Gentica cromosomopatas.

Gentica Ciencia de la diversidad y variabilidad. Gentica Humana Rama de la biologa que estudia las diferencias entre los individuos, determinadas por las diferencias del material gentico.

DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGIA MOLECULAR ACIDO DESOXIRRIBONUCLEICO Almacena Replica Expresa ACIDO RIBONUCLEICO mRNA mensajero rRNA - ribosomal tRNA - transferencia

Estructura de DNA.
Extremo 5 de la cadena: grupo fosfato. l Extremo 3 de la cadena: grupo hidroxilo. l Las bases complementarias se unen por Puentes de Hidrgeno (2 entre A y T) (3 entre G y C) l Las bases adyacentes se unen por enlaces 53 fosfodiester.
l

Cadena de polinucletidos Enlaces fosfodiester Polaridad de la molcula

Strachan &Read,

Clasificacin de las aberraciones cromosmicas

Alteraciones en el nmero.

Alteraciones en la estructura.

Nmericas

Euploidas - Repeticin del nmero haploide. Triploida 3n Tetraploida 4n Pentaploida 5n Poliploidas

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

Triploida

Aneuploidas - Alteraciones en el nmero diploide. Trisoma Monosoma Doble Trisoma Tetrasoma

l Alteraciones

en la estructura.

Duplicacin - Secuencia igual de genes aparece doble en un mismo cromosoma. Inversin - Segmento cromosmico gira 180 sobre si mismo y se coloca en forma invertida. - Paracntrica - Pericntrica

Translocacin - Intercambio de segmentos entre cromosomas. - Recproca - Robertsoniana Cromosoma en Anillo - Se presenta un rompimiento simultneo en el brazo corto y largo, y los extremos se unen. Isocromosoma - Divisin transversal del cromosoma.

Cromosoma Dicntrico - Tiene dos centrmeros y puede resultar de una translocacin de cromosomas no homlogos o de una translocacin de las dos cromtides del mismo cromosoma.

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

Mecanismo de formacin de un Isocromosoma

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

Cromosoma dicntrico por translocacin de cromtides

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

l

Heredados de un portador de novo en los gametos que resultan en el cigoto. Se detecta en 0.6% de los recin nacidos. 25% de todos los abortos. 50-60% de abortos durante el 1er. Trimestre. La mayora causados por aneuploidas.

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

Rearreglos balanceados presentes en cerca de 1 en individuos. No balanceados presentes en el 3% de todas las anormalidades cromosmicas. Primeras anormalidades no balanceadas descritas antes de los metdos convencionales de bandeo. 500

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

l

Tipos Rearreglos Intercromosmicos. Involucran dos cromosomas distintos y pueden cromosomas no homlogos. Translocaciones Robertsonianas. Translocaciones Recprocas.

ocurrir en

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

l

Translocaciones Robertsonianas. Intercambios completos de brazos largos entre cromosomas acrocntricos. Cr. 13, 14, 15, 21 y 22.

Rearreglo cromosmico recurrente ms frecuente. Frecuencia de 1 en 1000 individuos. rob(13q14q) y rob(14q21q) constituyen cerca del 85% de todas las translocaciones robertsonianas.

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

l

Translocaciones Recprocas. Resulta de una sola ruptura en cada uno de los dos cromosomas involucrados. Frecuencia de 1 en 625 individuos en poblacin general. La t(11;22)(q23;q11.2) es comn. Todos los cromosomas han sido reportados.

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

Rearreglos Intracomosmicos. Aberraciones que involucran un solo cromosoma.
l Deleciones

intersticiales y terminales. l Duplicaciones intersticiales. l Cromosomas marcadores. l Inversiones. l Isocromosomas. l Inserciones.

l Pueden

involucrar un solo homlogo a los dos.

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

Insercin

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

l

Formacin de un Anillo Cromosmico

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

l

Deleciones y Duplicaciones intersticiales son resultado de intercambios en brazo del cromosoma conservando el telmero. Cromosomas Marcadores. Anormalidades estructurales pequeas de origen no identificable. Ms comunes. Cr. X, 15 y 22.

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

l

Inversiones. Paracntrica y pericntrica. Inv(9)(p11q12). Presente en >2% de la poblacin. Isocromosomas. Imgenes en espejo ya sea de brazos cortos largos. Ms frecuentemente observados en Cr. X y acrocntricos.

Deleciones Interst. del(8)(q24.1q24.1) del(11)(p13p13) del(15)(q12q12) del(20)(p11.23p11.23) del(22)(q11.2q11.2)

Deleciones terminales del(4)(p16) del(5)(p15) del(16)(p13.3) del(17)(p13.3)

Duplicaciones Inters. dup(7)(p12p13) dup(15)(q12q12) dup(17)(p11.2p11.2) dup(17)(p12p12)

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

Rearreglo T. Robertsonianas T. Recprocas Cr. Marcadores Del. Terminales Del. Intersticiales Dup. Intersticiales Frecuencia en la poblacin 1 en 1000 1 en 625 1 en 2000 1 en 5000 1 en 4000 1 en 4000

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

l

Metdos de Estudio. Convencional 400-500 bandas.

Cariotipo

Alta Resolucin 800-1000 bandas. FISH SKY

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

46, XY, t(5;8) (q15;q24.1)

Rearreglos Cromosmicos Constitucionales

l

Cr. X

Cr. 9

der (X)

der (9)

Formacin del Cuadrivalente en paquiteno de la meiosis para la segregacin en una translocacin balanceada.

Cuadrivalente en Paquiteno

Alterna

Adyacente 1

Adyacente 2

FISH

9 normal

der X,9 X normal der 9,X

SKY

FRECUENCIA DE LA PATOLOGA GENTICA

EN 1000 INDIVIDUOS DE POBLACIN GENERAL

TIPO Cromosmicas Monognicas Multifactoriales

FRECUENCIA EN 1000 R.N.

6 10 50

3.8 20 600

CARIOTIPO HUMANO

Departamento de Gentica. HIMFG

ABERRACIONES CROMOSMICAS EN ABORTOS ESPONTNEOS

ANOMALA
Trisoma 13 16 18 21 Otras Monosoma X Triploidia Tetraploidia Otras

INCIDENCIA (%)
2 15 3 5 25 20 15 5 10

ABERRACIONES CROMOSMICAS EN RECIN NACIDOS

AUTOSOMAS
Trisoma 21 1: 700 l Trisoma 18 1: 6,000 l Trisoma 13 1: 12,000 l Rearreglos desbalanceados 1: 17,000 l Rearreglos balanceados Translocaciones robertsonianas 1: 1,000 Translocaciones recprocas 1: 11,000
l

ABERRACIONES CROMOSMICAS EN RECIN NACIDOS

CROMOSOMAS SEXUALES
l 47,XXY l 47,XYY l 45,X l 47,XXX

1: 1000 nacimientos de varones 1: 1000 nacimientos de varones 1: 2500 nacimientos de mujeres 1: 1000 nacimientos de mujeres

RIESGO DE TRISOMA 21 REGULAR DE ACUERDO A EDAD MATERNA

EDAD <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 >45

FRECUENCIA 1:1,150 1:1,400 1:1,100 1: 700 1: 275 1: 100 1: 35

SNDROME DE DOWN
GENERALIDADES
l

65 a 80% de las gestaciones con trisoma 21 son abortos espontneos.

l l

Frecuencia en R.N.: 1/600 Aneuploidia ms comn compatible con la vida

SNDROME DE DOWN
GENERALIDADES l Peso y talla bajos pre y postnatal l IQ: 30-50 l Causas de mortalidad Infancia: cardiopata congnita, infecciones respiratorias, leucemia Adulto: Alzheimer, infecciones

SNDROME DE DOWN

CARACTERSTICAS CRANEOFACIALES

SNDROME DE DOWN
l

OJOS Fisuras palpebrales hacia arriba Epicanto interno Manchas de Brushfield Estrabismo Nistagmos PABELLONES AURICULARES Malformados y pequeos Ausencia de lbulos

CARACTERISTICAS CLINICAS

SNDROME DE DOWN
CARACTERSTICAS CLNICAS
l

CAVIDAD ORAL Boca abierta Comsuras labiales hacia abajo Protrusin lingual Macroglosia Surcos linguales Paladar angosto Malposicin dentaria

SNDROME DE DOWN
CARACTERSTICAS CLNICAS
l

CUELLO Corto y ancho

TORAX Pectum excavatum Pectum carinatum Xifosis dorsolumbar

SNDROME DE DOWN
CARACTERSTICAS CLNICAS
l

ABDOMEN Diastasis de rectos Hernia umbilical GENITALES Pene pequeo Criptorquidia Escroto pequeo

SNDROME DE DOWN
CARACTERSTICAS CLNICAS
l

MANOS Anchas y pequeas Braquidactilia Pliegue palmar nico 5to dedo pequeo Pliegue de flexin Clinodactilia de 5o. dedo

SNDROME DE DOWN
CARACTERSTICAS CLNICAS
l

PIES Diastasis entre 1ro y 2do ortejos. Surco plantar.

SNDROME DE DOWN
l Los

varones son infrtiles mientras que las mujeres son frtiles

SNDROME DE DOWN
MALFORMACIONES ASOCIADAS
l Cardiopata

congnita: 45%

Canal atrio-ventricular 45% CIV 35% CIA 8% PCA 7% Tetraloga de Fallot 4%

SNDROME DE DOWN
MALFORMACIONES ASOCIADAS
l Gastrointestinales:

10 18%

Atresia duodenal 2 -3% Hirschsprung 2% Onfalocele, bandas duodenales, pncreas anular, atresia de ileo o yeyuno, microcolon, alteraciones de recto y ano.

SNDROME DE DOWN
PROBLEMAS MDICOS ASOCIADOS l Infecciones recurrentes l Leucemia aguda linfoblstica (15 a 20 veces ms frecuente) l Hipotiroidismo (1 : 10) l Hipoacusia conductiva o neurosensorial l Inestabilidad atlanto-axoidea l Alzheimer

SNDROME DE DOWN

Puente nasal deprimido Hipoplasia medio facial

SNDROME DE DOWN
CARIOTIPO
l l l

FRECUENCIA DE CONSTITUCIN CROMOSMICA FRECUENCIA EN %

Trisoma 21 regular Translocacin Mosaicismo

95 3 2

CARIOTIPO POR TRISOMIA 21 REGULAR

47,XY +21

MEIOSIS NORMAL
MEIOSIS I 23 DUPLICADOS

2n

MEIOSIS II 23 SENCILLOS

MECANISMOS DE FORMACIN ABERRACIONES NMERICAS

No disyuncin meiosis I

No disyuncin meiosis II

MECANISMOS DE FORMACIN ABERRACIONES NMERICAS

Mitosis normal

No disyuncin mittica Rezago anafsico

SNDROME DE DOWN ETIOLOGA

FRECUENCIA EN %

No disyuncin materna Meiosis I Meiosis II

RIESGO DE RECURRENCIA 1%

95 75 25

CARIOTIPO CON TRISOMIA 21 POR t (14;21)

x n a

CARIOTIPO DE PORTADOR DE t(14;21)

aa

TRISOMA 18 (EDWARDS)
GENERALIDADES
Frecuencia:

1/6,000 R. N. Representa la segunda alteracin cromosmica de autosomas despus de Down Vida media: 48 das Fallecimientos cardiopata, apnea central? 30% en el primer mes 50% en los primeros 6 meses 90% en el primer ao

TRISOMA 18 (EDWARDS)
MANIFESTACIONES CLNICAS
l l l l l l l

Retraso en el crecimiento 96% Retraso severo del desarrollo psicomotor 96% Hipertonia Dolicocefalia 93% Occipucio prominente 91% Micrognatia 96% Pabellones auriculares bajos y malformados 88%

TRISOMA 18 (EDWARDS)
MANIFESTACIONES CLNICAS

TRISOMA 18 (EDWARDS)
MANIFESTACIONES CLNICAS

Esternn corto l Teletelia 90% l Hernia umbilical o inguinal l Criptorquidia 100% l Clitoromegalia 89% l Pelvis pequea
l

TRISOMA 18 (EDWARDS)
MANIFESTACIONES CLNICAS
l l l l l l l l

Sobreposicin de dedos 89% Uas hipoplsicas 100% Dermatoglifos: arcos 96% Pie equinovaro Calcneo prominente Pies en mecedora Dorsiflexin del primer ortejo Sindactilia de 2do y 3ro

TRISOMA 18 (EDWARDS)
MALFORMACIONES ASOCIADAS
l

Cardiopata congnita: 85%

Enfermedad polivalvular CIV PCA Foramen oval permeable Urogenitales: 30% Riones poliqusticos En herradura

TRISOMA 18 (EDWARDS)
ETIOLOGA
CARIOTIPO FRECUENCIA EN %

Trisoma

18 regular

94 1 5

Meiosis II el 50%
Translocacin Mosaicismo

47,XY +18

TRISOMA 13 (PATAU)
GENERALIDADES
Frecuencia: 1/12,000 R. N. l Representa el 1% de los abortos espontneos l Vida media: 130 das l Fallecimientos 45% en el primer mes 70% en los primeros 6 meses 86% en el primer ao
l

TRISOMA 13 (PATAU)
MANIFESTACIONES CLNICAS
Retraso del crecimiento l Microcefalia l Holoprosencefalia l Episodios de apnea y convulsiones l Retraso severo del desarrollo psicomotor
l

TRISOMA 13 (PATAU)
CARACTERSTICAS CLNICAS

50 % micro o anoftalmia, 60-70% LPH, 76%

TRISOMA 13 (PATAU)
CARACTERSTICAS CLNICAS

Polidactilia Postaxial

TRISOMA 13 (PATAU)
MALFORMACIONES ASOCIADAS
l

Cardiopata congnita: 90% Persistencia del conducto arterioso CIV CIA Urogenitales 30-60% Riones poliqusticos Hiperlobulacones renales Hidronefrosis Criptorquidia Utero bicorne

TRISOMA 13 (PATAU)
ETIOLOGA
CARIOTIPO FRECUENCIA EN %

Trisoma

13 regular

90 5-10 1

Translocacin Mosaicismo

47, XX +13

SNDROME DE 5p- o CRI DU CHAT

GENERALIDADES
Frecuencia: Delecin Delecin Retraso Llanto

1/50,000 R. N.

5p14 a p15

de novo 85%, heredada 15%

severo del crecimiento y mental en el 30 a 50%

dbil de origen central no larngeo

Cardiopatas

SNDROME DE 5p- o CRI DU CHAT

Microcefalia Epicanto interno Telecanto Facies redonda

SNDROME DE 5p- o CRI DU CHAT

Pabellones auriculares con rotacin
posterior

Apndices preauriculares 20 % Puente nasal ancho Raz nasal prominente

SNDROME DE 5p- o CRI DU CHAT

SNDROME DE 5p- o CRI DU CHAT

SNDROME DE 4p- o WOLF-HIRSCHHORN GENERALIDADES

Frecuencia:

1/50,000 R. N. Regin crtica 4p16, pero la mayora 1/3 o 2/3 de p deletado Delecin de novo 85%, heredada 15% 35% fallecen en los primeros dos aos de vida Retraso severo del crecimiento y mental con crisis convulsivas.

SNDROME DE 4p- o WOLF-HIRSCHHORN

Datos clnicos prcticamente constantes:

l l l

Microcefalia leve Frente amplia Puente nasal ancho con glabela prominente Narz hacia abajo Hipertelorismo Epicanto interno

l l l

Casco de guerrero griego

SNDROME DE 4p- o WOLF-HIRSCHHORN

En el 50% ptosis, fisuras palpebrales hacia abajo, estrabismo divergente

SNDROME DE 4p- o WOLF-HIRSCHHORN

Coloboma de iris 35% l Conducto auditivo externo estrecho l Apndices preauriculares l Filtrum corto y profundo l Comisuras bucales hacia abajo l Micrognatia 50%
l

SNDROME DE 4p- o WOLF-HIRSCHHORN MALFORMACIONES ASOCIADAS

Labio hendido 10% l Paladar hendido 40% l Cardiopatas 50% : CIA o CIV l Criptorquidia e hipospadias l Alteraciones renales
l

Sx. Wolf-Hirschhorn

SINDROME DE TURNER
99% de los embriones 45,X se abortan. l 10% de los abortos. l 1 en 2,500 nias. l Causado por monosoma completa o parcial del cromosoma X. l 2/3 de los casos son origen materno.
l

Gen SHOX (Xp22)

l

Alteraciones esquelticas
l l l l l

Talla baja Acortamiento de 4to metacarpiano Cubitus valgus Paladar alto y arqueado Cuello corto

CARACTERISTICAS CLINICAS
l l l l l l l

Talla Baja (100%) Cubitus valgus Uas hipoplasicas Acortamiento de 4to metacarpiano Mal oclusin y apionamiento de piezas dentarias Cuello corto y ancho Cuello alado (pterygium coli) con baja insercin de cabello: resolucin del higroma quistico de la vida fetal.

Riones en herradura o ectpicos l Hipertensin l Sordera conductiva o neurosensorial l Hipotiroidismo autoinmune l Diabetes mellitus (5%) l Artritis reumatoide
l

Craneofacial
l l l l l l l l

Fisuras palpebrales hacia abajo. Pliegue epicantico. Ocasional ptosis palpebral o estrabismo. Hipoplasa medio facial. Puente nasal ancho. Paladar alto y arqueado. Micrognatia. Pabellones auriculares rotados.

Trax en escudo l Aumento en la distancia entre los pezones l Cardiopatas congnitas 30%
l
l l l

Coartacin de la aorta Vlvula aorta bicspide Estenosis artica

ANOMALAS VASCULARES
Telangiectasias intestinales mltiples. l Hemangiomas. l Linfangiectasias. l Linfaedema perifrico en el recin nacido en dorso de manos y pies. l Estasis de Liquido linftico debido a hipoplasa de vasos linfticos: Extensin mecnica y alrededor de los tejidos.
l

DISGENESIA GONADAL
l

Los ovocitos entran en acelerada degeneracin durante meiosis I, perdindolos todos en la infancia. Infantilismo sexual Amenorrea primaria Menstruacin espontnea solo en el 5% Falla ovrica progresiva Esterilidad

l l l l l

45,X

Sndrome de Klinefelter
47, XXY

Sndrome de Klinefelter o disgenesia de tbulos seminferos.

Incidencia de 1 en 1,000 RN vivos varones. l Hipogonadismo hipogonadotrofico. l Falla testicular primaria con infertilidad e hipogonandrogenismo. l 60% de los pacientes se deben a no disyuncin materna (meiosis I 75%).
l

Cuadro clnico
l Azoospermia l Testculos

pequeos l Ginecomastia l Vello pbico escaso l Vello facial escaso

99-100% 99-100% 55-75% 30-60% 60-80%

l Testosterona

l Longitud peneana l Habitus eunocoide l Problemas sociales y de aprendizaje

65-85% 10-25% >80% 70%

Falla testicular primaria l LH, FH, testosterona en sujetos prepuberes es normal l En individuos de 12-14 se incrementan las gonadotrofinas y la testosterona permanece en limites inferiores normales
l

Posterior a la pubertad:

l l

Hialinizacin y fibrosis de tubulos seminiferos Ausencia de clulas germinales, agregacin de clulas de Leydig por la hiperestimulacin de la LH.

Prolapso de la vlvula mitral 55% l Varices 20-40% l Leve incremento en enfermedades auto inmunes l LUPUS l Enfermedad tiroidea l Artritis reumatoide l Diabetes mellitus
l

VARIANTES KLINEFELTER 48, XXXY

l

Etiologa: No disyuncin en meiosis I y II paterna o materna Fenotipo muy similar a los varones 47, XXY excepto que puede existir retraso mental Generalmente son tranquilos y pasivos

VARIANTES KLINEFELTER

49, XXXXY
l

Etiologa: No disyuncin postcigtica de un cigoto XXY, origen materno de los X s Retraso mental con un IQ entre 20 y 60 Facies tosca Hipogenitalismo

l l l

49, XXXXY ANOMALAS ESQUELTICAS

l l l l l l l

Limitacin movimientos de codos Sinostosis radiocubital Clinodactilia del 5to. dedo Coxa valga Coxa vara Xifosis o escoliosis Pie plano

47, XYY
l l l l l l

Frecuencia: 1 / 1000 varones Etiologa: No disyuncin en meiosis II paterna No presentan un fenotipo caracterstico Crecimiento acelerado en infancia temprana Talla alta (180 a 186 cm.) Estado gonadal y fertilidad normal

47, XYY
l l

Inteligencia: IQ vara de 80 a 140 Los datos con relacin a personalidad son controversiales: conducta antisocial o impulsiva, temperamento fuerte

48,XYYY y 49,XYYYY
l l l l l

Frecuencia muy baja Retraso mental Retraso en desarrollo somtico Hipogonadismo Sinostosis radiocubital