THUOÁC NGUÛ- AN THAÀN

™ NHAÄP ÑEÀ
™ HOÏ BENZODIAZEPINES
™ HOÏ BARBITURATES
™ CAÙC THUOÁC KHOÂNG THUOÄC BENZODIAZEPINES VAØ
BARBITURATES.
™ TÖÏ ÑAÙNH GIAÙ

™ HIEÅU ROÕ BAÛN CHAÁT ÖÙC CHEÁ CUÛA THUOÁC NGUÛ AN THAÀN TRONG
TÖÔNG QUAN VÔÙI KEÂNH CHLORIDE.
™ PHAÂN BIEÄT TÖÔNG ÑOÀNG VAØ DÒ BIEÄT CUÛA HAI HOÏ THUOÁC NGUÛ-AN
THAÀN CHÍNH ÑÖÔÏC DUØNG TREÂN LAÂM SAØNG HIEÄN NAY.
™ HIEÅU ROÕ SÖÏ DÒ BIEÄT TRONG CÔ CHEÁ PHAÂN TÖÛ CUÛA BARBITURATES
VAØ BENZODIAZEPINES.
™ VAÄN DUÏNG ÑÖÔÏC NHÖÕNG LÔÏI ÑIEÅM TRONG QUAÙ TRÌNH CHUYEÅN
HOAÙ CUÛA BARBITURATES ÔÛ GAN.

1.NHAÄP ÑEÀ:
Thuoác nguû-an thaàn laø moät nhoùm thuoác ñöôïc söû duïng roäng raõi treân laâm saøng bao goàm nhieàu
hoï hoaù hoïc khaùc nhau. Hieän nay coù hai hoï ñöôïc söû duïng roäng raõi nhaát laø BENZODIAZEPINES
VAØ BARBITURATES; ngoaøi ra coøn nhieàu chaát khaùc ñaõ ñöôïc duøng töø laâu trong laâm saøng. Ngoaïi
tröø Meprobamate, taát caû caùc chaát coøn laïi ñeàu coù cô cheá taùc duïng töông töï nhö Benzodizepines
vaø Barbiturates. Nhoùm Benzodiazepines ngaøy nay ñöôïc duøng phoå bieán vì ñoä an toaøn cao nhaát laø
ñoái vôùi heä hoâ haáp, chæ ôû lieàu raát cao söï öùc cheá hoâ haáp, tuaàn hoaøn môùi xaûy ra. Cuøng vôùi
Barbiturates, Benzodiazepines coøn coù taùc duïng choáng ñoäng kinh; taùc duïng maø nhöõng thuoác nguû
khaùc ngoaøi 2 nhoùm naøy khoâng coù. Taùc duïng daõn cô cuûa Benzodiazepines cuõng ñöôïc khai thaùc
treân laâm saøng vì lieàu daõn cô trong ña soá tröôøng hôïp thaáp hôn lieàu gaây nguû. Coù moät thôøi ngöôøi ta
tìm caùch taùch rôøi hai khaùi nieäm nguø vaø an thaàn nhöng vôùi nhöõng hieåu bieát hieän nay hai khaùi
nieäm naøy thaät ra chæ laø hai möùc ñoä cuûa moät quaù trình ñoù laø quaù trình öùc cheá toång quaùt heä thaàn
kinh (general depression of CNS).
2.HOÏ BENZODIAZEPINES:
2.1 CAÁU TRUÙC HOÙA HOÏC:
Baûng lieät keâ trong trang keá tieáp cho thaáy caáu truùc hoaù hoïc vaø teân hoaù hoïc cuûa 21 chaát phoå
bieán trong hoï Benzodiazepines. Caáu truùc chính cuûa Benzodiazepines goàm moät voøng Benzen
(A); moät voøng diazepine (B) coù 7 nguyeân töû vaø moät voøng (C) cuõng laø moät voøng Benzen. Phaàn
lôùn nhöõng chaát quan troïng ñeàu coù caáu truùc nhoùm 5-Aryl treân voøng (C) vaø 1,4 treân voøng
Diazepine do ñoù ñöôïc goïi laø 5-aryl-1,4-benzodiazepines. Nhieáu bieán ñoåi caáu truùc vaãn taïo ra
nhöõng chaát coù taùc duïng töông töï nhö CLOBAZAM (1,2- Benzodiazepine) hay BROTIZOLAM (
thay theá voøng A baèng moät nhaân thôm khaùc nhö thieno ). Baûn chaát hoaù hoïc cuûa nhöõng nhoùm theá
ôû vò trí 1 vaø 3 coù theå khaùc nhau raát nhieàu vaø coù theå gaén vôùi caùc voøng triazolo hay imidazolo vôùi
caàu noái coïng hoaù trò ôû vò trí 1 vaø 2. Bieán ñoåi voøng baèng caùch thay voøng (C) vôùi moät nhoùm

-1-
Keton ôû vò trí 5 vaø nhoùm methyl ôû vò trí 4 taïo neân hình aûnh cuûa moät caáu truùc coù taùc duïng ñoái vaän
vôùi nhoùm Benzodizepines laø FLUMAZENIL.

Sau ñaây laø caáu truùc hoaù hoïc cuûa moät soá chaát quen thuoäc:

-2-
 TRIAZOLAM DIAZEPAM

MIDAZOLAM
CLONAZEPAM

So saùnh vôùi Diazepam ta coù theå thaáy treân voøng (C) coù söï gaén keát vôùi moät nguyeân töû nhoùm
Halogen ôû vò trí nhoùm theá R2’ trong 3 chaát coøn laïi; söï gaén keát vôùi Halogen thöôøng laøm nhöõng
chaát naøy coù hoaït löïc maïnh hôn Diazepam. Clonazepam laø moät chaát coù khaû naêng choáng ñoäng
kinh ñaëc bieät laø nhöõng tröôøng hôïp trô vôùi nhöõng chaát khaùc trong hoï Benzodiazepines. Triazolam
coù khaû naêng gaây nguû maïnh hôn diazepam vaø Midazolam coù theå gaây daõn cô raát maïnh vaø ñöôïc
duøng choáng co giaät trong beänh uoán vaùn.
2.2 Tính chaát döôïc lyù:
Hieäu quaû cuûa Benzodiazepines laø keát quaû cuûa nhöõng taùc ñoäng cuûa nhoùm thuoác naøy treân
heä thaàn kinh. Nhöõng hieäu quaû noåi baät nhaát laø buoàn nguû, nguû, giaûm aâu lo, daõn cô, queân tieán trieån
(anterograde amnesia:chæ coù khaû naêng nhôù nhöõng söï kieän ñaõ xaûy ra töø raát laâu nhöng khoâng nhôù
ñöôïc nhöõng vieäc môùi xaûy ra;coøn goïi laø trí nhôù ngöôøi giaø-senil memory) vaø choáng co giaät. Chæ coù
hai taùc ñoäng ngoaïi bieân laø daõn maïch vaønh sau khi tieâm tónh maïch lieàu trò lieäu moät soá chaát trong
hoï naøy nhö diazepam vaø phong beá hoaït ñoäng ôû baûn vaän ñoäng khi duøng lieàu raát cao.
Nhöõng hieäu quaû gioáng Benzodiazepine taïo ra ñöôïc quan saùt in vivo vaø in vitro ñöôïc phaân
loaïi hieäu quaû ñoàng vaän toaøn phaàn (full agonistic effects) taùc duïng gioáng diazepam vôùi phaân xuaát
gaén keát thaáp ôû thuï theå; ñoàng vaän baùn phaàn (partial agonistic effects) taùc duïng vôùi cöôøng ñoä keùm
hôn diazepam nhöng ñoøi hoûi moät phaân suaát gaén keát taïi thuï theå cao hôn. Nhöõng hôïp chaát taïo hieäu
quaû ñoái ngöôïc vôùi Benzodiazepine ñöôïc goïi laø ñoàng vaän ñaûo ngöôïc (inverse agonists) vaø ñoàng
vaän ñaûo ngöôïc baùn phaàn (partial inverse agonists) cuõng ñaõ ñöôïc ghi nhaän. Ña soá nhöõng hieäu quaû
taïo neân bôûi Benzodiazepines ñeàu coù theå ñaûo ngöôïc hay ngaên chaän do chaát ñoái vaän vôùi
Benzodiazepine (benzodiazepine antagonist) Flumazenil.
2.2.1.Treân heä thaàn kinh trung öông:
Benzodiazepines coù taùc ñoäng treân toaøn theå truïc thaàn kinh nhöng möùc ñoä taùc ñoäng treân
caùc caáu truùc khaùc nhau khoâng ñoàng ñeàu. Cöôøng ñoä öùc cheá keùm hôn Barbiturates. Toaøn nhoùm coù
taùc ñoäng gioáng nhau nhöng tính choïn loïc khaùc nhau tuøy theo töøng chaát thí duï taùc ñoäng daõn cô
cuûa diazepam keùm xa clonazepam vaø midazolam; ñieàu naøy daãn ñeán coâng duïng laâm saøng cuõng
coù khaùc nhau töø chaát naøy sang chaát khaùc.

-3-
 Khi taêng lieàu benzodiazepines tình traïng buoàn nguû chuyeån sang nguû saâu keá tieáp coù theå laø
tieàn hoân meâ. Benzodiazepines khoâng bao giôø ñöôïc söû duïng nhö moät chaát gaây meâ vì khaû naêng
nhaän caûm (awareness) thöôøng vaãn duy trì duø duøng thuoác vôùi lieàu cao vaø tình traïng daõn cô ñuû ñeå
phaãu thuaät khoâng bao giôø ñaït ñöôïc. Tuy nhieân, khi duøng tieàn meâ (preanesthetic) coù theå gaây ra
moät tình traïng queân nhöõng söï kieän xaûy ra ngay sau khi duøng thuoác (queân tieán trieån- anterograde
amnesia).
Nhöõng phaùt hieän gaàn ñaây treân laõnh vöïc phaân töû veà nhöõng tieåu loaïi thuï theå cuûa
Benzodiazepines laøm vaán ñeà phaân bieät giöõa nguû vaø an thaàn ñöôïc xem xeùt laïi vì döôøng nhö coù
neàn taûng cuï theå cho söï phaân bieät naøy. Moïi coá gaéng cho ñeán nay vaãn chæ ôû möùc ñoä suy ñoaùn vì
khoâng coù phöông phaùp naøo kieåm chöùng ñöôïc ranh giôùi giöõa nguû vaø an thaàn.
Hieäu quaû treân ñieän naõo vaø caùc giai ñoaïn cuûa giaác nguû:
Hieäu quaû cuûa Benzodiazepines treân EEG cuûa ngöôøi thöùc tænh cuõng gioáng nhö cuûa caùc
thuoác khaùc vôùi soùng α giaûm nhöng laïi gia taêng nhöõng hoaït ñoäng nhanh ñieän theá thaáp. Hieän
töôïng dung naïp coù aûnh höôûng treân nhöõng hieäu quaû naøy. Haàu heát Benzodiazepines ruùt ngaén thôøi
gian ñi vaøo giaác nguû (sleep latency) ñaëc bieät laø khi duøng thuoác laàn ñaàu tieân; giaûm soá laàn thöùc
giaác (number of awakenings) nhö vaäy giaûm thôøi gian cuûa giai ñoaïn 0 (stage of wakefulness).
Thôøi gian cuûa giai ñoaïn 1, 3vaø 4 (3 vaø 4 laø laø giai ñoaïn giaác nguû soùng chaäm) ñeàu giaûm. Söï giaûm
thieåu thôøi gian ñaëc bieät coù yù nghóa trong giai ñoaïn giaác nguû ñoäng maét nhanh (rapide-eyes
movement sleep-REM) vi ôû giai ñoaïn naøy coù khaù nhieàu hieän töôïng xaûy ra nhö aùc moäng, ñaùi
daàm, nhoài maùu cô tim vaø xuaát huyeát naõo (giai ñoaïn naøy thöôøng coù söï phoùng thích moät löôïng
ñaùng keå Adrenaline töø tuûy tuyeán thöôïng thaän). Tuy thôøi gian cuûa REM giaûm nhöng taàn suaát cuûa
chu kyø REM laïi gia taêng nhaát laø vaøo cuoái giaác nguû. Trong moät thôøi gian khaù daøi coù nhöõng tranh
caõi veà vieäc duøng Benzodiazepines coù lôïi ñeå ngaên ngöøa nhöõng vaán ñeà coù theå xaûy ra trong giai
ñoaïn REM khoâng? Phaàn lôùn nhöõng thoáng keâ cho thaáy laø duøng Benzodiazepines cho muïc ñích
naøy laø coù lôïi chaéc chaén.
Maëc duø laøm ngaén giai ñoïan 4 vaø REM duøng Benzodiazepine luoân luoân keùo daøi toång thôøi
gian nguû. Hieäu quaû naøy ñaëc bieät roõ reät ôû nhöõng ngöôøi ít nguû. Trong giaác nguû noàng ñoä ñænh cuûa
growth hormone, prolactin vaø luteinizing hormone trong huyeát töông khoâng bò aûnh höôûng. Duøng
laâu daøi hieäu quaû cuûa Benzodiazepines ñoái vôùi giaác nguû seõ giaûm daàn; khi ngöng thuoác neáu tröôùc
ñoù khoâng duøng lieàu cao beänh nhaân thöôøng ít nguû hôn laø maát nguû.
Duø coù khaùc bieät trong caùch taùc duïng cuûa nhöõng chaát khaùc nhau trong hoï Benzodiazepines
nhöng nhìn chung ñeàu taïo ñöôïc giaác nguû saâu vaø eâm dòu. Söï khaùc bieät thaät ra khoâng phaûi ôû döôïc
löïc hoïc maø ñöôïc quyeát ñònh ôû nhöõng thoâng soá döôïc ñoäng hoïc.
2.2.2 Tieâu ñieåm töû cho hoaït ñoäng cuûa Benzodiazepines treân heä thaàn kinh:
Tieâu ñieåm phaân töû chính cuûa Benzodiazepines laø thuï theå öùc cheá cuûa chaát daãn truyeàn
thaàn kinh; thuï theå naøy ñöôïc hoaït hoaù tröïc tieáp do gamma-aminobutyric acid (GABA). Loaïi thuï
theå GABA chính trong naõo laø GABAA, ñaây laø moät loaïi thuï theå tích hôïp treân maøng teá baøo thuoäc
veà keânh ion Cl- trung gian cho haáu heát nhöõng daãn truyeàn öùc cheá toác ñoä nhanh trong thaàn kinh
trung öông. Thuï theå GABAB coù kích thöôùc phaân töû lôùn hôn, laø moät chuoãi peptide xuyeân maøng
teá baøo goàm 7 ñoaïn, chuyeån giao tín hieäu do keát hôïp vôùi protein G khoâng bò taùc ñoäng do
Benzodiazepines. Theo giaû thuyeát veà thuï theå GABAA cho hoaït ñoäng cuûa Benzodiazepines, chaát
naøy gaén keát leân phöùc hôïp thuï theå/keânh ion vaø laøm thay ñoåi caáu hình laäp theå cho pheùp môû roäng
keânh Cl- taïo neân hieän töôïng quaù phaân cöïc (Cl- nhaäp baøo laøm haï thaáp ñieän theá nghæ). Coù raát
nhieàu baèng chöùng hoã trôï cho giaû thuyeát naøy(1) caû Benzodiazepines vaø GABA gaén phoùng xaï
ñeàu cho thaáy ñöôïc gaén keát treân maøng teá baøo ôû ñuùng vò trí tieân lieäu vôùi aùi löï cao (2) caû GABA vaø
Benzodiazepines ñeàu ñieàu chænh töông taùc vò trí gaén keát laãn nhau treân phöùc hôïp thuï theå/keânh

-4-
ion (3) Benzodiazepines thöïc chaát hoaït ñoäng ñoàng vaän vôùi GABA laøm taêng hoaït löïc cuûa chính
chaát naøy trong toaøn theå heä thaàn kinh (4) khi duøng chaát ñoái vaän vôùi GABA (Bicuculline) hay chaát
phaù huûy GABA (Thiosemicarbazone) thì Benzodiazepines khoâng coøn taùc duïng.
Flumazenil coù theå phong toûa maïnh vaø choïn loïc nhöïng vò trí gaén keát ñeå taïo taùc duïng döôïc
lyù cuûa caùc Benzodiazepines khaùc vaø ñöôïc duøng treân laâm saøng nhö moät chaát khaùng
Benzodiazepines.

KEÂNH CHLORIDE VAØ CAÙC THUÏ THEÅ

GABA; BENZODIAZEPINES; BARBITURATES

Thuï theå GABAA caáu taïo bôûi 5 tieåu ñôn vò ñoàng nhaát. Coù 14 loaïi tieåu ñôn vò khaùc nhau, ñöôïc
phaân loaïi tuøy theo thöù töï chuoãi acid amines, thaønh 4 nhoùm. 6 bieán töôùng cuûa chuoãi α; 3 bieán
töôùng β; 3 bieán töôùng γ vaø 2 bieán töôùng δ ñaõ ñöôïc nhaän daïng. Caáu taïo chính xaùc cuûa tieåu ñôn vò
nguyeân baûn cuûa thuï theå GABA vaãn chöa ñöôïc bieát, nhöng ngöôøi ta tin raèng haàu heát thuï theå
GABA ñeàu theo moät kieåu maãu maø trong ñoù laø söï laép gheùp cuûa 1 chuoãi α; 1 chuoãi β vaø 1 chuoãi δ
thaønh moät thuï theå chöùc naêng. Quan nieäm naøy ñöôïc kieåm chöùng nhôø kyõ thuaät nhaân baûn ñôn doøng
khi ngöôøi ta thaáy söï ñoøi hoûi toái thieåu cho vò trí gaén keát aùi löïc cao cuûa Benzodiazepines chính laø
toå hôïp keå treân. Toå hôïp goàm αβγ hoaëc αγγ cuõng coù theå ñöôïc Benzodiazepines taêng cöôøng hoaït
tính.
Moät toå hôïp chæ goàm moät chuoãi alpha vaø moät chuoãi beta coù theå taïo ñöôïc thuï theå GABAA coù chöùc
naêng nhöng khoâng bò taùc ñoäng bôûi Benzodiazepines. Nhö vaäy, maêc duø chính chuoãi gamma caàn
thieát ñeå hoaøn taát vò trí gaén keát cho Benzodiazepines chuoãi alpha kieåm soaùt tính chaát döôïc lyù cuûa
thuï theå Benzodiazepines. Toå hôïp chöùa chuoãi alpha1 cho tính chaát döôïc lyù khaùc haún chöùa chuoãi
alpha2 hay alpha3, thuï theå GABAA chöùa chuoãi alpha6 hoaøn toaøn maát tính chaát gaén keát vôùi
Diazepam maø laïi gaén keát choïn loïc vôùi hôïp chaát RO 15-4513 ñang ñöôïc thöû nghieäm nhö chaát ñoái
vaän vôùi nhöõng roái loaïn haønh vi do röôïu gaây ra. Maëc duø ñöùng veà phöông dieän lyù thuyeát coù theå coù
raát nhieàu kieåu toå hôïp caùc chuoãi peptide taïo thaønh thuï theå GABAA nhöng trong thöïc teá chæ coù raát
ít kieåu toå hôïp hieän höõu. Cho ñeán nay moïi noã löïc tìm kieám moät kieåu toå hôïp thuï theå GABAA coù
lieân quan ñeán beänh lyù hay haønh vi ñeàu khoâng cho keát quaû cuï theå. Benzodiazepines khaùc vôùi
Barbiturates treân keânh Cl- ôû moät chi tieát quan troïng, Barbiturates coù theå môû keânh ion naøy maø
khoâng caàn söï khôûi phaùt cuûa GABA, trong khi Benzodiazepines khoâng coù taùc duïng treân keânh
naøy khi khoâng coù hoaït ñoäng khôûi phaùt cuûa GABA.

-5-
 2.2.3.Thuï theå GABAA – trung gian ñieän theá –Tính chaát In Vivo tính an toaøn noåi baät cuûa
benzodiazepines coù theå ñöôïc giaûi thích do baûn chaát öùc cheá thaàn kinh töï giôùi haïn vì caàn thieát
phaûi coù moät chaát daãn truyeàn öùc cheá noäi sinh khôûi ñoäng cho quaù trình taùc ñoäng cuûa noù. Trong khi
ñoù Barbiturates coù taùc ñoäng töông töï ôû lieàu thaáp hôn, maët khaùc chaát naøy coù theå hoaït hoaù tröïc
tieáp thuï theå GABA ôû lieàu cao taïo neân söï öùc cheá thaàn kinh saâu hôn. Hôn nöõa, Bezodiazepines coù
theå giaûi phoùng nhöõng haønh vi bò öùc cheá vaø gaây buoàn nguû moät phaàn ñöôïc cho laø do khaû naêng
taêng cöôøng hoaït ñoäng cuûa nhöõng ñöôøng GABA-ergic coù chöùc naêng ñieàu tieát söï phoùng xung cuûa
nhöõng neurons chöùa nhieàu monoamines khaùc nhau. Nhöõng neurons naøy ñöôïc bieát taùn trôï cho söï
tænh thöùc vaø laø trung gian quan troïng cho söï öùc cheá hieäu quaû gaây sôï cuõng nhö tröøng phaït trong
haønh vi. Cuoái cuøng, hieäu quaû öùc cheá treân söï taêng cöôøng löïc cô (hypertonia) hay söï lan roäng cuûa
hoaït ñoäng ñoäng kinh do taùc ñoäng taêng öùc cheá cuûa nhöõng voøng GABA-ergic taïi nhieàu taàng khaùc
nhau trong truïc thaàn kinh.
Trong haáu heát nhöõng nghieân cöùu tieán haønh in vivo hay in situ, cho Benzodiazepines taïi choã
hay toaøn thaân ñeàu laøm giaûm nhöõng hoaït ñoäng ñieän töï phaùt hay do kích thích ôû nhöõng neuron
chính trong taát caû caùc vuøng naõo vaø tuûy soáng. Hoaït ñoäng cuûa nhöõng neuron naøy ñöôïc ñieàu tieát do
nhöõng neuron trung gian coù kích thöôùc nhoû (chuû yeáu laø GABA-ergic) ñöôïc saép xeáp thaønh hai
loaïi maïch feedback (maïch thaàn kinh ngaén trong ñoù neuron trung gian cho synapse öùc cheá ñeán
soma cuûa neuron chính) vaø feedforward (maïch thaàn kinh ngaén trong ñoù neuron trung gian cho
synapse öùc cheá ñeán soma cuûa neuron chính, neuron chính naøy naèm tieáp caän sau neurone phaùt
xung tröôùc). Cöôøng ñoä cuûa hieäu quaû do Benzodiazepines taïo ra dao ñoäng vôùi bieân ñoä roäng tuøy
thuoäc vaøo nhöõng yeáu toá nhö loaïi maïch öùc cheá ñang hoaït ñoäng, nguoàn vaø cöôøng ñoä cuûa luoàng
thaàn kinh kích thích vaø caùch tieán haønh cuõng nhö löôïng giaù cuûa thöïc nghieäm. Thí duï, trong maïch
feedback taùc ñoäng maïnh thöôøng xaûy ra ôû vò trí tieáp giaùp cuûa soma vaø ñoaïïn ñaàu Axon (axon
hillock) nôi nhaän söï phaân phoái cuûa nhöõng ñöôøng hoài qui (recurrent pathway). GABA ñöôïc aùp töø
beân ngoaøi hay phoùng thích töø synapse taïi vuøng naøy ñeàu gaây taêng tính thaám cuûa Chloride vaø coù
theå ngaên chaän söï phoùng xung thaàn kinh baèng caùch chuyeån höôùng doøng ñieän khöû cöïc maøng taïi
phaàn ñaàu axon (hieän töôïng hyperpolarization). Do ñoù , Benzodiazepines keùo daøi giai ñoaïn baát
hoaït theo sau hoaït ñoäng ngaén cuûa ñöôøng GABA-ergic hoài qui keát quaû laø khoâng coù hoaït ñoäng töï
phaùt hay kích thích naøo gaây ñöôïc söï phoùng xung thaàn kinh; nhöõng taùc ñoäng naøy bò Bicuculline
ñaûo ngöôïc. Nhö vaäy trong taùc ñoäng choáng ñoäng kinh Benzodiazepines coù theå ngaên chaän söï lan
roäng cuûa hoaït ñoäng kòch phaùt ñoäng kinh (phoùng xung theo chieàu ngang) cuõng nhö söï daãn truyeàn
xung kòch phaùt naøy xuoáng caùc taàng döôùi trong truïc thaàn kinh (phoùng xung theo chieàu doïc).
2.2.4.Cô cheá phaân töû cuûa Benzodiazepines trong hoaït ñoäng ñieàu tieát treân thuï theå GABAA
trung gian ñieän theá:
Nhöõng nghieân cöùu sinh lyù ñieän in vitro cho thaáy doøng chloride nhaäp baøo do GABA gaây
neân döôùi taùc duïng cuûa Benzodiazepines hình thaønh nhôø taêng taàn suaát cuûa nhöõng ñôït môû keânh
Chloride , vôùi lieàu GABA döôùi toái ña nhöõng ñôït môû keânh naøy coù taàn suaát thaáp hôn. Söï daãn
truyeàn öùc cheá qua synapse ño döôïc sau khi kích thích ôû nhöõng sôïi höôùng taâm ñöôïc cuûng coá vôùi
lieàu ñieàu trò Benzodiazepines thích hôïp. Benzodiazepines cuõng keùo daøi thôøi gian toàn taïi cuûa
doøng öùc cheá toái thieåu haäu synapse töï phaùt (spontaneous miniature inhibitory postsynaptic
currents -IPSCs). Maëc duø Barbiturates cuõng coù theå laøm taêng cöôøng ñoä cuûa doøng chloride baèng
caùch keùo daøi thôøi gian môû cuûa keânh naøy maø khoâng tuøy thuoäc vaøo GABA. Benzodiazepines
khoâng taïo ñöôïc hieäu quaû naøo treân keânh chloride neáu khoâng coù GABA.
IPSCs: laø moät hieän töôïng ñieän do doøng Cl- nhaäp baøo vôùi cöôøng ñoä khoâng ñuû lôùn ñeå taïo neân
hieän töôïng quaù phaân cöïc ôû phase 4 nhöng ñuû ñeå caân baèng ñieän tích vôùi söï nhaäp baøo cuûa K+ qua

-6-
keânh chænh löu nhaäp baøo; söï caân baèng naøy giuùp cho trieàn khöû cöïc (phase4) thaønh ñöôøng naèm
ngang- giaûm tính khöû cöïc töï phaùt do K+ gaây neân.
Phaân tích ñoäng hoïc cuûa moät thuï theå keânh GABAA cho thaáy Benzodiazepines laøm bieán ñoåi söï
gaén keát cuûa GABA vaøo thuï theå nhöng khoâng coù aûnh höôûng gì treân söï ñoùng môû cuûa keânh moät khi
GABA ñaõ gaén keát. Ño ñaïc vó moâ cuûa doøng ion do GABAA trung gian cho thaáy benzodiazepines
laøm leäch traùi ñöôøng bieåu dieãn noàng ñoä-ñaùp öùng cuûa GABA maø khoâng laøm gia taêng doøng ion
kích thích toái ña döôùi taùc duïng cuûa GABA. Phoái hôïp vôùi nhöõng döõ kieän in vivo, nhöõng keát quaû
naøy phuø hôïp vôùi moät moâ hình hoaït ñoäng maø trong ñoù benzodiazepines gaây ra taùc ñoäng chính
nhôø taêng cöôøng söï daãn truyeàn öùc cheá ñöôïc thuï theå GABAA trung gian.
Nhö ñaõ ghi nhaän ôû treân, moät soá benzodiazepines thöïc nghieäm vaø moät soá hôïp chaát coù caáu
truùc töông töï khoâng chæ laøm giaûm hoaït cuûa doøng chloride do GABA taïo neân maø coøn hoã trôï cho
nhöõng côn co giaät cuõng nhö taïo ra nhöõng hieäu quaû khaùc in vivo ñoái nghòch vôùi nhöõng gì maø
benzodiazepines duøng trong laâm saøng. Nhöõng chaát naøy ñöôïc goïi laø ñoäng vaän ñaûo ngöôïc (inverse
agonists) treân nhöõng thuï theå cuûa benzodiazepines. Moät vaøi chaát trong ñoù noåi baät laø Flumazenil
coù theå phong beá hieäu quaû cuûa caû benzodiazepines laãn nhöõng chaát ñoàng vaän ñaûo ngöôïc in vivo vaø
in vitro nhöng töï thaân noù khoâng coù moät taùc duïng naøo ñöôïc phaùt hieän. Nhöõng khaùi nieäm tieán boä
do nhöõng nghieân cöùu treân laõnh vöïc phaân töû ngaøy caøng cuûng coá cho giaû thuyeát vò trí taùc ñoäng
chính cuûa benzodiazepines laø thuï theå GABAA. Hôn nöõa söï ña daïng cuûa phaân töû giuùp soi saùng
nhöõng nhaän xeùt tröôùc ñaây coù veû nhö phaûn baùc giaû thuyeát naøy. Maët khaùc, vaøi nhaän xeùt khoù phuø
hôïp vôùi giaû thuyeát cho raèng taát caû taùc ñoäng cuûa Benzodiazeoines ñeàu qua trung gian cuûa thuï theå
GABAA. Thaät vaäy, ôû noàng ñoä thaáp benzodiazepines öùc cheá teá baøo ôû vuøng moùc haûi maõ
(hippocampus) maø taùc ñoäng naøy khoâng bò phong toaû bôûi bicuculline hay picrotoxin. Taùc ñoäng
gaây nguû ôû chuoät do benzodiazepines cuõng khoâng bò aûnh höôûng bôûi bicuculline hay picrotoxin
nhöng hoaøn toaøn bò ngaên chaän do Flumazenil. Ôû noàng ñoä cao töông öùng vôùi hieäu quaû gaây nguû
vaø roái loaïn kyù öùc trong tieàn meâ cuõng nhö khi ñieàu trò tình traïng ñoäng kinh (status epilepticus),
taùc ñoäng cuûa benzodiazepines chaéc chaén coøn coù söï tham gia cuûa nhieàu cô cheá khaùc. Nhöõng cô
cheá naøy goàm öùc cheá söï haáp thu adenosine haäu quaû laø taêng taùc ñoäng cuûa chaát öùc cheá thaàn kinh
noäi sinh naøy, cuõng nhö do tính chaát öùc cheá ñoäc laäp cuûa GABA treân doøng Ca++, Ca++ gaây phoùng
thích chaát daãn truyeàn thaàn kinh vaø keânh Na+ nhaïy caûm vôùi tetrodotoxin (tetrodotoxin-sensitive
Na+ channel).
Phöùc hôïp chöùa keânh Cl- do GABA ñieàu tieát coøn coù theå laø vò trí taùc ñoäng cuûa thuoác meâ, röôïu
ethnol vaø moät soá steroids noäi sinh khaùc. Trong nhöõng steroid naøy allopregnanolone (3α-
hydroxy, 5α-dihydroprogesterone) ñaëc bieät quan troïng. Hôïp chaát naøy, moät chaát chuyeån hoaù cuûa
progesterone coù theå ñöôïc taïo thaønh trong naõo töø nhöõng tieàn chaát löu haønh hay toång hôïp do teá
baøo ñeäm (glial cell), coù hieäu quaû töông töï nhö barbiturates goàm kích hoaït doøng chloride do
GABA ñieàu haønh ñoàng thôøi taêng ñoä gaén keát cuûa benzodiazepines vaø nhöõng chaát ñoàng vaän
GABA-ergic. Cuõng töông töï nhö barbiturates ôû noàng ñoä cao cuûa steroid naøy hoaït hoaù doøng
chloride maø khoâng caàn vai troø cuûa GABA vaø nhöõng hieäu quaû cuûa chaát naøy khoâng ñoøi hoûi coù söï
hieän dieän cuûa tieåu ñôn vò γ trong thuï theå GABAA. Tuy nhieân khoâng nhö barbiturates, steroid
naøy khoâng theå laøm giaûm taùc duïng kích thích cuûa glutamate. Nhöõng hieäu quaû naøy dieãn ra cöïc
nhanh ñöôïc töông taùc taïi vò trí taùc ñoäng treân maøng teá baøo. Moät chaát töông töï nhö
allopregnanolone (alfaxalone) ñaõ töøng ñöôïc duøng nhö moät thuoác gaây meâ ôû Chaâu Aâu.
2.3. Taùc ñoäng treân heä hoâ haáp:
Vôùi lieàu gaây nguû, Benzodiazepines gaàn nhö khoâng coù taùc ñoäng gì treân ñöôøng hoâ haáp ôû
ngöôøi bình thöôøng. Duøng lieàu cao hôn nhö khi tieàn meâ hay aùp duïng cho noäi soi, benzodiazepines
laøm giaûm nheï thoâng khí pheá nang vaø gaây toan hoâ haáp heä quaû do giaûm oxy hôn laø taêng carbonic

-7-
maùu; hieäu quaû naøy seõ trôû neân nghieâm troïng hôn treân beänh nhaân maéc beänh taéc ngheõn hoâ haáp
maõn tính (COPD) tình traïng giaûm oxy vaø/hoaëc taêng carbonic maùu coù theå gaây tieàn hoân meâ
(hypercarbic narcosis). Benzodiazepines coù theå gaây ngöng thôû trong luùc gaây meâ hay khi duøng
phoái hôïp vôùi thuoác phieän (vôùi lieàu qui öôùc cuûa thuoác phieän khoâng gaây öùc cheá hoâ haáp khi duøng
ñôn ñoäc khoâng phoái hôïp), nhöõng beänh nhaân ngoä ñoäc benzodiazepines naëng haàu nhö chæ phaûi trôï
giuùp hoâ haáp khi chaát naøy ñöôïc duøng chung vôùi moät thuoác öùc cheá thaàn kinh khaùc nöõa maø thöôøng
nhaát laø röôïu.
Ngay caû vôùi lieàu gaây nguû benzodiazepines cuõng coù theå gaây roái loaïn hoâ haáp trong giaác nguû
treân moät soá caù nhaân; ñieàu naøy do baát thöôøng trong söï kieåm soaùt caùc cô hoâ haáp phaàn treân ñöøong
thôû hay giaûm ñaùp öùng thoâng khí vôùi söï taêng CO2 trong maùu, chính ôû hieäu quaû sau ñuû ñeå taïo neân
tình traïng giaûm thoâng khí vaø giaûm oxy maùu treân moät soá beänh nhaân COPD ( khoaûng 18% theo
thoáng keâ nhöng khoâng coù yeáu toá döï ñoaùn tröôùc ñöôïc) duø baûn thaân benzodiazepines coù theå caûi
thieän giaáùc nguû ôû nhöõng beänh nhaân naøy. Treân nhöõng beänh nhaân ngöng thôû trong giaác nguû do taéc
ngheõn (obstructive sleep apnea- OSA) lieàu gaây nguû cuûa benzodiazepines coù theå aûnh höôûng ñeán
cöôøng löïc (tonus) cuûa cô ôû ñöôøng hoâ haáp treân, taùc ñoäng maïnh ñeán nhöõng ñôït ngöng thôû, do giaûm
oxy pheá nang, taêng aùp löïc tuaàn hoaøn phoåi vaø taêng gaùnh taâm thaát. Nhieàu thaøy thuoác toû ra e ngaïi
khi phaûi duøng baát cöù thuoác öùc cheá thaàn kinh naøo, keå caû benzodiazepines, cho nhöõng ngöôøi bò
OSA; nhöõng ngöôøi nguû hay ngaùy duø khoâng maéc beänh hoâ haáp naøo cuõng deã bò ngöng thôû khi duøng
benzodiazepines vì söï taéc ngeõn baùn phaàn coù theå chuyeån thaønh OSA döôùi aûnh höôûng cuûa caùc
thuoác öùc cheá thaàn kinh noùi chung. Ñaây laø moät ghi nhaän maø trong nhöõng thaäp nieân tröôùc ngöôøi ta
cho raèng chæ gaëp vôùi barbiturates. Ñieåm ñaùng löu yù ñaëc bieät laø treân nhöõng beänh nhaân môùi hoài
phuïc sau nhoài maùu cô tim caáp, benzodiazepines coù theå laøm taêng taàn suaát cuûa nhöõng ñôït ngöng
thôû do giaûm ñoä baõo hoaø oxygen. Ñieàu naøy laøm benzodiazepines khoâng coøn laø moät döôïc phaåm
an toaøn tuyeät ñoái cho nhöõng ñoái töôïng naøy; treân nhöõng beänh tim khaùc söï khaûo saùt ôû nhöõng beänh
nhaân soáng soùt chöa ñöôïc ñaày ñuû.
2.4.Taùc ñoäng treân heä tim maïch:
Taùc ñoäng cuûa benzodiazepines treân heä tim maïch raát nhoû khoâng ñaùng keå ôû ngöôøi bình
thöôøng tröø khi lieàu ngoä ñoäc cao; nhöõng hieäu quaû nghòch ñaõ ñöôïc ñeà caäp ôû treân trong tröôøng hôïp
OSA vaø nhoài maùu cô tim. Ôû lieàu tieàn meâ, taát caû benzodiazepines laøm giaûm huyeát aùp vaø taêng
nhòp tim. Vôùi midazolam, hieäu quaû döôøng nhö thöù phaùt do giaûm löïc caûn ngoaïi vi nhöng vôùi
diazepam laïi laø giaûm coâng naêng thaát traùi vaø cung löôïng tim. Diazepam laøm taêng löu luôïng maùu
qua ñoäng mach vaønh coù theå laø vì taêng noàng ñoä adenosine ôû moâ keõ vaø söï tích tuï cuûa chaát chuyeån
hoaù öùc cheá tim naøy coù theå giaûi thích cho ñaëc ñieåm negative inotropic cuûa thuoác. Ôû lieàu cao,
midazolam gaây giaûm löôïng maùu chaûy qua naõo cuõng nhö söï ñoàng hoaù oxy.
2.5.Taùc ñoäng treân ñöôøng tieâu hoaù:
Benzodiazepines vaãn ñöôïc cho laø caûi thieän nhöõng roái loaïn tieâu hoaù lieân quan ñeán tình
traïng aâu lo, nhöng laïi coù raát ít baèng chöùng tröïc tieáp cho söï taùc ñoäng naøy trong thöïc nghieäm. Ôû
chuoät, benzodiazepines coù khaû naêng baûo veä loeùt daï daøy do stress nhöng taùc ñoäng naøy khoâng
ñöôïc nhaän thaáy ôû ngöôøi; cô trôn cuûa ñöôøng tieâu hoaù haàu nhö khoâng coù ñaùp öùng naøo vôùi
benzodiazepines trong khi vôùi barbiturates thì giaûm co thaét roõ reät. Chaát duy nhaát coù taùc ñoäng
giaûm tieát dòch vò trong hoï benzodiazepines laø PIRENZEPINES do öùc cheá thuï theå muscarinic,
tính chaát maø nhöõng thaønh vieân khaùc cuûa hoï naøy khoâng coù, laïi khoâng coù khaû naêng öùc cheá thaàn
kinh. Benzodiazepines cuõng khoâng chöùng toû ñöôïc taùc ñoäng öu vieät ñoái vôùi hoäi chöùng ruoät kích
thích (irritable bowel syndrome-IBS) trong khi caùc thuoác choáng traàm caûm laïi coù taùc dung raát toát.
2.6. Taùc ñoäng treân cung phaûn xaï ña tieáp hôïp (polysynaptic reflex arc):

-8-
 Benzodiazepines coù taùc ñoäng öùc cheá hoaït ñoäng cuûa cung phaûn xaï ña tieáp hôïp vì vaäy
coù theå laøm giaûm cöôøng ñoä cuûa nhöõng côn co cô vaân voâ yù thöùc; taùc duïng naøy ñöôïc öùng duïng
thaønh coâng trong ñieàu trò côn co giaät cuûa beänh uoán vaùn (co giaät tuûy) vôùi midazolam.
2.7. Haáp thu- chuyeån hoaù- baøi tieát:
Tính chaát hoaù lyù vaø döôïc ñoäng hoïc cuûa benzodiazepines aûnh höôûng raát nhieàu ñeán coâng
duïng laâm saøng cuûa hoï thuoác naøy. Taát caû caùc thaønh vieân ñeàu coù heä soá phaân phoái môõ/nöôùc cao ôû
daïng khoâng ion hoaù; hôn nöõa, tính tan trong môõ bieán ñoäng hôn 50 laàn so vôùi tình traïng phaân cöïc
vaø ñoä aâm ñieän coù ôû nhieàu thaønh vieân ñöôïc gaén caùc nhoùm theá halogen.
Taát caû nhöõng thaønh vieân cuûa hoï benzodiazepines ñeàu ñöôïc haáp thu gaàn nhö troïn veïn ngoaïi
tröø CLORAZEPATE chæ ñöôïc haáp thu hoaøn toaøn khi chuyeån thaønh N-desmethyldiazepam sau
phaûn öùng khöû carboxyl dieãn ra trong dòch daï daøy. Moät vaøi chaát nhö PRAZEPAM vaø
FLURAZEPAM chæ vaøo heä tuaàn hoaøn ôû daïng chuyeån hoaù taùc ñoäng.
Thuoác taùc ñoäng taïi thuï theå benzodiazepines coù theå chia thaønh boán loaïi tuøy theo thôøi gian
thaûi tröø baùn phaàn : (1) benzodiazepines taùc ñoäng cöïc ngaén (ultrashort acting benzodiazepines);
(2) nhöõng chaát taùc ñoäng ngaén vôùi thôøi gian thaûi tröø baùn phaàn ngaén hôn 6 giôø goàm triazolam vaø
vaøi thuoác khoâng thuoäc hoï naøy nhö ZOLPIDEM (t1/2 khoaûng 2 giôø) vaø ZOPICLONE (t1/2 5-6
giôø); (3) nhöõng chaát taùc ñoäng trung bình vôùi t1/2 6-24 giôø goàm ESTAZOLAM vaø TEMAZEPAM
vaø (4) nhöõng chaát taùc ñoäng daøi vôùi t1/2 daøi hôn 24 giôø goàm FLURAZEPAM vaø QUAZEPAM.
Thôøi gian thaûi tröø baùn phaàn (half-time of elimination-thôøi gian caàn thieát ñeå moät chaát ñöôïc
thaûi tröø 1/2 noàng ñoä khi chaát aáy ñöôïc thaûi tröø tyû leä thuaän vôùi noàng ñoä trong huyeát töông) ñöôïc
kyù hieäu t1/2 khaùc thôøi gian baùn huûy (half-life- thôøi gian caàn thieát ñeå noàng ñoä moät chaát trong
huyeát töông coøn ½ noàng ñoä ôû thôøi ñieåm zero) ñöôïc kyù hieäu T1/2.
Benzodiazepines vaø nhöõng chaát chuyeån hoaù taùc ñoäng keát hôïp vôùi protein huyeát töông.
Bieân ñoä keát hôïp lieân heä chaët cheõ vôùi ñoä tan trong môõ vaø coù theå vaøo khoaûng 70% ñoái vôùi
ALPRAZOLAM cho ñeán khoaûng 99% vôùi DIAZEPAM. Noàng ñoä trong dòch naõo tuûy xaáp xæ vôùi
noàng ñoä töï do trong huyeát töông. Duø coù söï caïnh tranh vôùi nhieàu thuoác khaùc trong gaén keát vôùi
protein nhöng khoâng moät ghi nhaän coù yù nghóa naøo veà laâm saøng ñöôïc baùo caùo. Noàng ñoä cuûa haàu
heát benzodiazepines bieåu hieän moâ hình phaân phoái hai ngaên (two-compartment models), moâ hình
ba ngaên (three-compartment models) toû ra thích hôïp hôn vôùi nhöõng chaát coù ñoä tan trong môõ cao.
Theo moâ hình ba ngaên, ñaàu tieân laø moät söï haáp thu nhanh benzodiazepines vaøo naõo (ngaên 1) vaø
nhöõng cô quan ñöôïc töôùi maùu nhieàu khaùc (ngaên 2) sau khi tieâm tónh maïch hay uoáng thuoác coù
khaû naêng ñöôïc haáp thu nhanh; söï haáp thu nhanh luùc ñaàu ñöôïc tieáp theo sau laø moät phase taùi
phaân phoái vaøo nhöõng moâ maø söï töôùi maùu keùm hôn nhö cô vaø moâ môõ (ngaên 3). Söï taùi phaân phoái
dieãn ra caøng nhanh khi thuoác coù ñoä tan trong môõ caøng cao. Trong cheá ñoä ñieàu trò aùc moäng, toác
ñoä taùi phaân phoái ñoâi khi coù aûnh höôûng lôùn hôn toác ñoä chuyeån hoaù trong thôøi gian thuoác coù hieäu
quaû treân heä thaàn kinh. Ñoäng hoïc taùi phaân phoái cuûa diazepam vaø nhöõng chaát benzodiazepines tan
nhieàu trong môõ khaùc trôû neân phöùc taïp do tuaàn hoaøn gan ruoät. Theå tích phaân phoái (theå tích bieåu
kieán maø toaøn boä troïng löôïng cô theå ñöôïc xem laø moät theå tích nöôùc ñeå coù noàng ñoä thuoác töông
öùng trong huyeát töông) cuûa benzodiazepines thöôøng khaù lôùn (1,160,3 l/kg) coù theå taêng leân ôû
ngöôøi cao tuoåi. Benzo diazepines coù theå xuyeân qua nhau deã daøng vaø tieát chuû ñoäng trong söõa.
Benzodiazepines ñöôïc chuyeån hoaù bôûi nhieàu heä thoáng men gan. Vì nhöõng chaát chuyeån
hoaù hoaït ñoäng ñöôïc taïo ra chaäm töø quaù trình chuyeån daïng sinh hoïc, thôøi gian taùc ñoäng cuûa thuoác
lieân heä raát ít vôùi thôøi gian thaûi tröø baùn phaàn. Thí duï, thôøi gian baùn huûy cuûa Flurazepam trong
huyeát töông töø 2-3 giôø nhöng thôøi gian baùn huûy cuûa chaát hoaït ñoäng chính (N-
desalkylflurazepam) coù theå daøi tôùi 50 giôø hay hôn nöõa. Traùi laïi, toác ñoä chuyeån daïng sinh hoïc
cuûa nhöõng chaát bò phaûn öùng baát hoaït khôûi ñaàu (inactivated initial reaction) laø yeáu toá quan troïng

-9-
nhaát quyeát ñònh thôøi gian taùc ñoäng cuûa thuoác; nhöõng chaát mang ñaëc ñieåm naøy goàm
OXAZEPAM, LORAZEPAM, TEMAZEPAM, TRIAZOLAM vaø MIDAZOLAM. Söï chuyeån hoaù
benzodiazepines xaûy ra theo 3 giai ñoaïn chính, ñöôïc trình baøy trong baûng 17-2.
Vôùi nhöõng benzodiazepines mang moät nhoùm theá ôû vò trí 1 hay 2 treân voøng diazepine,
phase khôûi ñaàu vaø nhanh nha61t trong quaù trình chuyeån hoaù aûnh höôûng ñeán söï thay ñoåi vaø/hoaëc
taùch rôøi nhoùm theá. Ngoaïi tröø moät soá chaát nhö triazolam, alprazolam, estazolam vaø midazolam
hoaëc chöùa moät voøng triazol hoaëc chöùa voøng imidazol; saûn phaåm cuoái cuøng coù hoaït tính maïnh laø
hôïp chaát N-desalkyl. Moät trong nhöõng chaát nhö theá laø nordazepam, chaát chuyeån hoaù chính cuoái
cuøng chung cho diazepam, clorazepate, prazepam vaø halazepam; nordazepam cuõng coù theå ñöôïc
taïo thaønh töø demoxepam, moät chaát chuyeån hoaù chính cuûa chlordiazepoxide.
Phase thöù hai trong quaù trình chuyeån hoaù laø phaûn öùng hydroxyl hoaù xaûy ra ôû vò trí 3 cuõng
thöôøng taïo ra nhöõng daãn chaát coù hoaït tính nhö oxazepam töø nordazepam. Toác ñoä cuûa nhöõng
phaûn öùng naøy thöôøng raát chaäm so vôùi phase ñaàu (thôøi gian baùn phaàn daøi hôn 40-50 giôø), nhö theá
söï tích tuï cuûa nhöõng chaát vôùi vò trí 1 nguyeân veïn khoâng theå xaûy ra.

- 10 -
 Phase chính thöù ba trong quaù trình chuyeån hoaù laø söï gaén keát vôùi glucuronic acid cuûa
nhöõng hôïp chaát 3-hydroxyl; thôøi gian baùn phaàn cuûa nhöõng phaûn öùng naøy thöôøng trong khoaûng 6-
12 giôø vaø saûn phaåm ñöôïc taïo thaønh khoâng hoaït tính. Keát hôïp vôùi glucuronic acid laø ñöôøng
chuyeån hoaù chính duy nhaát cuûa oxazepam vaø lorazepam,
ñaây cuõng laø con ñöôøng chuyeån hoaù thích hôïp cho temazepam vì toác ñoä chuyeån ñoåi thaønh
oxazepam raát chaäm. Triazolam vaø alprazolam ñöôïc chuyeån hoaù chính baèng phaûn öùng hydroxyl
hoaù dieãn ra treân nhoùm methyl cuûa voøng triazol; nhöõng saûn phaåm naøy coøn ñöôïc goïi laø hôïp chaát
α-hydroxyl hoaù coù hoaït tính nhöng bò phaù huûy nhanh baèng caùch keát hôïp vôùi glucuronic acid do
ñoù khoâng coù söï tích tuï cuûa hoaït chaát naøy.
Benzodiazepines khoâng kích thích söï hình thaønh men chuyeån hoaù ñaëc hieäu ôû gan do ñoù
duøng laâu daøi khoâng laøm gia toác chuyeån hoaù tröø chaát duy nhaát laø chlordiazepoxide coù theå taêng
toác chuyeån hoaù do moät cô cheá chöa ñöôïc hieåu roõ. Cimetidine vaø thuoác ngöøa thai öùc cheá phaûn
öùng N-dealkyl vaø 3-hydroxy hoaù cuûa benzodiazepines. Röôïu ethanol, isoniazide vaø phenytoin
coù aûnh höôûng ít hôn. Nhöõng phaûn öùng keát hôïp thöôøng giaûm maïnh treân ngöôøi coù tuoåi hôn laø
ngöôøi beänh gan maõn tính.
Moät caùch lyù töôûng, chaát gaây nguû toát laø chaát taùc ñoäng nhanh, thôøi gian taùc duïng ñuû daøi ñeå
duy trì giaác nguû vaø khoâng coøn taùc duïng gì vaøo buoåi saùng hoâm sau. Trong taát caû nhöõng chaát duøng
gaây nguû trong hoï benzodiazepines chæ coù triazolam ñaùp öùng ñöôïc nhöõng yeâu caàu treân. Do toác ñoä
thaûi tröø desalkylflurazepam chaäm; flurazepam (hay quazepam) toû ra khoâng thích hôïp cho muïc
ñích naøy. Tuy nhieân treân phöông dieän thöïc tieãn duøng moät chaát coù toác ñoä thaûi tröø quaù nhanh cuõng
gaây baát tieän vì seõ laøm maát nguû cuoái giaác vaøo saùng sôùm cuõng nhö maát nguû nhieàu hôn khi ngöng
thuoác. Neáu ñöôïc tính toaùn lieàu thích hôïp flurazepam vaø nhöõng benzodiazepines khaùc coù toác ñoä
thaûi tröø chaäm hôn triazolam vaãn coù theå cho hieäu quaû toát.
2.8. Hieäu quaû ngoaïi yù:
Taïi thôøi ñieåm ñaït ñeán noàng ñoä ñænh, benzodiazepines ôû lieàu gaây nguû coù theå gaây ra
nhöõng trieäu chöùng sau: choaùng vaùng, meät moûi, phaûn öùng chaäm, maát phoái hoôïp vaän ñoäng, queân
tieán trieån vaø luù laãn. Khaû naêng nhaän thöùc ít bò aûnh höôûng hôn chöùc naêng vaän ñoäng. Töông taùc vôùi
ethanol coù theå gaây tình traïng öùc ceá nghieâm troïng. Caûm giaùc buoàn nguû keùo daøi ôû giai ñoaïn tænh
giaác sau khi duøng thuoác cuõng ñöôïc xem laø taùc dung ngoaïi yù, taùc duïng naøy thöôøng coù lieân quan
ñeán lieàu löôïng vaø coù theå khoáng cheá ñöôïc baèng caùch giaûm lieàu thích hôïp. Cöôøng ñoä vaø xuaát ñoä
cuûa ngoä ñoäc thaàn kinh luoân luoân taêng theo tuoåi.
Nhöõng hieäu öùng phuï khaùc thöôøng gaëp laø yeáu cô, nhöùc ñaàu, nhìn môø, choùng maët, noân vaø
buoàn noân cuõng coù theå thaáy; ñau thöôïng vò, tieâu chaûy, ñau khôùp, ñau ngöïc vaø tieâu tieåu khoâng töï
chuû cuõng coù theå thaáy treân moät soá ít beänh nhaân. Benzodiazepines duøng choáng ñoäng kinh ñoâi khi
laïi laøm taêng taàn suaát cuûa côn ñoäng kinh, hieän töôïng naøy hay gaëp ôû clonazepam.
Benzodiazepines coù theå gaây hieäu quaû nghòch lyù nhö flurazepam coù theå gaây taêng aùc moäng
trong tuaàn ñaàu duøng thuoác, tình traïng aâu lo, kích ñoäng, nhanh nhòp tim vaø ñoå moà hoâi cuõng
thöôøng thaáy treân moät soá beänh nhaân. Maát trí nhôù, aûo giaùc cuõng coù theå xuaát hieän; nhöõng haønh vi
kyø laï ñöôïc goïi laø roái loaïn kieåm soaùt phaûn öùng (dyscontrol reaction) coù khi deã ñöa ñeán chaån ñoaùn
laàm løaø loaïn taâm thaàn caáp. Yù ñònh töï töû cuõng coù theå xuaát hieän ôû nhöõng beänh nhaân duøng triazolam
ñaây laø lyù do thuoác naøy bò baõi boû taïi Anh Quoác, tuy nhieân FDA vaãn cho raèng duøng triazolam ôû
lieàu 0,125mg-0,5mg vaãn an toaøn, moät soá nghieân cöùu khaúng ñònh khoâng coù söï khaùc bieät veà hieäu
quaû phuï töø chaát naøy ñeán chaát khaùc trong hoï benzodiazepines. Benzodiazepines gaây nghieän
thuoác vaø laïm duïng töông ñoái ít hôn nhöng thuoác khaùc nhöng duøng laâu daøi thì yeáu toá naøy vaãn
phaûi ñöôïc caân nhaéc. Trieäu chöùng cai thuoác laø moät tình traïng taêng taïm thôøi cöôøng ñoä cuûa nhöõng
trieäu chöùng ñaõ ñöa beänh nhaân ñeán vieäc duøng thuoác (nhö maát nguû, aâu lo chaúng haïn); nhöõng trieäu

- 11 -
 chöùng cai thuoác hoaøn toaøn coù theå ngaên chaän ñöôïc neáu giaûm lieàu daàn tröôùc khi ngöng thuoác hoaøn
toaøn.
Ngöôøi beänh ít khi töï laïm duïng benzodiazepines maø thöôøng coù thoùi quen duøng nhoùm thuoác
naøy sau thôøi gian ñieàu trò coù chæ ñònh.
Maëc duø coù nhieàu taùc duïng phuï vaø ngoaïi yù, benzodiazepines vaãn laøø moät nhoùm thuoác an
toaøn vaø deã söû duïng. Lieàu cao cuõng ít gaây töû vong tröø tröôøng hôïp duøng phoái hôïp vôùi nhöõng thuoác
öùc cheá thaàn kinh khaùc ñaëc bieät laø vôùi ethanol.
Nhieàu hình thaùi dò öùng, ñoäc gan vaø phaûn öùng huyeát hoïc coù theå xaûy ra khi duøng
benzodiazepines nhöng raát hieám; nhöõng thuoác thöôøng cho phaûn öùng loaïi naøy laø flurazepam vaø
triazolam. Duøng lieàu cao khi chuyeån daï coù theå öùc cheá hoâ haáp ôû treû sô sinh, ngöôøi meï laïm duïng
thuoác luùc mang thai coù theå gaây trieäu chöùng cai thuoác ôû treû sô sinh.
Ngoaïi tröø taùc duïng hôïp ñoàng vôùi nhöõng thuoác nguû-an thaàn khaùc, töông taùc veà maët döôïc
löïc giöõa benzodiazepines vaø nhöõng loaïi thuoác khaùc raát ít ñöôïc baùo caùo. Ethanol coù theå taêng
cöôøng toác ñoä haáp thu cuõng nhö taùc ñoäng öùc cheá thaàn kinh trung öông cuûa benzodiazepines.
Valproate phoái hôïp vôùi benzodiazepines coù theå boäc phaùt nhöõng ñôït loaïn taâm thaàn caáp ôû beänh
nhaân ñoäng kinh.
2.9. Coâng duïng ñieàu trò:
Coâng duïng ñieàu trò vaø ñöôøng duøng cuûa moät soá chaát phoå thoâng trong hoï
Benzodiazepines ñöôïc FDA chaáp thuaän ñöôïc trình baøy trong baûng 3. Cuõng caàn phaûi nhaán maïnh
haàu heát caùc thaønh vieân trong hoï naøy coù theå duøng thay theá cho nhau trong ñieàu kieän bình thöôøng.
Nhöng trong moät soá ñieàu kieän khoâng bình thöôøng nhö giaûm protein maùu, suy chöùc naêng gan,
suy thaän, ñoäng kinh nhöõng thoâng soá döôïc ñoäng hoïc phaûi ñöôïc aän dung nhö neàn tang cho söï choïn
löïa moät thuoác thích hôp naøo ñoù. Thí duï trong ñieàu trò ñoäng kinh moät thuoác caàn coù hai yeáu toá toái
thieåu xaâm nhaäp nhanh vaøo naõo vaø thôøi gian baùn huûy daøi; treân moät beänh nhaân giaûm protein maùu
nhöõng thuoác ñöôïc choïn neân coù khaû naêng gaén keát cao vôùi protein diazepam (gaén keát 94%) neân
ñöôïc choïn hôn laø flurazepam (gaén keát 6-8%). Duøng cho daõn cô neân choïn thuoác ít gaây buoàn nguû
thí duï tetrazepam (myolastan), thuoác ñeå gaây nguû neân choïn thuoác coù thôøi gian thaûi tröø baùn phaàn
daøi vaø chaát chuyeån hoaù coù hoaït tính maïnh nhö triazolam. Thuoác duøng choáng lo aâu neân choïn loaïi
coù thôøi gian baùn huûy daøi hôn 8 giôø nhö alprazolam.

TEÂN THÖÔNG MAÏI - ÑÖÔØNG DUØNG – COÂNG DUÏNG ÑIEÀU TRÒ

Alprazolam UOÁNG Aâu lo, TRIEÄU CHÖÙNG 12∀

(XANAX) agoraphobia CAI THUOÁC COÙ 2
(sôï khoaûng THEÅ TRAÀM
troáng hay ñaùm TROÏNG
ñoâng)
Chlordiazepoxide UOÁNG , Aâu lo, giaûm nheï Taùc duïng daøi 10∀ 50-100, qd-
(LIBRIUM, others) TIEÂM BAÉP, trieäu chöùng cai nhöng duøng laâu 3.4 qide
TÓNH MAÏCH röôïu, tieàn meâ. daøi taùc duïng giaûm
Clonazepam UOÁNG ñoäng kinh , roái Dung naïp taùc duïng 2.3∀
(KLONOPIN) loaïn vaän ñoäng choáng co giaät 5
Clorazepate UOÁNG Roái loaïn aâu lo, Tieàn chaát cuûa 2.0∀ 3.75-20, bid-
(TRANXENE, co giaät Nordazepam; o.9 qide
others) thaønh laäp khi haáp

- 12 -
 thu.
Diazepam Uoáng, I.M., Roái loaïn aâu lo; Chaát tieâu bieåu cuûa 43∀ 5-10, tid-
(VALIUM, others) I.V. tình traïng ñoäng hoï 13 qide
kinh, daõn cô, benzodiazepine
tieàn meâ.
Estazolam Uoáng Maát nguû Chöùa voøng triazolo 10- 1-2
(PROSOM) hieäu quaû ñaûo 24
ngöôïc gioáng
triazolam.
Flurazepam Uoáng Maát nguû Chaát chuyeån hoaù 74∀ 15-30
(DALMANE) coù hoaït tính tích 24
tuï khi duøng laâu.
Halazepam Oral Roái loaïn aâu lo. Hoaït tính do 14
(PAXIPAM) chuyeån hoaù thaønh
nordazepam
Lorazepam Uoáng, I.M., Roái loaïn aâu lo, Chæ chuyeån hoaù 14∀ 2-4
(ATIVAN) I.V. tieàn meâ. baènbg caùch keát 5
hôïp.
Midazolam I.V., I.M. Duøng tieàn meâ Chaát bò baát hoaït 1.9∀ f
(VERSED) hoaëc trong nhanh nhaát duøng 0.6
phaãu thuaät. cho tieàn meâ.
Oxazepam (SERAX) Uoáng. Roái loaïn aâu lo. Chæ chuyeån hoaù do 8.0∀ 15-30, tid-
keát hôïp. 2.4 qide
Quazepam (DORAL) Uoáng. Maát nguû. Chaát chuyeån hoaù 39 7.5-15
coù hoaït tính tích
tuï khi duøng laâu.
Temazepam Uoáng Maát nguû Chuyeån hoaù chính 11∀ 7.5-30
(RESTORIL) do keát hôïp. 6
Triazolam Uoáng Maát nguû Chaát bò baát hoaït 2.9∀ 0.125-0.25
(HALCION) nhanh nhaát trong 1.0
hoï
benzodiazepine
duøng cho maát
nguû; coù theå gaây
roái loaïn nhaän
thöùc ngaøy vaø
ñeâm.
a I.M., tieâm baép; I.V., tieâm tónh maïch; qd, moät laàn trong ngaøy; bid, 2 laàn moãi ngaøy; tid, 3 laàn/ngaøy;
qid, 4 laàn/ngaøy.
b Coâng duïng ñieàu trò nâu nhö ví duï; caàn phaûi nhaán maïnh laø haàu heát benzodiazepines coù theå duøng
thay theá cho nhau. Noùi chung coâng duïng cuûa moät thuoác benzodiazepine naøo ñoù lieân heä tröïc tieáp
vôi thôøi gian baùn huûy cuûa noù ñieàu naøy coù theå khoâng khôùp vôùi chæ ñònh cuûa thò tröôøng. .
c Thôøi gian baùn huûy cuûa moät chaát chuyeån hoaù hoaït ñoäng coù theå khaùc vôùi chính chaát ñoù khi laø moät
thuoác nguyeân daïng.
e Ñöôïc chaáp thuaän nhö thuoác nguû an thaàn trong tröôøng hôïp ñieàu trò cai röôïu; lieàu ôû ngöôøi bình

- 13 -
 thöôøng thaâp hôn.
f Lieàu ñöôïc khuyeân duøng thay ñoåi tuøy theo muïc tieâu söû duïng, tình traïng beânh nhaân vaø duøng chung
vôùi thuoác khaùc.

2.10. Flumazenil:

Flumazenil (romazicon) laø moät imidazolbenzodiazepine coù tính chaát ñoái vaän ñaëc hieäu vôùi
benzodiazepines. Laø chaát ñaàu tieân ñöôïc thöû nghieäm laâm saøng roäng raõi nhaát vaø ñöôïc cho pheùp
duøng töø 1991. Flumazenil gaén keát vaøo nhöõng vò trí ñaëc bieät vôùi löïc cao, töø nhöõng vò trí naøy noù
ñoái khaùng caïnh tranh vôùi söï gaén keát vaø taùc ñoäng cuûa benzodiazepines vaø nhieàu chaát khaùc. Caû
hoaït ñoäng ñieän sinh lyù vaø hieäu quaû treân haønh vi cuûa caùc chaát ñoàng vaän hay ñoàng vaän ñaûo ngöôïc
cuûa benzodiazepines vaø β-carbolines ñeàu bò ñoái khaùng. Baûn thaân flumazenil coù taùc ñoäng döôïc lyù
khoâng roõ reät; ôû lieàu thaáp coù khi coù taùc ñoäng gioáng nhö chaát ñoàng vaän ñaûo ngöôïc; ôû lieàu cao coù
taùc ñoäng gioáng benzodiazepines. Ôû ngöôøi vôùi lieàu cao coù taùc ñoäng choáng co giaät nheï nhöng
khoâng ñuû duøng cho muïc ñích naøy; ñoâi khi chính baûn thaân flumazenil coù theå gaây nhöõng côn co
giaät maø cô cheá chöa bieát.
Flumazenil chæ ñöôïc duøng baèng ñöôøng tieâm tónh maïch lyù do qua ñöôøng uoáng chæ coù 25%
noàng ñoä ñeán maùu vì söï chuyeån hoaù böôùc ñaàu ôû gan phaù huûy phaàn lôùn noàng ñoä thuoác. Duø tieâm
tónh maïch flumazenil ñöôïc thaûi tröø qua moät chaát chuyeån hoaù baát hoaït thaønh laäp ôû gan, vôùi thôøi
gian baùn huûy chæ khoaûng 1 giôø thôøi gian taùc duïng laâm saøng raát ngaén nguûi chæ khoaûng töø 30 ñeán
60 phuùt.
Chæ ñònh öu tieân cuûa flumazenil laø ñeå ñieàu trò quaù lieàu benzodiazepines vaø ñaûo ngöôïc
hieäu quaû gaây nguû cuûa benzodiazepines duøng tieàn meâ hay trong caùc thuû thuaät chaån ñoaùn khaùc
caàn coù thuoác an thaàn. Vai troø thaät söï cuûa flumazenil trong ñieàu trò beänh naõo tónh maïch cöûa trong
suy gan ñang ñöôïc nghieân cöùu; thaät ra öùc cheá thaàn kinh trong hoäi chöùng naõo-gan ñaõ ñöôïc bieát töø
laâu do octopamine gaén keát leân phöùc hôïp keânh chloride, vò trí gaén keát naøy coù theå bò caïnh tranh do
DOPAMINE. Octopamine cuõng coù khaû naêng laøm môû keânh chloride taïo neân tình traïng quaù phaân
cöïc, ngöôøi ta thaáy raèng flumazenil coù theå ñoái khaùng vôùi taùc duïng naøy cuûa octopamine cuõng nhö
benzodiazepines, nhö vaäy vaán ñeà taùc ñoäng treân keânh chloride laø tieâu ñieåm cuûa nghieân cöùu naøy.
Tieâm moät chuoãi nhöõng lieàu nhoû thích hôïp hôn duøng toång lieàu ñoäc nhaát trong ñieàu trò
nhöõng hieäu quaû cuûa benzodiazeoines. 1mg flumazenil cho moãi 1-3 phuùt ñuû ñeå trieät tieâu nhöõng
hieäu quaû cuûa benzodiazepines ôû lieàu ñieàu trò; trong tröôøng hôïp beänh nhaân bò nghi ngôø quaù lieàu,
1-5mg cho moãi 2-10 phuùt thöôøng cho ñaùp öùng tích cöïc, neáu sau 5mg khoâng coù ñaùp öùng coù theå
khoâng phaûi benzodiazepines laø nguyeân nhaân cuûa tình traïng nguû saâu. Nhöõng ñôït ñieàu trò boå xung
coù theå caàn thieát trong voøng 20-30 phuùt neáu tình traïng nguû taùi xuaát hieän. Flumazenil khoâng coù
hieäu quaû khi tình traïng ngoä ñoäc laø barbiturates hay thuoác choáng traàm caûm 3 voøng; hieäu quaû bieán
ñoäng hoaëc xuaát hieän chaäm ñaõ ñöôïc baùo caùo treân nhöõng beänh nhaân hoân meâ do ngoä ñoäc röôïu.
Baùo caùo traùi ngöôïc laïi cuõng ñöôïc ghi nhaän trong nhöõng tình huoáng neâu treân, Flumazenil coù theå
gaây xuaát hieän nhöõng côn co giaät ñaëc bieät cao trong tröôøng hôïp ngoä ñoäc thuoác öùc cheá traàm caûm 3
voøng. Co giaät hay taát caû nhöõng trieäu chöùng cai thuoác khaùc coù theå xuaát hieän treân nhöõng beänh
- 14 -
nhaân duøng benzodiazepines daøi ngaøy hay trong tröôøng hôïp dung naïp vaø/hoaëc leä thuoäc ñaõ phaùt
trieån.
3. Hoï Barbiturates:
3.1 Hoaù hoïc:
Barbituric acid laø phaân töû 2,4,6-trioxohexahydropyrimidine, hôïp chaát naøy khoâng coù taùc
ñoäng öùc cheá thaàn kinh nhöng khi coù söï hieän dieän cuûa nhoùm alkyl hay aryl ôû vò trí 5 thì coùp taùc
ñoäng gaây nguû-an thaàn vaø nhieàu taùc ñoäng khaùc.

Caáu truùc phaân töû toång quaùt cuûa barbiturates

Nhoùm carbonyl ôû vò trí 2 mang tính acid vì coù söï hoã bieán lactam-lactim (keto-enol
tautomerization) chieám vò trí thuaän lôïi giöõa 2 Amido nitrogen coù ñoä aâm ñieän cao. Trong dung
dòch coù tính kieàm barbiturates hieän dieän ôû daïng lactim, muoái barbiturates. Ôû daïng muoái
barbiturates khoâng coù hoaït tính döôïc lyù vaø cuõng khoâng coù khaû naêng xuyeân qua haøng raøo maùu
naõo; khoâng ñöôïc taùi haáp thu ôû oáng thaän xa. Barbiturates ñöôïc ñöôïc thay oxygen ôû C2 baèng
sulfur coøn ñöôïc goïi laø thiobarbiturates, seõ tan trong môõ nhieàu hôn oxybarbiturates. Moät caùch
toång quaùt caùc caáu truùc coù tính tan trong môõ cao hôn seõ ruùt ngaén thôøi gian taùc ñoäng, thôøi gian
tieàm phuïc ngaén hôn, taêng toác söï thoaùi bieán vaø naêng löïc gaây nguû maïnh hôn.

- 15 -
 Baûng keâ moät soá Barbiturares thoâng duïng

3.2. Tính chaát döôïc lyù:

Barbiturates öùc cheá phuïc hoài hoaït ñoäng cuûa taát caû caùc moâ coù tình kích thích. Heä thaàn
kinh laø moät cô quan ñaëc bieät nhaïy caûm, ngay caû khi cho Barbiturares lieàu cao nhö trong gaây meâ,
hieäu quaû tröïc tieáp leân nhöõng moâ kích thích ngoaïi bieân cuõng raát yeáu. Tuy nhieân, khi ngoä ñoäc caáp
barbiturares suy giaûm chöùc naêng tim maïch traàm troïng vaø nhieàu chöùc naêng ngoaïi bieân khaùc
cuõng bò aûnh höôûng.
3.2.1 Taùc ñoäng treân heä thaàn kinh:
Barbiturates coù theå taïo taát caû caáp ñoä öùc cheá thaàn kinh tuø an thaà nheï ñeán meâ. Moät soá
barbiturates, nhaát laø nhöõng chaát chöùa nhoùm theá 5-phenyl nhö phenobarbital, mephobarbital, coù
tính chaát choáng co giaät moät caùch choïn loïc. Tính chaát choáng aâu lo cuûa barbiturates khoâng töông
ñöông vôùi hieäu quaû naøy ôû benzodiazepines, ñaëc bieät laø vôùi möùc ñoä gaây buoàn nguû ñöôïc taïo neân.

- 16 -
Barbiturates coù theå coù hieäu quaû gaây saûng khoaùi (euphoria). Ngoaïi tröø tính choïn loïc cao trong taùc
ñoäng choáng ñoäng kinh cuûa phenobarbital vaø nhöõng chaát töông töï, barbiturates coù chæ soá ñieàu trò
vaø tính choïn loïc thaáp. Vì theá, gaàn nhö khoâng theå taïo neân hieäu quaû mong ñôïi maø khoâng keøm theo
söï öùc cheá treân toaøn theå heä thaàn kinh. Nhaän caûm ñau vaø phaûn öùng ñau gaàn nhö khoâng giaûm cho
ñeán khi maát tri giaùc, ôû lieàu nhoû barbiturates laøm taêng caûm giaùc ñau. Vì theá, khoâng theå chæ duøng
barbiturates ñeå ñeå laøm buoàn nguû hay nguû khi coù côn ñau ôû möùc ñoä trung bình. Treân moät soá
ngöôøi vaø trong moät soá tình huoáng, nhö ñang coù côn ñau chaúng haïn, barbiturates gaây kích ñoäng
hôn laø an thaàn. Söï kieän kích ñoäng nghòch lyù cuõng xaûy ra vôùi moät soá thuoác öùc cheá thaàn kinh khaùc
gôïi yù cho thaáy hieäu quaû naøy do söï ñeø neùn caùc trung taâm öùc cheá ñau.
Hieäu quaû treân caùc giai ñoaïn cuûa giaác nguû: lieáu gaây nguû cuûa barbiturates keùo daøi thôøi gian
cuûa toaøn giaác nguû vaø bieán ñoåi caùc giai ñoaïn cuûa giaác nguû theo caùch töông quan tuøy lieàu löôïng.
Töông töï nhö benzodiazepines, ruùt ngaén thôøi gian ñi vaøo giaác nguû, giaûm taàn suaát thöùc giaác, giaûm
thôøi gian REM vaø giaá nguû soùng chaäm. Duøng thuoác haøng ñeâm, hieän töôïng dung naïp treân giaác nguû
seõ xuaát hieän trong voøng vaøi ngaøy vaø thôøi gian cuûa toaøn giaác nguû coù theå giaûm ñeán 50% sau 2
tuaàn. Ngöng thuoác seõ coù hieän töôïng taùi voït (rebound) treân taát caû nhöõng thoâng soá maø barbiturates
taùc ñoäng.
3.2.2 Hieän töôïng dung naïp: hieän töôïng dung naïp vôùi barbiturates coù theå xaûy ra treân caû 2
khía caïnh ñöôïc löïc hoïc vaø döôïc ñoäng hoïc, trong ñoù nhöõng thoâng soá döôïc löïc hoïc bò aûnh höôûng
nhieàu hôn. Trong tröôøng hôïp duøng thuoác maõn tính vôùi lieàu taêng daàn, söï dung naïp veà maët döôïc
löïc seõ vaãn tieáp tuïc phaùt trieån sau nhieàu tuaàn hay nhieàu thaùng tuøy thuoäc lieàu löôïng vaø thôøi gian
cho thuoác; trong khi ñoù söï dung naïp veà maët döôïc ñoäng hoïc seõ ñaït ñeán ñænh trong vaøi ngaøy ñeán
toái ña laø moät tuaàn. Söï dung naïp treân caùc trieäu chöùng nhö roái loaïn taùc phong , an thaàn vaø nguû xaûy
ra deã daøng hôn so vôùi hieäu quaû choáng co giaät vaø hieäu quaû gaây töû vong; khi hieän töôïng dung naïp
gia taêng, chæ soá ñieàu trò giaûm. Hieän töôïng dung naïp veà döôïc ñoäng hoïc cuûa barbiturates cuõng
doàng thôøi ñöôïc nhaän thaáy vôùi taát caû caùc thuoác öùc cheá thaàn kinh khaùc goàm ethanol.
Barbiturares laø moät nhoùm thuoác raát deã gaây nghieän, söï leä thuoäc coù theå xuaát hieän khaù nhanh
ñoâi khi chæ trong vaøi tuaàn. Tính gaây nghieän cao nhaát thuoäc veà nhöõng thuoác coù taùc duïng nhanh
nhö secobarbital (seconal).
3.2.3 Vò trí vaø cô cheá taùc ñoäng treân heä thaàn kinh:
Barbiturates taùc ñoäng treân toaøn theå heä thaàn kinh; lieàu thaáp hôn lieàu gaây meâ öùc cheá
öu tieân treân ñaùp öùng ña tieáp hôïp. Söï kích ñoäng giaûm bôùt vaø tình traïng öùc cheá gia taêng moät caùch
ñaùng keå. Vò trí öùc cheå ôû baát kyø maïch thaàn kinh ña tieáp hôïp naøo, chaúng haïn nhö voû naõo, heäthoáng
thaùp vaø vuøng nhaân neâm (cuneate nucleus), lieàm ñen ( substantia nigra), caùc neuron trung
chuyeån(relay neurons) trong ñoài naõo hay tröôùc synapse nhö ôû tuûy soáng. Taêng cöôøng öùc cheá xaûy
ra taïi nhöõng synapse maø chaát daãn truyeàn trung gian laø GABA treân thuï theå GABAA.
Barbiturates cho nhieàu hieäu quaû kích thích vaø öùc cheá phaân bieät treân söï daãn truyeàn qua
synapse. Thí duï, (-)-pentobarbital (höõu trieàn) gia taêng tính thaám cuûa doøng chloride do GABA
kích hoïat vaø giaûm nhaäp baøo cuûa doøng Ca++ do ñieän theá kích hoaït (voltage-activated Ca2+
currents) ôû noàng ñoä töông töï döôùi 10 mM ôû neurons coâ laäp cuûa vuøng moùc haûi maõ (hippocampus),
noàng ñoä cao hôn 100 mM tính thaám cuûa chloride gia taêng ngay caû khi khoâng coù söï hoaït ñoäng
cuûa GABA. Phenobarbital coù hieäu quaû vaø cöôøng ñoä keùm hôn ñoái vôùi taùc duïng naøy, trong khi
(+)-pentobarbital(taû trieàn) chæ coù taùc ñoäng raát yeáu. Nhö vaäy, tính choïn loïc vaø chæ soá ñieàu trò cao
cuûa phenobarbital ñoái vôùi ñoäng kinh coù theå giaûi thích do khaû naêng öùc cheá thaàn kinh khoâng saâu
baèng nhöõng barbiturates duøng gaây meâ. Nhö ñaõ trình baøy ô treân, duø barbiturates cuõng taùc ñoäng
treân phöùc hôïp thuï theå GABAA –keânh chloride nhöng cô cheá khaùc haún vôùi benzodiazepines vaø
GABA vì nhöõng lyù do sau (1) duø cuõng laøm taêng ñoä gaén keát cuûa GABA vôùi thuï theå GABAA, chaát
- 17 -
naøy hoã trôï hôn laø thay theá benzodiazepines trong söï gaén keát. (2) barbiturates taêng cöôøng doøng
chloride do GABA kích hoaït baèng caùch keùo daøi thôøi gian môû keânh trong caùc ñôït môû keânh hôn laø
taêng taàn suaát cuûa caùc ñôït môû keânh nhö benzodiazepines. (3) chæ caàn tieåu ñôn vò α vaø β (khoâng
caàn tieåu ñôn vò γ) laø ñöû cho barbiturates taùc ñoäng. (4) Söï taêng tính thaám do barbiturates taïo ra
khoâng bò aûnh höôûng neáu loaïi boû tyrosine vaø threonine trong tieåu ñôn vò β laø yeáu toá quyeát ñònh
tính nhaïy caûm cuûa thuï theå GABAA vôùi söï kích hoaït cuûa chaát ñoàng vaän.
Noàng ñoä döôùi lieàu gaây meâ barbiturates cuõng coù theå laøm giaûm cuôøng ñoä khöû cöïc do glutamate
gaây ra; chæ coù tieåu loaïi thuï theå AMPA cuûa glutamate nhaïy caûm vôùi kainate hay quisqualate bò
taùc ñoâng. Thuï theå AMPA taùi toå hôïp cuõng bò phong toûa do barbiturates. Ôû lieàu gaây meâ,
pentobarbital öùc cheá söï phoùng xung neuron vôùi taàn soá cao, lieân tuïc, nhö laø heä quaû cuûa söï öùc cheá
chöùc naêng caûm öùng ñieän theá cuõng nhö nhaïy caûm vôùi tetrodotoxin cuûa keânh Na+; trong tröôøng
hôïp naøy caû hai daïng ñoàng phaân ñeàu taùc ñoäng töông ñöông. Cuõng ôû lieàu cao tính thaám caûm öùng
ñieän theá cuûa K+ bò giaûm. Phoái hôïp nhöõng söï kieän barbiturates hoaït hoaù thuï theå GABAA vaø öùc
cheá thuï theå AMPA coù theå giaûi thích deã daøng hieäu quaû öùc cheá thaàn kinh cuûa chaát naøy.
3.2.4 Taùc ñoäng treân caáu truùc thaàn kinh ngoaïi bieân:
Barbiturates öùc cheá choïn loïc söï daãn truyeàn ôû haïch giao caûm vaø giaûm cöôøng ñoä kích
thích nicotinic cuûa choline esters. Hieäu quaû naøy phaàn naøo giaûi thích cho tình traïng haï huyeát aùp
khi tieâm tónh maïch nhöõng oxybarbiturates vaø ngoä ñoäc barbiturates. Taïi baûn vaän ñoäng, taùc ñoäng
öùc cheá cuûa caû tubocurarine vaø decamethonium ñeàu gia taêng khi gaây meâ baèng barbiturates. Keát
quaû naøy coù leõ do khaû naêng cuûa barbiturates,ôû noàng ñoä gaây nguû hay gaây meâ, öùc cheá söï daãn
truyeàn cuûa doøng ñieän qua thuï theå nicotinic. Nhieàu cô cheá khaùc nhau ñaõ bò aûnh höôûng; tính choïn
loïc laäp theå (stereoselectivity) khoâng roõ reät taïi ñaây.
3.2.5. Taùc ñoäng treân hoâ haáp:
Barbiturates öùc cheá caû ñoäng löïc vaø taàn soá hoâ haáp. Ñoäng löïc hoâ haáp giaûm ôû lieàu
gaây nguû nhöng thuôøng trong giaác nguû töï nhieân cuõng ñaït ñeán möùc ñoä naøy. Tuy nhieân, ñoäng löï
thaàn kinh bò loaïi tröø haún ôû lieàu gaáp ba laàn lieàu duøng gaây nguû. Lieàu naøy cuõng öùc cheá ñoäng löïc vôùi
tình traïng giaûm oxy vaø doäng löïc cuûa thuï caûm hoaù hoïc vôùi möùc ñoä keùm hôn. Vôùi lieàu cao hôn
nöõa naêng löïc ñaùp öùng vôùi tình traïng thieáu oxy bò loaïi tröø. Tuy vaäy, ranh giôùi giöõa giai ñoaïn phaãu
thuaät (surgical phase) vaø öùc cheá hoâ haáp traàm troïng ñuû ñeå barbiturates taùc ñoäng cöïc nhanh ñöôïc
duøng nhö thuoác meâ, dó nhieân vôùi söï kiem soaùt caån thaän.
Barbiturates chæ öùc cheá nheï nhöõng phaûn xaï baûo veä cho ñeán khi möùc ñoä ngoä ñoäc ñuû gaây suy
hoâ haáp traàm troïng. Ho, ngeït muõi, naác cuïc vaø co thaát thanh quaûn coù theå xaûy ra khi duøng
barbiturates tieâm tónh maïch gaây meâ. Dó nhieân, co thaét thanh quaûn laø bieán chöùng ñaùng gôøm nhaát
cuûa barbiturates gaây meâ.
3.2.6. Taùc ñoäng treân heä tuaàn hoaøn:
Khi ñöôïc uoáng vôùi lieàu an thaàn hay gaây nguû, barbiturates khoâng gaây hieäu quaû coù yù
nghóa treân heä tuaàn hoaøn chæ laøm giaûm nheï huyeát aùp vaø nhòp tim nhö vaãn xaûy ra torng giaác nguû.
Noùi chung, hieäu quaû cuûa thiopental gaây meâ treân heä tuaàn hoaøn laønh tính hôn nhöõng thuoác meâ
boác hôi; huyeát aùp trung bình thöôøng khoâng thay ñoåi hoaëc giaûm nheï. Coù veû nhö giaûm cung löôïng
tim thuôøng ñuû buø cho söï gia taêng löïc caûn ngoaïi bieân, ñoâi khi coù theå keøm theo taêng nhòp tim. Caùc
phaûn xaï tim maïch keùm ñi do öùc cheá moät phaàn söï daãn truyeàn qua haïch. Ñieàu naøy caøng roõ reät hôn
treân nhöõng beänh nhaân suy tim öù maùu hay choaùng giaûm theå tích nhöõng tröôøng hôïp maø phaûn xaï
ñaõ hoaït ñoäng toái ña vaø barbiturates coù theå laøm giaûm huyeát aùp maïnh hôn. Vì barbiturates cuõng
laøm giaûm phaûn xaï ñieàu chænh cuûa tim maïch vôùi tình traïng tröông nôõ phoåi, thôû paù suaát döông tính
cuõng neân aùp duïng vôùi söï thaän troïng vaø chæ neân aùp duïng khi caàn thieát ñeå duy trì thoâng khí thích
hôïp treân nhöõng beänh nhaân gaây meâ hay ngoä ñoäc barbiturates.
- 18 -
 Nhöõng bieán ñoåi khaùc thöôøng thöôøng ñuôïc ghi nhaän khi cho thiopental hay caùc barbiturates
khaùc ti6m tónh maïch sau lieàu tieàn meâ qui öôùc goàm giaûm löôïng maùu qua thaän vaø naõo cuøng vôùi
giaûm roõ reät aùp löïc dòch naõo tuûy. Maëc duø loaïn nhòp tim raát hieám thaáy nhöng gaây meâ tónh maïch
vôùi barbiturates coù theå gia taêng xuaát ñoä loaïn nhòp thaát nhaát laø khi cuøng coù epinephrine vaø
halothane. Noàng ñoä gaây meâ cuûa barbiturates coù taùc ñoäng ñieän-sinh lyù tröïc tieáp treân tim; ngoaøi
öùc cheá keânh Na+ coøn gaây giaûm chöùc ns8ng cuûa ít nhaát hai loaïi keânh K+ khaùc. Tuy nhieân, öùc cheá
co cô tim chæ xaûy ra vôùi lieàu raát cao so vôùi lieàu gaây meâ caàn thieát coù leõ laø yeáu toá goùp phaàn öùc cheá
tim maïch trong ngoä ñoäc barbiturate caáp,

3.2.7. Taùc ñoäng treân heä tieâu hoaù:

Oxybarbiturates coù khuynh höôùng giaûm cöôøng löïc vaø cöôøng ñoä co thaát cuûa cô trôn
ñöôøng tieâu hoaù. Vò trí taùc ñoäng moät phaàn ngoaïi bieân, moät phaàn trung taâm tuøy thuoäc lieàu löôïng.
Lieàu gaây nguû khoâng laøm taêng thôøi gian löu giöõ thöùc aên ôû daï daøy. Nhöõng trieäu chöùng ñöôøng tieâu
hoaù giaûm ôû lieàu gaây nguû coù theå phaàn lôùn do taùc duïng öùc cheá trung öông.
3.2.8 Taùc ñoäng treân gan-thaän:
Taùc ñoäng noåi baät nhaát cuûa barbiturates treân gan laø taùc ñoäng treân heä thoáng chuyeån hoaù
thuoác ôû microsome. Chính xaùc laø barbiturates lieân keát vôùi nhieàu loaïi men cuûa cytochrome P450
vaø can thieäp caïnh tranh vaøo nhieàu quaù trình chuyeån daïng thuoác cuõng nhö caùc cô chaát noäi sinh
nhö steroids; nhieàu cô chaát khaùc coù theå öùc cheá hoã töông treân söï chuyeån daïng cuûa barbiturate.
Hieän töôïngtöông taùc thuoác coù theå xaûy ra ngay caû khi caùc cô chaát khaùc vaø barbiturates ñaõ ñöôïc
oxid hoaù bôûi nhieàu heä thoáng men microsome.
Duøng barbiturates daøi ngaøy gaây taêng roõ reät protein vaø lipid chöùa trong voõng noäi baøo cuûa
gan, cuõng nhö hoaït ñoäng cuûa glucuronyl transferase vaø nhöõng men oxidases thuoäc cytochrome
P450. taùc ñoäng treân nhöõng men naøy gaây gia taêng toác ñoä chuyeån hoaù cuûa moät soá thuoác vaø nhöõng
chaát noäi sinh nhö hormones steroid, cholesterol, muoái maät vitamine K vaø D. Taêng toác chuyeån
hoaù cuûa chính barbiturate cuõng xaûy ra vaø coù theå giaûi thích cho söï taêng dung naïp cuûa nhoùm thuoác
naøy. Nhieàu thuoác nguû- an thaàn khaùc cuõng nhö thuoác meâ vaø caû röôïu ñeàu ñöôïc chuyeån hoaù do caùc
men trong microsome, do ñoù coù söï dung naïp cheùo xaûy ra treân cô sôû naøy. Khoâng phaûi taát caû söï
chuyeån daïng thuoác vaø nhöõng chaát noäi sinh ôû microsome ñeàu bò aûnh höôûng cuøng möùc ñoä, nhöng
ôû ngöôøi trong tröôøng hôïp toái ña toác ñoä taêng gaáp ñoâi. Taùc ñoäng chuyeån hoaù khoâng chæ aûnh höôûng
ñeán men cuûa microsome thaät vaäy men d-aminolevulinic acid (ALA) synthetase, moät men cuûa ty
theå, va aldehyde dehydrogenase, moät men trong baøo töông cuõng bò aûnh höôûng. Hieäu quaû cuûa
barbiturates ñoái vôùi men ALA synthetase coù theå gaây nguy hieåm laø laøm boäc phaùt beänh treân
nhöõng ngöôøi tieåu porphyrine.
Ôû lieàu ñieàu trò thoâng thöôøng, barbiturates khoâng coù taùc ñoäng roõ reät treân ñoä loïc quaûn caàu
nhöng trong khi ngoä ñoäc thieåu nieäu vaø voâ nieäu hoaøn toaøn coù theå xaûy ra do haï huyeát aùp naëng.
3.2.9 Haáp thu- chuyeån hoaù- baøi tieát:
vôùi coâng duïng nguû-an thaàn, barbiturates thöôøng ñöôïc duøng baèng ñöôøng uoáng (xem
baûng). Söï haáp thu xaûy ra nhanh vaø hoaøn toaøn; muoái sodium ñöôïc haáp thu nhanh hôn daïng acid
töï do töông öùng nhaát laø trong nhöõng cheá phaåm loûng. Taùc ñoäng coù theå baét ñaàu töø 10 ñeán 60 phuùt,
tuøy vaøo hoaït chaát vaø cheá phaåm, vaø seõ chaäm laïi khi trong daï daøy coù thöùc aên. Neáu caàn, neân tieâm
baép saâu ñeå gaûm ñau cuõng nhö hoaïi töû taïi choã thöôøng xaûy ra khi tieâm noâng. Moät vaøi chaát ñöôïc
ñieàu cheá thích hôïp cho ñaët haäu moân. Chæ neân tieâm tónh maïch trong tröôøng hôïp traán aùp traïng thaùi
ñoäng kinh (status epilepticus-phenobarbital sodium) hoaëc khi gaây meâ(thiopental, methohexital).
Barbiturates ñöôïc phaân phoái roäng vaø deã daøng xuyeân qua nhau. Nhöõng barbiturates tan trong môõ
nhieàu, duøng gaây meâ, chòu söï taùi phaân phoái sau khi tieâm tónh maïch. Haáp thu vaøo caùc toå chöùc nhaän

- 19 -
ít maùu nhö cô vaø moâ môõ daãn tôùi giaûm noàng ñoä barbiturates trong huyeát töông vaø naõo. Vôùi
thiopental vaø methohexital hieän töôïng naøy laøm beänh nhaân coù theå tænh laïi trong voøng 5 ñeán 15
phuùt sau khi tieâm thuoác.
Ngoaïi tröø hai chaát hoaø tan trong môõ keùm laø aprobarbital vaø phenobarbital, haàu nhö taát caû
ñeàu ñöôïc chuyeån hoaù vaø/hoaëc keát hôïp hoaøn toaøn ôû gan tröôùc khi baøi tieát qua thaän. Phaûn öùng
oxid hoaù goác hoaù hoïc ôû C5 laø phaûn öùng chuyeån daïng quan troïng nhaát ñeå chaám döùt taùc ñoäng sinh
hoïc. phaûn öùng oxid hoaù taïo thaønh röôïu, ketones, phenols, hay carboxylic acids, coù theå xuaát hieän
trong nöôùc tieåu hay ôû daïng lieân keát vôùi glucuronic acid. Trong vaøi tröôøng hôïp (phenobarbital),
N-glycosylation laø ñöôøng chuyeån hoaù quan troïng nhaát. Nhöõng phaûn öùng chuyeån daïng khaùc goàm
N-hydroxylation, khöû sulfur cuûa thiobarbiturates thaønh oxybarbiturates, môû voøng barbituric acid
vaø N-dealkylation cuûa N-alkylbarbiturates thaønh chaát chuyeån hoaù hoaït ñoäng(mephobarbital
thaønh phenobarbital). Khoaûng 25% phenobarbital vaø gaàn nhö taát caû aprobarbital ñöôïc baøi tieát
nguyeân daïng trong nöôùc tieåu. Löu löôïng baøi tieát qua ñöôøng tieåu coù theå taêng nhôø thuoác lôïi tieåu
thaåm thaáu vaø/hoaëc kieàm hoaù nöôùc tieåu. Baøi tieát nhöõng chaát chuyeån hoaù cuûa barbiturates xaûy ra
ôû ngöôøi treû nhanh hôn ngöôøi giaø vaø treû con, thôøi gian baùn huûy taêng trong thai kyø vì söï baønh
tröôùng cuûa theå tích phaân phoái. Beänh gan maõn tính,nhaát laø sô gan, thöôøng taêng thôùi gian baùn huûy
cuûa barbiturates chuyeån daïng. Duøng thuoác laâu daøi, nhaát laø vôùi phenobarbital, ruùt ngaén baùn thôøi
gian chuyeån hoaù cuûa barbiturates do söï taïo thaønh men microsome.
Nhöõng thuoác trình baøy trong baûng cho thaáy phaàn lôùn barbiturates coù thôøi gian thaûi tröø baùn phaàn
töông ñoái daøi neân söï baøi tieát khoâng hoaøn taát trong voøng 24 giôø. Tuy nhieân, söï töông quan giöõa
thôøi gian taùc duïng vaø thôøi gian thaûi tröø baùn phaàn vì caùc chaát trieàn phaân quang hoïc khaùc nhau caû
veà hoaït löïc laãn toác ñoä chuyeån hoaù. Hôn nöõa, taát caû caùc barbiturates ñeàu tích luõy theo thôøi gian
duøng thuoác tröø khi söï ñieàu chænh lieàu löôïng thích hôïp ñöôïc thöïc hieän. Ngoaøi ra, do söï toàn taïi cuûa
thuoác trong huyeát töông suoát ngaøy coøn laø yeáu toá thuaän lôïi cho söï phaùt trieån cuûa hieän töôïng dung
naïp vaø nghieän thuoác.
3.3. Taùc duïng ngoaïi yù:
3.3.1 Hieäu quaû keùo daøi (After-effects):
Sau moät lieàu gaây nguû, buoàn nguû coù theå chæ keùo daøi vaøi giôø nhöng taùc duïng öùc cheá
thaàn kinh coøn laïi coù theå nhaän thaän thaáy nhieàu ngaøy sau ñoù. Ngay caû khi daáu hieäu öùc cheá thaàn
kinh khoâng roõ raøng thì söï bieán daïng cuûa taùc phong vaø phaùn ñoùan keùm cuõng nhö khaû naêng kheùo
leùo vaãn coù theå quan saùt ñöôïc. Ví duï, vôùi lieàu 200-mg secobarbital khaû naêng ñieàu khieån oâ-toâ vaø
phi cô giaûm keùo daøi töø 10 ñeán 22 giôø. Nhöõng hieäu quaû keùo daøi coù theå ôû daïng choùng maët, buoàn
noân, noân hay tieâu chaûy ñoâi khi coøn xuaát hieän nhö moät tình traïng kích ñoäng. Ngöôøi duøng thuoác
coù theå thöùc daäy vôùi trieäu chöùng ngoä ñoäc nheï caøm thaáy saûng khoaùi vaø khoeû maïnh; sau ñoù do
nhyõ−ng hoaït ñoäng ban ngaøy laøm boäc loä nhöõng khieám khuyeát coù theà laøm ngöôøi duøng thuoác bò
kích ñoäng vaø giaän döõ.
3.3.2 Kích ñoäng nghòch lyù:
ÔÛ moät soá beänh nhaân, duøng barbiturates daøi ngaøy gaây kích ñoäng hôn laø öùc cheá, beänh
nhaân coù theå trong tình traïng u aùm yù thöùc. Phaûn öùng ñaëc dò(idiosyncrasy) naøy raát hay gaëp ôû beänh
nhaân cao tuoåi vaø suy nhöôïc thöôøng xaûy ra vôùi phenobarbital vaø N-methylbarbiturates.
3.3.3 Ñau:
Barbiturates thöôøng ñöôïc keâ toa cho nhöõng tröôøng hôïp ñau cô khu truù hay lan toaû, ñau
thaàn kinh, ñau khôùp thöôøng trong nhöõng tröôøng hôïp naøy khoâng mang laïi hieäu quaû mong ñôïi,
nhaát laø treân nhöõng beänh nhaân roái loaïn thaàn kinh vôùi trieäu chöùng maát nguû naëng. Taêng caûm giaùc
ñau cuõng thöôøng ñöôïc baùo caùo treân nhöõng beänh nhaân khoâng coù roái loaïn t6aâm thaàn cuõng nhö

- 20 -
maát nguû. Barbiturates coù theå gaây boàn choàn, kích ñoäng ngay caû luù laãn neáu ñöôïc duøng trong luùc
coù caûm giaùc ñau ôû baát kyø cô quan naøo.
3.3.4 Taêng nhaïy caûm:
Phaûn öùng dò öùng coù theå xaûy ra treân nhöõng beänh nhaân coù khuynh höôùng hen pheá quaûn,
noåi meà ñau, phuø maïch vaø nhöõng ñieàu kieän töông töï. Phaûn öùng dò öùng loaïi naøy goàm söng khu truù
ôû mí maét, goø maù, moâi vaø vieâm da phaùt ban. Hieám hôn laø vieâm da bong bieåu bì (exfoliative
dermatitis- hoäi chöùng Stevens-Johnson) do phenobarbital gaây ra coù theå töû vong; phaùt ban coù theå
keøm theo soát, luù laãn, thoaùi hoaù teá baøo gan vaø nhu moâ cuûa nhieàu cô quan khaùc (naõo, thaän, cô
tim).
3.3.5 Töông taùc thuoác:
Barbiturates keát hôïp vôùi nhieàu thuoác öùc cheá thaàn kinh khaùc coù theå öùc cheá maïnh heä
thaàn kinh; ethanol laø loaïi thöôøng gaëp nhaát, thuoác khaùng histamine ñöôïc xeáp thöù hai sau röôïu.
Isoniazid, methylphenidate, thuoác öù cheá MAO (monoamine oxidase inhibitors) cuõng gia taêng
hieäu quaû öùc cheá thaàn kinh.
Barbiturates thöôøng öùc cheá caïnh tranh quaù trình chuyeån hoaù cuûa nhieàu thuoác khaùc; tuy nhieân,
hoaït ñoäng töông taùc vôùi nhöõng thuoác khaùc phaàn lôùn laø do taïo men trong microsome vaø gia toác
thaûi tröø cuûa nhieàu thuoác cuõng nhö nhöõng chaát noäi sinh. Söï chuyeån hoaù vitamins D vaø K ñöôïc gia
toác coù theå caûn trôû söï voâi hoaù xöông vaø giaûm löôïng Ca2+ haáp thu treân nhieàu beänh nhaân duøng
phenobarbital cuõng nhö gaây roái loaïn ñoäng maùu ôû treû sô sinh maø ngöôøi meï ñaõ duøng
phenobarbital. Taêng taïo men gan cuõng gia toác söï chuyeån hoaù cuûa hormone steroid noäi sinh coù
theå laøm roái loaïn noäi tieát. Barbiturates cuõng coù theá kích thích gan taïo ra nhöõng chaát chuyeån hoaù
ñoäc cuûa nhöõng thuoác khaùc nhö chloroforme vaø carbon tetrachloride taùn trôï chaát beùo laøm phaûn
öùng peroxidation, haâu quaû laø gaây hoaïi töû quanh tónh maïch cöûa, moät thuông toån maø ngöôøi ta
thöôøng ghi nhaän do caùc thuoác naøy gaây ra.
3.3.6 Caùc hieäu quaû ngoaïi yù khaùc:
Vì barbiturates gia toác söï toång hôïp porphyrin, ñöông nhieân laø thuoác naøy choáng chæ ñònh
tuyeät ñoái treân beänh nhaân bò porphyria, moät nhoùm beänh di truyeàn vôùi ñaëc tröng laø taêng toång hôïp
porphyrins. Coù hai nhoùm laâm saøng ñöôïc ghi nhaän laø erythropoietic porphyria, vôùi porphyrins
ñoïng trong cô quan taïo maùu cuûa tuûy xöông vaø hepatic porphyria, vôùi porphyrin ñoïng trong gan.
Trieäu chöùng laâm saøng cho caû hai theå naøy laø nhaïy caûm vôùi aùnh saùng, ñau buïng vaø vieâm thaàn kinh
ngoaïi bieân). Ôû lieàu nguû, barbiturates aûnh höôûng khoâng ñaùng keå treân heä hoâ haáp ngöôøi bình
thöôøng; tuy nhieân neáu laø ngöôøi beänh hoâ haáp maõn tính öùc cheá hoâ haáp traàm troïng coù theå xaûy ra do
ñoù coù choáng chæ ñònh. Tieâm tónh maïch nhanh barbiturate coù theå gaây truïy tim maïch tröôùc khi ñaït
ñöôïc tình traïng meâ, do ñoù daáu hieäu thaàn kinh chæ ñònh ñoä saâu cuûa quaù trình gaây meâ khoâng theå
caûnh baùo thích hôïp cho ñoäc tính ñang ñe doaï ngöôøi beänh. Huyeát aùp coù theå haï thaáp ñeán muùc ñoä
choaùng; ngay caû khi tieâm tónh maïch chaäm barbiturates thöôøng gaây ngöng thôû, ñoâi khi co thaét
thanh quaûn ho vaø nhieàu trôû ngaïi hoâ haáp khaùc.
3.3.7 Ngoä ñoäc Barbiturates:
Xuaát ñoä ngoä ñoäc barbiturarates caøng ngaøy caøng giaûm theo tyû leä duøng trong laâm saøng
nhö moät thuoác nguû-an thaàn. Tuy nhieân, moät khi ngoä ñoäc thì luoân luoãn laø moät tình huoáng laâm
saøng khoù khaên vaø nghieâm troïng duø tyû leä töû vong thaät söï laø thaáp so vôùi nhieàu nhoùm thuoác khaùc.
Trong ngoä doäc barbiturates hai nguy cô chính laø öùc cheá hoâ haáp vaø truïy tim maïch. Haàu heát caùc
tröôøng hôïp ngoä ñoäc laø töï töû nhöng tai naïn ôû treû con vaø ngöôøi nghieän cuõng laø nhöõng tröôøng hôïp
thöôøng ñöôïc baùo caùo. Lieàu gaây töû vong cuûa barbiturate thay ñoåi tuøy thuoäc nhieàu yeáu toá nhöng
thöôøng laø gaáp 10 lieàu nguû ñöôïc uoáng moät laàn. Neáu coù uoáng röôïu hay nhöõng thuoác öùc cheá thaàn
kinh khaùc lieàu töû vong seõ thaáp hôn.
- 21 -
 Khi ngoä ñoä naëng, beänh nhaân thöôøng hoân meâ; hoâ haáp bò aûnh höôûng tröôùc tieân. Nhòp thôû coù theå
chaäm hoaëc nhanh nhöng bao giôø cuõng noâng. Quan saùt ñôn thuaàn laâm saøng coù theå daãn ñán laàm laãn
vì khoâng theå ñaùnh giaù chính xaùc söï trao ñoåi khí muùc ñoä toan hoaù hoâ haáp vaø tình traïng thieáu oxy
naõo. Sau cuøng tuoät huyeát aùp traàm troïng do taùc duïng cuûa thuoác vaø söï thieáu oxy taùc ñoäng leân
trung taâm vaän maïch; taát nhieân laø söï öùc cheá löïc co cô tim vaø haïch giao caûm cuõng goùp phaàn quan
troïng. Bieán chöùng phoåi (xeïp phoåi, phuø phoåi vaø pheá quaûn pheá vieâm) vaø suy thaän haàu nhö laø bieán
chöùng gaây töû vong trong ngoä ñoäc barbiturate naëng.
Ñieàu trò thích hôïp cho ngoä ñoäc barbiturate thaät ra chæ laø dieàu trò hoã trôï. Thaåm phaân maùu hay
truyeàn maùu thöôøng khoâng caàn thieát, vieäc söû duïng nhöõng thuoác kích thích thaàn kinh ñöôïc chöùng
minh laø gaây taêng tyû leä töû vong. Hieän nay ñieàu trò ngoä ñoäc barbiturates cuõng töông töï nhö ñieàu trò
ngoä ñoäc baát cöù thuoác öùc cheá thaàn kinh naøo khaùc.
Öu tieân haøng ñaàu laø giöõ thoâng ñöôøng thôû cuõng nhö thoâng khí thích öùng ngaê ngöøa vieâm
phoåi cuõng laø yeáu toá phaûi ñöôïc xem troïng; neân cho thôõ oxy lieân tuïc. Coù theå röûa daï daøy neáu thôøi
gian uoáng thuoác chöa quaù 24 giôø vaø nhöõng bieän phaùp ngaên chaän vieâm phoåi hít ñaõ ñöôïc aùp duïng
vì barbiturates coù theå laøm chaäm thôøi gian toáng xuaát dòch xuoáng ruoät non. Than hoaït vaø nhöõng
chaát cathartic nhö sorbitol coù theå ruùt ngaén ñaùng keå thôøi gian baùn huûy cuûa nhöõng chaát tan ít trong
chaát beùo nhö phenobarbital. Neáu chöùc naêng thaän vaø tim coøn trong möùc coù theå chaáp nhaän ñöôïc
vaø beänh nhaân khoâng bò maát nöôùc lôïi tieåu vaø kieàm hoaù huyeát töông coù theå gia toác söï baøi tieát cuûa
aprobarbital vaø phenobarbital (nhöõng chaát khaùc khoâng chaéc coù taêng thaûi tröø qua bieän phaùp naøy).
Ñeå traùnh xeïp phoåi, thôû maùy caøng sôùm caøng toát.
Sau suy hoâ haáp truïy tim maïch cuõng laø yeáu toá ñe doaï sinh meänh beänh nhaân. Thöôøng beänh
nhaân nhaäp vieän trong tình traïng haï huyeát aùp naëng hay choaùng; suï maát nöôùc cuõng thöôøng raát
traàm troïng. Giaûm theå tích caàn phaûi ñöôïc ñieàu chænh ngay vaø neáu caàn hoã trôï huyeát aùp baèng
dopamine cuõng ñöôïc xem laø coù hieäu quaû toát. Suy thaän caáp do choaùng vaø thieáu oxy chieám 1/6
nhöõng tröôøng hôïp töû vong. Thaåm phaân maùu cuõng coù theå chæ ñònh khi coù suy thaän caáp theo Cary
vaø Tresnewsky (1983) tyû leä thaønh coâng vôùi thaåm phaân ôû ngöôøi treû cao hôn ngöôøi cao tuoåi.
3.3.8 Coâng duïng laâm saøng:
Caøng ngaøy barbiturates caøng ít ñöôïc duøng nhö thuoác nguû-an thaàn vì nhöõng nhöôïc
ñieåm :tính ñaëc hieäu treân heä thaàn kinh keùm, chæ soá ñieàu trò thaáp hôn Benzodiazepines, tình traïng
dung naïp xaû ra thöôøng hôn vaø nhanh hôn benzodiazepines, khaû naêng gaây nghieän cao vaø töông
taùc vôùi quaù nhieàu nhoùm thuoác khaùc. Cuõng töông töï nhö benzodiazepines, vieäc choïn moät thuoác
naøo ñoù trong nhoùm naøy ñeå ñieàu trò hoaøn toaøn döïa vaøo nhöõng thoâng soá döôïc ñoäng hoïc.
Duøng cho heä thaàn kinh:
Maëc duø barbiturates ñaõ ñöôïc thay theá phaàn lôùn baèng benzodiazepines vaø moät soá chaát
khaùc cho muïc ñích an thaàn, phenobarbital vaø butabarbital vaãn ñöôïc duøng nhö chaát an thaàn vôùi
hieäu quaû khoâng chaéc chaén laém trong tröôøng hôïp roái loaïn chöùc naêng tieâu hoùa vaø hen pheá quaûn.
Chuùng cuõng vaãn coøn trong coâng thöùc keát hôïp cuûa moät soá hôïp chaát giaûm ñau, coù khi phaûn taùc
duïng, vaø hôïp chaát giaûm soát choáng co giaät. Barbiturates, ñaëc bieät laø butabarbital vaø
phenobarbital, ñoâi khi ñöôïc duøng ñoái khaùng vôùi taùc duïng kích thích thaàn kinh ngoaïi yù cuûa nhöõng
thuoác kích thích thaàn kinh nhö ephedrine, dextroamphetamine vaø theophylline, maëc duø ñieàu
chænh lieàu hoaëc thay theá caùc chaát naøy vaãn laø bieän phaùp hôïp lyù hôn. Phenobarbital vaãn ñöôïc duøng
khaù roäng raõi vaø coù leõ laø chaát duy nhaát coù hieäu quaû trong ñieàu trò trieäu chöùng cai thuoác cuûa nhöõng
thuoác nguû –an thaàn.
Barbiturates coù vai troø chuû ñaïo trong ñieàu trò moät soá tình huoáng khaån caáp nhö uoán vaùn, saûn
giaät, traïng thaùi ñoäng kinh, xuaát huyeát naõo (Phenobarbital coù khaû naêng haïn cheá phuø naõo vaø giaûm
söû duïng oxy ôû neurons) vaø ngoä ñoäc nhöõng thuoác gaây co giaät; tuy nhieân, ngay caû trong laõnh vöïc

- 22 -
naøy benzodiazepines cuõng daàn daàn thay theá barbiturates. Phenobarbital sodium laø chaát ñöôïc
duøng thoâng thöôøng nhaát vì hieäu quaû choáng co giaät, tuy vaäy duø coù tieâm tónh maïch chaát naøy vaãn
phaûi caàn ñeán 15 phuùt hay hôn nöõa môùi ñaït ñeán noàng ñoä ñænh trong naõo. Nhöõng barbiturates coù
taùc duïng cöïc nhanh vaø nhanh laïi coù tyû soá choáng co giaät/gaây nguû thaáp vì theá nhöõng chaát naøy vaù
caùc thuoác meâ khaùc chæ duøng ñeå kieåm soaùt co giaät khi nhöõng bieän phaùp khaùc voâ hieäu. Diazepam
thöôøng ñöôïc choïn laø chaát thay theá phenobarbital trong thôøi gian gaàn ñaây. Nhöõng barbiturates taùc
duïng cöïc nhanh nhö thiopental vaø methohexital vaãn ñöôïc duøng laøm thuoác meâ tieâm tónh maïch. Ôû
treû con, cheá phaåm methohexital ñaët tröïc traøng cuõng ñoâi khi ñöôïc duøng gaây meâ hay gaây an thaàn
trong moät soá thuû thuaät chaån ñoaùn. Caùc barbiturates cöïc nhanh cuõng coù theå duøng gaây meâ an toaøn
trong saûn khoa vôùi vai troø thuoác hôïp löïc. Nhieàu nghieân cöùu thaát baïi trong vieäc xaùc ñònh
barbiturates öùc cheá hoâ haáp traàm troïng ôû treû sô sinh ñuû thaùng nhöng vôùi treû thieáu thaùng thì ñieàu
naøy ñöôïc xaùc ñònh roõ raøng hôn. Vì söï ñaùnh giaù taùc ñoäng cuûa barbiturates treân thai vaø treû sô sinh
heát söùc khoù khaên neân caån thaän vaø toát nhaát laø khoâng duøng nhoùm thuoác naøy trong saûn khoa neáu coù
theå thay theá ñöôïc.
Barbiturates cuõng coù theå duøng trong hoã trôï chaån ñoaùn vaø ñieàu trò taâm thaàn thöôøng ñöôïc goïi
laø narcoanalysis(phaân taâm trong tình traïng nguû) vaø narcotherapy(ñieàu trò baèng caùch gaây nguû).
Amobarbital ñöôïc duøng vôùi lieàu thaáp tieâm vaøo ñoäng maïch coå ñeå xaùc ñònh baùn caàu naõo öu theá coù
chöùa trung taâm ngoân ngöõ ñaõ töøng ñöôïc bieát töø laâu trong phaãu thuaät thaàn kinh. Gaàn ñaây thuû thuaät
naøy coøn ñöôïc môû roäng trong tröôøng hôïp ñaùnh giaù nhöõng oå ñoäng kinh coù khaû naêng ñieàu trò baèng
phaãu thuaät.
Lieàu gaây meâ cuûa barbiturates laøm giaûm phuø naõo do phaãu thuaät, chaán thöông ñaàu hay thieáu
maùu naõo vaø haïn cheá vuøng hoaïi töû taêng tyû leä soáng soùt. Caùc thuoác meâ khaùc khoâng coù taùc duïng
baûo veä nhö vöøa neâu vôùi barbiturates. Duø thuû thuaät gaây meâ naøy khoâng tuyeät ñoái an toaøn, lôïi ích
cuoái cuøng cuûa beänh nhaân vaãn coøn laø vaán ñeà tranh caõi giöõa nhieàu taùc giaû (Shapiro – Smith &
Riskin).
Kích thích chuyeån hoaù gan:
Men glucuronyl transferase vaø bilirubin-binding Y protein ôû gan ñöôïc taïo thaønh nhieàu,
phenobarbital ñöôïc duøng ñieàu trò thaønh coâng trong taêng bilirubin maùu (hyperbilirubinemia) vaø
vaøng da haïch (kernicterus) ôû treû sô sinh. Moät loaïi barbiturates khoâng öùc cheá thaàn kinh
phetharbital (N-phenylbarbital) cuõng coù taùc duïng toát töông ñöông. Phenobarbital cuõng coù theå
taêng söï chuyeån vaän bilirubin trong gan treân beänh nhaân vaøng da taùn huyeát.
4. Meprobamate:

Meprobamate laø moät bis-carbamate ester, ñöôïc giôùi thieäu nhö moät thuoác choáng aâu lo töø 1955
hieän vaãn ñöôïc FDA chaáp thuaän. Tuy nhieân trong thöïc teá thuoác naøy laïi ñöôïc aùp duïng nhö moät
chaát thuoác nguû-an thaàn. Vaán ñeà meprobamate coù taùc ñoäng khaùc nhau chaêng trong hai taùc duïng
an thaàn vaø choáng aâu lo vaãn laø caâu hoûi hieän chöa coù giaûi ñaùp, baèng chöùng laâm saøng cho tính
choïn loïc trong taùc duïng choáng aâu lo ôû ngöôøi chöa thaät söï mang tính thuyeát phuïc.
Tính chaát döôïc lyù cuûa meprobamate gioáng benzodiazepines treân moät soá khía caïnh. Cuõng
töông töï nhö benzodiazepines, meprobamate coù theå giaûi phoùng söï öùc cheá haønh vi treân ñoäng vaät

- 23 -
thí nghieäm maø khoâng coù aûnh höôûng gì treân vaän ñoäng cuõng nhö öùc cheá thaàn kinh toång quaùt
nhöng taïo neân tình traïng meâ. Khoâng gioáng benzodiazepines, duøng lieàu cao ñôn ñoäc
meprobamate coù theå öùc cheá hoâ haáp naëng ñeán töû vong, haï huyeát aùp, choaùng vaø suy tim.
Meprobamate döôøng nhö coù tính giaûm ñau nheï ôû beänh nhaân ñau cô xöông vaø coù theå taêng hieäu
quaû giaûm ñau cuûa nhieàu thuoác khaùc.
Meprobamate ñöôïc haáp thu toát qua ñöôøng uoáng. Tuy vaäy, moät hình thöùc ngoä ñoäc quan troïng
cuûa meprobamate laø söï taïo thaønh nhöõng khoái daï daøy (gastric bezoars) trong ñoù chöùc nhöõng khoái
meprobamate khoâng hoaø tan; vì theá ñieàu trò caàn noäi soi ñeå laáy nhöõng khoái naøy. Haàu heát thuoác
ñöôïc chuyeån hoaù ôû gan thaønh nhöõng daãn chaát chöùa nhoùm hydroxy taïi nhaùnh beân vaø glucuronide;
toác ñoä thaûi tröø tuøy vaøo lieàu duøng. Thôøi gian baùn huûy cuûa meprobamate coù theå raát daøi trong suoát
thôøi gian duøng thuoác maëc duø moät soá men microsome coù theå ñöôïc taïo thaønh.
Hieäu quaû ngoaïi yù chính cuûa meprobamate vôùi lieàu an thaàn laø buoàn nguû vaø loaïng choaïng;
lieàu cao hôn coù theå gaây maát phoái hôïp vaän ñoäng vaø giaûm khaû naêng ghi nhaän cuõng nhö phaûn öùng
chaäm. Töông töï nhö benzodiazepines, meprobamate taêng öùc cheá thaàn kinh do nhöõng thuoác khaùc
gaây neân.
Nghieän meprobamate vaãn tieáp tuïc taêng baát chaáp söû duïng treân laâm saøng giaûm daàn. Thuoác naøy ñöôïc
öa thích hôn benzodiazepines treân nhöõng ñoái töôïng coù tieàn söû nghieän thuoác. Sau thôøi gian daøi duøng
thuoác, ñoät ngoät ngöng thuoác coù theå laøm boäc phaùt trieäu chöùng cai thuoác goàm lo laéng, maát nguû, run vaø aûo
giaùc; co giaät kieåu ñoäng kinh côn lôùn xaûy ra treân khoaûng 10% caùc tröôøng hôïp. Cöôøng ñoä cuûa trieäu chöùng
tuøy lieàu ñaõ duøng.

- 24 -