EXTENSIN DEL ANLISIS MENDELIANO

Alelos mltiples
Dominancia y recesividad no son las nicas relaciones posibles entre pares de alelos. Se denominan alelos mltiples cuando mas de dos alelos son identificados en el locus de un gen. Para el caso mas frecuente de tres alelos tendremos: Codominancia: A1=A2=A3 Dominancia jerrquica: A1>a>a1 Codominancia y Dominancia: (A1=A2)>a

Ejemplo: El sistema AB0 de los grupos sanguneos

Los alelos mltiples se originan de distintas mutaciones en un mismo gen. Los 4 grupos sanguneos: A, B, AB y O son resultado de tres diferentes alelos de un slo gen (iA, iB e iO), iA e iB son codominantes sobre iO que es recesivo. Los alelos iA e iB producen diferentes glucoprotenas (antgenos) en la superficie de cada eritrocito. Los homocigotos para A producen el antgeno A, los de B slo los del B, los de O, ninguno. Sin embargo, los alelos iAiB son codominantes uno con el otro, es decir, ambos son fenotpicamente detectables en los heterocigotos. Los individuos iAiB tienen eritrocitos tanto con glucoprotenas A como B y tienen sangre tipo AB.

 Es importante considerar que esta clasificacin de grupo sanguneo se considera en casos de transfusiones sanguneas, puestoq ue los antgenos A y B son antgenos fuertes, capaces de desencadenar reacciones antgeno anticuerpo Los individuos del grupo A tienen en su suero anticuerpos anti-B. Los individuos del grupo B tienen anticuerpos anti-A. Los individuos del grupo AB no poseen en su suero anticuerpos anti-A como tampoco anti-B y los individuos del grupo O poseen ambos anticuerpos en su suero. Por lo tanto, el grupo sanguneo O es dador universal, es decir, le puede dar sangre a individuos de cualquier grupo sanguneo, pero recibe sangre slo de su propio grupo. En cambio, el grupo AB es receptor universal, porque al no poseer anticuerpos anti- A y anti - B puede recibir sangre de cualquier grupo sanguneo

Problemas
Enunciado del problema: Una serie de alelos mltiples gobierna la intensidad del color del pelo del ratn; D=color completo, d = color diluido; dl = es letal en homocigosis. El orden de dominancia es : D > d > dl. Un ratn de color completo portador del gen letal es apareado con otro de color diluido tambin portador del gen letal. Cmo ser la descendencia viable?

Interaccin gnica
La interaccin gnica se puede definir como la influencia mutua entre alelos del mismo locus o alelos de diferentes loci. Los mecanismos de interaccin gnica pueden clasficarse en los que ocurren entre alelos de un mismo gen (intraallicos) y los que se producen entre diferentes genes (interallicos) Los intraallicos o entre alelos de un mismo gen son varios: Dominancia completa Dominancia incompleta Codominancia Sobredominancia Los interallicos pueden ser: Epistticos No epistticos

Intraallicos
Dominancia completa: Es el caso dnde un alelo domina o enmascara completamente a otro. Dominancia incompleta: Aparicin de un nuevo fenotipo intermedio entre los parentales (Rojo + Blanco = Rosa) Codominancia: Es un mecanismo de accin entre alelos que se da cuando el heterocigota (F1) expresa fenotpicamente a ambos alelos de la caracterstica en cuestin (AB) Sobredominancia: Este tipo de interaccin se da entre alelos de caractersticas cuantitativas (como el peso, altura, peso al destete, produccin de leche, etc.)

Mecanismos de Interaccin entre Genes no Alelos.

Hasta ahora hemos visto mecanismos de accin entre alelos de un mismo gen, ahora analizaremos cmo un gen puede influir la expresin de otro u otros genes. Varios genes pueden actuar juntos para producir una determinada caracterstica. A esto se lo denomina interaccin entres genes no alelos o interallica. Hay dos tipos de interacciones: a)Epistticas b)No epistticas

Epistasia
Son interacciones entre dos pares de genes distintos, dnde uno inhibe o permite la expresin de otro gen. Al gen que inhibe, se lo llama episttico y al que es inhibido se lo denomina hiposttico.
Las espstasis pueden ser dominantes o recesivas, dependiendo de si el gen episttico ejerce su accin en estado dominante o recesivo.

 En los casos de epstasis simple dominante o recesiva, es decir donde un alelo de un gen (dominante o recesivo) inhibe la expresin de otro gen, la explicacin molecular o bioqumica ms probable es que el gen episttico tal vez codifique una protena reguladora negativa que inhiba la transcripcin del gen hiposttico. Resumiendo, las epstasis modifican las PF esperadas por la 3ra ley de Mendel (no a las PG) y se caracterizan por ser ms de un par gnico que afecta a una misma caracterstica.

 Un ejemplo de epstasis Dominante es el del gen W (White) o blanco en gatos (no el gen del albinismo), este gen inhibe por completo al gen B que produce color negro y el alelo recesivo b que produce color pardo. (Dominancia completa en cada uno de los dos genes) de modo tal que aquellos animales que presenten un solo alelo del gen W sern blancos, en cambio los que posean a W en estado homocigoto recesivo (ww) podrn expresar el color de base que poseen wwB_: Negros y wwbb sern pardos.

En el caso de la epstasis recesiva un ejemplo es el del color del pelaje en los labradores donde: el homocigoto recesivo para el alelo e diluye la expresin de B (negro) o b (chocolate) Entonces los animales de color Negro son: E_ BB y E_Bb, los de color chocolate son E_bb y los de color Amarillo ee_ _, (ee B_ son amarillos pigmentados y los eebb son amarillos despigmentados).

Interacciones gnicas no epistticas:

En este caso dos genes interactan entre s para producir una determinada caracterstica. En este caso no hay un gen inhibidor de otro sino que ambos genes interactan juntos para dar orgen a un fenotipo de una caracterstica. Un ejemplo podra ser este donde los genes C y P no se inhiben uno al otro sino que ambos interactan en una misma ruta metablica. Por ende la falta de uno o del otro, llevara a la misma consecuencia, es decir la falta del producto final.

Herencia influida por el sexo y limitada a un sexo

Caracteres que aparecen en ambos sexos, pero se expresa ms en uno que en otro. Los genes se localizan en regiones autosmicas o pseudoautosmicas y sus expresin depende del contexto hormonal. Ejemplo: calvicie prematura en humanos
Genotipo aa aa aa

Fenotipo Hombres

Mujeres

Calvicie Calvicie Calvicie No calvicie No calvicie No calvicie

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 La aparicin de este fenmeno esta determinado por un gen en dos formas alelicas H, h. La forma H inhibe la formacin del plumaje masculino y adems en presencia de cualquier tipo de hormona. Pero cuando esta presente la forma h no se inhibe la formacin del plumaje masculino pero este no puede aparecer en presencia de hormonas femeninas.

Variaciones en la expresin de los genes

Expresividad Penetrancia Pleoiotropa

Penetrancia Expresividad
La penetrancia es la probabilidad d que un gen tenga alguna expresin fenotpica. Cuando esta probabilidad es del 100% se habla de penetrancia completa, y cuando es menos del 100% se habla de penetrancia reducida o incompleta. Es el % de individuos con un genotipo concreto que estn afectos. Es decir se puede utilizar el termino de penetrancia de un genotipo (combinacin de alelos en un locus concreto) para referirse al % de individuos que, poseyendo este genotipo expresan la enfermedad.

 Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresin fenotpica completa (100%): todos los individuos que poseen el alelo que da lugar a la enfermedad estn afectados. Ej. Enfermedad de Huntington, Acondroplasia incompleta (<100%): algunos individuos que poseen el alelo que da lugar a la enfermedad no estn afectados. Ej. Sndrome X-frgil 80% en varones, 30% en mujeres

Expresividad: es el grado o intensidad con que se manifiesta un fenotipo en un individuo y, como en el caso anterior, puede ser funcin de epistasias o de variables ambientales. Causada por: interacciones con el ambiente interacciones con otros genes diferentes mutaciones en el mismo gen- Ej. Osteogenesis imperfecta.

 Por ejemplo, en la imagen siguiente se ve como puede puede modificarse el aspecto de los perros de la raza Beagle segn se exprese ms o menos el gen "picazo", responsable del fenotipo a manchases el grado de expresin del fenotipo.

 Expresividad, consecuencias clnicas Fuerza con la que se manifiesta un gen. Muchos casos son genes relacionados con el desarrollo embrionario: Aparicin del paladar hendido que puede ser en el blando y en el duro. Penetrancia, consecuencias clnicas Tanto por ciento de individuos que tienen un genotipo concreto y expresan el fenotipo asociado a este genotipo (Penetrancia total: 100%) Existen muchos genes que no presentan penetrancia total, la causa puede ser: Interacciones gnicas Influencias del medio externo. Polidactilia Esclertica azul

Pleiotropa
Es el fenmeno por el cual un solo gen es responsable de efectos fenotipios o caracteres distintos y no relacionados. Ejemplo de ello es la fenilcetonuria, para la cual un nico gen vara la produccin de una enzima, y esto produce deficiencia intelectual, problemas en la coloracin de la piel, etc.

Patrones NO Clsicos de Herencia Monognica

Herencia Mitocondrial y Efecto Materno Mosaicismo Immpronta Genmica Disoma Uniparental Compleja: Herencia polignica, multignica, multifactorial. ***

Mosaicismo
El mosaicismo es la presencia de dos o ms lneas celulares que difieren en el genotipo o el cariotipo pero derivan de un cigoto. Es probable que ocurran mutaciones durante las divisiones celulares de cualquier organismo multicelular incluso aunque el aparato gentico de la divisin celular suele ser muy preciso y existen numerosos mecanismos para reparar los errores provocados durante la replicacin.

Impronta gentica
La impronta gentica es un fenmeno gentico por el que ciertos genes son expresados de un modo especfico que depende del sexo del progenitor. En los organismos diploides las clulas somticas tienen dos copias del genoma. Por lo tanto, cada gen autosmico est representado por dos copias o alelos, cada una de ellas heredada de un progenitor en la fertilizacin. En la gran mayora de los genes de los autosomas, la expresin de ambos alelos sucede simultneamente.

 Sin embargo, una pequea proporcin de los genes (<1%) est "impresa", es decir, que su expresin depende de slo uno de los alelos. La expresin del alelo depende, por tanto, de su origen parental. Un ejemplo de enfermedades genticas humanas relacionadas con la impronta son el sindrome de Angelman y el sndrome de Prader -Will, ambos ligados a la misma regin del cromosoma 15. Un gen impreso, es decir, cuando tiene uno de los dos alelos silenciado,es funcionalmente haploide, lo que elimina la proteccin que confiere ser diploide contra mutaciones recesivas, adems, su expresin puede ser desregulada epigenticamente. como

 Por tanto, estos genes representan locus susceptibles de ser alterados funcionalmente tanto gentica

El sndrome de Angelman y el sndrome de PraderWilli pueden estar producidos por deleciones en el cromosoma 15. Existen grupos de genes especficos en ntima proximidad en el cromosoma 15 con expresin uniparental materna o paterna. Dependiendo de que el cromosoma que presente la delecin sea el heredado de la madre o el del padre, se producir un sndrome diferente.

Disoma uniparental
La disoma uniparental se produce cuando los dos cromosomas de un par se heredan de un solo progenitor. Este fenmeno es muy raro y se cree que implica el rescate de una trisoma, es decir, el cigoto comenz como trisoma y se perdi uno de los tres cromosomas, lo que conduce a una disoma uniparental en un tercio de los casos. Se pueden ver efectos de la impronta porque est ausente la informacin gentica procedente del otro progenitor.

 Adems, si el mismo cromosoma est duplicado (isodisoma) y este cromosoma es portador de un alelo anormal para una enfermedad autosmica recesiva, una persona con una disoma uniparental puede presentar una enfermedad autosmica recesiva aunque slo uno de los progenitores sea portador. En presencia de una disoma uniparental se debe considerar la presencia de anomalas vestigiales en los cromosomas de algunos tejidos.

heterodisoma copias homlogas

isodisoma copias idnticas

A finales de los 80: mujer afectada de FQ con un solo progenitor portador isodisoma varones hemoflicos por transmisin paterna heterodisoma

Herencia mitocondrial
Nosotros tenemos, ADN extranuclear en nuestras clulas. ADN MITOCONDRIAL: ADN circular de 16 kb cuya secuencia se conoce por completo. 37 genes que codifican para 13 protenas, ARN ribosmico y ARN de transferencia.

Herencia genoma mitocondrial: herencia materna y segregacin aleatoria

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 El cdigo gentico es diferente del cdigo universal Las mitocondrias estn presentes en gran nmero en los ovocitos. Herencia no mendeliana: herencia estrictamente materna. Existen enfermedades hereditarias debidas a mutaciones en genes mitocondriales. Las citopatas mitocondriales son generalmente deletreas con sntomas pleiotrpicos (mltiples), ya que el dficit va a implicar a varios rganos: sndrome de Pearson: insuficiencia pancretica exocrina, insuficiencia medular/mielodisplasia, dficit muscular, heptico, renal etc

Una enfermedad causada por una alteracin en un gen mitocondrial se transmite: nicamente por mujeres. a todos sus descendientes. A menudo, el defecto gentico no est presente en todas las mitocondrias sino solo en una fraccin de mitocondrias transmitidas; por lo que el efecto depender del nmero de mitocondrias afectadas. expresividad variable.

Genealoga de una enfermedad mitocondrial

Herencia lnea materna Machos afectados no transmiten sus genes

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 El trmino citopata mitocondrial puede ser ambiguo: las citopatas mitocondriales incluyen no slo las patologas producidas por mutaciones en genes mitocondriales sino tambin las producidas por mutaciones en genes que codifican para protenas implicadas en la funcin mitocondrial (enzimas de la cadena respiratoria). Ejemplos de enfermedades hereditarias mitocondriales: Atrofia ptica de Leber Miopatas mitocondriales Sndrome de Pearson