m bo cht lng dc phm Thc hnh tt sn xut thuc v thanh tra

Phn 1: WHO-GMP Nguyn tc c bn i vi dc phm Li ni u 1. m bo cht lng 2. Thc hnh tt sn xut thuc 3. V sinh v iu kin v sinh 4. Thm nh 5. Khiu ni 6. Thu hi sn phm 7. Sn xut v kim nghim theo hp ng 8. T thanh tra v thanh tra cht lng 9. Nhn s 10. o to 11. V sinh c nhn 12. Nh xng 13. Thit b 14. Nguyn vt liu 15. H s ti liu 16. Thc hnh tt sn xut thuc 17. Thc hnh tt kim nghim Phn 2: WHO-GMP: Nguyn liu ban u 18. Hot cht 19. T dc Phn 3: WHO-GMP: Cc dng thuc chuyn bit 20. Sn phm v trng 21. Sn phm sinh hc 22. Sn phm dng trong th nghim lm sng 23. Sn phm thuc t dc liu 24. Sn phm thuc phng x Phn 4. Thanh tra 25. Hng dn thanh tra trc khi cp php 26. Thanh tra Bo co thanh tra Thm nh quy trnh sn xut Ngi c y quyn, vai tr, chc nng v o to 1

Phn 1. Thc hnh tt sn xut thuc nhng nguyn tc c bn trong sn xut dc phm

Li gii thiu Bn d tho u tin ca T chc Y t Th gii (WHO) v Thc hnh tt sn xut thuc (GMP) c xy dng theo yu cu ca Hi ng Y t Th gii ln th 20 (Ngh quyt WHA20.34) nm 1967 do mt nhm chuyn gia thc hin. Sau bn d tho ny c trnh ln Hi ng Y t Th gii ln th 21 di tiu D tho Quy nh thc hnh tt trong sn xut v kim tra cht lng thuc v bit dc v c chp nhn. Vn bn sa i c Ban Chuyn gia ca WHO v Tiu chun Dc phm tho lun nm 1968 v c ban hnh trong phn ph lc bo co th 22 ca Ban. Vn bn ny c ti bn (c sa cha) vo nm 1971 trong Ph chng ca Dc in quc t xut bn ln th 2. Nm 1969, khi Hi ng Y t Th gii a ra khuyn ngh ban hnh ti liu H thng Chng nhn ca WHO i vi Cht lng Dc phm Lu thng trn Th trng Quc t ln th nht trong Ngh quyt WHA22.50, Hi ng cng ng thi chp thun vn bn GMP nh l mt phn ca H thng. Cc d tho sa i ca H thng Chng nhn v vn bn GMP u c nht tr thng qua trong Ngh quyt WHA28.65 nm 1975. T n nay, H thng Chng nhn c m rng v bao gm vic chng nhn cho: - thuc th y s dng cho ng vt nui ly tht; - nguyn liu ban u s dng trong sn xut dc phm, nu nh lut php ca Quc gia Thnh vin xut khu v Quc gia Thnh vin nhp khu quy nh phi kim sot; v - thng tin v an ton v hiu qu (Ngh quyt WHA41.18, nm 1988). Nm 1992, d tho quy nh sa i i vi GMP c trnh by thnh ba phn, nhng ch c Phn I v Phn II l c ti s dng trong ti liu ny. "Qun l cht lng trong ngnh cng nghip dc phm: l lun v cc yu t c bn" vch ra nhng khi nim chung v m bo cht lng cng nh nhng thnh t hay cu phn ch yu ca GMP - thuc trch nhim chung ca gii chc lnh o cao nht cng nh nhng ngi qun l sn xut v kim tra cht lng ca mi hng. Nhng thnh t ny bao gm v sinh, thm nh, t thanh tra, nhn s, nh xng, trang thit b, nguyn vt liu v h s ti liu.

"Thc hnh tt trong sn xut v kim tra cht lng" a ra hng dn cho cc hot ng c tin hnh ring bit bi cc nhn vin sn xut v kim tra cht lng nhm thc thi cc nguyn tc chung trong m bo cht lng. Hai phn ny sau c b sung bng cc hng dn su hn, l cc b phn cu thnh khng tch ri trong thc hnh tt sn xut i vi dc phm. Tt c cc vn bn hng dn ny u c th c truy cp ti website ca T chc Y t Th gii (http.www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/ qualityassurance/gmp/gmpcover/html) Trong nhng nm va qua, c nhng bc pht trin ng k v GMP, v xut hin cc ti liu hng dn cp quc gia v quc t, k c cc bn sa i mi. V th cn thit phi xem xt li cc nguyn tc c bn v kt hp vi khi nim thm nh. Nhng vn lu chung Cc dc phm c cp giy php (giy php lu hnh) ch nn c sn xut bi chnh nh sn xut c cp giy php (ngi s hu giy php sn xut), cc hot ng ca nh sn xut ny c c quan c thm quyn quc gia nh k thanh tra. Vn bn hng dn thc hin GMP ny c s dng nh mt tiu chun nh gi tnh trng thc hin GMP - mt trong nhng thnh phn trong H thng Chng nhn ca WHO i vi Dc phm Lu thng trn Th trng Quc t, thng qua vic nh gi h s xin cp php sn xut, v l c s cho vic thanh tra c s sn xut. Hng dn ny cng c th c s dng lm ti liu o to cho cc cn b thanh tra dc ca chnh ph, cng nh cho cn b sn xut v kim tra cht lng v m bo cht lng ca ngnh cng nghip. Hng dn ny p dng cho tt c cc thao tc trong sn xut dc phm dng thnh phm, k c cc qu trnh sn xut quy m ln trong cc bnh vin, cng nh sn xut cung cp cho mc ch nghin cu th lm sng. Nguyn tc thc hnh tt nu ra di y c coi l cc ch dn chung, v c th c vn dng p ng nhng nhu cu c th. Tuy nhin, khi p dng cc bin php thay th khc, cn phi nh gi tnh tng ng ca chng trong m bo cht lng. V tng th, hng dn ny khng bao hm nhng kha cnh an ton i vi nhn vin tham gia sn xut hay vic bo v mi trng; nhng yu cu s do lut php quc gia quy nh. Khi nim mi v phn tch mc nguy him lin quan n nguy c trong sn xut v an ton cho nhn vin cng mi c khuyn ngh (Ph lc 7: p dng phng php lun phn tch ri ro v dim kim tra ti hn i vi dc phm. Nh sn xut phi m bo s an ton cho ngi lao ng ca mnh v c bin php cn thit nhm ngn nga 3

nhim ra mi trng bn ngoi. Nn s dng tn chung khng s hu (INN) ca cc dc cht do WHO quy nh nu c, cng vi cc tn khc ca sn phm. Gii thch thut ng Cc nh ngha nu ra di y p dng cho cc thut ng s dng trong ti liu hng dn ny. Chng c th c cc ngha khc nu c dng trong cc hon cnh khc. Hot cht dc dng Bt k mt cht hoc hn hp cc cht d nh c s dng trong sn xut mt dng bo ch dc phm, v khi c s dng, n tr thnh thnh phn hot tnh ca dng bo ch . Nhng cht nh vy c dng vi mc ch em li tc dng dc l hoc cc tc dng trc tip khc trong chn on, cha tr, lm gim nh, iu tr hoc phng nga bnh tt, hoc c tc dng ln cu trc v chc nng ca c th. Cht gi (Airlock) Mt khu vc kn c hai ca tr ln, nm gia hai hoc nhiu phng, v d nh nm gia cc phng c mc sch khc nhau, vi mc ch kim sot lung khng kh gia nhng phng ny khi cn ra vo. Mt cht gi c thit k s dng cho ngi hoc hng ho v/hoc trang thit b. Ngi c u quyn L mt ngi c c quan qun l quc gia tha nhn l c trch nhim m bo rng mi l thnh phm u c sn xut, kim nghim v duyt xut xng theo ng lut l v quy ch hin hnh ca nc . L L mt lng xc nh nguyn liu ban u, nguyn liu bao gi, hoc sn phm c ch bin trong mt quy trnh n l hoc mt lot cc quy trnh v c tnh ng nht. i khi c th cn phi chia l thnh mt s m, sau tp trung li hnh thnh l ng nht cui cng. Trong trng hp tit trng cng on cui, c l c xc nh bi cng sut ca ni hp. Trong sn xut lin tc, l phi tng ng vi mt phn xc nh trong sn xut vi c trng ring l s ng nht d kin. C l c th c xc nh nh mt lng sn phm c nh hoc mt lng sn phm sn xut ra trong mt khong thi gian c nh. S l L s kt hp r rng ca cc con s v/hoc ch ci nhn dng duy nht mt l, c ghi trn nhn, trong h s l, trn phiu kim nghim tng ng, vv... H s l 4

Tt c ti liu c lin quan n vic sn xut mt l bn thnh phm hoc thnh phm. Chng th hin lch s ca mi l sn phm, v ca nhng tnh hung lin quan n cht lng ca sn phm cui cng. Bn thnh phm Sn phm qua tt c cc cng on sn xut, tr cng on ng gi. Hiu chun Mt lot cc thao tc nhm thit lp trong iu kin nht nh, mt mi quan h gia cc gi tr c c do mt thit b hay mt h thng o c (c bit l cn) ghi li, v kim sot, hoc cc gi tr th hin bi mt vt liu o lng, so vi cc gi tr tng ng c bit n ca mt chun i chiu. Cn xc lp cc gii hn chp nhn ca cc kt qu o lng. Khu vc sch Mt khu vc c thc hin cc bin php kim sot mi trng xc nh i vi cc tiu phn v vi sinh vt, c xy dng v s dng theo cch thc sao cho c th gim vic em vo, to nn v lu gi cc yu t gy tp nhim trong phm vi khu vc . Chuyn hng (hay t giao hng) Mt lng dc phm c sn xut bi mt nh sn xut v c cung cp mt t (ti mt thi im) theo mt ngh hay n t hng c th. Mt chuyn hng c th bao gm mt hoc nhiu thng hng hoc cng-ten-n v c th bao gm sn phm ca mt hoc nhiu l. Tp nhim L s nhim khng mong mun cc tp cht c bn cht ho hc hoc vi sinh, hoc tiu phn l vo mt nguyn liu ban u hoc sn phm trung gian trong qu trnh sn xut, ly mu, ng gi hoc ng gi li, bo qun hoc vn chuyn. Thao tc quan trng Mt thao tc trong qu trnh sn xut c th gy ra nhng bin i v cht lng dc phm. Nhim cho Vic nhim mt nguyn liu ban u, sn phm trung gian, hoc thnh phm vo mt nguyn liu ban u hay sn phm khc trong qu trnh sn xut. Thnh phm Mt dng bo ch hon thin tri qua tt c cc cng on sn xut, k c ng gi vo bao b cui cng v dn nhn. 5

Kim tra trong qu trnh sn xut Nhng kim tra c thc hin trong qu trnh sn xut nhm gim st, v nu cn, iu chnh quy trnh m bo sn phm t cc tiu chun nh. Vic kim sot mi trng hoc trang thit b cng c th coi l mt phn ca vic kim tra trong qu trnh sn xut. Sn phm trung gian Sn phm ch bin mt phn v cn phi tip tc qua cc cng on sn xut khc na mi tr thnh bn thnh phm. Thuc tim truyn th tch ln Nhng dung dch v trng dng ng tim truyn vi bao b ng gi thnh phm c th tch t 100ml tr ln. Sn xut (Manufacture) Tt c cc hot ng t khi mua nguyn liu v sn phm, sn xut, kim tra cht lng, xut xng, bo qun, phn phi hng thnh phm v cc bin php kim sot c lin quan khc. Nh sn xut Mt cng ty thc hin cc hot ng v d nh sn xut, ng gi, ng gi li, dn nhn v dn nhn li dc phm. Giy php lu hnh (giy php sn phm, giy chng nhn ng k) Ti liu php l do c quan qun l dc quc gia c thm quyn cp, trong xc nh thnh phn chi tit v cng thc ca sn phm v cc tiu chun dc in hoc cc tiu chun c cng nhn khc i vi cc thnh phn hot cht ca sn phm, v ca chnh bn thn sn phm, k c chi tit v quy cch ng gi, nhn v tui th. Cng thc gc Mt ti liu hoc b ti liu ch r cc nguyn liu ban u v khi lng ca chng, nguyn liu bao gi, cng vi bn m t cc quy trnh v nhng im cn thn trng sn xut ra mt lng xc nh thnh phm, cng nh cc ch dn v ch bin, k c kim tra trong qu trnh sn xut. H s gc Mt ti liu hoc b ti liu dng lm bn gc cho h s l (h s l trng) ng gi Tt c cc thao tc, k c ng chai v dn nhn, cho mt bn thnh phm tr thnh mt thnh phm. ng chai mt sn phm v trng trong iu kin v 6

trng, hoc mt sn phm s c tit trng cng on cui thng khng c coi l mt phn ca ng gi. Nguyn liu bao gi Nguyn vt liu, k c vt liu c in n, s dng trong ng gi mt dc phm, tr ng gi bn ngoi vn chuyn. Nguyn liu bao gi cp n y c gi l bao b s cp hoc th cp tu thuc vo vic chng c tip xc trc tip vi sn phm hay khng. Dc phm Mt nguyn liu hoc sn phm d nh s dng cho ngi hoc th y, c trnh by dng bo ch thnh phm hoc dng nguyn liu ban u dng cho dng thnh phm , phi chu s iu chnh ca lut l v dc c quc gia xut khu v/hoc quc gia nhp khu. Sn xut (Production) Tt c cc thao tc c lin quan n vic bo ch mt dc phm, t khi nhn nguyn liu, qua cng on ch bin, ng gi v ng gi li, dn nhn v dn nhn li, cho ti khi hon thin thnh phm. Thm nh (Qualification) Mt hot ng nhm chng minh rng mt c s nh xng, h thng v trang thit b hot ng chnh xc v thc s em li kt qu nh mong mun. Ngha ca t "validation" i khi c m rng bao gm c khi nim qualification. m bo cht lng Xem Phn 1 (trang 7 - 35). Kim tra cht lng Xem Phn 1 (trang 7 - 35) Bit tr Tnh trng nguyn liu ban u hoc nguyn liu bao gi, sn phm trung gian, bn thnh phm hoc thnh phm c tch ring bit mt cch c hc, hoc bng cc bin php hiu qu khc, trong khi ch i quyt nh cho php xut xng, loi b hoc ti ch. i chiu Vic so snh gia lng l thuyt v lng thc t. Phc hi

Vic a mt phn hay ton b l sn xut trc (hoc dung mi c chng ct li hoc cc sn phm tng t) c cht lng t quy nh, vo mt l sn xut khc mt cng on xc nh trong qu trnh sn xut. Phc hi bao gm c vic loi b tp cht ra khi cht thi c c mt cht tinh khit hoc phc ch cc nguyn vt liu qua s dng dng li cho mc ch khc. Ch bin li Vic em ton b hoc mt phn ca mt l/m thuc ang ch bin, sn phm trung gian (sn phm sinh hc cui cng trc khi ng gi) hoc bn thnh phm ca mt l/m n l tr li bc sn xut trc trong qu trnh sn xut c thm nh, v khng p ng c cc tiu chun cht lng nh trc. Qu trnh ch bin li i khi l cn thit i vi cc sn phm sinh hc, trong trng hp , vic ch bin li phi c thm nh v ph duyt trc trong giy php lu hnh. Ti ch Vic em sn phm ang ch bin, sn phm trung gian (sn phm sinh hc cui cng trc khi ng gi) hoc bn thnh phm ca mt l/m n l ch bin li theo mt quy trnh sn xut khc do khng t cc tiu chun nh. Vic ti ch nh vy l trng hp khng mong mun v khng c ph duyt trc trong giy php sn phm. Khu vc khp kn Nhng c s nh xng m bo tch bit hon ton trn mi phng din, k c vic di chuyn ca nhn vin v trang thit b, theo cc quy trnh c thit lp tt, c kim sot v gim st cht ch. Khu vc khp kn bao gm c cc ro chn c hc cng nh h thng x l khng kh tch bit, nhng khng nht thit phi t hai to nh ring bit. Tiu chun Mt danh mc cc yu cu c th m sn phm hoc nguyn vt liu s dng hoc thu c trong qu trnh sn xut phi t c. Tiu chun c dng lm c s nh gi cht lng. Quy trnh thao tc chun (SOP) Mt quy trnh bng vn bn v c ph duyt, a ra cc ch dn cho vic thc hin cc thao tc, khng nht thit phi c th cho tng sn phm hoc nguyn liu (v d: vn hnh, bo dng v lm v sinh my; thm nh; lm v sinh nh xng v kim sot mi trng; ly mu v thanh tra). Mt s SOP c

th c s dng b sung cho h s sn phm v h s sn xut l gc cho sn phm c th. Nguyn liu ban u Mt cht c cht lng xc nh c s dng trong sn xut mt dc phm, nhng khng phi l nguyn liu bao gi. Thm nh (validation) Mt hot ng nhm chng minh rng mt quy trnh thao tc, quy trnh ch bin, my mc, nguyn vt liu, hot ng hoc h thng no thc s em li cc kt qu nh mong mun, theo ng cc nguyn tc ca GMP.

Qun l cht lng trong cng nghip dc: l lun v cc yu t c bn

Trong cng nghip dc ni chung, qun l cht lng c xc nh l mt phn trong chc nng qun l, ng vai tr thit lp v thc hin chnh sch cht lng, l d nh v nh hng tng th ca mt cng ty i vi vn cht lng, c gii chc lnh o cao nht ca cng ty chnh thc tuyn b v chp nhn. Nhng yu t c bn trong qun l cht lng gm c: - mt c s h tng hay mt h thng cht lng ph hp, bao gm c cu t chc, cc quy trnh thao tc, quy trnh ch bin v ngun lc; - cc hot ng c tnh h thng cn thit m bo c tin cy rng mt sn phm (hay dch v) s p ng cc yu cu nht nh v cht lng. Tng th ca ton b cc hot ng ny c gi bng thut ng m bo cht lng. Trong ni b mt cng ty, m bo cht lng c s dng nh mt phng tin qun l. Trong trng hp sn xut theo hp ng, m bo cht lng cng c s dng to s tin cy ca nh cung cp. Khi nim m bo cht lng, GMP, v kim tra cht lng l cc kha cnh tng h trong qun l cht lng. Cc yu t ny c m t y nhm nhn mnh mi quan h v tm quan trng c bn ca chng i vi sn xut v kim sot dc phm. 1. m bo cht lng 1.1. Nguyn tc. m bo cht lng l mt khi nim rng bao trm tt c nhng vn c nh hng chung hoc ring bit ti cht lng mt sn phm. l ton b cc k hoch c xp t vi mc ch m bo cc dc phm c cht lng p ng c mc ch s dng ca chng. V th m bo cht lng kt hp c GMP vi cc yu t khc, k c cc yu t nm ngoi phm vi ca hng dn ny, v d nh thit k v pht trin sn phm. 1.2. H thng m bo cht lng ph hp cho sn xut dc phm phi m bo l: a) Sn phm c thit k v pht trin theo cch thc sao cho c th m bo p ng c cc yu cu ca GMP v cc nguyn tc c lin quan khc, v d nh Thc hnh tt phng kim nghim (GLP) v Thc hnh tt th lm sng (GCP); Cc thao tc sn xut v kim tra cht lng c nu r rng di dng vn bn v cc nguyn tc GMP c vn dng; 10

b)

c) d) e)

Trch nhim qun l c nu r rng trong bn m t cng vic; C cc b tr cho sn xut, cung ng v cho vic s dng ng loi nguyn liu ban u v nguyn liu bao gi; Thc hin tt c cc bc kim tra cn thit i vi nguyn liu ban u, sn phm trung gian, v bn thnh phm, cng nh cc bc kim tra trong qu trnh sn xut, hiu chun v thm nh; Thnh phm c ch bin v kim tra ng theo cc quy trnh nh; Sn phm khng c bn hay cung cp trc khi ngi c u quyn (xem thm phn 9.11 v 9.12) chng nhn mi l sn phm c sn xut v kim nghim theo ng cc quy nh nu trong giy php lu hnh v cc quy ch c lin quan n vic sn xut, kim tra cht lng v xut l dc phm; C cc bin php m bo ti mc ti a l sn phm c nh sn xut bo qun, c phn phi v sau l bo qun sao cho duy tr c cht lng trong sut tui th ca sn phm; C mt quy trnh t thanh tra v/hoc kim tra v cht lng thng xuyn nh gi hiu qu v tnh ph hp ca h thng m bo cht lng. Nhng sai lch cn c bo co, iu tra v ghi vo h s; C mt h thng ph duyt nhng thay i c th nh hng n cht lng sn phm; Cn thc hin vic nh gi thng xuyn i vi cht lng dc phm nhm chng minh tnh n nh ca quy trnh v m bo quy trnh c hon thin lin tc.

f) g)

h)

i)

j) k) l)

1.3. Nh sn xut phi chu trch nhim v cht lng sn phm, m bo cht lng sn phm ph hp vi mc ch s dng, theo ng cc quy nh trong giy php lu hnh, v khng t bnh nhn trc nhng nguy c phi s dng thuc thiu an ton, km cht lng v km hiu qu. Thc hin c mc tiu cht lng ny hay khng thuc v trch nhim ca nhng nh qun l cao cp ca doanh nghip, v cn s tham gia cng nh cam kt ca nhn vin nhiu phng ban v mi cp trong cng ty, k c nh cung cp v phn phi cho cng ty. t c mc tiu v cht lng mt cch ng tin cy, cn c mt h thng m bo cht lng c thit k ton din v c trin khai ng n, trong kt hp c GMP v kim tra cht lng. H thng cht lng phi c lu gi h s y v c theo di v hiu qu hot ng. Tt c cc phn trong h thng m bo cht lng phi c y nhn vin c nng lc, c nh xng, my mc thit b v c s ph hp.

11

2.

Thc hnh tt sn xut dc phm (GMP)

2.1. Thc hnh tt sn xut l mt phn ca m bo cht lng, gip m bo rng sn phm c sn xut mt cch ng nht v c kim sot theo ng cc tiu chun cht lng ph hp vi mc ch s dng ca chng cng nh theo ng cc quy nh ca giy php lu hnh. Cc nguyn tc trong GMP trc ht hng ti loi b cc nguy c d xy ra trong sn xut dc phm. Nhng nguy c ny v c bn c chia lm hai dng: nhim cho (c bit l nhim cc yu t tp nhim khng d on trc) v ln ln, v d do dn nhn sai trn bao b ng gi. Thc hin theo GMP i hi: a) Tt c cc quy trnh sn xut u c xc nh r rng, c r sot mt cch c h thng theo kinh nghim, v c chng minh l kh nng sn xut ra cc sn phm t yu cu v cht lng theo cc tiu chun nh; Vic thm nh phi c thc hin; C tt c cc ngun lc cn thit, bao gm: (i) nhn vin c trnh chuyn mn ph hp v qua o to; (ii) nh xng v khng gian; (iii) my mc thit b v dch v ph hp; (iv) nguyn vt liu, bao b v nhn mc ph hp; (v) cc quy trnh v hng dn c duyt; (vi) bo qun v vn chuyn ph hp; v (vii) c nhn vin, phng kim nghim v my mc thit b cho vic kim tra trong qu trnh sn xut. d) e) f) Cc hng dn v quy trnh c vit bng ngn ng d hiu, r ngha, p dng c c th cho tng phng tin, my mc; Cng nhn vn hnh c o to thc hin quy trnh mt cch chnh xc; C ghi chp li (bng tay hoc bng thit b ghi chp) trong khi sn xut cho thy trong thc t mi cng on nu trong quy trnh v hng dn u c thc hin v s lng cng nh cht lng sn phm t yu cu; bt c sai lch ng k no cng phi c ghi li y v phi c iu tra; H s ghi li vic sn xut v phn phi gip cho c th tra cu li ton b lch s ca mt l sn phm, phi c lu gi theo mu m bo d hiu v d tip cn; Bo qun v phn phi sn phm ph hp hn ch ti a bt c nguy c no i vi cht lng; 12

b) c)

g)

h)

i) j)

Cn c mt h thng thu hi bt k l sn phm no ang c bn hay cung cp; Nhng khiu ni v cc sn phm ang lu hnh phi c kim tra, tm ra nguyn nhn thiu st v cht lng, v c bin php ph hp i vi sn phm c sai hng v ngn chn vic lp li cc sai hng ny.

3.

V sinh nh xng v v sinh c nhn

3.1. Cn thc hin cc nguyn tc v sinh nh xng v v sinh c nhn mc cao mi mt ca qu trnh sn xut thuc. Phm vi thc hin cc nguyn tc v sinh nh xng v v sinh c nhn bao gm nhn vin, nh xng, my mc thit b v dng c, nguyn vt liu sn xut v bao gi, sn phm dng lm v sinh v ty trng, v bt k th g c th tr thnh ngun gy tp nhim i vi sn phm. Nhng ngun gy tp nhim tim tng cn c loi b thng qua mt chng trnh tng th v v sinh nh xng v v sinh c nhn. (V v sinh ca nhn vin xem phn 11, v v sinh nh xng xem phn 12, Nh xng) 4. Thm nh

4.1. Theo cc nguyn tc GMP, mi cng ty dc phm phi xc nh nhng cng vic thm nh cn thc hin chng minh rng nhng kha cnh quan trng trong cc thao tc c th u c kim sot. 4.2. Nhng yu t ch yu trong chng trnh thm nh ca mt cng ty cn c xc nh r rng v trnh by trong mt k hoch thm nh gc. 4.3. Vic thm nh phi thit lp v cung cp bng chng trn h s ti liu rng: (a) Nh xng, khu vc ph tr, trang thit b v quy trnh c thit k theo ng nh yu cu ca GMP (thm nh thit k hay DQ); (b) Nh xng, khu vc ph tr v trang thit b c xy dng v lp t theo ng tiu chun thit k ca chng (thm nh lp t hay IQ); (c) Nh xng, khu vc ph tr v trang thit b hot ng theo ng tiu chun thit k ca chng (thm nh vn hnh hay OQ); (d) Mt quy trnh c th s lin tc sn xut ra mt sn phm p ng cc tiu chun v c tnh cht lng nh trc ca n (thm nh quy trnh hay PV, cn c gi l thm nh hiu nng hay PQ). 4.4. Bt k kha cnh no ca thao tc, k c nhng thay i ng k i vi nh xng, c s, trang thit b hay quy trnh, c th nh hng n cht lng sn phm, d trc tip hay gin tip, cng u phi c thm nh. 13

4.5. Khng nn coi thm nh l bi tp lm mt ln. Cn phi c chng trnh lu di theo sau ln thc hin u tin v ly c s l vic r sot li hng nm. 4.6. Cn c tuyn b cam kt duy tr tnh trng thm nh lin tc trong cc ti liu lin quan ca cng ty, v d nh s tay cht lng hoc k hoch thm nh gc. 4.7. Cn xc nh r trch nhim thc hin vic thm nh. 4.8. Cc nghin cu thm nh l mt phn thit yu ca GMP v cn c thc hin theo ng cng c xc nh v c duyt trc. 4.9. Cn chun b v lu gi mt bn bo co tm tt cc kt qu ghi li c v kt lun. 4.10. Cn xy dng cc quy trnh sn xut v quy trnh thao tc trn c s cc kt qu thm nh. 4.11. Cn c bit lu ti vic thm nh phng php phn tch, cc h thng t ng v quy trnh lm v sinh. 5. Khiu ni

5.1. Nguyn tc. Tt c cc khiu ni v cc thng tin khc lin quan n sn phm c kh nng b sai hng u phi c xem xt theo cc quy trnh bng vn bn v phi c bin php khc phc. 5.2. Cn c mt ngi chu trch nhim x l cc khiu ni v quyt nh bin php x l, bn cnh phi c nhn vin h tr ngi ny. Nu ngi ny khng phi l ngi c u quyn, th ngi c u quyn phi c thng bo v bt k khiu ni, iu tra hay thu hi no. 5.3. Cn c mt quy trnh bng vn bn m t bin php tin hnh, c nu vic cn cn nhc n bin php thu hi, trong trng hp khiu ni lin quan n mt sai hng c th xy n vi sn phm. 5.4. Cn c bit lu xc nh xem khiu ni nhn c c phi v l do sn phm b gi mo khng. 5.5. Bt k khiu ni no lin quan n sn phm b sai hng phi c lp thnh h s vi y cc chi tit v giy t gc, v phi c iu tra thu o. Ngi chu trch nhim v kim tra cht lng thng s phi tham gia vo vic iu tra. 5.6. Nu sn phm b sai hng c pht hin v nghi ng mt l, cn tnh n vic kim tra cc l khc nhm xc nh xem chng c b sai hng tng t khng. c bit phi kim tra cc l c s dng sn phm ti ch t l c sai st. 14

5.7. Nu cn thit phi tin hnh cc bin php ph hp tip theo, c th l thu hi sn phm, sau khi iu tra v nh gi v khiu ni. 5.8. Tt c cc quyt nh v bin php thc hin lin quan n khiu ni u phi c ghi vo h s v tham chiu ti h s l tng ng. 5.9. H s v khiu ni cn c r sot mt cch thng xuyn tm ra du hiu ca nhng vn c bit hoc vic lp li cc sai st c th dn n vic thu hi nhng sn phm lu hnh. 5.10. Cn thng bo cho c quan c thm quyn trong trng hp nh sn xut ang tnh n bin php x l cc trng hp c th do li ca sn xut, sn phm mt phm cht, b lm gi hoc bt k vn cht lng nghim trng no ca mt sn phm. 6. Thu hi sn phm

6.1. Nguyn tc. Cn c mt h thng thu hi mt cch nhanh chng v c hiu qu cc sn phm c bit hoc nghi ng l c sai hng trn th trng. 6.2. Ngi c u quyn phi chu trch nhim iu hnh v phi hp vic thu hi. Ngi ny phi c nhn vin x l tt c cc kha cnh trong thu hi mc khn cp thch hp. 6.3. Cn c cc quy trnh bng vn bn c sa i v cp nht thng xuyn gip cho vic t chc cc hot ng thu hi. Cc hot ng thu hi phi c kh nng trin khai nhanh chng ti cc tuyn cn thit trong h thng phn phi. 6.4. Trong cc quy trnh thao tc chun cn c mt hng dn bo qun cc sn phm thu hi v ti mt khu vc bit lp an ton trong khi ch quyt nh x l. 6.5. Cn ngay lp tc thng bo cho tt c cc c quan c thm quyn ca tt c cc nc ni sn phm c phn phi v d nh thu hi mt sn phm v n b sai hng hoc nghi ng l c sai hng. 6.6. H s phn phi phi m bo sn sng ngi c u quyn xem xt, h s ny phi c y thng tin v nhng i l bn bun v nhng khch hng c cung cp trc tip (k c nhng ngi nhn mu th lm sng v mu cho bc s) vic thu hi c hiu qu. 6.7. Phi theo di v ghi li vo h s din tin ca qu trnh thu hi. H s phi bao gm bin php x l i vi sn phm b thu hi. Cn c mt bn bo co cui cng, trong c s liu i chiu gia lng sn phm phn phi v lng sn phm thu hi v. 6.8. Cn thng xuyn kim tra v nh gi hiu qu ca k hoch thu hi. 15

7.

Sn xut v kim nghim theo hp ng

7.1. Nguyn tc. Vic sn xut v kim nghim theo hp ng cn c xc nh r rng, c thng nht v c kim sot nhm trnh nhng hiu lm c th dn ti vic sn phm, cng vic, hoc hot ng kim nghim khng t cht lng mong mun. Quy nh chung 7.2. Tt c k hoch sn xut v kim nghim theo hp ng, k cc nhng thay i d kin v k thut hoc cc k hoch khc, u phi theo ng giy php lu hnh ca sn phm c lin quan. 7.3. Hp ng phi cho php bn hp ng c kim tra c s ca bn nhn hp ng. 7.4. Trong trng hp kim nghim theo hp ng, vic duyt xut hng cui cng phi do ngi c u quyn thc hin. Bn hp ng 7.5. Bn hp ng phi chu trch nhim nh gi nng lc ca bn nhn hp ng v kh nng thc hin thnh cng cc php th hoc cng vic theo yu cu, mc ch l duyt cc hot ng theo hp ng, v m bo thng qua hp ng rng cc nguyn tc GMP c tun th. 7.6. Bn hp ng phi cung cp cho bn nhn hp ng tt c cc thng tin cn thit tin hnh cc hot ng theo hp ng mt cch chnh xc theo ng giy php lu hnh v cc quy nh lut php khc. Bn hp ng phi m bo rng bn nhn hp ng nhn thc y v mi vn lin quan n sn phm, cng vic hay php th c th gy hi cho nh xng, my mc thit b, nhn vin, cc nguyn vt liu hoc cc sn phm khc. 7.7. Bn hp ng phi m bo rng mi sn phm v nguyn vt liu ch bin do bn nhn hp ng giao li u t tiu chun, hoc sn phm do ngi c u quyn ra quyt nh xut xng. Bn nhn hp ng 7.8. Bn nhn hp ng phi c nh xng, my mc thit b, kin thc v kinh nghim cng nh nhn vin nng lc thc hin tho ng cng vic do

16

bn hp ng t ra. Ch nhng c s c giy php sn xut mi c thc hin sn xut theo hp ng. 7.9. Bn nhn hp ng khng c chuyn cho bn th ba cng vic c giao cho mnh theo hp ng k khi cha c bn hp ng nh gi v chp nhn k hoch . Cc k hoch t ra gia bn nhn hp ng v bn th ba phi m bo sao cho cc thng tin v sn xut v kim nghim cung cp cho bn th ba tng t nh thc hin gia bn hp ng v bn nhn hp ng. 7.10. Bn nhn hp ng phi trnh nhng vic lm c th c nh hng xu n cht lng ca sn phm sn xut v/hoc kim nghim cho bn hp ng. Bn hp ng 7.11. Cn xy dng bn hp ng gia bn hp ng v bn nhn hp ng trong nu r trch nhim ca mi bn. 7.12. Bn hp ng phi nu r cch ngi c u quyn thc hin y trch nhim ca mnh trong vic ph duyt xut mi l sn phm ra th trng hoc cp phiu kim nghim m bo sao cho mi l c sn xut v kim tra t theo cc yu cu ca giy php lu hnh. 7.13. Nhng kha cnh k thut ca hp ng phi do nhng ngi c thm quyn vi kin thc ph hp v cng ngh dc, kim nghim dc phm v v GMP son tho. 7.14. Tt c cc k hoch sn xut v kim nghim phi theo ng giy php lu hnh sn phm v thng nht gia hai bn. 7.15. Bn hp ng phi ch r ai l ngi chu trch nhim mua, kim nghim v xut nguyn vt liu, tin hnh vic sn xut v kim tra cht lng, k c kim tra trong qu trnh sn xut, v ai chu trch nhim ly mu v kim nghim. Trong trng hp kim nghim theo hp ng, bn hp ng phi nu r vic bn nhn hp ng c ly mu ti c s ca nh sn xut hay khng. 7.16. H s sn xut, kim nghim, phn phi v mu i chiu phi c lu tr bi hoc phi c sn i vi bn hp ng. Bt c h s no c lin quan ti vic nh gi cht lng ca mt sn phm b khiu ni hoc nghi ng c sai hng phi c truy cp v cp n trong quy trnh x l sai hng/thu hi ca bn hp ng. 7.17. Bn hp ng phi m t vic x l nguyn liu ban u, sn phm trung gian, bn thnh phm v thnh phm nu chng b loi. Trong cng phi m t quy trnh cn thc hin nu vic kim nghim theo hp ng cho thy sn phm c kim nghim phi b loi. 17

8.

T thanh tra v thanh tra cht lng

8.1. Nguyn tc. Mc ch ca t thanh tra l nh gi vic tun th ca nh sn xut theo nguyn tc GMP trong mi lnh vc sn xut v kim tra cht lng. Cn lp chng trnh t thanh tra pht hin nhng khim khuyt trong vic thc hin GMP v khuyn ngh cc bin php khc phc cn thit. Cn tin hnh t thanh tra thng xuyn, ngoi ra c th tin hnh thanh tra trong cc hon cnh c bit, v d trong trng hp thu hi sn phm hoc sn phm lin tip b loi, hoc khi nhn c thng bo v k hoch thanh tra ca c quan qun l y t. Nhm chu trch nhim v t thanh tra cn bao gm nhng nhn vin c th nh gi khch quan vic thc hin GMP. Tt c cc bin php khc phc khuyn ngh u phi c thc thi. Quy trnh t thanh tra phi c ghi thnh vn bn, v cn c chng trnh khc phc tip theo c hiu qu.

Nhng mc t thanh tra 8.2. Cn xy dng cc hng dn t thanh tra nhm a ra cc yu cu chun ti thiu v thng nht. Hng dn c th bao gm cc cu hi lin quan n cc yu cu ca GMP t nht v cc lnh vc sau: a) Nhn vin; b) Nh xng, k c khu vc dnh cho nhn vin; c) Vic bo dng nh xng v my mc thit b; d) Vic bo qun nguyn liu ban u v thnh phm; e) My mc thit b; f) Sn xut v kim tra trong qu trnh sn xut; g) Kim tra cht lng; h) H s ti liu; i) Nguyn tc v sinh v v sinh; j) Cc chng trnh thm nh v thm nh li; k) Hiu chun thit b v h thng o lng; l) Quy trnh thu hi m) X l khiu ni; n) Kim sot nhn; o) Kt qu nhng ln t thanh tra trc v nhng bin php khc phc thc hin 18

Nhm t thanh tra 8.3. Lnh o cng ty cn ch nh mt nhm t thanh tra c thnh vin l cc chuyn gia trong nhng lnh vc c th v hiu r v GMP. Thnh vin ca nhm c th c ch nh t ni b hoc bn ngoi cng ty.

nh k t thanh tra 8.4. nh k t thanh tra c th tu thuc vo nhu cu ca cng ty, nhng t nht phi thc hin hng nm. Tn s t thanh tra cn c nu r trong quy trnh t thanh tra.

Bo co t thanh tra 8.5. Cn c mt bn bo co sau khi kt thc t t thanh tra. Bn bo co cn bao gm: a) kt qu t thanh tra; b) nh gi v kt lun; c) khuyn ngh cc bin php khc phc.

Bin php tip theo 8.6. Cn phi c mt chng trnh tip theo c hiu qu. Ban lnh o cng ty cn nh gi bn bo co t thanh tra cng nh cc bin php khc phc nu cn thit.

Thanh tra v cht lng 8.7. Vic thc hin thanh tra v cht lng nhm h tr cho t thanh tra. Thanh tra v cht lng bao gm vic kim tra v nh gi ton b hoc mt phn h thng cht lng vi mc ch c th l hon thin h thng. Thanh tra v cht lng thng c tin hnh bi cc chuyn gia bn ngoi hoc c lp, hoc mt nhm do ban lnh o cng ty ch nh. Thanh tra cht lng c th m rng sang thanh tra c nh cung cp v bn nhn hp ng (xem mc 7: Sn xut v kim nghim theo hp ng).

Thanh tra v chp thun nh cung cp 8.8. Cn b chu trch nhim v kim tra cht lng phi cng phi hp vi cc b phn chc nng c lin quan khc trong vic chp thun nh cung cp m 19

bo l nhng nh cung cp ng tin cy, c th cung cp nguyn liu ban u v vt liu bao gi t cc tiu chun quy nh. 8.9. Trc khi nh cung cp c chn a vo danh sch cc nh cung cp c chp thun cn phi tin hnh nh gi h. Vic nh gi ny phi xem xt n lch s ca nh cung cp v tnh cht ca nguyn liu cung cp. Nu tin hnh thanh tra c s ca nh cung cp, phi xc nh c kh nng ca nh cung cp trong vic tun th cc nguyn tc GMP. 9. Nhn vin

9.1. Nguyn tc. Vic thit lp v duy tr mt h thng m bo cht lng t yu cu v tnh chnh xc ca vic sn xut cng nh kim tra cht lng dc phm v hot cht dc dng ph thuc vo yu t con ngi. V vy, phi c nhn vin c trnh thc hin tt c cc cng vic thuc phm vi trch nhim ca nh sn xut. Cn xc nh r trch nhim c nhn, trch nhim ny phi c c nhn c lin quan hiu r v c ghi li trong bn m t cng vic.

Quy nh chung 9.2. Nh sn xut cn c nhn vin c trnh chuyn mn cng nh kinh nghim thc t cn thit. Trch nhim giao cho mi c nhn khng nn qu nhiu khin c th dn n nguy c i vi cht lng sn phm. 9.3. Tt c cc cn b c trch nhim u phi c bn m t cng vic c th v phi c giao quyn thch hp thc hin cc trch nhim . Nhim v ca h c th c u quyn cho cc cn b cp ph c trnh t yu cu. Khng nn c nhng khong h cng nh s chng cho thiu l gii trong trch nhim ca cc nhn vin lin quan n vic p dng GMP. Nh sn xut phi c mt s t chc. 9.4. Tt c nhn vin u phi nm bt c cc nguyn tc GMP c nh hng ti h v phi c o to ban u cng nh o to lin tc lin quan n nhu cu cng vic ca h, k c v cc hng dn v sinh. Tt c nhn vin u phi c khuyn khch ng h vic xy dng v duy tr cc tiu chun cht lng cao. 9.5. Cn tin hnh cc bc phng ngi khng c nhim v ra vo khu vc sn xut, bo qun v kim tra cht lng. Nhng nhn vin khng lm vic nhng khu vc ny khng c s dng nhng khu vc ny thnh li qua li. 20

Nhn vin ch cht 9.6. Nhn vin ch cht bao gm trng b phn sn xut, trng b phn kim tra cht lng v ngi c u quyn. Nhng v tr ch cht thng do nhn vin chnh thc m nhim. Cc v tr trng b phn sn xut v trng b phn kim tra cht lng cn c lp vi nhau. Trong cc cng ty ln, c th cn phi u quyn mt s chc nng, tuy nhin trch nhim th khng th u thc. 9.7. Nhn vin ch cht chu trch nhim gim st vic sn xut v kim tra cht lng dc phm phi c cc trnh khoa hc v kinh nghim thc tin theo quy nh ca lut php quc gia. Chuyn ngnh o to ca h nn bao gm ngnh hc phi hp gia: (a) ho hc (ho hu c hoc ho phn tch) hoc ho sinh, (b) cng ngh ho, (c) vi sinh hc, (d) dc khoa v cng ngh dc, (e) dc l hoc c cht hc, (f) sinh l hc, hoc (g) cc ngnh khoa hc c lin quan khc. Nhn vin ch cht cng cn c kinh nghim thc t trong sn xut v m bo cht lng dc phm. c c nhng kinh nghim nh vy, c th cn phi c giai on chun b h thc tp di s hng dn v chuyn mn. Trnh chuyn mn khoa hc v kinh nghim thc t ca cc chuyn gia phi t ti mc sao cho h c th thc hin cc nh gi chuyn mn mt cch c lp, da trn vic p dng cc nguyn tc v hiu bit khoa hc v nhng vn thc tin gp phi trong sn xut v kim tra cht lng dc phm. 9.8. Ni chung, cc v tr trng b phn sn xut v trng b phn kim tra cht lng c mt s trch nhim chung, hoc cng thc hin mt s cng vic lin quan n cht lng. Tu thuc vo lut php quc gia, nhng trch nhim ny c th bao gm: a) b) c) d) e) f) g) h) ph duyt quy trnh thao tc bng vn bn v cc ti liu khc, k c cc sa i; theo di v kim sot mi trng sn xut; bo m vn v sinh trong nh my; thm nh quy trnh v hiu chun thit b phn tch; o to, k c vic p dng v cc nguyn tc m bo cht lng; ph duyt v theo di nh cung cp nguyn vt liu; ph duyt v theo di nh sn xut theo hp ng; quy nh v theo di iu kin bo qun ca nguyn vt liu v sn phm; 21

i) j) k) l)

thc hin v nh gi cc kim sot trong qu trnh; lu gi h s; theo di vic tun th quy nh v GMP; kim tra, iu tra v ly mu, nhm theo di cc yu t c th c nh hng ti cht lng sn phm. m bo sn phm c sn xut v bo qun theo ng h s ti liu ph hp c c cht lng yu cu; ph duyt cc hng dn lin quan n thao tc sn xut, k c cc kim tra trong qu trnh sn xut, v m bo chng c thc hin mt cch nghim ngt; m bo h s sn xut c nh gi v k bi mt ngi c giao nhim v ny; kim tra vic bo tr nh xng v my mc thit b lin quan n sn xut; m bo vic thm nh quy trnh sn xut v hiu chun cc thit b kim sot c thc hin v ghi chp li trong h s v bo co; m bo vic thc hin o to ban u v o to lin tc cho nhn vin sn xut v vic o to c iu chnh ph hp vi nhu cu. duyt hoc loi nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi, sn phm trung gian, bn thnh phm v thnh phm; nh gi h s l; m bo tt c cc php th cn thit u c thc hin; ph duyt cc hng dn ly mu, tiu chun, phng php th, v cc quy trnh kim tra cht lng khc; ph duyt v theo di vic kim nghim theo hp ng; kim tra vic bo dng c s, nh xng v my mc thit b; m bo cc thm nh ph hp, k c thm nh phng php phn tch v hiu chun thit b kim nghim c thc hin; m bo vic o to ban u v o to lin tc cho nhn vin b phn kim tra cht lng v vic o to c iu chnh cho ph hp vi nhu cu.

9.9. Trng b phn sn xut nhn chung c nhng trch nhim sau: a) b)

c) d) e) f)

9.10. Trng b phn kim tra cht lng nhn chung c nhng trch nhim sau: a) b) c) d) e) f) g) h)

Trch nhim khc ca b phn kim tra cht lng c tm tt trong phn 17.3 v 17.4.

22

9.11. Ngi uc u quyn chu trch nhim tun th cc quy nh chuyn mn v qun l lin quan n cht lng thnh phm v chu trch nhim ph duyt cho xut thnh phm ra th trng. 9.12. Ngi c u quyn cng tham gia vo cc hot ng khc, bao gm: (a) vic thc hin (v xy dng, nu cn) h thng cht lng; (b) tham gia vo vic xy dng s tay cht lng ca cng ty; (c) gim st vic t thanh tra nh k; (d) gim st b phn kim tra cht lng; (e) tham gia vic kim tra bn ngoi (kim tra nh cung cp); (f) tham gia vo cc chng trnh thm nh 9.13. Chc nng ph duyt cho xut mt l thnh phm hoc mt sn phm c th c giao cho mt ngi c trnh v kinh nghim ph hp, ngi ny s xut sn phm theo ng quy trnh c ph duyt. iu ny thng c thc hin bi b phn m bo cht lng thng qua vic r sot h s l. 9.14. Ngi chu trch nhim ph duyt xut mt l phi lun m bo rng nhng yu cu sau y c p ng: (a) cc yu cu trong giy php lu hnh v giy php sn xut sn phm u c p ng l sn phm c lin quan; (b) cc nguyn tc v hng dn GMP ca WHO u c thc hin; (c) cc quy trnh sn xut v kim nghim ch yu u c thm nh; (d) tt c cc bin php kim tra v kim sot u c thc hin, c tnh n iu kin sn xut v h s sn xut; (e) bt k thay i nh trc hoc sai lch no trong sn xut v kim tra cht lng u phi c bo co theo mt h thng bo co xc nh trc khi cho xut bt k sn phm no. Nhng thay i nh vy c th cn phi thng bo cho c quan qun l dc v phi c ph duyt; (f) bt k mt hot ng ly mu, thanh tra, kim nghim hay kim tra b sung no c thc hin hoc trin khai, nu cn, i vi nhng thay i nh trc hoc cc sai lch; (g) tt c h s sn xut v kim tra cht lng u c hon tt v thng qua cc cn b gim st c o to ph hp; (h) cc bin php kim tra, t thanh tra v kim tra ti ch ph hp u c thc hin bi cc nhn vin c kinh nghim v c o to thch hp; (i) trng b phn kim tra cht lng chp thun l; (j) tt c cc yu t c lin quan u c cn nhc, k c cc yu t khng lin quan c th n l ang c xem xt (v d vic chia nh cc 23

l t mt lng u vo chung, nhng yu t lin quan n qu trnh sn xut lin tc) 10. o to

10.1. Nh sn xut cn t chc o to theo mt chng trnh bng vn bn cho tt c nhn vin c nhim v trong khu vc sn xut v phng kim tra cht lng (k c nhn vin k thut, bo dng v lm v sinh), v nhng nhn vin khc nu cn. 10.2. Bn cnh vic o to c bn v l thuyt v thc hnh GMP, nhn vin mi tuyn cn c o to v nhng vn ph hp vi nhim v c giao. Vic o to phi lin tc, v hiu qu o to phi c nh gi nh k. Cn c chng trnh o to c ph duyt chnh thc v lu gi h s v o to. 10.3. Nhn vin lm vic trong nhng khu vc c nguy c b tp nhim, v d khu vc sch hoc nhng khu vc x l cc nguyn vt liu c hot tnh cao, c, truyn nhim hoc d gy d ng, cn c o to chuyn su. 10.4. Khi nim m bo cht lng v tt c cc bin php c kh nng nng cao nhn thc v vic thc hin m bo cht lng cn c bn lun thu o trong cc kho o to. 10.5. Khch tham quan v nhn vin cha qua o to tt nht l khng nn cho vo khu vc sn xut v kim tra cht lng. Nu khng trnh c vic ny h phi c thng bo trc nhng thng tin c lin quan (c bit l v v sinh c nhn) v c trang b cc trang phc bo h cn thit. Cn gim st h cht ch. 10.6. Ngi t vn v cc nhn vin hp ng phi c chuyn mn v dch v m h cung cp. Cc giy t chng minh trnh chuyn mn cn phi c b sung vo h s o to. 11. V sinh c nhn

11.1. Tt c nhn vin cn c kim tra sc kho trc v khi ang c tuyn dng. Nhng nhn vin thc hin vic kim tra bng mt cn phi nh k kim tra mt. 11.2. Nhn vin phi c o to v thc hnh v sinh c nhn. Tt c nhn vin tham gia sn xut u phi tun th cc quy nh v sinh c nhn mc cao. C th l, nhn vin phi c hng dn ra tay trc khi vo khu vc sn xut. Cn c bin hng dn v iu ny phi c thc hin nghim tc. 24

11.3. Bt k ai vo bt k lc no c biu hin b m au r rt hoc c vt thng h c th c nh hng bt li ti cht lng sn phm u khng c php tham gia x l nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi, nguyn vt liu trong qu trnh sn xut, hoc sn phm, cho ti khi tnh trng sc kho c nh gi l khng cn nguy c na. 11.4. Tt c nhn vin phi c hng dn v khuyn khch bo co cho ngi ph trch trc tip bt k tnh trng no (lin quan n nh my, my mc thit b hoc nhn vin) m h cho l c th nh hng bt li n sn phm. 11.5. Nhn vin vn hnh cn trnh tip xc trc tip bng tay vi nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi trc tip, sn phm trung gian v bn thnh phm. 11.6. bo v sn phm khi b tp nhim, nhn vin cn mc trang phc sch, ph hp vi nhim v c giao, k c m trm tc ph hp. Qun o dng ri nu cn dng li phi c ct trong cc ngn kn ring cho ti khi c git sch, v ty trng hoc v trng nu cn. 11.7. Khng c php ht thuc, n, ung, nhai, cy ci, thc phm, ung v thuc ht cng nh thuc cha bnh ca c nhn trong khu vc sn xut, phng kim tra cht lng v khu vc bo qun, hoc trong cc khu vc khc c th gy nh hng bt li ti cht lng sn phm. 11.8. Quy trnh v sinh c nhn, k c vic s dng qun o bo h phi p dng cho tt c nhn vin i vo khu vc sn xut, cho d l nhn vin chnh thc hay thi v, hoc khng phi l nhn vin, v d nh nhn vin ca bn hp ng, khch tham quan, cc cn b qun l cao cp, v thanh tra vin. 12. Nh xng

12.1 Nguyn tc. Nh xng phi c v tr, c thit k, xy dng, sa cha v bo dng ph hp vi cc thao tc sn xut s din ra. Quy nh chung 12.2 B tr mt bng v thit k ca nh xng phi nhm mc ch gim ti a nguy c sai st v m bo lm v sinh cng nh bo dng c hiu qu trnh nhim cho, tch t bi hoc rc, v ni chung l bt k nh hng bt li no ti cht lng sn phm. 12.3 nhng ni sinh bi (v d trong cc thao tc ly mu, cn, trn v ch bin, ng gi thuc bt), cn c bin php trnh nhim cho v to iu kin lm v sinh d dng.

25

12.4 Nh xng phi c t trong mt mi trng cng vi cc bin php bo v qu trnh sn xut gim ti a nguy c gy tp nhim i vi nguyn liu hoc sn phm. 12.5 Nh xng s dng cho sn xut thnh phm dc phi c thit k v xy dng ph hp m bo iu kin v sinh tt. 12.6 Nh xng cn c bo dng cn thn, phi m bo cc hot ng bo dng v sa cha khng l nguy c cho cht lng sn phm. 12.7 Nh xng phi c lm v sinh v ty trng nu cn theo cc quy trnh chi tit bng vn bn. Cn lu h s cng vic v sinh. 12.8 in, nh sng, nhit , m v vic thng gi phi ph hp sao cho chng khng c nh hng bt li trc tip hoc gin tip ti dc phm trong khi sn xut v bo qun, hoc nh hng n vic vn hnh chnh xc ca my mc thit b. 12.9 Nh xng phi c thit k v trang b sao cho c th bo v ti a khi s xm nhp ca cn trng, chim chc hoc cc ng vt khc. Cn c mt quy trnh kim sot loi gm nhm v ng vt gy hi. 12.10 Nh xng phi c thit k m bo dng lun chuyn hp l ca nguyn vt liu v nhn vin. Khu ph 12.11 Cc phng v sinh v ngh gii lao phi tch bit khi khu vc sn xut v kim nghim. 12.12 Phng thay v gi qun o, khu vc tm ra v v sinh phi d dng tip cn v ph hp vi s ngi s dng. Nh v sinh khng c thng trc tip vi khu vc sn xut v bo qun. 12.13 Nu iu kin cho php, xng bo dng nn tch khi khu vc sn xut. Trng hp c ph tng v dng c trong khu vc sn xut, phi trong phng hoc t c kho dnh ring cho mc ch . 12.14 Nh nui ng vt phi cch ly tt khi cc khu vc khc, vi li ra vo ring (li vo ch ring cho ng vt) v thit b x l khng kh ring. Khu vc bo qun 12.15 Khu vc bo qun phi rng, cho php bo qun c trt t nhiu loi nguyn vt liu v sn phm, c s phn bit v cch ly ph hp: nguyn liu ban u v nguyn vt liu bao gi, sn phm trung gian, bn thnh phm v

26

thnh phm, sn phm bit tr, sn phm c php xut, b loi, b tr v hay sn phm thu hi. 12.16 Khu vc bo qun phi c thit k hoc iu chnh m bo iu kin bo qun tt. c bit l phi sch s, kh ro, nh sng v duy tr nhit chp nhn c. Trong khu vc cn iu kin bo qun c bit (v d nh v nhit , m) th phi m bo cc iu kin ny, c kim tra, theo di v ghi chp li mt cch thch hp. 12.17 Khu vc nhn v xut hng phi b tr ring bit v bo v c nguyn vt liu v sn phm trc thi tit. Khu vc nhn phi c thit k v trang b cho php cc thng nguyn liu c lm sch nu cn trc khi bo qun. 12.18 Khi bit tr c bo m bng cch bo qun nhng khu vc ring bit, nhng khu vc ny phi c bin hiu r rng v ch nhng ngi c thm quyn mi c php ra vo. Nu s dng mt h thng khc thay th bit tr c hc h thng phi m bo an ton mc tng ng. 12.19 Cn bo qun tch ring nguyn vt liu v sn phm b loi, thu hi hoc b tr v. 12.20 Nhng nguyn vt liu c hot tnh cao v tnh phng x, cht gy nghin, hoc cc thuc nguy him, v cc cht c bit c nguy c b lm dng, bt la hoc gy n phi c bo qun khu vc an ton v c bo v. 12.21 Nguyn vt liu bao gi in sn c coi l rt quan trng trong vic m bo dc phm ng vi ni dung trn nhn, cn c bit ch n vic ly mu v bo qun an ton nhng nguyn vt liu ny. 12.22 Thng cn phi c khu vc ring ly mu nguyn liu ban u. (Nu ly mu ngay khu vc bo qun, phi tin hnh sao cho c th trnh c tp nhim hay nhim cho). Khu vc cn 12.23 Vic cn nguyn liu ban u v c tnh sn lng bng cch cn thng c thc hin khu vc cn ring bit c thit k cho mc ch ny, v d c bin php kim sot bi. Khu vc ny c th nm trong khu vc bo qun hoc khu vc sn xut. Khu vc sn xut 12.24 hn ch ti a nguy c gy nguy him nghim trng cho sc khe do sn phm b nhim cho, cn c nh xng chuyn bit v khp kn cho vic sn xut nhng dc phm c bit, v d nhng nguyn vt liu d gy d ng (v d penicillin), hoc sinh phm (v d cc sinh vt sng). Vic sn xut 27

mt s sn phm c hot tnh cao khc, v d mt s khng sinh, hc mn, cht c t bo v nhng sn phm khng phi dc phm, khng nn tin hnh trong cng mt nh xng. Trong nhng trng hp ngoi l, c th chp nhn nguyn tc sn xut theo chin dch trong cng nh xng vi iu kin l phi c bit thn trng v c tin hnh cc thm nh cn thit (k c thm nh quy trnh v sinh). Vic sn xut cc thuc c chuyn ngnh, v d nh thuc dit cn trng hoc thuc dit c, khng c php tin hnh nh xng dnh cho sn xut dc phm. 12.25 Mt bng nh xng phi c b tr sao cho vic sn xut c thc hin trong nhng khu vc tip ni nhau, theo mt trt t hp l tng ng vi trnh t ca cc hot ng sn xut v tng ng vi mc sch cn thit. 12.26 Phi c din tch lm vic v bo qun trong qu trnh sn xut c th t my mc thit b v nguyn vt liu mt cch c trt t v hp l, sao cho hn ch ti a nguy c ln ln gia cc sn phm hoc cc thnh phn ca sn phm, trnh nhim cho, v gim ti a nguy c b st hoc p dng sai bt k mt bc sn xut hay kim tra no. 12.27 nhng ni nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi trc tip v sn phm trung gian, bn thnh phm tip xc vi mi trng, b mt bn trong (ca tng, sn v trn nh) phi nhn v khng c k nt cng nh ch ni h, khng c sinh ra cc ht tiu phn, cho php lm v sinh, v ty trng nu cn, d dng v c hiu qu. 12.28 Cc ng dn, mng n, cc im thng gi v cc dch v khc phi c thit k v lp t sao cho trnh to ra cc hc kh lm v sinh. Khi bo dng, cn tip cn nhng dch v ny t bn ngoi khu vc sn xut, nu c. 12.29 Cc ng thot nc phi ln, c thit k v trang b trnh tro ngc. Nu c th, cn trnh ng thot nc h. Nhng nu cn thit phi c th nn xy nng d lm v sinh v ty trng. 12.30 Khu vc sn xut phi c thng gi tt, c thit b kim sot khng kh (bao gm thit b lc gi mc ngn nga tp nhim v nhim cho cng nh kim sot c nhit v m nu cn) ph hp vi cc sn phm ang c sn xut, ph hp vi hot ng sn xut v vi mi trng bn ngoi. Nhng khu vc ny cn c theo di thng xuyn trong khi sn xut v c khi khng sn xut m bo vn p ng c tiu chun thit k. 12.31 Khu vc xng ng gi dc phm phi c thit k v b tr c bit trnh ln ln v nhim cho. 28

12.32 Khu vc sn xut phi sng, c bit nhng ni thc hin vic kim tra bng mt thng trong qu trnh sn xut. Khu vc kim tra cht lng 12.33 Phng kim nghim phi c tch bit khi khu vc sn xut. Nhng khu vc tin hnh php th sinh hc, vi sinh, hoc th ng v phng x phi cch bit nhau. 12.34 Phng kim nghim phi c thit k ph hp vi cc hot ng s tin hnh ti . Cn c din tch trnh ln ln v nhim cho. Cn c din tch ph hp bo qun mu, cht chun (nu cn, c h thng lm mt), dung mi, thuc th v h s. 12.35 Thit k cc phng kim nghim phi tnh n tnh ph hp ca vt liu xy dng, trnh khi v thng gi. Cn c h thng cp khng kh ring bit cho khu vc sn xut v cc phng kim nghim. Cc phng kim nghim sinh hc, vi sinh v ng v phng x phi c ring thit b x l khng kh v cc thit b khc. 12.36 C th cn c phng ring cho dng c th nghim bo v chng khi b nhiu in t, rung ng, tip xc vi m qu mc, v cc yu t ngoi cnh khc, hoc khi cn phi tch ring cc dng c ny. 13. My mc thit b

13.1. My mc thit b phi c b tr, thit k, kt cu, iu chnh v bo dng ph hp vi cc thao tc s thc hin. Vic b tr v thit k ca my mc phi nhm mc ch gim ti a nguy c sai st v cho php lm v sinh v bo dng c hiu qu, nhm trnh nhim cho, tch t bi v bn, v ni chung l trnh nhng tc ng bt li i vi cht lng sn phm. 13.2. My mc thit b phi c lp t sao cho hn ch c ti a nguy c sai st hoc tp nhim. 13.3. Cc ng ng c nh cn c dn nhn r rng ch r ni dung bn trong, v hng dng chy, nu thch hp. 13.4. Tt c cc ng ng v thit b phc v u phi c nh du thch hp. Cn c bit lu n nhng im ni hoc thit b ni khng i ch c ca cc ng dn kh hoc dung dch nguy him. 13.5. Phi c cn v nhng thit b o lng khc c khong v chnh xc ph hp cho cc hot ng sn xut v kim tra cht lng. Cc thit b ny phi c hiu chun theo lch. 29

13.6. My mc thit b sn xut phi c lm v sinh ton din theo mt k hoch c th. 13.7. Thit b v dng c dng trong phng kim nghim phi ph hp vi quy trnh th nghim cn thc hin. 13.8. My mc thit b sy, ra v lm v sinh phi c la chn v s dng sao cho khng tr thnh ngun gy tp nhim. 13.9. My mc thit b sn xut khng c gy nguy him cho sn phm. Nhng b phn ca my mc thit b sn xut c tip xc vi sn phm khng c gy phn ng, to ra thm cht hay hp thu cht mc c th nh hng ti cht lng sn phm. 13.10. My mc b hng cn c a ra khi khu vc sn xut v kim tra cht lng. Nu khng chuyn ra ngoi c, t nht thit b cng phi c dn nhn ghi r l hng, phng v s dng. 13.11. Bt c khi no c th, nn s dng cc thit b kn. Khi dng cc my mc thit b h, hoc khi m my mc thit b, cn thn trng hn ch ti a tp nhim. 13.12. Nhng my mc thit b khng chuyn dng phi c lm v sinh theo nhng quy trnh v sinh c thm nh sau khi sn xut cc dc phm khc nhau trnh gy tp nhim. 13.13. Cn lu gi bn v ca cc my mc thit b v h thng thit b ph tr. 14. Nguyn vt liu

14.1. Nguyn tc. Mc tiu chnh ca mt nh my dc phm l sn xut ra thnh phm dng cho bnh nhn bng vic phi hp cc nguyn vt liu (nguyn liu ban u v bao b) 14.2. Nguyn vt liu gm c nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi, kh, dung mi, cht ph gia, thuc th v cc vt liu nhn mc.

Quy nh chung 14.3. Khng mt nguyn vt liu no s dng cho cc hot ng nh lm v sinh, bi trn thit b v kim sot cn trng c cho tip xc trc tip vi sn phm. Nu c th, nhng nguyn vt liu ny phi t mt tiu chun ph hp (v d tiu chun thc phm) nhm hn ch ti a nguy c cho sc kho.

30

14.4. Tt c nguyn liu u vo v thnh phm phi c bit tr ngay sau khi nhn hoc ch bin, cho n khi chng c xut em s dng hoc phn phi. 14.5. Tt c nguyn liu v sn phm u phi c bo qun trong iu kin ph hp do nh sn xut quy nh v theo trt t gip phn bit c cc l v theo nguyn tc ht hn trc - ra trc (FEFO). 14.6. Nc dng trong sn xut dc phm phi ph hp vi mc ch s dng.

Nguyn liu ban u 14.7. Vic mua nguyn liu ban u l mt hot ng quan trng cn c s tham gia ca nhng nhn vin c hiu bit su v ton din v sn phm v cc nh cung cp. 14.8. Nguyn liu ban u ch nn mua ca nhng nh cung cp c duyt, v nu c th, mua trc tip ca hng sn xut. Cc tiu chun do nh sn xut t ra cho nguyn liu ban u nn c tho lun vi nh cung cp. S c li nu tt c nhng kha cnh quan trng trong sn xut v kim tra cht lng nguyn liu ban u, k c cc yu cu v qun l, dn nhn, v ng gi, cng nh quy trnh khiu ni v loi b, u c nht tr bng hp ng gia nh sn xut v nh cung cp. 14.9. Vi mi chuyn hng, thng hng t nht phi c kim tra xem bao b v nim phong c nguyn vn khng, v s tng ng gia n t hng, phiu giao hng v nhn ca nh cung cp. 14.10. Tt c nguyn liu trc khi nhp kho u phi c kim tra m bo giao ng vi n t hng. Cc thng hng phi c lm sch khi cn, v dn nhn nu cn thit vi nhng thng tin quy nh. Khi dn nhn ph trn thng hng, khng c che mt thng tin gc. 14.11. Thng hng b h hi hoc b bt k vn g c th nh hng bt li ti cht lng ca nguyn liu cng phi c ghi chp li v bo co cho b phn kim tra cht lng, sau phi tin hnh iu tra. 14.12. Nu mt t giao hng bao gm nhiu l khc nhau, mi l phi c tch ring ly mu, kim nghim v xut cho s dng. 14.13. Nguyn liu ban u khu vc bo qun phi c dn nhn ph hp. Nhn t nht phi c nhng thng tin sau: a) tn sn phm v m ni b khi cn p dng; b) s l do nh cung cp quy nh, v s kim sot hoc s l ca nh sn xut, nu c, u phi c ghi vo h s m bo truy li ngun gc; 31

c) tnh trng ca nguyn liu ng bn trong (v d: ang bit tr, ang kim nghim, xut, b loi, b tr li, b thu hi); d) nu thch hp, ghi ngy ht hn hoc ngy cn phi tin hnh kim nghim li. Khi s dng h thng bo qun hon ton bng my tnh c thm nh, khng nht thit phi c tt c cc thng tin ny ghi r rng trn nhn. 14.14. Cn c cc quy trnh hoc bin php ph hp m bo nhn dng c nguyn liu ng bn trong mi thng nguyn liu ban u. Cn phn bit r cc thng nguyn liu c ly mu. 14.15. Ch nhng nguyn liu ban u c b phn kim tra cht lng duyt cho xut s dng v vn cn trong hn dng mi c em s dng. 14.16. Ch ngi c giao nhim v mi c php cp pht nguyn liu ban u theo mt quy trnh bng vn bn, m bo ng loi nguyn liu c cn hoc o lng chnh xc vo cc thng ng sch c dn nhn ng. 14.17. Mi nguyn liu sau khi c cp pht v trng lng hay th tch ca chng phi c kim tra li mt cch c lp. Vic kim tra ny phi c ghi chp li. 14.18. Nguyn liu cp pht sn xut mi l thnh phm phi c gi cng vi nhau v dn nhn r rng nhn bit iu .

Nguyn liu bao gi 14.19. Vic mua, qun l, kim tra cc nguyn liu bao gi trc tip v bao b in sn u phi thc hin nh i vi nguyn liu ban u. 14.20. Cn c bit ch n bao b in sn. Bao b in sn phi c bo qun trong iu kin an ton loi tr kh nng b tip cn tri php. Nn s dng nhn dnh dng cun nu c th. Cc loi nhn ct ri in khc phi c bo qun v vn chuyn trong cc thng ring ng kn trnh ln ln. Ch c ngi c giao nhim v mi c php cp pht nguyn liu bao gi theo mt quy trnh bng vn bn c duyt. 14.21. Mi ln giao hng hoc mi l bao b trc tip hoc bao b in sn phi c cp mt m s c bit hoc mt k hiu nhn dng ring. 14.22. Bao b ng gi trc tip hoc bao b in sn ht hn hoc khng cn dng c phi em hu v vic hu b ny phi c lu h s. 14.23. Tt c sn phm v nguyn liu bao gi khi giao cho b phn ng gi s dng phi c kim tra v s lng, nhn dng, v t yu cu theo hng dn ng gi. 32

Sn phm trung gian v bn thnh phm 14.24. Sn phm trung gian v bn thnh phm phi c bo qun trong iu kin ph hp. 14.25. Sn phm trung gian v bn thnh phm nhp kho phi c x l khi nhn nh i vi nguyn liu ban u.

Thnh phm 14.26. Thnh phm phi c bit tr cho ti khi c php xut, sau chng c bo qun vo khu vc hng s dng c trong nhng iu kin do nh sn xut quy nh. 14.27. Vic nh gi thnh phm v h s ti liu cn thit cho vic duyt xut mt sn phm ra th trng c m t trong phn 17: Thc hnh tt kim tra cht lng.

Nguyn vt liu b loi, phc hi, ti ch v ch bin li 14.28. Nguyn vt liu v sn phm b loi cn c dn nhn r rng ch r tnh trng v bo qun ring trong khu vc hn ch ra vo. Chng c th c tr li cho nh cung cp hoc c ti ch hoc hu kp thi, tu trng hp. Bin php no trc khi p dng cng phi c php ca ngi c u quyn v phi c ghi trong h s. 14.29. Vic ti ch hoc phc hi sn phm b loi ch c php trong trng hp ngoi l v ch c thc hin nu cht lng ca thnh phm khng b nh hng, nu cc ch tiu cht lng vn t, v nu c thc hin theo ng cc quy trnh xc nh c ph duyt, sau khi nh gi nhng nguy c c th xy ra. Cn lp h s theo di vic ti ch v phc hi. L ti ch s c cho mt s l mi. 14.30. Vic a mt phn hoc ton b nhng l trc t cht lng yu cu, vo mt l sau ca cng sn phm mt cng on sn xut nht nh u phi c ph duyt trc. Vic phc hi ny phi c thc hin theo ng quy trnh nh sau khi nh gi nhng nguy c c th xy ra, k c nh hng c th c i vi tui th sn phm. Vic phc hi phi c ghi vo h s. 14.31. B phn kim tra cht lng cn cn nhc s cn thit phi tin hnh thm cc php th i vi bt k thnh phm no c ti ch, ch bin li hoc c s dng sn phm phc hi t l trc. 33

Sn phm thu hi 14.32. Sn phm thu hi phi c nhn dng v bo qun ring bit trong khu vc m bo an ninh cho ti khi c quyt nh x l chng. Quyt nh ny cn c cng sm cng tt.

Hng ho b tr v 14.33. Nhng sn phm b tr v t th trng phi c hu, tr khi chc chn c l cht lng ca chng vn t yu cu; trong trng hp , chng c th c cn nhc cho bn li, dn nhn li, hoc tin hnh mt bin php no khc ch sau khi c b phn kim tra cht lng nh gi mt cch nghim ngt theo mt quy trnh bng vn bn. Cn nh gi tt c cc yu t nh tnh cht ca sn phm, iu kin bo qun c bit nu c yu cu, iu kin v lch s ca sn phm, v khong thi gian tri qua k t khi sn phm c bn ra. Khi c bt k nghi ng no v cht lng sn phm, khng c cn nhc cho xut bn li hoc s dng li. Bt k bin php p dng no cng phi c ghi vo h s.

Thuc th v mi trng nui cy 14.34. Tt c cc thuc th v mi trng nui cy u phi ghi vo h s sau khi nhn hoc pha ch. 14.35. Cc thuc th c chun b ti phng kim nghim phi c pha ch theo cc quy trnh bng vn bn v dn nhn ph hp. Nhn phi ch r nng , h s hiu chun, tui th, ngy cn chun li, v iu kin bo qun. Trn nhn phi c ch k ca ngi pha ch v ghi ngy pha ch. 14.36. Phi p dng c cc php th dng tnh v m tnh xc minh tnh ph hp ca mi trng nui cy mi khi pha ch v s dng. Kch c ca chng s dng trong php th dng tnh phi ph hp vi nhy cn thit.

Cht chun 14.37. Cn s dng cht chun chnh thc bt c khi no c th. 14.38. Cht chun chnh thc ch nn dng vo mc ch c m t trong chuyn lun tng ng ca dc in.

34

14.39. Cht chun do nh sn xut t pha ch phi c th nghim, cp pht v bo qun nh i vi cht chun chnh thc. Cht chun phi do mt ngi c y quyn chu trch nhim bo qun khu vc an ton. 14.40. Cht chun th cp hoc cht chun lm vic c th c thit lp bng cch p dng cc php th v kim tra ph hp theo nh k m bo s chun ho. 14.41. Cht chun phi c dn nhn ph hp, nhn t nht phi c cc thng tin sau: (a) tn cht chun; (b) s l/m hoc s kim sot; (c) ngy pha ch; (d) tui th; (e) hot lc; (f) iu kin bo qun 14.42. Tt c cc cht chun ca nh sn xut u phi c chun ho theo cht chun chnh thc, nu c, ngay sau khi pha ch v nh k sau . 14.43. Tt c cht chun u phi c bo qun v s dng sao cho khng nh hng bt li ti cht lng ca chng.

Nguyn vt liu ph thi 14.44. Cn c khu vc dnh cho vic bo qun thch hp v an ton i vi cc nguyn vt liu ph thi ang ch x l. Cc cht c hi v nguyn vt liu d chy phi c bo qun trong cc t kn, ring bit v c thit k ph hp, theo quy nh ca lut php quc gia. 14.45. Nguyn vt liu ph thi khng c lu cu. Chng phi c dn vo cc thng cha ph hp chuyn ra ch tp hp bn ngoi to nh v phi c hu an ton, hp v sinh mt cch thng xuyn, nhanh chng.

Nhng vn khc 14.46. Thuc dit cn trng, thuc dit chut, cc cht st trng v cc nguyn vt liu lm v sinh khng c gy nhim cho my mc thit b, nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi, nguyn vt liu trong qu trnh sn xut, hoc thnh phm. 15. H s ti liu 35

15.1. Nguyn tc. H s ti liu tt l mt phn thit yu ca h thng m bo cht lng v v th, cn phi c cho mi kha cnh ca GMP. Mc ch ca h s ti liu l xc nh cc tiu chun v quy trnh cho tt c cc nguyn vt liu v xc nh phng php sn xut cng nh kim tra cht lng; m bo tt c nhn vin c lin quan n sn xut u hiu cn phi lm g vo lc no; m bo nhng ngi c u quyn c tt c nhng thng tin cn thit khi quyt nh cho xut mt l thuc ra th trng; v m bo c nhng bng chng trn h s, c th tm li c v cung cp cho thanh tra nhng h s cng nh u mi tin hnh iu tra. H s ti liu m bo c s liu cn thit cho vic thm nh, r sot v phn tch thng k. Vic thit k v s dng h s ti liu tu thuc vo nh sn xut. Trong mt s trng hp mt vi hoc ton b cc ti liu m t di y c gp chung vi nhau, nhng thng chng c tch ring.

Quy nh chung 15.2. H s ti liu cn c thit k, son tho, r sot v phn pht mt cch thn trng. H s ti liu phi tun th cc phn c lin quan ca giy php sn xut v lu hnh. 15.3. H s ti liu phi c ngi c thm quyn ph hp ph duyt, k v ghi ngy thng. Khng c thay i h s ti liu khi cha c php. 15.4. H s ti liu phi c ni dung r rng: nu r tiu , bn cht v mc ch ca h s. Phi trnh by c trt t v d kim tra. Nhng ti liu sao chp phi r rng v d c. Khi sao chp cc ti liu gc c ti liu lm vic khng c c sai st trong qu trnh sao chp. 15.5. H s ti liu phi thng xuyn c r sot v cp nht. Khi mt ti liu c sa i, cn phi c h thng ngn nga vic v s dng nhng phin bn c. Nhng ti liu c thay th phi c lu li trong mt thi gian ph hp. 15.6. Nhng h s ti liu i hi phi nhp s liu, th s liu nhp phi r rng, d c v khng ty xo c. Cn c khong trng cho vic nhp s liu . 15.7. Bt k thay i no i vi mt ti liu cng phi c k v ghi ngy; vic thay i phi bo m c th c c thng tin c. Khi cn phi ghi li c l do thay i. 15.8. Cn lp h s hoc hon tt h s khi tin hnh bt k hot ng no sao cho mi hot ng quan trng lin quan n sn xut dc phm u c th truy

36

ngc li c. H s s sch phi c lu gi cho n t nht mt nm sau khi thnh phm lin quan ht hn. 15.9. S liu (v h s cn lu gi) c th c ghi li bng h thng x l s liu in t hoc cch ghi hnh hoc cc phng tin ng tin cy khc. Cn phi c cng thc gc v quy trnh thao tc chun chi tit lin quan n h thng s dng v phi kim tra chnh xc ca s liu ghi chp. Nu h s ti liu c x l bng phng php x l s liu in t, ch c ngi c u quyn mi c php nhp hoc thay i s liu trong my tnh, v lun phi c mt h s ghi li cc thay i hay xo b . Phi hn ch truy cp bng cch s dng mt khu hoc cc bin php khc v vic nhp cc s liu quan trng cn c kim tra mt cch c lp. H s l c lu trn my tnh phi c bo v bng cch sao li sang bng t, vi phim, in ra giy, hoc cc bin php khc. iu c bit quan trng l trong thi gian lu gi, s liu phi lun sn sng khi cn truy cp.

Nhng h s ti liu cn thit Nhn 15.10. Nhn dng cho bao b ng, my mc thit b hoc nh xng phi r rng, khng mp m v phi theo mu chung thng nht ca cng ty. Thng bn cnh cu ch trn nhn, vic s dng mu sc ch tnh trng cng rt hu ch (v d ang bit tr, c chp nhn, b loi hoc sch). 15.11. Tt c thuc thnh phm u phi c nhn dng bng nhn theo quy nh ca quc gia, v t nht phi c nhng thng tin sau: a) Tn sn phm; b) Danh mc hot cht (nu c, ghi tn chung quc t khng s hu INN), ch r lng ca mi hot cht, v cng b lng tnh, (v d: s n v liu lng, cn nng hoc th tch); c) S l do nh sn xut t; d) Ngy ht hn dng khng m ho; e) Nhng iu kin bo qun c bit hoc nhng thn trng cn thit trong x l; f) Hng dn s dng v nhng cnh bo v thn trng cn thit; g) Tn v a ch ca nh sn xut hoc cng ty hay ngi chu trch nhim a sn phm ra th trng. 15.12. i vi cht chun, nhn v/hoc ti liu i km phi ch r hot lc hay nng , ngy sn xut, ngy ht hn, ngy m bao b ln u, iu kin bo qun v s kim sot nu c. 37

Tiu chun v quy trnh kim nghim 15.13. Quy trnh kim nghim m t trong h s ti liu phi c thm nh trong hon cnh nh xng v my mc hin c trc khi c ph duyt s dng cho kim nghim thng quy; 15.14. Cn c cc tiu chun c ph duyt ph hp v ghi ngy thng, bao gm cc php th nh tnh, nh lng, tp cht, v cht lng, i vi nguyn liu ban u, nguyn liu bao gi v thnh phm; nu c cn c tiu chun cho c sn phm trung gian v bn thnh phm. Cn c cc tiu chun i vi nc, dung mi v thuc th (v d nh cc acid v baz) s dng trong sn xut. 15.15. Mi tiu chun u phi c ph duyt, k, ghi ngy thng v lu gi b phn kim tra cht lng, b phn m bo cht lng hoc trung tm h s ti liu. Cc tiu chun i vi nguyn liu ban u, sn phm trung gian, bn thnh phm, thnh phm v nguyn vt liu bao gi c cp cc khon 15.18 - 15.21. 15.16. C th cn phi nh k sa i li cc tiu chun chng ph hp vi cc phin bn mi ca dc in quc gia hoc cc dc in chnh thc khc. 15.17. Cn phi c dc in, cc tiu chun tham kho, ph tham kho v cc ti liu tham kho khc trong phng kim nghim. Tiu chun i vi nguyn liu ban u v nguyn liu bao gi 15.18. Tiu chun i vi nguyn liu ban u, bao b s cp v bao b c in n nu thch hp cn c m t i vi nguyn vt liu, trong c: a) tn c t (nu c th nu c tn INN) v m s ni b; b) tham chiu n chuyn lun ca dc in, nu c c) cc yu cu v nh tnh v nh lng, vi gii hn cho php. Tu thuc vo yu cu ca cng ty, tiu chun c th c thm cc thng tin khc, v d nh: a) nh cung cp v nh sn xut gc ca nguyn vt liu; b) mt mu bao b c in n; c) hng dn ly mu v kim nghim, hoc tham chiu n quy trnh thc hin; d) iu kin bo qun v cc thn trng; e) thi hn bo qun ti a trc khi kim nghim li. 38

Nguyn vt liu bao gi phi t tiu chun, v phi tng thch vi nguyn liu v/hoc sn phm cha trong . Nguyn vt liu cn c kim tra v tiu chun cht lng, cc sai hng v tnh chnh xc ca cc du hiu nhn dng. 15.19. H s ti liu m t quy trnh kim nghim phi nu r tn sut quy nh i vi vic nh lng li mi nguyn liu ban u, tu thuc vo tui th ca chng. Tiu chun i vi sn phm trung gian v bn thnh phm 15.20. Cn c tiu chun i vi sn phm trung gian v bn thnh phm. Cc tiu chun phi tng t nh tiu chun i vi nguyn liu ban u hoc thnh phm, nu ph hp. Tiu chun thnh phm 15.21. Tiu chun thnh phm cn c: a) tn sn phm v m tham kho nu c; b) tn mi hot cht (v tn chung quc t khng b s hu - INN, nu c); c) cng thc hoc tham chiu cng thc; d) m t dng bo ch v chi tit ng gi; e) hng dn ly mu v kim nghim, hoc tham chiu n quy trnh thc hin; f) yu cu v nh tnh v nh lng, vi gii hn cho php; g) iu kin bo qun v cc thn trng nu c; h) tui th. Cng thc gc 15.22. Cn c cng thc gc c ph duyt chnh thc cho mi sn phm v mi c l sn xut; 15.23. Cng thc gc cn c: a) tn sn phm, c m tham kho ca sn phm lin quan n tiu chun ca n; b) m t dng bo ch, hm lng, v c l; c) danh mc cc nguyn liu ban u c s dng (tn INN nu c), lng ca mi cht, c m t bng tn v k hiu tham kho thng nht cho 39

loi nguyn liu (cn nu r cht no s b mt i trong qu trnh ch bin); d) cng b sn lng thnh phm d kin v gii hn cho php, v sn lng sn phm trung gian, nu c. e) nu a im ch bin v thit b s dng ch yu; f) cc phng php, hoc tham chiu phng php, c s dng chun b v vn hnh cc my mc thit b quan trng, v d nh lm v sinh (c bit sau khi thay i sn phm), lp t, hiu chun, v trng, s dng; g) hng dn ch bin chi tit ln lt tng bc (v d: kim tra nguyn vt liu, x l s b, trnh t thm cc nguyn vt liu, thi gian trn, nhit ); h) hng dn i vi cc kim tra trong qu trnh sn xut v cc gii hn tng ng; i) nu cn, quy nh v bo qun sn phm, k c bao b, nhn v cc iu kin bo qun c bit; j) nhng iu cn c bit thn trng. Hng dn ng gi 15.24. Cn c cc hng dn ng gi chnh thc c ph duyt cho mi sn phm, quy cch ng gi v dng ng gi. Cc hng dn thng bao gm, hoc c tham chiu, nhng ni dung sau: a) tn sn phm; b) m t dng bo ch, hm lng, v ng s dng nu c; c) quy cch ng gi c nu bng s lng, trng lng, hoc th tch sn phm trong bao b ngoi cng; d) danh mc y tt c cc nguyn vt liu bao gi cn cho mt c l chun, bao gm s lng, c, v dng, c m hoc s tham kho lin quan n tiu chun cho mi loi nguyn vt liu bao gi; e) nu ph hp, c v d hoc bn sao ca nguyn vt liu c in n c lin quan v mu ca chng, trn ch r ch no ghi s l v ngy ht hn; f) cc thn trng c bit cn c thc hin, k c phi kim tra k khu vc v thit b ng gi nhm m bo dn quang dy chuyn trc v sau khi thc hin hot ng ng gi; g) m t thao tc ng gi, bao gm c nhng thao tc ph tr quan trng, v my mc thit b s dng; 40

h) chi tit nhng ln kim tra trong qu trnh ng gi, c hng dn ly mu v gii hn cho php. H s ch bin l 15.25. Cn lu gi h s ch bin l cho mi mt l sn xut. H s cn da trn nhng phn lin quan trong tiu chun gc c duyt hin s dng. Phng php chun b h s cn c thit k sao cho trnh c nhng sai st. (Nn sao chp li hoc dng cc chng trnh my tnh c thm nh. Nn trnh vic chp tay li cc ti liu c duyt) 15.26. Trc khi bt u ch bin, cn kim tra m bo my mc thit b v ni sn xut khng cn nhng sn phm, h s ti liu hoc nguyn vt liu t l trc khng cn thit cho quy trnh ch bin hin ti, v my mc thit b sch v ph hp cho mc ch s dng. Phi ghi chp li vic kim tra ny. 15.27. Trong khi pha ch, cn ghi li nhng thng tin sau vo thi im tin hnh mi thao tc, v sau khi hon thnh h s ghi chp phi c ngy thng v do ngi chu trch nhim pha ch k tn: a) tn sn phm; b) s l ang sn xut; c) ngy v gi bt u, ngy gi thc hin cc cng on trung gian chnh, v ngy gi hon thnh vic sn xut; d) tn ngi chu trch nhim mi cng on sn xut; e) ch k tt ca nhn vin vn hnh mi bc sn xut chnh v, nu ph hp, ca ngi kim tra mi thao tc (v d khi cn); f) s l v/hoc s kim sot phn tch v khi lng thc t ca mi nguyn liu ban u (k c s l v khi lng ca nguyn liu phc hi hoc ti ch cho thm vo); g) bt k thao tc ch bin lin c quan no, v nhng my mc thit b chnh c s dng; h) cc kim tra trong qu trnh sn xut thc hin, ch k tt ca ngi thc hin, v kt qu; i) lng sn phm c c mi cng on sn xut trng tm (sn lng), v nhng nhn xt hoc gii thch v nhng sai lch c ngha so vi sn lng d kin; j) ghi ch v nhng s c c bit, nu r chi tit, c ch k duyt nhng sai lch so vi cng thc gc. H s ng gi l 41

15.28. Cn lu gi h s ng gi l cho mi l hoc mt phn ca l ch bin. H s ny cn da trn cc phn lin quan ca hng dn ng gi, v cn c phng php chun b cc h s ny trnh nhng sai st trong sao chp. (Nu s dng bin php sao chp hoc dng cc chng trnh my tnh c thm nh. Trnh chp tay li cc ti liu c duyt) 15.29. Trc khi bt u bt k thao tc ng gi no, cn kim tra m bo my mc thit b v ni ng gi khng cn sn phm ng gi trc , ti liu, hoc nguyn vt liu khng cn thit cho thao tc ng gi hin ti, v my mc thit b sch v ph hp cho mc ch s dng. Cn ghi chp li vic kim tra . 15.30. Cn ghi chp li nhng thng tin sau y vo thi im thc hin mi thao tc, cn ghi r ngy v tn ngi chu trch nhim vi ch k ca ngi ny hoc mt khu my tnh: a) tn sn phm, s l, lng bn thnh phm ch ng gi, cng nh s l v lng thnh phm d kin, lng thnh phm c c trong thc t, v i chiu; b) ngy v gi thc hin thao tc ng gi; c) tn ngi chu trch nhim tin hnh cc thao tc ng gi; d) ch k tt ca nhn vin vn hnh cc bc chnh; e) cc kim tra nhn dng v kim tra vic tun th theo hng dn ng gi, k c cc kt qu kim tra trong qu trnh ng gi; f) chi tit cc thao tc ng gi thc hin, c nu c my mc thit b v dy chuyn ng gi s dng, v nu cn, cc hng dn v vic bo qun sn phm cha ng gi, hoc h s ghi li vic tr sn phm cha ng gi v khu vc bo qun; g) bt c khi no c th, lu li mu bao b in sn, k c mu c duyt em in, vic kim tra thng xuyn (nu ph hp) i vi s l, ngy ht hn v bt k thng tin in thm no; h) ghi ch v bt k s c c bit no, bao gm chi tit nhng sai lch so vi hng dn ng gi, c vn bn ph duyt ca ngi c thm quyn; i) s lng v s tham kho hay nhn dng ca tt c bao b in sn v bn thnh phm xut ra ng gi, ng gi, hu hoc tr v kho, v s lng sn phm c c c th i chiu y . Quy trnh thao tc chun v h s ghi chp 15.31. Cn c cc quy trnh thao tc chun v h s ghi li mi thao tc tin hnh hoc, cc kt lun i vi: 42

(a) Vic lp t v thm nh my mc thit b; (b) Cc thit b phn tch v vic hiu chun thit b phn tch; (c) Vic bo dng, lm v sinh v kh trng; (d) Nhng vn c nhn, bao gm c trnh , o to, trang phc v v sinh; (e) Vic theo di mi trng; (f) Vic kim sot cn trng; (g) Khiu ni; (h) Thu hi; (i) Nhng trng hp b tr li. 15.32. Cn c quy trnh thao tc chun v h s v vic tip nhn nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi s cp hoc bao b c in n. 15.33. H s nhn hng cn c: a) tn nguyn vt liu trn phiu giao hng v trn thng hng; b) tn ni b v/hoc m nguyn vt liu nu khc so vi tn mc (a); c) ngy nhn; d) tn nh cung cp, v nu c th, tn nh sn xut; e) s l hoc s tham kho ca nh sn xut; f) tng khi lng, v s thng hng nhn; g) s l quy nh sau khi nhn; h) bt k nhn xt c lin quan no khc (v d tnh trng thng hng, v.v.) 15.34. Cn c cc quy trnh thao tc chun cho vic dn nhn, bit tr, v bo qun nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi v cc nguyn vt liu khc, nu ph hp. 15.35. Cn c quy trnh thao tc chun cho mi loi thit b v dng c (v d: v vic s dng, hiu chun, v sinh, bo dng), cc quy trnh ny phi c gn my mc thit b. 15.36. Cn c quy trnh thao tc chun cho vic ly mu, trong ch r ngi c u quyn ly mu. 15.37. Hng dn ly mu cn c: a) phng php ly mu v k hoch ly mu; b) dng c ly mu; c) cc thn trng cn ch trnh tp nhim cho nguyn vt liu hoc lm mt phm cht nguyn vt liu; d) lng mu cn ly; 43

e) hng dn vic chia nh mu khi cn thit; f) loi bao b dng ng mu, bao b ny dng cho ly mu v trng hay ly mu thng thng v vic dn nhn; g) bt k thn trng c bit cn lu , c bit i vi vic ly mu nguyn vt liu v trng hay c hi. 15.38. Cn c quy trnh thao tc chun m t chi tit h thng nh s l (m), mc ch l m bo mi l sn phm trung gian, bn thnh phm hay thnh phm u c nhn dng bng mt s c trng ring. 15.39. Quy trnh thao tc chun cho vic nh s l p dng cho cng on ch bin v cng on ng gi tng ng phi lin quan n nhau. 15.40. Quy trnh thao tc chun cho vic nh s l phi m bo khng s dng trng lp cng mt s l; iu ny p dng cho c vic ti ch; 15.41. Phi ngay lp tc ghi li vic nh s l, v d vo ghi trong nht k sn xut. Khi ghi chp t nht phi nu r ngy ra s l, nhn dng sn phm v c l. 15.42. Cn c quy trnh bng vn bn cho vic kim nghim nguyn vt liu v sn phm mi cng on khc nhau trong qu trnh sn xut, trong m t phng php v thit b s dng. Phi ghi li c cc php th tin hnh. 15.43. H s phn tch t nht phi c cc s liu sau: a) tn nguyn vt liu hay sn phm v dng bo ch, nu thch hp; b) s l v nh sn xut v/hoc nh cung cp, nu thch hp; c) tham chiu tiu chun v quy trnh kim nghim lin quan; d) kt qu kim nghim, k c cc nhn xt v tnh ton, v tham chiu tiu chun (gii hn); e) ngy v s tham chiu ca th nghim; f) ch k tt ca ngi thc hin php th; g) ngy thng v ch k tt ca ngi xc minh php th v tnh ton, nu thch hp; h) mt tuyn b r rng cho t hoc loi (hoc cc quyt nh khc v tnh trng) v ngy thng v ch k ca ngi c giao trch nhim. 15.44. Cn c quy trnh duyt xut hoc loi bng vn bn i vi nguyn vt liu v sn phm, c bit i vi vic xut thnh phm ra th trng ca ngi c u quyn. 15.45. Cn lu gi h s s sch v vic phn phi mi l sn phm theo trt t, v d to iu kin cho vic thu hi l sn phm khi cn. 44

15.46. Cn lu gi h s v vic thm nh, hiu chun, bo dng, lm v sinh, hoc sa cha cc my mc thit b chnh v quan trng, nu ph hp, c nu r ngy thng v tn ngi thc hin nhng cng vic . 15.47. Vic s dng cc my mc thit b chnh v quan trng cng nh khu vc tin hnh ch bin sn phm cn c lu h s thch hp theo trt t thi gian. 15.48. Cn c quy trnh bng vn bn giao trch nhim lm v sinh v kh trng c m t vi chi tit v lch, phng php, thit b v vt liu lm v sinh cng nh nhng c s nh xng v my mc c lm v sinh. Nhng quy trnh bng vn bn ny phi c thc hin. 16. Thc hnh tt trong sn xut

16.1. Nguyn tc. Cc thao tc sn xut phi c thc hin theo quy trnh nh ng vi giy php sn xut v lu hnh, mc ch l c c nhng sn phm c cht lng yu cu. Quy nh chung 16.2. Vic x l nguyn vt liu v sn phm, v d nh tip nhn v bit tr, ly mu, bo qun, dn nhn, cp pht, ch bin, ng gi, v phn phi u phi thc hin theo ng cc quy trnh hoc hng dn bng vn bn v c ghi chp li nu cn thit. 16.3. Cn ht sc trnh nhng sai lch so vi quy trnh hoc hng dn. Nu c xy ra sai lch, th sai lch cn phi c thc hin theo quy trnh duyt. Sai lch phi c s ph duyt bng vn bn ca ngi c trch nhim, vi s tham gia ca b phn kim tra cht lng, nu thch hp. 16.4. Cn tin hnh kim tra v sn lng v cn i s lng khi cn m bo khng c s khc bit so vi gii hn cho php. 16.5. Thao tc trn cc sn phm khc nhau khng nn tin hnh ng thi hoc lin tip trong cng phng tr khi khng c nguy c ln ln hoc nhim cho. 16.6. Trong sut thi gian ch bin, tt c nguyn vt liu, bao b ng bn thnh phm, nhng my mc thit b chnh, v nu c c cc phng v dy chuyn ng gi ang c s dng u phi c dn nhn hoc nu khng phi c k hiu nhn dng ghi tn sn phm hoc nguyn vt liu ang c ch bin, nng (nu thch hp), v s l. Nu c nn nu c cng on sn xut. Trong mt s trng hp c th cng cn phi ghi li tn ca sn phm c ch bin trc .

45

16.7. Vic ra vo nh xng sn xut nn hn ch ch nhn vin c thm quyn mi c ra vo. 16.8. Thng thng, nhng sn phm khng phi l thuc khng c sn xut cng khu vc hoc trn cng my mc thit b dng sn xut dc phm. 16.9. Cc bin php kim tra trong qu trnh sn xut thng c thc hin trong khu vc sn xut. Vic thc hin cc kim tra ny khng c c nh hng xu n cht lng sn phm ang ch bin hoc sn phm khc (v d gy nhim cho hay ln ln) phng nhim cho v nhim khun trong sn xut 16.10. Khi nguyn vt liu v sn phm kh c s dng trong sn xut, cn c bit thn trng trnh to ra v phn tn bi. Cn c thit b v bin php kim sot khng kh thch hp (v d kh cp v kh thi phi t cht lng ph hp) 16.11. Cn trnh mt nguyn liu ban u hoc mt sn phm nhim vo mt nguyn liu hay sn phm khc. Nguy c nhim cho v tnh ny c th xy ra do thiu kim sot s phn tn bi, kh, tiu phn, hi, bi nc, hoc vi sinh vt t cc nguyn vt liu v sn phm trong qu trnh sn xut, t d cht bm li trn my mc thit b, t cn trng xm nhp, t trang phc v da ca nhn vin vn hnh, v.v. Mc nghim trng ca nguy c ny thay i tu thuc vo loi yu t gy nhim v loi sn phm b nhim. Trong s nhng yu t gy nhim nguy him nht c cc nguyn liu gy d ng, cc ch phm sinh hc v d nh cc vi sinh vt sng, mt s loi hc mn, cc cht c t bo, v cc nguyn vt liu c hot tnh cao khc. Nhng sn phm khi b tp nhim d gy nguy him nht l nhng sn phm dng ng tim truyn hoc dng trn cc vt thng h, v nhng sn phm dng vi liu ln v/hoc lu di. 16.12. Cn trnh nhim cho bng cc bin php k thut v t chc ph hp, v d: a) sn xut cc khu vc khp kn v ring bit (c th cn thit cho nhng sn phm nh penicillin, vaccine sng, cc ch phm vi khun sng v mt s sinh phm khc); b) tin hnh sn xut theo chin dch (tch bit bng thi gian) sau c lm v sinh thch ng theo quy trnh lm v sinh c thm nh; c) c cc cht gi ph hp, chnh lch p sut, h thng cp v thi khng kh; d) hn ch ti a nguy c tp nhim gy ra do s ti tun hon hoc ti lu ca khng kh khng qua x l hoc x l cha m bo; 46

e) mc trang phc bo h nhng khu vc ch bin cc sn phm; hoc nguyn liu; f) s dng cc quy trnh lm v sinh v kh trng c nh gi v hiu qu; g) s dng mt h thng khp kn trong sn xut; h) kim tra d cht; i) s dng nhn ghi tnh trng sch trn my mc. 16.13. Cn kim tra nh k cc bin php ngn nga nhim cho v hiu qu ca chng theo cc quy trnh thao tc chun. 16.14. Mi trng ti nhng khu vc ch bin cc sn phm nhy cm cn c gim st nh k (v d theo di vi sinh vt v tiu phn nu ph hp). Thao tc ch bin 16.15. Trc khi bt u bt k thao tc ch bin no, cn tin hnh cc bc m bo l khu vc lm vic v my mc thit b c sch v khng c bt k nguyn liu ban u, sn phm, sn phm d, nhn hoc ti liu khng cn thit cho thao tc sp din ra. 16.16. Cn tin hnh v ghi li tt c cc kim tra trong qu trnh sn xut v kim sot mi trng. 16.17. Cn c, phng tin ch ra nhng sai st ca my mc hoc dch v cp cho my mc (v d nc, kh). My mc b hng phi ngng s dng cho ti khi h hng c khc phc. Sau khi s dng, my mc thit b sn xut phi c lm v sinh ngay theo cc quy trnh chi tit bng vn bn v bo qun iu kin sch v kh trong khu vc ring bit sao cho trnh b tp nhim. 16.18. Gii hn thi gian bo qun my mc thit b t sau khi lm v sinh n trc khi s dng phi c nu r v da trn s liu r rng. 16.19. Bao b ng thuc phi c lm sch trc khi ng thuc. Cn ch trnh v loi sch mi yu t gy tp nhim, v d nh mnh v ca thy tinh, hoc cc mnh kim loi. 16.20. Cn ghi chp v iu tra mi sai lch ng k so vi sn lng d kin. 16.21. Cn kim tra m bo rng cc ng dn v cc my mc thit b s dng chuyn sn phm t khu vc ny sang khu vc kia c tip ni ng cch. 16.22. ng dn nc ct hoc nc kh i-on v cc ng ng nc khc, nu c, phi c lm v sinh v bo qun theo ng quy trnh thao tc bng vn bn trong nu chi tit cc gii hn v vi sinh vt v bin php cn tin hnh khi gii hn ny khng t. 47

16.23. My mc v dng c o lng, cn, ghi chp, v kim sot phi c bo dng v hiu chun theo nh k nht nh v vic bo dng, hiu chun phi c lu h s. m bo my mc thit b hot ng t yu cu, cn kim tra kh nng thc hin th nghim ca dng c hng ngy hoc trc khi dng. Cn nu r ngy hiu chun v bo dng v ngy cn hiu chun li, tt nht l ghi ngay trn nhn dn trn thit b. 16.24. Cc thao tc sa cha v bo dng khng c gy nguy him cho cht lng sn phm.

Thao tc ng gi 16.25. Khi ang lp chng trnh cho cc thao tc ng gi, cn c bit ch gim ti a nguy c gy nhim cho, ln ln hoc b tro i. Cc sn phm khc nhau khng nn c ng gi trong nhng khu vc gn nhau, tr khi c vch ngn c hc hoc mt h thng ngn cch no khc c mc m bo tng ng. 16.26. Trc khi bt u thao tc ng gi, cn c cc bc kim tra m bo l khu vc lm vic, dy chuyn ng gi, my in, v cc my mc thit b khc sch v khng c sn phm, nguyn vt liu hay ti liu dng trc m khng cn cho thao tc hin thi. Vic dn quang dy chuyn cn tin hnh theo ng quy trnh ph hp v danh mc kim tra, v phi c lu h s. 16.27. Tn v s l ca sn phm ang c x l trn dy chuyn phi c treo mi im hoc dy chuyn ng gi. 16.28. Thng thng, vic dn nhn phi i lin vi vic ng thuc v gn xi cng nhanh cng tt. Nu cha dn nhn ngay c cn thc hin quy trnh ph hp m bo khng xy ra ln ln hoc dn nhn nhm. 16.29. Cn kim tra v ghi li tnh chnh xc khi in n (v d in m s v ngy ht hn) c thc hin ring bit hoc trong khi ng gi. Cn ch vic in bng tay, phi kim tra li theo nh k ph hp. 16.30. Cn c bit thn trng khi dng nhn ct ri v khi thc hin in ngoi dy chuyn v trong cc thao tc ng gi tay. Thng nn s dng cun nhn ct khi dn trnh ln ln. Dng phng php kim tra nhn bng thit b in t t ng ngay trn dy chuyn s gip ch trong vic ngn nga ln ln, nhng cn kim tra m bo rng my c m, my m nhn hoc cc thit b in t tng t khc hot ng chnh xc. Khi nhn c dn bng tay, cn thc hin cc kim tra trong qu trnh thng xuyn hn. 48

16.31. Nhng thng tin c in hoc dp trn bao b ng gi phi r rng, kh phai hoc kh ty xo. 16.32. Kim tra thng xuyn sn phm trn dy chuyn trong khi ng gi t nht phi bao gm vic kim tra i vi: a) hnh thc chung ca bao gi; b) xem vic ng gi c hon thin khng; c) xem c dng ng sn phm v bao gi khng; d) xem vic in c ng khng; e) my gim st trn dy chuyn c hot ng chnh xc khng. Mu ly ra khi dy chuyn ng gi khng c tr li. 16.33. Nhng sn phm c lin quan n mt s c bt thng trong ng gi ch c a tr li quy trnh sau khi qua kim tra, iu tra c bit v c ngi c thm quyn cho php. Cn c h s chi tit v thao tc ny. 16.34. Nhng khc bit c ngha hoc bt thng trong vic i chiu lng sn phm ch ng gi v bao b c in n, vi s lng n v thnh phm, cn c iu tra, cn nhc tho ng v ghi h s trc khi cho xut l. 16.35. Khi hon thnh thao tc ng gi, mi nguyn liu bao gi in s l m cha dng n u phi hu, vic hu b phi c ghi h s. Nu bao b in sn cha c s l c tr v th phi theo mt quy trnh trong quy nh r cc kim tra cn thc hin trc khi tr li nguyn vt liu cha dng v kho. 17. Thc hnh tt trong kim tra cht lng

17.1. Kim tra cht lng l mt phn ca GMP lin quan n vic ly mu, tiu chun v kim nghim, cng ng thi lin quan n vn t chc, h s ti liu v quy trnh duyt xut m bo tin hnh cc php th ph hp v cn thit, v nguyn vt liu khng c xut cho s dng hoc sn phm khng c xut em bn hay cung cp, nu nh chng cha c nh gi l t cht lng. Kim tra cht lng khng ch b hp trong cc hot ng ca phng th nghim, m bao gm mi quyt nh lin quan n cht lng sn phm. 17.2. Tnh c lp ca b phn kim tra cht lng so vi b phn sn xut c coi l yu cu c bn. 17.3. Mi nh sn xut (ch s hu giy php sn xut) u phi c b phn kim tra cht lng. B phn kim tra cht lng cn phi c lp vi cc b phn khc v thuc quyn qun l ca mt ngi c trnh v kinh nghim ph hp, ngi ny c th iu hnh mt hoc nhiu phng th nghim. Cn c 49

ngun lc m bo rng mi bin php v kim tra cht lng u c thc hin c hiu qu v ng tin cy. Cc yu cu c bn i vi kim tra cht lng nh sau: (a) Phi c c s trang thit b, nhn vin c o to v quy trnh c ph duyt thc hin vic ly mu, kim tra v kim nghim nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi, sn phm trung gian, bn thnh phm v thnh phm, v nu cn theo di iu kin mi trng v mc ch tun th nguyn tc GMP; (b) Vic ly mu nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi, sn phm trung gian, bn thnh phm v thnh phm phi c thc hin bng cc phng php v do nhng nhn vin c b phn kim ra cht lng ph duyt; (c) Phi thc hin vic thm nh; (d) Phi lp h s (bng tay v/hoc bng thit b ghi chp) chng minh rng tt c cc quy trnh ly mu, kim tra v kim nghim cn thit u thc s c tin hnh, v bt k sai lch no so vi quy trnh u c ghi y vo h s v c iu tra; (e) Thnh phm phi c cha cc cht theo ng thnh phn nh tnh v nh lng ca sn phm nh c m t trong giy php lu hnh; cc thnh phn phi t mc tinh khit quy nh, c ng trong bao b ph hp v dn nhn ng; (f) Phi ghi li kt qu kim tra v kim nghim theo tiu chun i vi cc nguyn vt liu v sn phm trung gian, bn thnh phm v thnh phm; vic nh gi sn phm phi bao gm c vic r sot v nh gi cc h s ti liu v sn xut c lin quan, vic nh gi nhng sai lch so vi quy trnh nh; (g) Khng c xut mt l sn phm no ra bn hay cung cp trc khi ngi c u quyn chng nhn rng l sn phm theo ng cc yu cu trong giy php lu hnh. mt s nc, bng lut nh, ngi ta quy nh vic xut l phi l nhim v ca ngi c u quyn ca b phn sn xut v ngi c u quyn ca b phn kim tra cht lng; (h) Cn lu gi lng mu nguyn liu ban u v thnh phm c th kim nghim sn phm sau ny nu cn thit; mu lu phi c gi trong bao b ngoi tr khi bao b ngoi c kch c c bit ln. 17.4. Kim tra cht lng ni chung cng cn c nhng nhim v khc, v d nh xy dng, thm nh v thc hin tt c cc quy trnh kim tra cht lng, nh gi, duy tr v bo qun cht chun, m bo vic ghi nhn chnh xc cho bao b cha nguyn vt liu v sn phm, m bo vic theo di n nh ca hot cht v sn phm, tham gia iu tra nhng khiu ni lin quan 50

n cht lng sn phm, v tham gia gim st mi trng. Tt c cc hot ng ny u cn phi c thc hin theo cc quy trnh bng vn bn v ghi vo h s nu cn thit. 17.5. Vic nh gi thnh phm phi tnh n mi yu t c lin quan, k c iu kin sn xut, kt qu kim tra trong qu trnh, h s sn xut (k c h s ng gi), vic tun th cc tiu chun ca thnh phm, v vic kim tra thnh phm sau cng. 17.6. Nhn vin b phn kim tra cht lng phi tip cn c khu vc sn xut ly mu v iu tra, nu cn.

Kim sot nguyn liu ban u v sn phm trung gian, bn thnh phm v thnh phm 17.7. Tt c cc php th phi theo cc hng dn trong cc quy trnh th nghim bng vn bn c lin quan i vi mi nguyn vt liu v sn phm. Kt qu phi c gim st vin kim tra li trc khi nguyn vt liu hay sn phm c xut hay b loi. 17.8. Mu ly phi i din cho l nguyn vt liu c ly mu theo ng quy trnh bng vn bn c duyt. 17.9. Vic ly mu phi c thc hin sao cho trnh c tp nhim hoc cc tc ng bt li khc i vi cht lng. Nhng thng hng c ly mu phi c nh du v nim phong li cn thn sau khi ly mu. 17.10. Cn thn trng khi ly mu trnh gy tp nhim hay ln ln cho nguyn vt liu c ly mu hoc khin n gy tp nhim hoc ln ln cho nhng nguyn vt liu khc. Tt c dng c ly mu c tip xc vi nguyn vt liu phi sch. Phi c bit thn trng vi mt s loi nguyn vt liu c bit nguy him hoc c hot lc mnh. 17.11. Dng c ly mu phi c lm v sinh v nu cn phi c v trng trc v sau mi ln s dng, dng c ly mu phi c bo qun ring khng cng ch vi cc thit b kim nghim khc. 17.12. Mi bao b ng mu phi c nhn mang nhng thng tin sau: a) tn nguyn vt liu c ly mu; b) s l hoc m; c) s ca thng hng t mu c ly; d) s mu ly; e) ch k ca ngi ly mu; v f) ngy ly mu. 51

17.13. Nhng kt qu khng t thu c khi kim nghim nguyn vt liu hoc sn phm cn c iu tra theo mt quy trnh c duyt. Cn lu h s v vn ny. Yu cu th nghim Nguyn liu ban u v nguyn liu bao gi 17.14. Trc khi cho xut mt nguyn liu ban u hay nguyn vt liu bao gi cho s dng, trng phng kim tra cht lng phi m bo rng nguyn vt liu c kim nghim t tiu chun v nh tnh, nng , tinh khit v cc ch tiu cht lng khc. 17.15. Mi thng hng nguyn liu ban u phi c ly mu kim tra nh tnh (xem thm khon 14.14). 17.16. Mi l (m) nguyn vt liu bao gi c in n phi c kim tra sau khi nhn. 17.17. Thay v nh sn xut tin hnh kim nghim, c th chp nhn phiu kim nghim ca nh cung cp, vi iu kin l nh sn xut phi xc nh c tin cy ca cc kim nghim ca nh cung cp thng qua vic thm nh kt qu kim nghim ca nh cung cp theo nh k ph hp (xem khon 8.8 v 8.9) v thng qua vic kim tra c s thc t nh gi nng lc ca nh cung cp. (iu ny khng nh hng ti khon 17.15). Phiu kim nghim phi l bn gc (khng phi bn chp) hoc nu khng th phi m bo v tnh php l ca chng. Phiu kim nghim t nht phi c cc thng tin sau: a) c im nhn dng (tn v a ch) ca nh cung cp cp phiu; b) ch k ca cn b c thm quyn, v cng b v trnh ca ngi ; c) tn ca nguyn vt liu c kim nghim; d) s l ca nguyn vt liu c kim nghim; e) tiu chun v phng php s dng; f) kt qu kim nghim g) ngy kim nghim. Kim tra trong qu trnh sn xut 17.18. H s v kim tra trong qu trnh sn xut phi c lu gi v tr thnh mt phn trong h s l (xem khon 15.25). Thnh phm

52

17.19. i vi mi l thnh phm, cn phi xc nh bng bin php kim nghim ph hp rng sn phm tho mn cc tiu chun thnh phm trc khi c xut. 17.20. Nhng sn phm khng t tiu chun quy nh hoc bt k tiu ch cht lng ph hp no u phi b loi. Xem xt h s l 17.21. H s sn xut v kim nghim phi c xem xt, vc ny l mt hot ng nm trong quy trnh ph duyt xut l sn phm. Bt k sai lch hoc khng p ng tiu chun no ca l cng phi c iu tra thu o. Nu cn vic iu tra phi m rng sang cc l khc ca cng sn phm v c cc sn phm khc c th c lin quan n s sai hng hoc thiu st . Cn lp h s iu tra trong c nu kt lun v bin php tip theo. 17.22. Mu lu ca mi l thnh phm phi c lu gi cho ti sau khi ht hn s dng t nht mt nm. Thnh phm thng phi c lu trong bao b ngoi v bo qun trong iu kin khuyn co. Nu bao b ngoi c bit ln, c th lu mu nh hn trong cc bao b ph hp. Mu lu ca hot cht phi c lu gi cho ti t nht mt nm sau khi ht hn s dng ca thnh phm tng ng. Cc nguyn liu ban u khc (khng phi l dung mi, kh v nc), phi c lu ti thiu hai nm nu n nh ca chng cho php. Mu lu ca nguyn liu v sn phm phi cho t nht hai ln kim nghim li y tt c cc ch tiu.

Nghin cu n nh 17.23. B phn kim tra cht lng phi nh gi cht lng v n nh ca thnh phm dc v nu cn th ca c nguyn liu ban u v sn phm trung gian. 17.24. B phn kim tra cht lng phi thit lp c ngy ht hn v cc tiu chun v tui th da trn c s cc th nghim v n nh lin quan n iu kin bo qun. 17.25. Cn xy dng v thc hin mt chng trnh bng vn bn cho vic xc nh n nh lu di, chng trnh cn c cc yu t nh: a) m t y v thuc c nghin cu n nh; b) b tiu ch th nghim y v phng php th nghim, c m t tt c php th v hot lc, tinh khit, cc c tnh vt l v cc dn chng c trong h s ti liu cho thy nhng th nghim ny chng minh c n nh; 53

c) quy nh c s lng l nghin cu; d) lch th nghim cho mi thuc; e) quy nh iu kin bo qun c bit; f) quy nh vic lu mu; v g) tm tt tt c cc s liu thu c, k c vic nh gi v kt lun nghin cu.
17.26. n nh cn c xc nh trc khi cho lu hnh sn phm v sau khi c

nhng thay i ng k i vi quy trnh sn xut, my mc thit b, nguyn vt liu bao gi, vv...

54

Phn 2: Thc hnh tt sn xut thuc nguyn liu ban u

18. Hot cht dc dng Thuyt minh Do c s khc bit c bn gia sn xut hot cht dc dng v sn xut thnh phm dc, nn vic p dng nghim ngt cc nguyn tc GMP c t ra trong phn chnh ca hng dn ny khng phi lc no cng l thc t hoc cn thit. Hng dn b sung ny a ra cc quy trnh v cch thc hnh m cc nh sn xut nn thc hin m bo cc phng php, c s vt cht v cc bin php kim tra cht lng dng trong sn xut hot cht dc dng c thc thi v qun l sao cho c c nhng sn phm c cht lng v tinh khit ph hp vi mc ch s dng ca chng trong thnh phm thuc . Nhng vn quan tm chung 18.1. Trong sn xut cc hot cht dc dng, bin php qun l tng th l rt cn thit m bo cht lng t mc cao. Cc thao tc tu tin khng c php xy ra trong sn xut cc cht s c s dng cu ngi, hay phc hi v nng cao sc kho. 18.2. Cc nguyn tc thc hnh trong sn xut hot cht dc dng c khuyn ngh cc phn sau y. Vic tun th nghim tc cc nguyn tc thc hnh ny, cng vi vic tin hnh mt s bc kim tra k t khi bt u ti cui chu k sn xut s ng gp rt ln cho vic sn xut ra cc l hot cht dc dng c cht lng cao v ng u. 18.3. Nh sn xut phi chu trch nhim i vi cht lng cc hot cht dc dng c sn xut ra. Ch ring nh sn xut l c th trnh c nhng sai lm v phng nga c nhng rc ri bng cch cn trng ng mc trong c sn xut ln kim tra cht lng. Vic tun th GMP phi c chng minh y ngay t bc u tin khi vic ch bin nguyn liu ban u c nh hng ng k n cht lng ca hot cht dc dng. Bc ny cn phi c xc nh i vi tng trng hp bng s thng nht gia nh sn xut v c quan c thm quyn. 18.4. Cc nguyn tc thc hnh tt ra sau y nn c coi l cc ch dn chung; bt c khi no thy cn thit, cc nguyn tc ny c th c vn dng linh hot p ng tng nhu cu ring bit vi iu kin l vn m bo cc tiu chun nh v cht lng ca hot cht dc dng. Cc nguyn tc thc hnh tt d kin p dng cho cc quy trnh sn xut (k c ng gi v dn nhn) dng trong sn xut hot cht dc dng. 55

18.5. i khi mt s hng hp tc vi nhau trong sn xut mt hot cht dc dng (k c ng gi v dn nhn). Cng c th xy ra trng hp mt hot cht dc dng c sn xut, ng gi v dn nhn, nhng li c ng gi v/hoc dn nhn li v mang mt tn mi. Nhng quy trnh nh vy l mt phn trong thao tc sn xut, cho nn chng vn phi c thc hin theo cc hng dn tng ng nu sau y. 18.6. Cc nguyn tc thc hnh nu ra di y nhm mc ch p dng cho hot cht dc dng dng trong cc ch phm c cho ngi v cho th y. Nhn s 18.7. Mi cng ty phi tuyn dng nhng nhn vin c trnh v nng lc cn thit cho sn xut v kim tra cht lng hot cht dc dng. Cn c s lng nhn vin vi chuyn mn, trnh k thut v kinh nghim thc t ph hp vi cng vic ca h. 18.8. Cng ty phi c mt c cu t chc trnh by di dng s . Trch nhim ca tng ngi c ghi r trong cc hng dn bng vn bn m bo khng c s chng cho cng nh k h. Mi nhn vin khng nn c giao qu nhiu trch nhim khin c th gy ra nguy c i vi cht lng. 18.9. Nhn vin mi cp u phi c o to y v nhim v v trch nhim m h c giao. 18.10. Cn c bin php m bo rng khng mt ai ang mc bnh truyn nhim hay c vt thng h nhng b phn trn ca c th c tham gia vo bt k cng on no c tip xc trc tip vi hot cht dc dng. Nh xng 18.11. Nh xng phi c xy dng ph hp, k c khu vc c cha cc bn h. Nh xng phi to ra mt mi trng ph hp cho cc thao tc sn xut v phi thch hp v kch c vi mc ch s dng. Nh xng khng c gp phn to ra s ln ln hay tp nhim cho hot cht dc dng, bt k trong thc t hay ch l nguy c. Cch b tr phi ph hp vi trnh t hp l ca cng vic. 18.12. i vi cc mc ch c bit, v d nh sn xut sn phm v trng v mt s loi khng sinh, hc mn v cc cht km t bo, cn c nhng khu vc kn ring bit, vi h thng x l khng kh hon ton tch bit. 18.13. duy tr iu kin lm vic t tiu chun v sinh, nh xng phi c khu vc thay qun o, ra tay v v sinh, cng nh khu vc n ung v ht thuc.

56

My mc thit b 18.14. My mc, thit b sn xut phi c thit k, lp t, nh v v bo dng sao cho: (a) ph hp vi mc ch s dng; (b) d lm v sinh; (c) hn ch ti a tp nhim cho sn phm v bao b trong khi sn xut; v (d) to iu kin cho vic tin hnh cc thao tc c hiu qu, v nu cn, c thm nh v ng tin cy. 18.15. Thit b sn xut v kim nghim phi c lm v sinh, v trng khi cn thit, s dng v bo dng theo ng cc vn bn hng dn c th. i vi cc thit b dng cho nhiu sn phm khc nhau, trc khi sn xut mt sn phm khc cn phi lm v sinh k lng v kim tra sch. Cn lu gi cc h s ph hp v cc quy trnh ny. 18.16. Nu cn, thit b dng trong sn xut v kim nghim phi c chng minh l kh nng thc hin cc quy trnh d kin. 18.17. Cn c cc h thng gim st quy trnh khi cn. Thit b cn o, ghi chp v kim tra phi c hiu chun v kim tra nh k bng cc phng php ph hp. Cn lu gi cc h s ph hp v cc kim tra ni trn. 18.18. Nhng thit b hng cn c dn nhn ngay lp tc, ghi r l b hng v phi c sa cha hoc chuyn i ngay khi c th. Vic bo dng k thut v sa cha phi c ghi trong h s. V sinh 18.19. Cn c chng trnh lm v sinh bng vn bn. Trong cn bao gm cc quy trnh lm v sinh c thm nh i vi nh xng v trang thit b, tiu chun cht lng i vi nc, hng dn v sinh trong sn xut v x l hng ho, v cc ch dn lin quan n sc kho, thc hnh v sinh, trang phc ca nhn vin v quy trnh x l i vi cht thi v cc cht d khng cn s dng c. 18.20. Chng trnh lm v sinh phi c thc hin; v c nhc nh thng xuyn cho nhng nhn vin c lin quan cng nh c nhn mnh trong cc chng trnh o to lin tc cho nhn vin. 18.21. Cn thc hin mc qun o bo h v cc trang b bo h lao ng khc ph hp vi cc quy trnh sn xut ang tin hnh. 18.22. n, ht thuc v cc hot ng thiu v sinh khc khng c php din ra trong khu vc sn xut. 57

H s ti liu Cng thc gc 18.23. Cn c cc hng dn bng vn bn cho mi cng on sn xut, bo qun v kim tra cht lng, cc hng dn phi c cp nht khi cn thit. 18.24. Cn c mt cng thc gc bng vn bn, trong ghi r cc nguyn liu ban u v nguyn liu bao gi (ghi r cht lng v s lng), cng nh chi tit cc quy trnh sn xut v kim tra cht lng cho mi hot cht dc dng. Nu c, cn son tho mt cng thc gc cho mi c l chun. 18.25. Nhng ngi c thm quyn v c kinh nghim trong sn xut v kim tra cht lng cn phi chu trch nhim v ni dung cng nh vic phn pht cc hng dn v cng thc gc. Cc ti liu ny cn c k y v ghi ngy thng. 18.26. Cng thc gc ht hiu lc cn c thu hi v lu gi tham kho. Khi chun b cc bn chp cng thc gc phi trnh khng xy ra cc li sao chp. 18.27. Trong mt s trng hp nht nh, v d nh t sn xut u tin ngay sau khi sn xut th nghim, c th cn phi sa cha li cng thc gc. Bt k mt sa i no cng cn phi c ph duyt chnh thc v c ch k ca (nhng) ngi c thm quyn. Ti liu sa cha cn c nhanh chng thay th bng cng thc gc mi c son tho li.

H s l

18.28. B h s l phi c hon tt trong khi sn xut mi l sn phm trung gian v hot cht dc dng. Trong cn bao gm mt s phn lin quan n cng thc gc v cc thng tin sau y a) tn sn phm (tn chung quc t khng b s hu, nu c) hoc cng on v c cng nh s l; b) ngy ca tng cng on sn xut; c) chi tit sn xut, k c thng tin v thit b s dng chnh v sn lng; d) s l hoc s tham kho (hoc s kim nghim), nu c, ca nguyn liu ban u s dng trong sn xut; e) ghi chp v nhng kim tra trong qu trnh sn xut v kt qu thu c; f) chi tit v bt k sai lch no so vi cng thc gc v ch k duyt ca ngi c thm quyn (bt k mt sai lch khng bit trc no cng u phi c iu tra v nhng kha cnh lin quan n cht lng sn phm); g) cc nguyn vt liu thu hi v quy trnh p dng; 58

h) ch k tt ca nhn vin vn hnh v ch k ca ngi chu trch nhim v cc thao tc sn xut, ngy k. i) tt c cc h s phn tch lin quan n l, hoc s tham chiu gip truy cp li sau ny; j) quyt nh cho xut hoc loi mt l, c ngy thng v ch k ca ngi chu trch nhim v quyt nh ; k) vic r sot h s sn xut (xem phn 16.15) 18.29. Trong trng hp cn phi sn xut v kim tra cht lng theo hp ng, iu ny cn c nu r trong h s l. 18.30. C th ghi li s liu bng cc h thng in ton x l s liu hoc bng phng php chp hnh hay cc phng tin ng tin cy khc. Cn c cng thc gc v quy trnh thao tc chun chi tit lin quan n nhng h thng ny v cn phi kim tra chnh xc ca cc s liu ghi chp. Nu h s c qun l bng phng php x l s liu in ton, ch nhng ngi c thm quyn mi c nhp hoc thay i s liu, v cn phi ghi li nhng phn thay i hay xo b; nn hn ch vic truy cp bng cch dng mt khu hoc bin php khc, v vic nhp cc s liu quan trng cn phi c kim tra mt cch c lp. H s l c lu gi trn my tnh cn phi c bo v bng cch chuyn sang cc a t, vi phim, bn in, hoc cc cch khc. iu c bit quan trng l trong thi gian lu gi, s liu phi lun sn sng khi cn.
Lu gi h s v mu i chiu

18.31. Cn lu gi h s sao cho c th truy ngc li cc hot ng lin quan n vic sn xut v kim nghim cc hot cht dc dng. 18.32. H s v mu i chiu ca hot cht dc dng v sn phm trung gian nu c, cn phi c lu gi t nht sau ngy ht hn ca thnh phm mt nm, hoc ti mt ngy nh nu khng quy nh c th ngy ht hn. Sn xut
Quy trnh ch bin

18.33. Cn tin hnh ch bin theo ng cng thc gc. 18.34. Cn xc nh nhng cng on quan trng i vi cht lng hot cht dc dng v thm nh quy trnh p dng cho cc cng on . 18.35. Vic ch bin phi c s gim st v thc hin bi nhng ngi c nng lc.

59

18.36. Trong khi ch bin, cc thng, bn cha v cc thit b chnh cn phi c dn nhn hoc nhn dng r rng bng tn sn phm v s l. 18.37. Phi c nhng thng tin v hot ng hng ngy mi b phn ch bin cng vi h s l.

Nguyn liu ban u

18.38. Nguyn liu ban u phi c nhn, bit tr, ly mu, nh tnh, kim nghim theo tiu chun, xut hoc loi, bo qun, dn nhn v cp pht theo cc hng dn bng vn bn. 18.39. Mt s nguyn liu ban u c th khng phi kim nghim do tnh cht nguy him (v d nh pentachloride pht pho, hoc dimethyl sulfate). Trng hp ny c th chp nhn c nu c phiu kim nghim l ca cng ty cung cp, c l do v an ton v nhng l do thch ng khc.

Sn phm trung gian

18.40. Khi cn thit, sn phm trung gian phi c kim nghim theo tiu chun v dn nhn/ nh dng r rng v bo qun ng cch.

Hot cht dc dng

18.41. Mi l hot cht dc dng thnh phm phi t cc tiu chun xc lp v cht lng, tinh khit, nh tnh v hot lc, k c cc tiu chun i vi cc php th v gii hn cht d ca dung mi v cc cht phn ng khc nu cn thit. 18.42. Trong sn xut hot cht dc dng v trng, c th p dng phn 20 ("Dc phm v trng") cho cc cng on m trong quy trnh ch bin c nh hng quan trng n cc thuc tnh v cht lng ca thnh phm dc.
ng gi

18.43. Cn thn trng khi la chn nguyn liu bao gi cho hot cht dc dng. Nguyn liu bao gi khng c c tc dng c hi cho cht c ng gi, v phi bo v c hot cht, trnh nhng nh hng t bn ngoi v trnh tp nhim. Cn c cc tiu chun bao b ph hp c ban hnh bng vn bn. 18.44. Cn ch tt c cc cng on trnh sai st v ng gi. Cn p dng quy trnh ph hp bo v cht lng sn phm khi c ng gi v m bo l dn ng nhn trn thng cha. 18.45. Thng cha cn c nh du r rng bng nhng thng tin sau: a) tn sn phm; 60

b) cht lng, nu c yu cu; c) s l; d) ngy ht hn v ngy kim tra li, nu c yu cu r; e) cc cnh bo, nu cn; f) iu kin bo qun, nu c yu cu; v g) tn nh sn xut v nh phn phi. Kim tra cht lng 18.46. Mi nh sn xut phi c mt b phn kim tra cht lng c lp, trng b phn ny chu trch nhim trc tip vi lnh o ca cng ty. Trch nhim chnh ca b phn kim tra cht lng c lit k di y: a) Duyt tiu chun cht lng v phng php kim nghim i vi nguyn liu ban u, sn phm trung gian, v nu cn, i vi nguyn liu bao gi v hot cht dc dng quy trnh ly mu cc hng dn v v sinh v lm v sinh quy trnh ti ch i vi nhng l hng b loi hoc nguyn vt liu thu hi. cc hng dn khc lin quan n cht lng sn phm b) Chu trch nhim xut hoc loi cc nguyn liu ban u, hot cht dc dng, nguyn liu bao gi, v c sn phm trung gian khi cn thit. c) m bo vic theo di n nh ca hot cht dc dng. d) Chu trch nhim iu tra nhng khiu ni lin quan n cht lng ca hot cht dc dng. 18.47. Mi nh sn xut u phi c iu kin tip cn vi mt phng kim nghim. Phng kim nghim ny phi c nhn vin v trang thit b y thc hin tt c cc php th cn thit trong kim tra cht lng. Cc php th phi c thc hin theo ng cc quy trnh bng vn bn v c thm nh. Cc thit b phi c hiu chun theo nh k v thuc th phi c cht lng ph hp. 18.48. Trong trng hp cn phi s dng phng kim nghim bn ngoi th cn nu r trong h s kim nghim. Nghin cu n nh 61

18.49. Cn phi lp thnh vn bn mt chng trnh th n nh i vi hot cht dc dng. Cn s dng cc phng php chng minh n nh. 18.50. Cn lu gi mu th trong cc bao b thch hp v nguyn trong bao b thng phm nhit phng hoc nhit khuyn ngh v trong cc iu kin khc nghit hn. 18.51. Thng khng cn phi quy nh ngy ht hn i vi hot cht dc dng. Nu cc th nghim khng cho thy mt tui th hp l trong cc iu kin bo qun d kin, v d 2 nm hoc hn, th sn phm cn c dn nhn ghi ngy ht hn c on, v phi c kim nghim li vo ngy hoc sm hn. T thanh tra v kim tra cht lng 18.52. bo m vic p dng GMP v cc quy trnh sn xut cng nh cc bin php kim sot theo quy nh, nh sn xut nn ch nh mt chuyn gia hoc nhm chuyn gia tin hnh thanh tra c lp thng xuyn i vi ton b cc quy trnh sn xut v kim tra cht lng. Nhng chuyn gia ny phi cng c lp cng tt trong vic thanh tra cc quy trnh sn xut v kim tra cht lng. 18.53. Vic t thanh tra v kim tra (xem phn 8: T thanh tra v kim tra cht lng) phi c lu li trong h s. Bo qun 18.54. Hot cht dc dng cn c bo qun trong cc iu kin do nh sn xut quy nh da trn c s cc nghin cu n nh. 18.55. Cn lu gi h s v phn phi i vi mi l hot cht dc dng to thun li cho vic thu hi l sn phm khi cn thit theo ng cc quy trnh bng vn bn. Khiu ni v sai st 18.56. Nh sn xut cn c cc hng dn bng vn bn cho vic gii quyt cc khiu ni v sai st lin quan n cht lng ca hot cht dc dng. 18.57. Cn ngay lp tc c cc bin php cn thit, iu tra thu o v khiu ni v ghi li ton b s vic. 18.58. Nh sn xut cn c mt h thng cho php vic r sot tt c cc sn phm c th chu nh hng ca mt li lp li hoc mt thiu st trong quy trnh. Nguyn vt liu b loi 62

18.59. Nh sn xut cn c cc hng dn bng vn bn lin quan n vic x l cc nguyn vt liu b loi, d l nguyn liu ban u, sn phm trung gian, nguyn liu bao gi, hay hot cht dc dng. Nguyn vt liu b loi cn phi c nhn dng r rng v bo qun mt cch c kim sot ch hu, ti ch hoc tr li cho nh cung cp.

63

19. T dc 19.1. Nhng vn chung Hng dn ny tp trung vo cc kha cnh trong thc hnh tt sn xut (GMP) p dng c th cho t dc, h tr thm cho cc hng dn GMP chung i vi dc phm c WHO pht hnh. Hng dn ny cng kt hp mt s khi nim v h thng qun l cht lng do T chc Tiu chun Quc t (ISO) quy nh. T dc c nh hng ln n cht lng thnh phm, trong mt s trng hp cn to nn gn nh ton b sn phm. Nhiu t dc cn c s dng trong cc ngnh cng nghip khc vi s lng ln hn rt nhiu, v d nh cng nghip thc phm, m phm hoc ho cht cng nghip. S ng nht v mc nghim ngt v tiu chun sn phm cc ngnh cng nghip ny c th khng quan trng nh trong ngnh dc phm, v nhiu t dc s dng trong ngnh dc c tnh bin i cao. V th cn phi c mt chng trnh theo di cc t dc ny v m bo rng chng t cc thng s v cht lng dng trong cc quy trnh sn xut dc phm. Mc tiu ca ti liu ny l t ra mt s tiu ch c p dng t c mc bo m ny. Nh sn xut thnh phm dc ph thuc rt nhiu vo nh sn xut t dc trong vic cung cp cc t dc ng nht v cc c tnh ho l. iu ny c bit quan trng trong qu trnh xt duyt sn phm, khi c so snh tng ng sinh hc gia sn phm ca l tng ng sinh hc trn lm sng ("l sinh hc") vi sn phm ca l thng mi. c c bng chng m bo y v hot lc ca thuc trn ngi, t dc s dng trong sn xut cc l thng mi khng c khc ng k so vi t dc s dng cho l sinh hc. Trng hp d kin c khc bit ng k, nh sn xut thnh phm c th cn phi thc hin thm cc th nghim xc lp tng ng sinh hc cho thnh phm. Vn khng km quan trng l phi m bo tng ng sinh hc ca cc l thng mi sau khi c php lu hnh khng b nh hng bt li theo thi gian. Nhn chung, t dc c s dng nh khi mua, khng c tinh ch hay tinh lc thm. Kt qu l tp cht c mt trong t dc c em sang dng thnh phm. Trong khi nh sn xut dng thnh phm ch kim sot c mc hn ch i vi cht lng t dc (bng cch ly phiu kim nghim v kim tra mu i din), th nh sn xut t dc li c kh nng kim sot ln hn i vi cc c tnh vt l, cht lng v tp cht hin din mc tm thy c trong t dc. Nh sn xut t dc cn thc hin cc php phn tch xu hng v hiu nng ca quy trnh, v bn mua nguyn vt liu cng cn thc hin cc phn tch xu hng ca cc kim nghim t dc khi nhn hng. 64

Trong sn xut t dc, cc iu kin mi trng, my mc thit b v thao tc p dng mang tnh cht ca ngnh cng nghip ho cht ch khng nh ngnh cng nghip sn xut thnh phm dc. Trong mt s quy trnh, cc c ch ho hc v ho sinh khng c m t c im y ; v th phng php v cc quy trnh sn xut ra mt s t dc thng khc vi quy trnh sn xut thnh phm. Nhiu quy trnh sn xut ho cht c thc hin trong h thng kn c th trnh c tp nhim, ngay c khi cc bn phn ng khng c t trong nh. Tuy nhin, iu ny khng loi b c nguy c xm nhp ca yu t tp nhim c t my mc thit b, nguyn vt liu dng bo v my mc thit b, cht n mn, cht lm v sinh v t nhn vin. Mt s quy trnh sn xut t dc i hi phi thc hin cc quy nh v GMP p dng cho sn xut thnh phm hoc hot cht do mc ch s dng ca cc t dc . Tuy nhin, i vi nhiu quy trnh, c bit trong cc quy trnh ch bin giai on u, vic thc hin nh vy khng kh thi hoc khng cn thit.Yu cu ny tng ln cng vi tin trnh ch bin. Trong mt s bc ch bin theo trnh t, thng ngay trc cng on hon thin cui cng, cn phi p dng nguyn tc GMP v duy tr cho n ht qu trnh. xc nh cc cng on ch bin cn p dng GMP, cn phi c kh nng nh gi tt cng nh kin thc ton din v quy trnh. S qu trnh ch bin phi ch r cc thao tc n l, my mc thit b c s dng, cc cng on cn thm cc cht, cc bc ch yu trong qu trnh, cc thng s quan trng (thi gian, nhit , p sut, vv...) v cc im kim sot. Nh sn xut t dc phi c kh nng xc nh nhng im quan trng v ch yu trong qu trnh ch bin khi cn phi ly mu chn lc v kim nghim bn thnh phm vi mc ch theo di vic thc hin quy trnh. giai on cui ca quy trnh, h s li cng i hi cn thn chi tit hn. Nh sn xut phi xc nh r nhng bc ch bin quan trng, cn thit m bo sn xut c t dc t cc ch tiu ho hc v vt l nh. Nhng bc ny c th bao gm mt s cc thao tc hoc quy trnh n l. Cc thao tc ny bao gm cc bc ch bin vt l cn n s chuyn giao nng lng khi khng c s thay i v mt ho hc i vi cc phn t. Quy trnh l nhng bc ch bin ti phn t tri qua mt thay i v mt ho hc. Cc bc ch bin quan trng gm c nhng khng ch nhng bc sau: Thay i pha vi s tham gia ca phn t mong mun, mt dung mi hoc cht vn chuyn tr (v d ho tan, kt tinh, bay hi, sy kh, thng hoa, chng ct hoc hp thu). Tch pha (v d: lc hoc ly tm). Thay i v ho hc vi s tham gia ca phn t mong mun (v d loi hoc thm nc trong thu hp, acetyl ho, to thnh mui). 65

iu chnh dung dch c cha phn t (v d iu chnh pH). o lng chnh xc cc thnh phn t dc c thm vo, cc dung dch ang ch bin, cc nguyn vt liu ti s dng (v d cn, o th tch). Trn ln nhiu thnh phn. Thay i xy ra trn b mt, kch thc tiu phn hoc ng nht ca l (v d nghin, kt t hoc trn). Cc bin php kim tra quy trnh v thit b ch bin t ng thng c s dng trong cc nh my sn xut t dc hn l trong nh my sn xut thnh phm. Vic s dng cc my mc thit b t ng s ph hp khi thc hin cc quy trnh kim tra, hiu chun v bo dng. Cc my mc thit b v thao tc sn xut c th khc nhau tu thuc vo loi t dc c sn xut, quy m sn xut, loi thao tc (v d: sn xut theo tng l so vi sn xut lin tc). Cc nh sn xut thnh phm cc nc Hoa K, Chu u v Nht Bn ngy cng i hi cc nh sn xut t dc phi c "chng ch" ISO. Vic thc hin cc Tiu chun Quc t ISO 9000, c th l ISO 9002, c th m bo kh nng cc nh cung cp t dc c chp nhn hn trn th trng th gii. Ngoi ra vic p dng cc nguyn tc ISO 9000 trong sn xut t dc cn c mt s li ch khc na, bi l cc bin php ca h thng cht lng gip tng cng GMP. Nhng vn cn nhc ni trn v ISO khi p ng cc quy nh c th ca khch hng, trong mua nguyn liu v cc k thut thng k, s c li cho c khch hng mua t dc ln nh sn xut, v tng cng mi quan h ca c hai bn. V th cc nh sn xut t dc nn thit lp v thc hin mt chnh sch v cht lng c quy m ton cng ty. Gii lnh o cng ty cn phi c cam kt i vi chnh sch ny v ch nh nhng nhn vin ph hp trong cng ty chu trch nhim vic iu phi v thc hin h thng cht lng. Gii lnh o cn tham gia vo vic pht trin chnh sch cht lng ca cng ty v cung cp nhng ngun lc cn thit cho vic pht trin, duy tr v r sot theo nh k chnh sch v h thng cht lng. Bt k thay i ng k no trong cc quy trnh cng phi c thm nh v mt tc dng ca t dc. Ngi ta cng khuyn ngh l tt c cc nh sn xut dc phm v k c cc i l ni a cng phi c thng bo v nhng thay i ny. Cc nh sn xut t dc tt nht khng nn gia cng bt k mt cng on no trong quy trnh ch bin mt loi t dc khi khng hiu r vic cc nh sn xut dc phm s dng loi t dc ny nh th no. Nh sn xut t dc cn c cc hng dn v an ton nhm m bo cc khch hng c trang b y khi tip xc vi loi nguyn liu . Hng dn ny bao gm nhng thng tin v c tnh ca nguyn liu v cc bin php x l khi tnh c tip xc. Cn nu r cc quy nh v trang thit b qun l thch hp i vi nguyn liu c lin quan. 66

19.2. Gii thch thut ng Cc nh ngha di y p dng cho cc thut ng dng trong hng dn ny. Trong nhng vn bn khc chng c th mang ngha khc. Trn ln Vic trn ln nguyn vt liu c mang sang t mt cp t dc vo vi mt cp t dc khc, thng l do quy trnh lin tc. H s thuc gc (Khi nim ny p dng ring cho cc quy ch ca Hoa K) Thng tin chi tit v mt c s, quy trnh hay sn phm c th c np cho c quan qun l dc, l mt phn ca h s xin php lu hnh. Sn phm mu Mt sn phm dng lm mu in hnh cho mt nhm sn phm tng t. Dung dch m Mt dung dch nng cao t s thu c sn phm sau khi cho bay hi, ng lnh hay kt tinh. T dc Nhng cht khng phi l hot cht c nh gi thch ng v an ton v c a vo h thng phn b thuc : - h tr vic to thnh h thng phn b thuc; - bo v, h tr hoc tng cng n nh, sinh kh dng hoc kh nng dung np thuc ca bnh nhn; - h tr vic nh tnh sn phm; hoc - tng cng cc thuc tnh an ton v hiu lc ton din ca thuc trong qu trnh bo qun hoc s dng.

19.3. T thanh tra v kim tra v cht lng Nhm thanh tra bao gm nhng nhn vin ph hp (v d nh thanh tra vin, k s, chuyn vin phn tch, nhn vin mua hng, chuyn gia my tnh, v.v.) thc hin cc t thanh tra. Cn nh gi nhng hn ch trong thao tc sn xut v vic thm nh cc bc ch bin quan trng trong c qu trnh sn xut nhm m bo nh sn xut c nhng bc thch hp kim tra xem quy trnh c hot ng ng nht hay khng. Mc ch s dng cui cng ca t dc cn phi c xc nh v cn nhc trong khi thanh tra nh sn xut t dc. Vn c bit quan trng l phi xc nh t dc l thnh phn trc tip hay gin tip trong thnh phm; t dc c c s dng trong ch bin mt dng bo ch v trng khng; v t dc c c ng gi khng cha pyrogen/ni c t khng. Nh sn xut t dc phi c trch nhim 67

m bo l t dc khng cha pyrogen nu nh tuyn b nh vy trong tiu chun, trn nhn hoc trn h s gc ca thuc. Mt ln thanh tra nh my sn xut t dc nn bt u vi xut pht im l vic xem xt nhng lnh vc sau: Sn phm khng t, v d nh mt l b loi v khng t tiu chun, mt sn phm b khch hng tr v, hay mt sn phm b thu hi. Nh sn xut cn xc nh l do khng t, chun b mt bo co kt qu iu tra, nu cc bin php khc phc trin khai sau v lu h s. H s v ti liu cn c xem xt m bo rng hin tng khng t khng phi l do quy trnh khng ng nht hoc c xy dng km. H s v khiu ni. Khch hng c th bo co l mt s mt trong thuc tnh sn phm khng hon ton ph hp vi mc ch s dng ca chng. Nhng vn ny c th l do tp cht hoc tnh khng ng nht trong qu trnh sn xut t dc. H s ti liu theo di v thay i. Cng thc gc v h s sn xut l. Vic sa i cc ti liu ny thng xuyn c th gi rng qu trnh sn xut c vn . Tiu chun v s hin din ca cc sn phm trung gian khng phn ng v cc dung mi cn d trong t dc thnh phm. Khu vc bo qun i vi sn phm b loi. Khi nh gi s thch hp ca cc bin php phng tp nhim i vi nguyn vt liu trong qu trnh sn xut, cn cn nhc nhng yu t sau: Loi h thng sn xut (v d kn hay h). Nhng h thng kn trong cc nh my ho cht thng khng ng kn khi thm cc thnh phn vo hoc khi ly thnh phm ra. Cng vy, cc bn phn ng i khi c s dng cho cc loi phn ng khc nhau. Dng nguyn liu (v d t hay kh) Cng on ch bin v vic s dng my mc thit b v/hoc khu vc (v d a nng hay chuyn dng) Cc yu t khc cng cn c cn nhc khi nh gi mt nh my sn xut t dc l: Mc phi nhim ca nguyn liu iu kin mi trng khng thun li. Mc d dng tng i v tnh ton din trong lm v sinh Cc thao tc v trng v cc thao tc khng v trng 19.4. My mc thit b 19.4.1. Vic s dng my mc thit b 68

Nhiu t dc c sn xut trn nhng thit b a nng. Cc b ln men, thng phn ng, my sy, my nghin, my ly tm, v cc loi thit b khc thng c s dng hoc vn dng cho nhiu sn phm khc nhau. Tr mt s trng hp ngoi l, vic s dng cho nhiu mc ch nh th c th chp nhn c, vi iu kin l my mc thit b c lm v sinh tho ng theo ng cc quy trnh bng vn bn. My mc thit b c cha cc cht d tch t hoc cht kt dnh kh ra sch, ch nn dng chuyn dng cho nhng sn phm ny thi. Mt s b ln men, thng phn ng, v cc my mc thit b khc khng c t trong nh v mt s cng on ch bin ng k xy ra ngoi tri. Vic ch bin nh vy c th chp nhn c vi iu kin c xy ra trong mt h thng kn. Trong trng hp vic kim sot nhit l quan trng, cn s dng thit b ghi nhit v biu phi c lu li trong h s l. 19. 4.2. Chng trnh lm v sinh Nu s dng my mc thit b a nng, vn quan trng l khi iu tra v nhim cho hay nguy c nhim cho, phi xc nh c vic s dng my mc trc . Nht k s dng v lm v sinh thit b khng phi l bin php duy nht xc nh mc ch s dng trc , mc d nn c. Bt k h s ti liu no nhn dng c r rng l sn xut trc v ch ra rng my mc thit b c lm v sinh u chp nhn c. i vi nhng thao tc trong mt cht c ch bin nhiu cp khc nhau, cn phi c h s ch r l cp trc c ly i. Cn phi c s liu thm nh chng minh quy trnh lm v sinh l chp nhn c. Phi khng nh vic lm v sinh nhng my mc thit b a nng. Nh sn xut phi xc nh c hiu qu ca quy trnh lm v sinh cho mi loi t dc hay ho cht trung gian s dng qua thit b c th . Quy nh v s liu thm nh tu thuc vo loi nguyn liu ang c sn xut trn thit b a nng v nh hng ca cc yu t gy tp nhim pht hin c i vi tnh an ton cng nh hiu qu cu thuc. Cc s liu thm nh cn chng minh c quy trnh lm v sinh loi b c cc cht d ch cn mc chp nhn c. lm v d, chng trnh lm v sinh my mc thit b c th bao gm nhng khng gii hn nhng ni dung sau: 19.4.2.1. Quy trnh lm v sinh chi tit Cn c mt quy trnh lm v sinh my mc bng vn bn trong nu chi tit nhng vic cn lm v nhng cht ty ra nn dng. Mt s nh sn xut cn lit k danh mc cc dung mi dng cho mi loi t dc v sn phm trung gian. 19.4.2.2. K hoch ly mu Nn c kim tra nh k sau khi lm v sinh nhm mc ch m bo b mt thit b c lm sch ti mc quy nh. Mt phng php ph bin l phn tch nc 69

x cui hoc dung mi ra cui cng tm ra cht trc c s dng trn my. Trong mt s trng hp, c th kim tra bng mt thng. Thng khng c sn mt phng php phn tch c hiu cho vic xc nh d cht, nhng nu c phng php ny phi c u tin s dng. Vic cn c mt phng php phn tch nn da trn c s cc nh hng bt li c th c i vi cht lng, hiu qu hoc an ton ca sn phm. Nu an ton ca sn phm l mi quan tm chnh nn c mt phng php phn tch c bit tm ra cht d. 19.4.2.3. Phng php phn tch/gii hn v sinh c tnh ca nguyn vt liu d cn c cn nhc khi quyt nh phng php phn tch ph hp v gii hn v sinh i vi cht d. Gii hn cht d c thit lp i vi mi loi my mc dng c phi mang tnh thc tin, c th t c v xc minh c. Nh sn xut phi c th chng minh c bng s liu, l mc cht d cho php c xy dng da trn cn c khoa hc. Mt yu t cn cn nhc na l vic phn b khng ng u ca cht d. Mc cht d pht hin qua ly mu ngu nhin, v d nh ly gc lau mt khu vc nh trn my, khng nht thit i din cho mc tp nhim cao nht. 19.5. Nguyn vt liu 19.5.1. Quy nh chung i vi nhng sn phm khng bn c th nhy cm vi cc yu t mi trng nh khng kh, nh sng, nc, nng hay lnh, cn phi p dng iu kin sn xut v bo qun ph hp m bo cht lng sn phm trong sut qu trnh. 19.5.2. Nguyn liu ban u Nh sn xut t dc phi xc minh c l cng ty cung cp nguyn liu ban u v cc thnh phn khc p ng cc quy nh thng nht. Vic ny, nu cn, i hi phi c kim tra nh k nh my ca bn bn. Nhng tho thun mua bn phi c cc s liu m t r sn phm t mua, nu ph hp s bao gm cc chi tit sau: Tn, loi, phm cht, quy cch, cp , m s mt hng hoc cc du hiu nhn dng chnh xc khc, nu ph hp. Hnh v, quy nh v quy trnh, hng dn kim tra v cc s liu k thut c lin quan khc, k c quy nh v duyt hoc xc minh sn phm, quy trnh, my mc v nhn s. Nguyn liu ban u, k c dung mi v cc dung mi thu hi, i khi c bo qun trong cc xil hoc cc thng cha ln, khi kh c th tch bit chnh xc cc l. Vic s dng nhng nguyn vt liu nh vy cn phi c chng minh vi s chnh xc hp l thng qua th kho hoc cc h s khc. 70

Khi cc dung mi mua hoc thu hi c ho ln, cn phi chng minh tnh ph hp ca dung mi thu hi thng qua vic thm nh hoc kim nghim thc t. Nguyn vt liu mua phi t cc tiu chun hin hnh. Bo qun nguyn liu ban u ngoi tri (v d acid, cc cht n mn, cht gy n) c th chp nhn c nu thng cha c th bo v thch hp cht ng bn trong, nhn phn bit phi r rng v thng cha c lm v sinh thch ng trc khi m v s dng. 19.5.3. Nguyn vt liu b loi v thu hi Nguyn liu ban u, sn phm trung gian hoc t dc thnh phm khng t tiu chun phi c phn bit r v tch ring phng b dng nhm hay xut nhm i bn. Cn lu gi h s v nhng l khng t. Tt c cc trng hp khng t u phi c iu tra tm ra nguyn nhn chnh. Nhng nguyn vt liu ny c th: Ti ch/ ch bin li cho t tiu chun nh; Xc nh li phm cht dng cho mc ch khc; hoc Loi hoc hy. Vic i khi ti ch mt t dc c th chp nhn c. Tuy nhin, khng th ch da vo kt qu kim nghim cui cng cho rng t dc ti ch t tiu chun. Cht lng ca nguyn vt liu ti ch phi c nh gi v lp h s vic nh gi cho thy c iu tra v minh chng y l t dc ti ch t nht cng tng ng vi cc t dc c chp nhn khc. Nu vic ti ch din ra thng xuyn, c th l du hiu cho thy quy trnh ch bin, hng dn lm vic hoc o to l khng ph hp, cn phi iu chnh hay cng c li. 19.5.4. T dc b tr li T dc b tr li cn phi c phn bit r v c bo qun ring. Nu iu kin bo qun v vn chuyn sn phm, hoc iu kin ca bn thn thng hng gy ra nhng nghi ng v an ton, cht lng hoc tinh khit ca t dc, th sn phm cn phi c hu, tr khi c kim tra, kim nghim hoc cc bin php iu tra ton din khc cho thy sn phm vn t tiu chun ph hp nh. Nu thng cha t dc b tr v c s dng li, tt c nhn c trn phi c g b hoc xo i. Nu thng hng c dng li nhiu ln ch ng mt loi t dc th s l hoc ton b nhn c phi c b i hoc xo i. 19.5.5. Thc hnh bo qun T dc phi c bo qun trong iu kin nh nh sn xut quy nh da trn cc s liu nghin cu n nh. Cn lu gi h s v vic phn phi ca mi l t dc to thun li cho vic thu hi l khi cn theo cc quy trnh bng vn bn. 71

19.6. H s ti liu 19.6.1. Quy nh chung Nh sn xut t dc phi c mt h thng bao qut tt c cc h s ti liu v s liu c lin quan n yu cu ca h thng qun l cht lng. H s ti liu v nhng thay i sau ny i vi h s phi do nhn vin c giao nhim v r sot li v ph duyt trc khi pht cho cc lnh vc lin quan nh nu trong h s. Cn lu gi h s v vic nhng ti liu no u. Nhng yu cu ti thiu i vi h s ti liu gm c: quy nh mt s l duy nht cho mi l t dc c xut v/hoc c chng nhn. chun b mt h s l. chng minh l c sn xut trong cc iu kin t GMP k t cng on ch bin bt u p dng GMP cho t dc. chng minh l l ng nht theo tiu chun ca nh sn xut. iu ny khng i hi phi c cng on trn cui cng cho cc nguyn liu c ch bin lin tc, nu nh cc kim tra trong qu trnh sn xut chng minh c l sn phm t tiu chun cho c l. chng minh l khng b trn ln vi nhng nguyn liu ca l khc v mc ch giu gim hoc pha long mt cht khng t tiu chun. chng minh l c ly mu theo ng k hoch ly mu v m bo ly ng mu i din. chng minh l c phn tch bng cc php th v phng php c cn c khoa hc, c thit k m bo sn phm t tiu chun chp nhn c v cht lng, nh tnh v tinh khit. chng minh l c s liu nghin cu n nh cho thi gian s dng d kin; nhng s liu ny c th rt ra t cc nghin cu thc t trn t dc c th hoc t cc nghin cu n nh ca "sn phm mu" nhng c cn c p dng tng t cho t dc . 19.6.2. Tiu chun Cn xy dng tiu chun ca nguyn liu ban u tch bit gia nhng php th thng quy v nhng php th tin hnh khng thng xuyn hoc ch p dng cho nh cung cp mi. Cc chuyn lun ca dc in, nu c, c th dng lm c s cho vic xy dng cc tiu chun ni b ca nh sn xut.

72

Cn xy dng php th nh tnh dng tnh p dng duy nht cho cc t dc thng qua cng ngh phn tch, v d phng php ph hng ngoi v phng php sc k. Vn quan trng l nh sn xut phi xc nh cc tp cht v t ra cc gii hn ph hp cho cc tp cht ny. Cc gii hn ny phi da trn cc s liu c tnh ph hp hoc cc gii hn m t trong cc dc in quc gia. Quy trnh sn xut phi c kim sot y m bo lng tp cht khng vt qu mc gii hn trong tiu chun. Nhiu t dc c chit xut t hoc c tinh lc bng cch s dng cc dung mi hu c. Nhng dung mi ny thng c loi b bng cch sy kh t dc t. Do c tnh khc nhau v i khi cn cha c bit n ca cc dung mi, vn quan trng l tiu chun t dc phi bao gm cc php th v gii hn d cht dung mi v cc cht phn ng khc. Phi xc nh tiu chun thng cha t dc m bo tnh ng nht trong vic bo v sn phm trong qu trnh vn chuyn t nh sn xut t dc n c s sn xut dc phm. Cc tiu chun ny khng ch m bo cho cc thng cha c kh nng duy tr n nh ca sn phm, m cn phi t yu cu bo v trong khi vn chuyn bng tu bin, chng s xm nhp ca cn trng, trong qu trnh x l, v.v. 19.6.3. H s l sn xut Cc h thng my tnh ngy cng c s dng trin khai, theo di, iu chnh v kim sot cc quy trnh sn xut. Nhng hot ng ca h thng my tnh thng i km vi cc biu theo di trn ch ra cc thng s ch yu (v d nhit ) cc khong thi gian ph hp, hoc thm ch lin tc, trong sut qu trnh sn xut. Trong cc trng hp khc, cc php o lng ch yu (v d nh pH) c th c hin th tm thi trn mn hnh nhng khng xut hin biu in ra. H s ghi nhn vic cho thm cc thnh phn trong qu trnh ch bin, thao tc trong thc t c thc hin bi mt ngi xc nhn c, v cc thng tin khc thng c thy trn cc h s truyn thng, c th b tht lc. Khi s dng my tnh v cc thit b tinh vi khc cn ch trng nhng vn sau: - h thng v quy trnh cho thy thit b v phn mm trong thc t hot ng nh d kin; - kim tra v hiu chun my mc thit b theo nh k ph hp; - lu gi cc h thng lu tr thch hp, v d bn sao ca chng trnh v cc file d liu, bn sao ca bng hoc vi phim;

73

- m bo nhng thay i trong chng trnh ch do ngi c thm quyn thc hin, nhng thay i ny c ghi h s r rng v c thm nh. 19.6.4. Nhng ti liu khc Cn c cc quy nh v vic bo qun v vn chuyn m bo sn phm khi n nh sn xut cn gi c cc thuc tnh ph hp v cht lng. Vn ny thng c cng thng nht gia bn bn v bn mua v c xc nh t trc khi sn phm c chuyn i. Cn thit lp v thc hin cc quy trnh bng vn bn cho vic bo dng my mc thit b. Tt c cc hot ng bo dng tin hnh u phi c ghi h s; c th di dng mt s nht k, mt c s d liu my tnh hoc cc h s ti liu ph hp khc, vi iu kin phi xc nh c ai l ngi chu trch nhim thc hin mi cng vic. 19.7. Thc hnh tt trong sn xut v kim tra cht lng 19.7.1. Kim sot thay i v thm nh quy trnh Nhng thay i trong quy trnh sn xut c th dn ti nhng thay i trong c tnh vn c ca sn phm. Nh sn xut phi c mt h thng kim sot thay i chnh thc, vi cc quy trnh thao tc chun bng vn bn cho nhng thay i . Trch nhim qun l h thng kim sot thay i cn c giao cho mt b phn cht lng c lp chu trch nhim v c quyn hn ph duyt cui cng i vi nhng thay i trong quy trnh sn xut. Nh sn xut t dc thng sn xut cc l th nghim hoc l th im. Vic m rng quy m sn xut thng phm c th phi qua nhiu bc v cn r sot li s liu chng minh tnh ph hp ca quy trnh quy m m rng. Vic m rng quy m c th dn n nhng vn ln v s ng nht gia cc l. Cc l th im nn c coi l c s xc lp nn tiu chun v tinh khit ca bn thnh phm trong qu trnh sn xut v ca thnh phm. Nh sn xut s lp cc bo co bn lun v vic xy dng quy trnh v hn ch ca quy trnh ny. Cn phi r sot bn tm tt ca cc bo co nh vy xc nh xem nh my c nng lc sn xut loi t dc khng. Cc bo co ny l c s cho vic thm nh cc quy trnh sn xut v kim tra cht lng, cng nh l h s ti liu c bn chng minh quy trnh cho hiu qu ng nht. Cn thit lp mt h s cha cc s liu v m rng quy m v m t cc phn ng trong qu trnh sn xut, cc thng s thao tc, cc bc tinh khit ha, tp cht v cc php th ch yu khc cn thit kim sot quy trnh. Vic phn tch hi quy cc s liu lch s (thng qua s liu thng k v php phn tch s liu v nng lc

74

ca quy trnh) cng nh cc h s ti liu trc s lm c s tt cho vic thm nh. 19.7.2. Thc hnh tt trong sn xut 19.7.2.1. phng nhim cho Cn cn nhc nguy c nhim cho khi thit k quy trnh v c s sn xut. Mc nhim cho c c hn ch ti mc ti thiu hay khng tu thuc vo an ton cng nh mc ch s dng ca t dc. Nhng bin php thn trng nhm hn ch ti mc ti thiu nguy c nhim cho phi ph hp vi iu kin ca c s sn xut v phi tnh n phm vi ca nguyn liu s c sn xut. Khi t dc bt u c thu hi lc ban u, vic ny phi tin hnh mi trung sch v t dc khng c tip xc vi cc yu t gy tp nhim trong khng kh, v d bi t cc t dc khc hoc ho cht cng nghip. V d sn phm t c chuyn vo cc thng sch c np y v vn chuyn i sy kh v tin hnh cng on tip theo. Nhng hot ng cng on sau phi c thc hin trong nhng khu vc ring hoc trong iu kin c kim sot, bi l mt khi c sy kh, t dc c nhiu kh nng gy nhim ra mi trng hn, k c gy nhim cho cc sn phm xung quanh. iu cn lu trc ht l nh xng v my mc thit b khng c gp phn vo vic gy tp nhim trn thc t hay sau ny cho t dc. H thng x l khng kh ti a im sn xut phi c thit k sao cho c th ngn nga c nhim cho. Trong nhng khu vc chuyn bit ch bin cng mt loi t dc, c th cho lu thng tr li mt phn kh thi trong cng khu vc . Vic h thng x l khng kh c ph hp cho nhng khu vc a nng hay khng, c bit l khi nhiu sn phm c ch bin ng thi, cn c phn tch thu o. Trong nhng khu vc a nng khi nhiu sn phm c gi hon ton trong cc thng kn hoc h thng ng dn, c th chp nhn c vic lc khng kh u vo (hn hp khng kh sch v khng kh lu thng li) nu nh cc iu kin thng nht vi cc quy ch hin hnh (v d quy nh an ton, mi trng). nhng khu vc ni t dc cn dng t hoc m, v d thng lc hoc bnh ly tm, v c th tip xc vi khng kh trong phng, hiu sut lc trong h thng cung cp kh mc khong 85% l c th . Trong nhng khu vc c mt hoc nhiu sn phm ang c ch bin dng kh, th hiu sut lc c th khng trnh nhim cho. Trong mi trng hp, nh sn xut phi c th chng minh c tnh ph hp ca h thng x l khng kh ca mnh. Nh sn xut t dc cn phi c mt chng trnh trn vn bn xc nh r tt c cc cht dit cn trng, cht dit chut v cht dit c s dng ti a im sn xut. Cn c bin php thch ng ngn nga cc cht ny nhim vo t dc. 19.7.2.2. Gom trn trong qu trnh sn xut 75

Mt s quy trnh sn xut i hi phi c bc gom trn. C th chp nhn c iu vi iu kin phi c ghi y trong h s l. Mt s v d: Bc tp hp nhiu l hoc cc l tch ly lin tc mt thi im cui xc nh vo trong mt thng cha (c s l mi). Thu hi li nguyn vt liu ca mt l dng trong l tip theo. Lp li cc bc kt tinh cho cng dung dch m t hiu sut tt hn. Dn nhiu t iu ch bng ly tm vo trong cng mt my sy/trn. Mang sang ngu nhin l mt dng khc ca gom trn trong qu trnh sn xut thng hay xy ra. V d: Cht d bm vo thnh my tn sau khi nghin mn t dc thnh phm. Lp tinh th m d li trong lng bnh ly tm sau khi x tinh th bn thnh phm ca mt l trc . Dch, tinh th hoc tiu phn khng c x ht hon ton khi bn pha ch khi chuyn sang cng on tip theo ca quy trnh sn xut. Nhng cht d bm li ny thng c th chp nhn c v trong khi sn xut khng cn phi lm v sinh ton b gia cc l lin tip ca cng mt t dc. Tuy nhin, trong trng hp cc n v sn xut khng chuyn bit, cn p dng cc quy trnh lm v sinh ton din khi i t sn xut mt loi t dc sang sn xut mt loi khc ngn nga cc tp nhim c th lm thay i cht lng t dc. Khi kim tra hiu qu ca cc quy trnh lm v sinh ny c th phi s dng cc php phn tch i vi cc cht c lin quan. Ngc li vi vic gom trn v mang sang trong sn xut nh ni trn, cc thao tc trn khc c dng t c ng nht trong l t dc thnh phm. Ba khu vc ch bin cc l thnh phm ca mt t dc cn c kim tra k v cht ch l: - thao tc trn ln cui ra l thnh phm; - ti thi im trong qu trnh khi t s l; - quy trnh ly mu dng lm mu i din cho l Trn cc l t dc tn dng cc nguyn vt liu khng t tiu chun l vic lm khng chp nhn c. Cc dung dch m c cha lng t dc thu hi c thng c ti s dng. Quy trnh thu hi th cp cho nhng t dc c th chp nhn c nu nh t dc thu hi t tiu chun v quy trnh thu hi c nu r trong h s sn xut l. Quy trnh thu hi th cp i vi cc cht phn ng v sn phm trung gian cng c th chp nhn c vi iu kin l nguyn vt liu thu hi t cc tiu chun ph hp. 76

19.7.2.3. Kim sot nhim vi sinh Vic sn xut cc t dc v trng s dng trong ch bin v trng l mt thch thc k thut. Vn c bn l cn s dng nhng nhn vin c trnh v c o to thch hp gim st v thc hin cc quy trnh lin quan n sn xut t dc v trng. Mi trng thc hin cc quy trnh v chnh bn thn nhn vin vn hnh cng l ngun gy tp nhim tim tng quan trng trong cc thao tc v trng. Cn thit k cc quy trnh sao cho c th hn ch ti a s tip xc gia t dc vi mi trng v vi nhn vin vn hnh. i vi nhng thao tc ch bin v trng i hi nhiu can thip ca nhn vin vn hnh cn phi c bin php kim sot thch ng. Nhng vn ch yu c nguy c cao gm c thao tc v trng d t dc ra khi bnh ly tm, chuyn bng tay vo khay sy v nghin, v thiu kh nng v trng cho my sy. Khng phi tt c cc my mc thit b ang s dng u c th v trng c. Nh sn xut t dc phi lu h s vic lm v sinh cc my mc ch bin quan trng, nh my ly tm v my sy. Bt c thao tc x l bng tay no i vi t dc sau khi v trng u phi c thc hin nh mt quy trnh v trng c thm nh. iu ny c bit quan trng i vi nhng t dc khng qua mt bc v trng no na trc khi ng gi vo bao b ngoi. Trong mt s trng hp, cc chuyn lun ca dc in c th quy nh c th l t dc khng t tiu chun cp thuc tim th phi dn nhn ghi r l khng ph hp dng cho sn xut thuc tim. Mt s nh sn xut t dc khng v trng s dng nhit, tia gamma v cc phng php khc lm gim lng vi sinh vt. Nhng phng php ny c th chp nhn c vi iu kin nh sn xut chng minh c sn phm t quy nh v vi sinh vt v quy trnh c kim sot t tiu chun nh sn xut. Bt k quy trnh no cng phi c thm nh theo cc tiu chun c quc t tha nhn chng minh l quy trnh s cho kt qu nh mong mun. Khng c s dng phng php x l t dc sau khi sn xut thay cho vic kim sot vi sinh vt trong qu trnh sn xut. C th cn thit phi c mt mi trng c bo v trnh nhim vi sinh vt vo sn phm hoc lm gim phm cht ca sn phm do tip xc vi nhit, khng kh hoc nh sng. Mc bo v cn thit c th khc nhau tu thuc vo cng on sn xut. Thng vic tip xc trc tip ca nhn vin vn hnh din ra khi ti ly tm, nn cn thit k vi dn (c bit loi vi dng chuyn bt), my sy, bm, v cc my mc thit b sao cho c th hn ch ti a kh nng b tp nhim. Cn thm nh thit k v sinh ca cc thit b truyn dn v ch bin. Nhng thit b c cc phn chuyn ng cn phi c nh gi xem cc tem nim phong v bao b ng gi c ton vn khng trnh tp nhim cho sn phm. 77

iu kin mi trng c bit quy nh cho mt s quy trnh sn xut phi lun lun c theo di m bo cht lng sn phm (v d bu kh tr, bo v trnh nh sng). Nu mi trng c bit b gin on, cn c bng chng cho thy iu khng nh hng ti cht lng t dc. Nhng mi quan tm nh vy v mi trng cng tr nn quan trng sau khi t dc c tinh khit ha. Mi trng m t dc tip xc phi tng t nh mi trng s dng trong sn xut dng thuc thnh phm. iu ny c bit ng trong trng hp t dc d kin dng trong sn xut ch phm tim truyn. V d, cn phi c khu vc c kim sot cng vi cc cp cht lng khng kh ph hp. Nhng khu vc nh vy phi c lp t h thng x l khng kh ph hp v cn phi c chng trnh gim st mi trng thch hp. Bt k thao tc bng tay no i vi t dc v trng sau khi v trng u phi c tin hnh nh mt quy trnh sn xut v trng, s dng khng kh Cp 100 kh 5 v cc bin php kim sot v trng khc. 19.7.2.4. H thng nc/cht lng nc Trong khi nc ung dng trong ch bin nhiu t dc, th nc tinh khit cng c s dng rng ri. V ngi ta bit r n kh nng sinh si ca vi sinh vt trong cc h thng kh ion v siu lc hoc h thng thm thu ngc dng sn xut nc tinh khit, nhng h thng ny phi c thm nh v kim tra thch ng. Cc bin php kim sot thch hp bao gm vic xc lp cc tiu chun cht lng nc v cc mc hot ng tng ng, bin php khc phc khi mc vi sinh vt vt qu gii hn, v cc quy trnh bo dng thch ng v d nh ti sinh, v lm v sinh/v trng. Cn xc lp cc tiu chun ph hp v ho hc v vi sinh i vi cht lng nc v thc hin kim tra theo nh k. Cc tiu chun ny s thay i tu thuc vo quy trnh v ti im ca quy trnh khi dng n nc. V d trong mt s trng hp, nu nc c dng trong cc bc ch bin giai on cui, v d nh ra ln cui bnh lc, hoc nu t dc c kt tinh t mt h thng s dng nc, th tiu chun cht lng c th phi cao hn so vi tiu chun thng thng i vi nc tinh khit. iu ny c bit quan trng khi mc ch s dng d kin ca t dc l dng cho dng bo ch tim truyn. Tn sut ca cc th nghim vi sinh vt v ho hc ca nc tinh khit tu thuc nhiu yu t khc nhau, k c kt qu kim nghim v thi im trong quy trnh khi dng nc (v d ra ln cui trong my ly tm). Hu ht cc h thng nc tinh khit v nc pha thuc tim, k c h thng thm thu ngc v siu lc, u c kh nng b nhim ni c t. Nu t dc thnh phm khng c cha ch nhit t hoc v trng, hoc s c dng sn xut sn phm tim truyn, th cn tin hnh thm nh h thng kim sot ni c t v cn thc hin kim tra thng xuyn ni c t nc dng ch bin t dc (tt nht l bng phng php LAL (limulus amoebocyte lysate). 78

19.7.2.5. Cc thao tc ng gi Khi xy dng mt chng trnh cho thao tc ng gi, cn c bit lu gim ti a nguy c nhim cho, ln ln hoc b nh tro. Cc sn phm khc nhau khng c ng gi gn nhau, tr khi c vch ngn c hc hoc s dng h thng gim st in t. 19.7.2.6. Giao hng Nh sn xut cn b tr bo v sn phm sau khi kim tra v kim nghim ln cui. Nu c tho thun theo hp ng, th vic bo v ny phi c thc hin cho ti khi giao hng im cui. Cn lu gi h s phn phi. 19.7.3. Thc hnh tt trong kim tra cht lng 19.7.3.1. Quy nh chung B phn kim tra cht lng, ngoi trch nhim v quyn hn ph duyt hoc loi tt c cc thnh phn, nguyn vt liu trong qu trnh sn xut, nguyn vt liu bao gi, t dc thnh phm, v r sot li h s sn xut, v.v., cn phi chu trch nhim ph duyt hoc loi cc t dc c mt cng ty khc sn xut, ch bin, ng gi hoc bo qun theo hp ng, cng nh ph duyt hoc loi tt c cc quy trnh, tiu chun v cc thay i trong quy trnh sn xut c nh hng ti cht lng t dc. 19.7.3.2. Kim tra cht lng nguyn liu ban u: Tt c cc nguyn liu ban u phi c th nghim hoc kim tra trc khi s dng. Vic kim tra phi bao gm c vic kim tra phiu kim nghim ca nh cung cp, v, nu c th, c th nghim nh tnh. Cn phi c cc hng dn r rng hoc quy trnh thao tc chun c xy dng ph duyt mi loi nguyn liu ban u. Nguyn liu ban u thng ch c th nghim nh tnh v cc th nghim b sung m bo rng chng p ng cc tiu chun thch hp. Mt s nguyn liu ban u khng c nh sn xut kim nghim li do nhng nguy c hoc mt s cn nhc hp l khc. Trong nhng trng hp nh vy, trong h s cn c giy chng nhn cht lng cho mi l ca bn bn. Thng nh sn xut t dc phi cung cp bng chng v vic thc hin php nh tnh, ngay c khi ch l kim tra bng mt thng i vi bao b, kim tra nhn hoc ghi li s l trn nhn. 19.7.3.3. Kim nghim trong qu trnh sn xut Kim tra, kim nghim trong qu trnh sn xut phi c thc hin bng cch theo di quy trnh sn xut hoc bng cch phn tch mu thc t nhng a im v thi im xc nh. Kt qu phi t cc thng s quy trnh c thit lp, hoc 79

nm trong khong dung sai chp nhn c. Bn hng dn cng vic phi m t chi tit quy trnh cn thc hin v cch s dng cc s liu kim tra v kim nghim kim sot quy trnh sn xut. 19.7.3.4. H s cht lng v mu lu Nh sn xut cn lp ra v duy tr cc quy trnh nhn bit, thu thp, lp danh mc, lp h s, bo qun, duy tr h s cht lng sn sng c khi cn. H s cht lng cn c duy tr minh chng l sn phm t cht lng quy nh v h thng cht lng hot ng c hiu qu. Nhng s liu ny bao gm c cc h s cht lng ca cc bn hp ng c lin quan. Tt c h s cht lng phi r rng v gip nhn bit c sn phm c lin quan. H s cht lng phi c bo qun v duy tr sao cho c th truy cp c d dng ti cc c s m bo c mi trng ph hp nhm hn ch ti a cc h hng v phng mt mt. Cn quy nh v lp h s v thi gian lu gi h s cht lng. Khi thng nht theo hp ng, h s cht lng phi lun sn sng trong mt thi hn tho thun bn mua hoc i din ca bn mua thm nh. Phi c tt c cc h s ph hp v vic kim tra v kim nghim r sot. Khi quy trnh sn xut c theo di lin tc, cn phi c chng nhn v vic v phi c kt qu theo di. Mu lu ca t dc c php xut phi c lu gi n 1 nm sau khi ht hn hoc sau ngy kim nghim li, hoc mt nm sau khi phn phi ht l t dc . C mu phi gp i lng cn thit tin hnh kim nghim cc ch tiu khi cho php xut. 19.7.3.5. Nghin cu n nh Nhiu sn phm t dc rt n nh, v c th khng cn th nghim rng ri kim tra n nh. n nh ca mt s t dc c th b nh hng bi nhng thay i khng pht hin c trong tiu chun ca nguyn liu ban u, hoc nhng thay i kh thy trong quy trnh sn xut. Cc t dc cng c th c vn chuyn trong nhiu dng bao b khc nhau, c th nh hng ti n nh ca chng (v d thng, ti kim loi hoc nha, chai nha hoc thu tinh, cc bn cha ln). Mt s t dc c th tng t v cu trc ho hc vi cc t dc khc, v mt s li l hn hp hoc c trn vi cc t dc khc. Nhng t dc ny c th rt ging vi t dc khc trong cng nhm sn phm. S khc bit ng k duy nht c th ch l rt nh v nh lng mt s thnh phn gia cc sn phm. i vi nhng t dc ny, vic p dng "sn phm mu" trong nh gi n nh l ph hp. Nghin cu n nh ca loi sn phm ny bao gm vic la chn mt s "sn phm mu" vi n nh c cho l c th tiu biu cho c nhm sn phm em nh gi. Vic la chn ny phi da trn c s khoa hc. Cc s liu t cc 80

nghin cu n nh ca cc "sn phm mu" c th c s dng xc nh n nh trn l thuyt ca cc sn phm tng t. Chng trnh th nghim n nh y , khi cn, thng c cc c im v phi tnh n cc s liu c tnh lch s sau: Chng trnh phi c xy dng bng vn bn v cc nghin cu ang tin hnh phi c r sot li t nht l hng nm. Chng trnh phi nh k a mt mu t t nht mt l thng phm vo nghin cu. Cc mu nghin cu n nh phi c lu trong bao b tng ng vi bao b thng phm trc tip. Khng cn phi m phng tt c cc dng bao gi, tr khi trn l thuyt c l do ch ra rng n nh c th chu nh hng ca loi bao b. Mu phi c lu trong iu kin tng t nh iu kin khuyn ngh cho t dc thng phm. C th lu thm mu di iu kin khc nghit (v d tng nhit , nh sng, m hoc lm lnh) nu c l do cho rng s gp phi nhng iu kin trong thc t phn phi v bo qun. Cn s dng phng php th nghim chng minh n nh. Khi n nh ca t dc l vn quan trng nu c s dng cho sn xut dc phm, c th phi thc hin kim nghim b sung theo nh k i vi t dc c th, hoc vi "sn phm mu" m bo rng n nh d on s khng c thay i ln trong cc l sau . Tn sut th nghim c xc nh bng vic n nh ca t dc b nh hng th no khi s dng. 19.7.3.6. Ngy ht hn/ngy kim nghim li Thc hin mt chng trnh nghin cu n nh khng nht thit ng ngha vi vic phi p dng ngy ht hn. Khi nghin cu n nh cho thy mt tui th hn ch, th trn nhn phi nu ngy ht hn hoc nu ngy cn th nghim li vi khong thi gian ph hp m bo cht lng ca t dc vo thi im s dng. Nu cn iu kin bo qun c bit (bo qun trnh nh sng, nhit), th nu yu cu trn nhn. 19.7.3.7. Hiu chun thit b th nghim v o lng Tt c cc thit b o lng v th nghim c xc nh l mt phn trong h thng cht lng, phi c hiu chun v bo dng thch hp. Cc thit b ny bao gm tt c cc dng c s dng trong qu trnh sn xut c xc nh l cc thit b cht lng quan trng, cng nh thit b kim nghim dng trong phng th 81

nghim. Chng trnh kim sot phi bao gm vic chun ho hoc hiu chun thuc th, dng c, thit b, my o, v cc thit b ghi s liu theo nh k ph hp, theo ng chng trnh c xc lp bng vn bn trong c cc ch dn, lch trnh, gii hn chnh xc v ng, v cc bin php khc phc trong trng hp khng t gii hn v chnh xc/ ng. Thuc th, dng c, thit b, my o v cc thit b ghi s liu khng t cc tiu chun nh s khng c s dng. H thng my tnh dng xc minh l sn phm t tiu chun phi c kim tra m bo chng hot ng t yu cu trong phng th nghim.

82

Phn 3: Thc hnh tt sn xut: Cc DC phm chuyn bit

20. cc DC phm v trng Li ni u: Ti liu ny l bn sa i ca phn 17, chng 3 ca ti liu Thc hnh tt sn xut thuc, trong nhn mnh n nhng c im cn lu trong vic sn xut cc sn phm v trng nhm lm gim n mc ti thiu nguy c b nhim khun, nhim cc tiu phn v ch nhit t. Ti liu ny khng ton din trong mi kha cnh, v mt s yu cu k thut c th c thay i cng vi s pht trin trong lnh vc GMP hoc s tin b trong thit k cng ngh. 20.1. Nhng nhn xt chung: 20.1.1 Qu trnh sn xut cc sn phm v trng cn c tin hnh trong khu vc sch, m ngi v /hoc thit b my mc, v nguyn liu ra vo khu vc phi i qua cc cht gi (airlock). Khu vc sch phi c duy tr mt tiu chun thch hp v sch, v c cung cp khng kh c lc qua mng lc c hiu nng lc t yu cu. 20.1.2 Cc thao tc khc nhau trong chun b nguyn vt liu (nh chun b bao b, nt), pha ch, ng l v tit trng phi c tin hnh cc phng ring bit nm trong khu sch. Nhng khu vc sch ny c phn loi thnh 4 cp (xem phn 20. 4.1). 20.1.3 Trong ti liu ny, cc hot ng sn xut c chia thnh 2 loi: cc sn phm c tit trng cng on cui cng, v cc sn phm c sn xut trong iu kin v trng mt vi hoc tt c cc cng on sn xut. 20.2 Kim tra cht lng: 20.2.1 Cc mu c ly th v trng phi c tnh i din cho ton b l sn xut, nhng cng phi bao gm cc mu c ly ti nhng phn c nguy c b nhim cao nht ca l sn xut, v d: a- i vi cc sn phm c ng gi v trng, mu th phi bao gm nhng mu c ng gi giai on u, v giai on cui ca l sn xut cng nh sau khi c s gin on ng k ca vic sn xut.

83

b- i vi cc sn phm c tit trng bng nhit trong bao b cui cng, phi xem xt vic ly mu nhng v tr c kh nng c nhit thp nht ca bung hp. 20.2.2 v trng ca thnh phm c m bo bng vic thm nh cc chu k tit trng i vi sn phm tit trng cng on cui cng, v bng media-fills (phng php thm nh mt quy trnh sn xut v trng bng cch s dng mi trng nui cy vi sinh v trng thay cho sn phm) i vi cc sn phm c sn xut v trng. H s l sn xut - v h s v cht lng mi trng (i vi trng hp pha ch v trng) - cn phi c xem xt nh gi cng vi vic xem xt kt qu ca php th v trng. Quy trnh th nghim v trng phi c thm nh i vi tng sn phm c th. Vic thm nh v thc hin th nghim v trng phi tun theo cc phng php ca Dc in. 20.2.3 i vi cc sn phm thuc tim, nc dng tim, cc sn phm trung gian v thnh phm phi c theo di v ni c t bng cch s dng cc phng php c trong Dc in, cc phng php ny c thm nh i vi mi loi sn phm. i vi dung dch tim truyn dung tch ln, bn cnh cc php th c yu cu trong tiu chun cht lng ca thnh phm phi lun theo di cht lng nc v cc sn phm trung gian nh trn. Khi mu th khng t, phi tin hnh iu tra, xc nh nguyn nhn khng t v nu cn thit phi a ra cc bin php khc phc. 20.3 V sinh 20.3.1 Vic lm v sinh trong khu vc sch l c bit quan trng. Khu vc sch phi c v sinh thng xuyn v k lng theo mt chng trnh bng vn bn c duyt. Vic theo di phi c tin hnh u n nhm pht hin s xut hin cc chng vi sinh vt khng. Khng nn dng n t ngoi thay th cho vic kh trng bng ho cht, v phng php ny c hiu qu tit trng km. 20.3.2 Cht kh trng v cht ty ra phi c kim tra v nhim khun; cc dung dch pha long phi c bo qun trong bao b sch v ch c lu tr trong mt khong thi gian xc nh tr khi c tit trng. Cc cht kh trng v cht ty ra dng trong cc khu vc sch cp A v B (xem phn 20.4.1) phi c tit trng trc khi s dng. 20.3.4 Trong qu trnh thao tc, phi tin hnh theo di kim sot mc sch v mt vi sinh ca cc cp sch khc nhau trong khu vc sch. Ti cc khu vc ang tin hnh thao tc v trng, phi tin hnh gim st thng xuyn bng cch s dng cc phng php nh t a thch, ly mu khng kh, v ly mu b mt (v d phng php dng gn v a thch tip xc). Phng php ly mu trong qu trnh thao tc khng c gy nhim cho cc khu vc. Cc kt qu kim tra 84

phi c xem xt khi nh gi h s l cho php xut xng thnh phm. Cc b mt v nhn vin u phi c theo di sau cc thao tc quan trng. 20.3.5 Phi xy dng cc gii hn cnh bo v gii hn hnh ng cho vic pht hin mc nhim vi sinh v theo di xu hng cht lng ca khng kh trong khu vc sn xut. Cc gii hn (c biu th bng s khun lc) s dng trong vic theo di mc nhim khun ti khu vc sch trong qu trnh thao tc c nu trong bng 1. Phng php ly mu v cc gi tr bng s trnh by trong bng ch c gi tr thng tin, khng c coi l tiu chun bt buc. Bng 1: Gii hn mc nhim vi sinh vta Cp schb Ly mu khng kh (CFU/m3) <3 10 100 200 t a thch (ng knh 90mm) (CFU/4h)C <3 5 50 100 a thch tip xc (ng knh 55mm) (CFU/a) <3 5 25 50 In gng tay (5 ngn tay) (CFU/gng) <3 5 -

A B C D
a
b c

Gi tr trung bnh. Cp sch c nh ngha trong mc 20.4.1 Phn loi 4 cp theo s lng tiu phn c nu trong bng 2 t ring bit tng a thch c th trong thi gian ngn hn 4h

20. 4. Sn xut cc ch phm v trng. 20.4.1 Khu vc sch sn xut sn phm v trng c phn loi theo cc yu cu c trng v mi trng. Mi thao tc sn xut i hi mt mc sch thch hp nhm hn ch ti a nguy c nhim tiu phn hoc nhim vi sinh vt vo sn phm hoc nguyn liu ang c ch bin. p ng cc iu kin trong trng thi hot ng, nhng khu vc sch ny phi c thit k sao cho khng kh t c mc sch nht nh trng thi ngh. Trng thi ngh l iu kin khi nh xng hon thnh vic xy dng, lp t, cc thit b sn xut c lp t v ang hot ng, nhng khng c mt nhn vin vn hnh. Trng thi hot ng l iu kin khi my mc ang c vn hnh theo phng thc hot ng xc nh v vi s c mt ca mt s lng nhn vin xc nh. i vi vic sn xut cc ch phm v trng, c 4 cp c phn bit nh sau: Cp A: Khu vc cc b cho cc thao tc c nguy c cao, nh ng l v lm kn v trng. Thng thng, nhng iu kin ny c to ra bi cc laminar. Cc 85

laminar phi cung cp khng kh ng nht vi tc khong 0,45m/s 20% (gi tr hng dn) ti v tr lm vic. Cp B: Trong pha ch v ng l v trng, cp ny l mi trng ph cn cho khu vc c cp A. Cp C v D: Khu vc sch thc hin cc cng on t quan trng hn trong qu trnh sn xut sn phm v trng. Phn loi mc nhim tiu phn trong khng kh thnh 4 cp sch c trnh by trong Bng 2. Bng 2: Phn loi mc s lng tiu phn trong khng kh khu vc sn xut thuc v trng. Cp sch Trng thi ngh S lng ti a cc tiu phn cho php/m3 0,5 - 5,0 m >5,0 m 3500 3500 350 000 3 500 000 0 0 2000 20 000 Trng thi hot ng S lng ti a cc tiu phn cho php/m3 0,5 - 5,0 m >5,0 m 3500 350 000 3 500 000 Khng qui nh 0 2000 20 000 Khng qui nh

A B C D

c c khng kh c cht lng p ng yu cu, phi s dng cc phng php c qui nh bi cc c quan qun l quc gia. Cn ghi nh l: t c khng kh sch cp B, C v D, s ln trao i khng kh cn ph hp vi kch thc phng, vi thit b v s nhn vin c mt ti . Thng thng, i vi cc phng c dng khng kh n nh v c lc HEPA (High Efficiency Particulate Air Filter) thch hp, s ln trao i khng kh t nht phi l 20 ln/gi. y khng nu ln nhng thng tin chi tit v phng php xc nh sch v mt vi sinh vt v tiu phn ca khng kh, b mt, v.v. Cn tham kho cc ti liu hng dn khc c cng b trong cc dc in Chu u, Nht bn v Hoa k, hoc cc ti liu c U ban tiu chun ho ca Cng ng Chu u, hoc bi T chc tiu chun ho quc t (ISO) ban hnh. Cc h thng phn loi mc nhim tiu phn khc nhau trong khng kh i vi khu vc sch c trnh by trong Bng 3.

86

Bng 3 : So snh cc h thng phn loi mc tiu phn trong khng kh i vi khu vc sch. WHO (GMP) A B C D Hoa K (209E) M 3.5 M 3.5 M 5.5 M 6.5 Hoa K (Thng l) 100 100 10 000 100 000 ISO/TC (209) ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 EEC (GMP) A B C D

20.4.2 Cc yu cu v tiu phn nu trong bng 2 i vi trng thi ngh phi t c khi khng c mt nhn vin vn hnh sau mt thi gian lm sch ngn khong 15-20 pht sau khi kt thc thao tc sn xut (gi tr ny mang tnh hng dn). Cc yu cu v tiu phn nu trong bng 2 i vi khu vc sch cp A trong trng thi hot ng cn c duy tr ti khu vc cha sn phm bt c khi no sn phm hoc bao b cha sn phm m tip xc trc tip vi mi trng. C th chp nhn c l khng phi lc no cng c th chng minh vic t yu cu v tiu phn ti v tr ng l khi qu trnh ng l ang c thc hin, do s to ra cc tiu phn hoc ht nh t bn thn sn phm. 20.4.3 Trong qu trnh thao tc, cc khu vc sch khc nhau phi c theo di kim sot mc sch v tiu phn . 20.4.4 Phi t ra cc gii hn cnh bo v gii hn hnh ng thch hp i vi cc kt qu theo di tiu phn v vi sinh vt. Nu vt qu cc gii hn ny, cn c cc bin php khc phc nh m t trong qui trnh thao tc. 20.4.5 Nh sn xut cn la chn cc cp sch quy nh trong mc 20.4.620.4.14 cn c vo bn cht ca cc qui trnh sn xut c thc hin v da trn c s thm nh (v d: sterile media fills). Vic xc nh iu kin mi trng thch hp cho khu vc sn xut v gii hn thi gian phi da trn cc kt qu thu c v mc nhim vi sinh vt. Cc sn phm tit trng cng on cui: 20.4.6 Cc thnh phn v phn ln cc sn phm phi c pha ch trong iu kin t nht l cp sch D nhm gim thiu s lng vi sinh vt v tiu phn, thch hp cho vic lc v tit trng. Khi sn phm c nguy c bt thng v nhim vi sinh vt, (v d: do sn phm c c tnh to thun li cho s pht trin ca vi sinh vt, hoc sn phm c gi trong mt thi gian di trc khi tit trng, hoc khng c ch bin trong cc bnh kn), sn phm thng phi c pha ch trong mi trng sch cp C . 87

20.4.7 Qu trnh ng l nhng sn phm c tit trng cng on cui thng phi c thc hin mi trng sch cp C tr ln. 20.4.8 Khi sn phm c nguy c bt thng v nhim t mi trng (v qu trnh ng l chm hoc bao b c ming rng, hoc cn thit phi h trong vi giy trc khi ng nt), qu trnh ng l phi c thc hin trong mi trng sch cp A vi mi trng xung quanh phi l cp C tr ln. 20.4.9 Qu trnh pha ch v ng l thuc m, kem, hn dch v nh dch thng phi c tin hnh mi trng sch cp C trc khi sn phm c tit trng cng on cui cng.

Pha ch v trng 20.4.10 Cc thnh phn bao b sau khi ra phi c x l mi trng sch cp D tr ln. Qu trnh x l nguyn liu ban u v trng v cc thnh phn khc phi c tin hnh trong mi trng sch cp A vi mi trng xung quanh l cp B, tr khi sau cc thnh phn ny s c tit trng hoc c lc qua mng lc c kh nng gi li vi sinh vt. 20.4.11 Vic pha ch cc dung dch cn lc tit trng trong qu trnh sn xut, phi c tin hnh trong mi trng sch cp C. Nu khng c lc tit trng, qu trnh pha ch nguyn liu v sn phm phi c tin hnh trong mi trng sch cp A, vi mi trng xung quanh l cp B. 20.4.12 Qu trnh x l v ng l cc sn phm c pha ch v trng, cng nh vic x l cc thit b v trng h phi c tin hnh trong mi trng sch cp A vi mi trng xung quanh l cp B. 20.4.13 Trc khi qu trnh ng nt hon thnh, vic di chuyn cc sn phm cn h, nh trong ch bin bt ng kh, phi c tin hnh trong mi trng sch cp A vi mi trng xung quanh l cp B hoc trong cc khay hn kn trong mi trng sch cp B. 20.4.14 Qu trnh pha ch v ng l cc thuc m, kem, hn dch v nh dch v trng phi c tin hnh trong mi trng sch cp A vi mi trng xung quanh l cp B khi sn phm cn h v c lc sau . Ch bin 20.4.15 Cn thn trng gim n mc ti thiu vic gy nhim cho sn phm trong tt c cc cng on sn xut, k c cc cng on trc khi tit trng. 20.4.16 Khng c sn xut hoc ng l cc ch phm c cha vi sinh vt sng trong cng khu vc dng ch bin cc dc phm khc; tuy nhin, vc xin c cha vi khun cht hoc dch chit vi khun c th c ng l trong cng nh xng vi cc sn phm v trng khc, sau khi thc hin cc quy trnh bt hot v qui trnh v sinh c thm nh. 88

20.4.17 Vic thm nh quy trnh sn xut v trng phi bao gm c vic m phng quy trnh sn xut bng cch s dng mi trng dinh dng. Dng ca mi trng dinh dng thng phi tng t vi dng bo ch ca sn phm. Cc thc nghim m phng quy trnh phi cng ging cng tt so vi quy trnh sn xut v trng thng quy v phi bao gm tt c cc cng on sn xut quan trng. Cn phi cn nhc vic m phng cc iu kin xu nht c th xy ra. Cc thc nghim m phng quy trnh phi c lp li nhng khong thi gian xc nh, v sau bt k mt thay i ng k no v thit b my mc v qui trnh. Phi s dng s lng cc bao b cho ng gi mi trng m bo cc nh gi l c gi tr. i vi cc l nh, s lng bao b ng mi trng phi ti thiu bng kch c ca l sn phm. 20.4.18 Phi ch m bo rng bt c hot ng thm nh no cng khng c nh hng bt li n qu trnh sn xut. 20.4.19 Ngun nc, thit b x l nc v nc x l phi c theo di thng xuyn v mt nhim cht ho hc, vi sinh v ni c t m bo nc p ng tiu chun cht lng ph hp vi mc ch s dng. Phi lu h s cc kt qu theo di v cc bin php khc phc c thc hin. 20.4.20 Cn hn ch n mc ti a cc hot ng trong khu vc sch, c bit khi ang thc hin cc thao tc v trng, v vic di chuyn ca nhn vin vn hnh phi c kim tra v theo mt nguyn tc nht nh trnh vic thi ra qu mc cc tiu phn v cc sinh vt do thao tc qu mnh. Nhit v m ti khu vc sch khng nn qu cao s gy kh chu cho nhn vin do tnh cht ca trang phc bo h. 20.4.21 Phi gim n mc ti thiu s hin din ca cc bao b v nguyn liu c th to ra si trong khu vc sch v phi hon ton trnh cc thnh phn ny khi cc thao tc v trng ang c thc hin. 20.4.22 Sau khi c lm v sinh, cc thnh phn, bao b cha bn thnh phm, v thit b phi c x l sao cho trnh c s ti nhim. Cn xc nh r cng on x l cc thnh phn, bao b cha bn thnh phm v thit b . 20.4.23 Khong thi gian gia giai on ra, sy kh v tit trng cc thnh phn, bao b cha bn thnh phm v thit b, cng nh thi gian gia vic tit trng v s dng chng phi cng ngn cng tt v theo mt gii hn thi gian thch hp vi cc iu kin bo qun c thm nh. 20.4.24 Khong thi gian gia thi im bt u pha ch dung dch v thi im tit trng hoc lc qua mng lc gi vi khun phi cng ngn cng tt. Phi qui nh khong thi gian ti a cho php i vi tng sn phm, c tnh n thnh phn ca thuc v phng php bo qun c qui nh. 20.4.25 Bt k mt cht kh no c s dng sc vo dung dch hoc bo qun sn phm u phi c lc qua lc tit trng. 89

20.4.26 Phi theo di mc nhim vi sinh vt ca sn phm trc khi tit trng. Phi c gii hn v mc tp nhim ca sn phm ngay trc khi tit trng, v gii hn ny c lin quan n hiu qu ca phng php tit trng v nguy c nhim ch nhit t. Tt c cc dung dch, c bit l dung dch tim truyn c dung tch ln, phi c lc qua mng lc gi li vi sinh vt, nu c th th ngay trc khi ng l. Khi cc dung dch c dung mi l nc c bo qun trong cc bnh kn, van cn bng p sut phi c bo v, th d bng mng lc vi sinh vt khng thn nc. 20.4.27 Cc thnh phn, bao b cha bn thnh phm, thit b v bt k cc vt dng cn thit no khc trong khu vc sch, ni cc thao tc v trng ang c thc hin, u phi c tit trng v nu c th, phi c a vo khu vc sch qua thit b tit trng hai ca gn trong tng. Trong mt s trng hp, c th chp nhn cc cch thc khc ngn nga vic a cc tp nhim vo khu vc ny (th d : bc 3 lp). 20.4.28 Cn phi thm nh hiu qu ca bt k mt qui trnh sn xut mi no v vic thm nh phi c lp li theo nh k hoc khi c bt k s thay i ng k no v qui trnh sn xut hoc my mc thit b. 20.5. Tit trng 20.5.1 i vi sn phm v trng, tt nht nn tit trng sn phm bng nhit cng on cui khi sn phm c ng gi vo bao b cui cng. Khi khng th tin hnh tit trng cng on cui bng nhit do s khng bn vng ca cng thc, cn quyt nh s dng mt phng php thay th tit trng cng on cui cng sau khi lc v/hoc ch bin v trng. 20.5.2 C th thc hin qu trnh tit trng bng cch s dng nhit m hoc nhit kh, bng cch chiu phng x vi bc x ion ho (khng dng tia cc tm, tr khi phng php ny c thm nh k lng), bng kh ethylen oxid, (hoc cc kh c tc dng tit khun thch hp khc) hoc bng phng php lc, tip theo l qu trnh ng l v trng vo bao b cui c tit trng. Mi phng php c cc u im v nhc im ring. Nu thc t c th p dng c nn chn phng php tit trng bng nhit. 20.5.3 Phi gim n mc ti thiu s nhim khun ca nguyn liu ban u, v mc nhim vi sinh vt ca nguyn liu phi c kim tra trc khi tit trng. Tiu chun cht lng ca nguyn liu phi c cc yu cu v vi sinh vt, nu qu trnh theo di cho thy iu ny l cn thit. 20.5.4 Tt c cc quy trnh tit trng u phi c thm nh. Cn c bit ch khi phng php tit trng c s dng khng theo dc in hoc cc tiu chun quc gia hoc khi c s dng tit trng ch phm khng phi l dung dch nc hoc dung dch du n gin.

90

20.5.5 Trc khi a vo s dng bt c quy trnh tit trng no, cn chng minh s ph hp ca quy trnh i vi sn phm, v tnh hiu qu ca quy trnh t c cc iu kin tit trng mong mun ti tt c cc v tr trong bung hp, s dng cc php o vt l hoc ch th sinh hc, nu thch hp. Hiu lc ca phng php phi c nh gi li theo mt lch c th, t nht l hng nm, v bt c khi no c nhng thay i ng k v my mc thit b. Kt qu ca vic nh gi phi c lu h s. 20.5.6 qu trnh tit trng c hiu qu, ton b cc nguyn vt liu phi c x l theo yu cu; v m bo c iu ny, phng php x l phi c xy dng thch hp. 20.5.7 Cc ch th sinh hc ch nn c xem l phng php b sung theo di qu trnh tit trng. Ch th sinh hc phi c bo qun v s dng theo hng dn ca nh sn xut, cht lng ca chng phi c kim tra bng cc kim sot dng tnh. Nu ch th sinh hc c s dng, phi ht sc thn trng trnh s nhim khun ly lan t cc ch th ny vo sn phm. 20.5.8 Cn c cc bin php r rng phn bit cc sn phm cha c tit trng vi cc sn phm c tit trng. Mi thng, khay, hoc ng sn phm, hoc thnh phn ca sn phm, phi c dn nhn r rng vi tn, s l, v cc du hiu ch ra tit trng hay cha tit trng. Cc ch th nh bng ni hp (autoclave tape) c th c s dng khi thch hp ch ra l sn phm (hoc m) tri qua giai on tit trng hay cha, tuy nhin cc ch th ny khng a ra c bng chng ng tin cy rng l sn phm, thc t v trng. 20.5.9 Phi c h s ghi chp cho mi ln tit trng. H s ny phi c thng qua khi thc hin quy trnh xem xt cho xut xng l sn phm. 20.6 Tit trng cng on cui cng
Tit trng bng nhit

20.6.1 Mi chu k tit trng bng nhit phi c ghi chp bng cc phng tin c ng v chnh xc thch hp, th d trn biu thi gian/nhit vi thang chia c rng thch hp. Nhit phi c ghi li bng u d nhit v tr c nhit thp nht ca khi sn phm hoc ca thit b tit trng, im ny phi c xc nh trong khi thm nh quy trnh tit trng. Nhit phi c so snh vi mt u d nhit th hai c t ti cng mt v tr. Biu , hoc bn ph t ca biu phi l mt phn ca h s l sn phm. Cc ch th ho hc hoc sinh hc cng c th c s dng, nhng khng thay th c cch kim tra vt l. 20.6.2 Phi c mt khong thi gian di ton b khi sn phm trong thit b tit trng t ti nhit yu cu trc khi thi gian tit trng bt u c tnh. Khong thi gian ny phi c xc nh cho mi loi sn phm cn tit trng. 91

20.6.3 Sau mi pha c nhit cao ca chu k tit trng bng nhit, cn thn trng trnh vic sn phm c tit trng b ti nhim trong qu trnh lm ngui. Bt k dung dch hoc kh lm ngui no c tip xc vi sn phm u phi c tit trng.
Tit trng bng nhit m

20.6.4 Tit trng bng nhit m (hp trong ni hp) ch thch hp cho cc vt liu chu c m v cc dung dch s dng dung mi l nc. C nhit v p sut u c s dng theo di qu trnh tit trng. Thit b ghi nhit thng phi c lp vi dng c kim tra cn c ch th nhit c lp, v nhit c t ch th ny phi c thng xuyn i chiu vi thit b ghi biu trong sut thi gian tit trng. i vi cc thit b tit trng c mt ng thot nc y ca bung tit trng, cng cn thit phi ghi li nhit v tr ny trong sut thi gian tit trng. Phi tin hnh php th kn ca bung tit trng mt cch thng xuyn, nu pha chn khng l mt phn ca chu k tit trng. 20.6.5 Ngoi tr cc sn phm c ng vo chai, l hn kn, cc vt phm cn tit trng phi c bao gi trong mt loi vt liu cho php khng kh thot ra v hi nc thm vo nhng ngn nga c s ti nhim sau khi tit trng. Tt c cc phn ca khi sn phm phi tip xc vi nc hoc hi nc bo ho nhit yu cu trong mt khong thi gian quy nh. 20.6.6 Cn cn thn m bo rng hi nc c s dng tit trng c cht lng thch hp v khng cha cc cht ph gia mc c th gy nhim cho sn phm hoc thit b.
Tit trng bng nhit kh

20.6.7 Tit trng bng nhit kh thch hp i vi cc sn phm lng khng phi l nc, hoc sn phm bt kh. Quy trnh tit trng c s dng phi m bo s lu chuyn ca khng kh trong bung tit trng v p sut dng c duy tr ngn khng kh khng v trng i vo. Khng kh nu c cung cp, cn c lc qua mng lc gi li vi khun (vd mng lc HEPA). Nu d nh s dng phng php tit trng bng nhit kh loi c ch nhit t th khi thm nh qui trnh phi thc hin thm cc th nghim thch thc c s dng ni c t.
Tit trng bng bc x

20.6.8 Tit trng bng bc x c s dng ch yu tit trng cc sn phm, nguyn liu nhy cm vi nhit. Nhiu dc phm v mt s vt liu bao b nhy cm vi bc x, do , phng php ny ch c php s dng khi thc

92

nghim khng nh l bc x khng c tc ng ph hy sn phm. Bc x tia cc tm khng c chp nhn tit trng cng on cui cng. 20.6.9 Nu qu trnh tit trng bng bc x c tin hnh bi nh hp ng bn ngoi, nh sn xut phi bo m cc yu cu phn 6.8 c p ng v qui trnh tit trng c thm nh. Phi qui nh r trch nhim ca ngi iu khin phn xng bc x (vd: s dng ng liu lng). 20.6.10 Trong qu trnh tit trng, phi o liu bc x. lm c iu ny, thit b o bc x phi c lp i vi t l liu bc x v phi cung cp nhng php o nh lng liu bc x c tip nhn bi sn phm. Thit b o bc x phi c a vo trong bung tit trng vi s lng , v t gn nhau m bo rng lun lun c mt thit b o bc x trong bung tit trng. Nu s dng thit b o bc x bng nha ch c s dng trong mt thi gian gii hn trc khi cn hiu chun li. hp th bng thit b o bc x phi c c ngay sau khi c chiu x. Cc ch th sinh hc ch nn c s dng nh mt kim tra b sung. Cc a mu nhy cm vi bc x c s dng phn bit gia cc bao b c chiu x v bao b cha chiu x; chng khng phi l cc ch th cho thy qu trnh tit trng thnh cng. Cc thng tin thu c phi c a vo h s l. 20.6.11 Qu trnh thm nh phi m bo rng xem xt n nh hng ca s thay i v t trng ca bao b. 20.6.12 Qu trnh x l phi trnh vic xc nh nhm gia vt liu c chiu x v cha chiu x. Mi bao gi phi mang mt ch th nhy cm vi bc x cho thy chng c chiu hay cha. 20.6.13 Phi xc nh r tng liu bc x cn s dng trong mt khong thi gian xc nh trc.
Tit trng bng kh gas v xng hi.

20.6.14 Phng php tit trng ny ch c s dng i vi cc sn phm m khng c phng php thay th no thch hp. 20.6.15 Cc kh v cht xng khc nhau c s dng tit trng (vd: ethylen oxid, hi xy gi). Ethylen oxid ch c s dng khi khng c phng php no khc kh thi hn. Trong khi thm nh qui trnh, cn phi chng minh rng, cht kh khng lm hng sn phm, nhng iu kin v thi gian cho php loi b kh c th lm gim cc kh cn v sn phm phn ng n gii hn chp nhn c i vi loi sn phm v vt liu c tit trng. Nhng gii hn ny phi c a vo tiu chun cht lng. 20.6.16 S tip xc trc tip gia kh v vi sinh vt l c bit cn thit; v th cn thn trng trnh s hin din ca sinh vt b bao kn trong cc sn phm nh cc tinh th hoc protein kh. Tnh cht v s lng ca bao b ng gi c th nh hng ng k n qu trnh tit trng. 93

20.6.17 Trc khi tip xc vi kh, vt liu phi c cn bng v m v nhit yu cu ca quy trnh. Yu cu ny phi c cn i vi nhu cu thu ngn thi gian ch trc khi tit trng. 20.6.18 Mi chu k tit trng phi c theo di bng ch th sinh hc thch hp, bng cch s dng mt s lng thch hp cc a th phn b khp bung tit trng. Nhng thng tin thu c phi c a vo h s l. 20.6.19 Cc ch th sinh hc phi c bo qun v s dng theo hng dn ca nh sn xut, v hiu nng ca chng phi c kim tra li bng cc kim tra dng tnh. 20.6.20 i vi mi chu k tit trng, phi c h s ghi li thi gian cn thit hon thnh chu k, p sut, nhit , v m trong bung tit trng trong sut qu trnh tit trng v nng ca kh. p sut v nhit phi c ghi thnh biu trong sut chu k tit trng. Cc biu ny phi km vi h s l. 20.6.21 Sau khi tit trng, khi sn phm tit trng phi c bo qun trong iu kin thng thong mt cch c kim sot nng ca kh cn v cc sn phm phn ng gim n mc cho php. Qu trnh ny phi c thm nh. 20.7 Ch bin v trng v tit trng bng phng php lc 20.7.1 Mc ch ca vic pha ch v trng l duy tr s v trng ca mt sn phm c pha trn t cc thnh phn, mi thnh phn ny c tit trng bi mt trong cc phng php tit trng trn (xem phn 20.5 v 20.6). 20.7.2 iu kin tin hnh thao tc phi m bo trnh c s nhim vi sinh vt. 20.7.3 Nhm duy tr s v trng ca cc thnh phn v ca sn phm trong qu trnh pha ch v trng, cn c bit ch : (a) mi trng; (b) nhn vin; (c) cc b mt quan trng; (d) s v trng ca bao b/nt v qu trnh di chuyn; (e) thi gian lu gi ti a ca sn phm trc khi ng l; v (f) lc v trng. 20.7.4 Mt s dung dch v cht lng khng th tit trng c trong bao gi cui cng, c th c lc qua lc v trng vi kch thc l lc l 0,22 micromet (hoc nh hn), hoc bng lc ti thiu c kh nng gi li vi sinh vt tng ng vo bao b c tit trng t trc. Cc loi lc ny c th loi b c vi khun v nm, nhng khng loi b c tt c cc vi rt v mycoplasma. Cn xem xt vic phi hp qui trnh lc vi x l bng nhit mc thch hp. 20.7.5 Do nguy c tim n ca phng php lc khi so snh vi cc qui trnh tit trng khc, tt nht nn s dng lc hai lp hoc lc ln hai qua lc c kh nng gi li vi khun ngay trc khi ng l. Lc tit trng cng on cui cng phi c tin hnh cng gn thi im ng l cng tt. 94

20.7.6 Cn lm gim n mc ti thiu (thc t l bng khng) tnh cht nh si ca mng lc. Trong bt c trng hp no cng khng c s dng mng lc cha aming. 20.7.7 Ngay sau khi s dng, phi kim tra tnh ton vn ca mng lc bng phng php thch hp nh im si bt, dng khuch tn hoc o chnh lch p sut (cng c th l c ch khi kim tra lc theo cch ny trc khi s dng). Thi gian cn thit lc mt th tch bit ca dung dch bn thnh phm v chnh lch p sut trc v sau mng lc phi c xc nh trong qu trnh thm nh qui trnh, bt c s sai lch ng k no so vi cc gi tr u phi c ghi li v iu tra nguyn nhn. Cc kt qu kim tra phi c ghi li vo h s l. S nguyn vn ca mng lc kh v lc khng kh cn c khng nh sau khi s dng. S ton vn ca cc mng lc khc phi c khng nh sau cc khong thi gian s dng thch hp. Cn xem xt tng cng theo di tnh nguyn vn ca mng lc trong cc qu trnh sn xut c lin quan n cc iu kin khc nghit nh c s lu chuyn ca dng khng kh c nhit cao. 20.7.8 Khng s dng cng mt lc trong thi gian ko di hn 1 ngy lm vic tr phi vic s dng nh vy c thm nh. 20.7.9 Mng lc khng c lm hng sn phm do ly i hot cht hoc do thi cc cht l vo sn phm. 20.8 Nhn s 20.8.1 Ch mt s lng ti thiu nhn vin c c mt trong khu vc sch; iu ny c bit quan trng khi ang tin hnh cc thao tc v trng. Nu c, vic thanh tra, v kim sot phi c tin hnh t bn ngoi cc khu vc ny. 20.8.2 Tt c nhn vin (k c nhng ngi lm v sinh v bo dng my mc) lm vic trong khu vc sch phi c o to ban u v thng xuyn v cc qui nh lin quan n vic sn xut ng n cc sn phm v trng, bao gm c tiu chun v sinh v cc kin thc c bn v vi sinh vt. Cc nhn vin bn ngoi cha c o to nh vy (vd: nhng nhn vin hp ng v xy dng, bo dng) nu cn phi vo cc khu vc sch, phi c hng dn v gim st mt cch c bit. 20.8.3 Cc nhn vin va tham gia vo qu trnh sn xut cc nguyn liu c ngun gc ng vt hoc nui cy cc vi sinh vt khc vi cc nguyn liu, vi sinh vt c s dng trong qu trnh sn xut hin hnh khng c php i vo khu vc sn xut sn phm v trng tr khi tri qua qu trnh loi nhim rt cn thn. 20.8.4 Cc tiu chun cao v v sinh c nhn v cp sch l thit yu, v cc nhn vin tham gia qu trnh sn xut sn phm v trng phi c hng 95

dn bo co v bt c iu kin sc kho no, c th dn n vic thi ra mt s lng hoc chng loi bt thng cc cht gy nhim; phi nh k tin hnh kim tra sc kho pht hin cc bnh ny. Cc bin php i vi nhng ngi c th a cc vi sinh vt nguy him vo sn phm phi do ngi c thm quyn quyt nh. 20.8.5 Qun o bn ngoi khng c a vo khu vc sch, cc nhn vin i vo khu vc thay trang phc phi mc sn qun o bo h lao ng theo quy nh. Vic thay trang phc v tm ra phi theo mt qui trnh bng vn bn nhm hn ch ti a s nhim ca qun o mc trong khu vc sch, hoc vic mang cc cht gy nhim vo khu vc sch. 20.8.6 Khng c mang ng h eo tay, trang sc trong khu vc sch, v cc m phm c th to ra tiu phn cng khng c s dng. 20.8.7 Trang phc v cht lng trang phc phi ph hp vi qu trnh sn xut v cp sch ca khu vc lm vic. Trang phc phi c mc theo cch thc nhm bo v sn phm khi s nhim. i vi mi cp sch, trang phc c yu cu nh sau: Cp D: Tc v, nu thch hp, ru, ria phi c che kn. Phi mc qun o bo h v giy hoc bao giy thch hp. Phi c cc bin php thch hp trnh bt k s gy nhim no t bn ngoi vo khu vc sch. Cp C: Tc v, nu thch hp, ru, ria phi c che kn. Nhn vin phi mang trang phc lin hay qun o ri, kht c tay v c o cao, v giy hoc bao giy thch hp. Qun o phi thc s khng thi ra cc si hoc tiu phn. Cp A/B: M trm u phi che kn ton b tc v nu c th c ru v ria. Nhn vin phi mang trang phc lin hay qun o ri, kht c tay v c o cao. M trm u phi c lng vo trong c o. Phi mang khu trang trnh thi, nh ra cc ht. Phi mang gng tay bng cao su hoc nha thch hp, khng c bt, c tit trng v ng tit trng hoc st khun. ng qun phi c lng vo trong ng v c tay o lng vo trong gng tay. Qun o bo h phi thc s khng c thi, nh ra si hoc tiu phn v phi gi li cc tiu phn nh ra t c th. 20.8.8 Qun o mc bn ngoi khng c a vo phng thay dn ti khu vc sch cp B v C. i vi tt c cc cng nhn lm vic trong khu vc sch cp A/B, trang phc bo h sch, tit trng hoc c v sinh y phi c sn trong mi bui lm vic, hoc t nht l mt ln mi ngy nu kt qu theo di cho php iu . Gng tay phi c kh trng thng xuyn trong qu trnh thao tc. Gng tay v khu trang phi c thay i t nht l mi bui lm vic. C th cn thit phi s dng qun o mc mt ln ri b. 96

20.8.9 Qun o s dng trong khu vc sch phi c git hoc lm sch sao cho qu trnh ny khng a thm vo qun o cc cht gy nhim c th s c nh ra sau . Cn c cc phng tin git i ring cho cc qun o loi ny. Nu si qun o b lm hng bi qu trnh git hoc tit trng khng thch hp, c th lm tng nguy c thi ra cc tiu phn. Cc thao tc git, tit trng phi theo ng qui trnh thao tc chun. 20.9 Nh xng 20.9.1 Nu c nh xng phi c thit k trnh s ra vo khng cn thit ca ngi gim st hoc nhn vin kim tra cht lng. Khu vc sch cp B phi c thit k sao cho tt c cc thao tc c th c quan st t bn ngoi. 20.9.2 Trong khu vc sch, cc b mt tip xc u phi trn, nhn, khng thm v khng b rn nt nhm gim ti a s nh hay tch t bi bm hoc vi sinh vt, v cho php s dng lp i lp li cc cht ty ra v st trng. 20.9.3 gim s tch t bi bm v d v sinh, khng c c cc hc khng lm v sinh c v gim ti a cc g, gi, t, trang thit b. Ca phi c thit k cn thn trnh c cc khe k khng v sinh c, v l do ny, khng nn s dng ca trt. 20.9.4 Cc khe h ca trn nh phi c hn kn trnh s nhim bn t khong khng pha trn. 20.9.5 Cc ng ng v cc trang b khc phi c lp t sao cho khng to ra cc hc, khe, k h v cc b mt kh lm v sinh. 20.9.6 Phi trnh vic t bn ra v cng thot nc nu c th, phi trnh hon ton trong khu vc sch cp A/B, ni cc thao tc v trng c tin hnh. Nu c lp t, chng phi c thit k, lp t v bo dng sao cho gim c ti a nguy c nhim vi sinh vt. Chng phi c gn ng si phng d lm v sinh v c nt gi ngn tro ngc. Mi ng mng sn phi h, d lm v sinh v c ni vi cng thot nc bn ngoi khu vc sch sao cho ngn nga c s xm nhp ca vi sinh vt. 20.9.7 Phng thay trang phc phi c thit k nh mt cht gi, v c s dng tch ring cc giai on khc nhau ca qu trnh thay nhm gim ti a s nhim tiu phn v vi sinh vt vo qun o bo h. Phng thay phi c cung cp khng kh qua lc. Vic s dng cc phng thay trang phc ring bit khi i vo v i ra khi khu vc sch i khi l cn thit. Cc phng tin ra tay ch c trang b phng thay trang phc, khng c c trong khu vc ch bin v trng. 20.9.8 Cc ca ca cht gi phi khng c m ng thi. Phi lp t h thng kho lin hon v h thng cnh bo bng m thanh hoc nh sng trnh vic cng lc m nhiu ca ca cht gi. 97

20.9.9 Phi cung cp khng kh c lc duy tr p sut dng v bo m lung khng kh lun hng ra khu vc ph cn c cp sch thp hn trong tt c cc iu kin thao tc; khu vc phi c thi gi hu hiu. Cc phng lin k c cp sch khc nhau phi c s chnh lch p sut khong 10-15 pascal (gi tr hng dn). Phi c bit ch bo v cc khu vc c nguy c cao nht tc l mi trng tip xc trc tip vi cc sn phm h v cc thnh phn sch. Nhng khuyn ngh khc nhau lin quan n kh cp, v chnh lch p sut c th c thay i khi cn thit ngn s pht tn ca cc nguyn liu nh tc nhn gy bnh, c c tnh cao, cht phng x hoc virut sng hoc vi khun. Vic kh nhim cc trang thit b v x l khng kh thi ra t khu vc sch l cn thit i vi mt s thao tc. 20.9.10 Phi chng minh rng cch thc khng kh lun chuyn khng c nguy c gy nhim cho sn phm; v d, phi thn trng m bo rng cc tiu phn nh ra t ngi, t thao tc hoc t my mc khng i vo khu vc c nguy c cao i vi sn phm. 20.9.11 Phi c h thng bo ng ch ra tnh trng h hng ca h thng cung cp kh. Cn gn mt ch th th hin chnh lch p sut gia cc khu vc sch khc nhau ti vic duy tr chnh lch p sut l quan trng, p sut chnh lch phi c thng xuyn ghi li. 20.9.12 Phi xem xt vic s dng cc ro cn c hc hn ch vic ra vo khng cn thit ti nhng khu vc ng l c nguy c cao, v d khu vc ng l cp sch A. 20.10 Thit b my mc 20.10.1 Bng chuyn khng c i qua tng ngn cch khu vc sch cp A hoc B v mt khu vc ch bin khc c cp sch thp hn tr phi bn thn bng chuyn cng c tit trng lin tc (v d trong ng ng tit trng). 20.10.2 Khi c th, thit b s dng trong ch bin sn phm v trng phi c la chn sao cho chng c th c tit trng hu hiu bng hi nc, bng nhit kh hoc cc phng php khc. 20.10.3 Nu c th, cc b phn ph hoc ph tng ca thit b, phi c thit k, v lp t sao cho cc thao tc s dng, bo dng v sa cha c thc hin bn ngoi khu vc sch. Cc thit b c tho ri bo dng phi c tit trng li sau khi hon chnh vic ti lp t. 20.10.4 Khi vic bo dng thit b c tin hnh trong khu vc sch, phi s dng cc dng c sch, v khu vc sch phi c lm v sinh, ty trng li, nu thch hp, trc khi qu trnh sn xut bt u, nu nhng tiu chun

98

i hi v sch v/hoc s v trng khng c duy tr trong thi gian tin hnh bo dng. 20.10.5 Tt c cc thit b, bao gm c cc thit b tit trng, h thng lc khng kh v h thng x l nc, k c my ct nc, u phi c bo dng, thm nh, v theo di theo k hoch nh sn; vic chp nhn cho s dng cc h thng ny sau khi bo dng phi c ghi h s. 20.10.6 Thit b x l v h thng phn phi nc phi c thit k, xy dng v bo dng m bo ngun nc ng tin cy v c cht lng ph hp. H thng khng c hot ng vt qu cng sut thit k. Cn xem xt a mt chng trnh th nghim vo hot ng bo dng h thng nc. Nc dng pha tim phi c sn xut, bo qun v phn phi sao cho trnh c s pht trin ca vi sinh vt, th d bng cch cho lu thng lin tc nhit trn 70 C hoc thp hn 4 C. 20.11 Hon thnh sn phm v trng 20.11.1 Cc bao b phi c hn kn theo cc phng php c thm nh ph hp. Phi kim tra cc mu th v tnh nguyn vn theo cc qui trnh thch hp. 20.11.2 Cc bao b c hn kn trong chn khng phi c ly mu v th nghim sau mt khong thi gian thch hp c xc nh trc m bo vn duy tr c chn khng. 20.11.3 Cc bao b c ng cc sn phm thuc tim truyn phi c kim tra tng n v mt. Khi vic kim tra c thc hin bng mt, cn c tin hnh trong iu kin thch hp, c kim sot v nh sng, v nn. Ngi thc hin vic kim tra phi tri qua cc k kim tra thng xuyn v th lc, vi c knh, nu c eo, v c php ngh gii lao thng xuyn trong qu trnh lm vic. Nu cc phng php kim tra khc c s dng, qui trnh kim tra phi c thm nh v hiu nng ca cc thit b phi c kim tra nh k. Cc kt qu kim tra phi c ghi li.

99

21. cc ch phm sinh hc 21.1 Phm vi iu chnh ca hng dn Hng dn ny nhm b sung cho nhng hng dn c nu trong ti liu Thc hnh tt sn xut thuc (GMP). Cc qui trnh qun l cn thit kim sot cc sn phm sinh hc phn ln c xc nh bng ngun gc sn phm v phng php sn xut. Trong phm vi ca hng dn ny, cc quy trnh sn xut bao gm: - Nui cy cc chng vi sinh vt v t bo eukaryotic. - Chit xut cc cht t m sinh hc, bao gm c ngi, ng vt, v m nui cy (tc nhn khng nguyn - allergens) - K thut (rADN) ti t hp ADN - K thut lai to (hybridoma) - S nhn ging vi sinh vt trong phi hoc ng vt. Cc sn phm sinh hc sn xut theo cc phng php ny bao gm khng nguyn, khng th , vc xin, hc mn, cytokines, men, mu ngi ton phn, v cc dn sut ca huyt tng, huyt thanh min dch, globulin min dch (bao gm c khng th n nhn), cc sn phm ca qu trnh ln men (bao gm cc sn phm t rDNA) v cc cht chn on trong xt nghim s dng trong in vitro. 21.2 Nguyn tc: Vic sn xut cc sn phm sinh hc phi c tin hnh ph hp vi cc nguyn tc c bn ca GMP. Nhng im nu trong hng dn ny phi c xem nh l nhng yu cu b sung cho cc qui nh chung c nu trong GMP, chng c lin quan c bit n vic sn xut, kim tra cht lng cc sn phm sinh hc. Trong khi bin son hng dn ny, c xem xt thu o n ni dung d tho Hng dn v m bo cht lng cc sn phm sinh hc cho cc c quan qun l quc gia, bn cui cng ca hng dn ny l ph lc 2 ca bo co th 42 ca Ban chuyn gia WHO v tiu chun ha sinh hc. Do cch thc sn xut, kim tra cht lng, v s dng cc sn phm sinh hc mang tnh c th, nn cn thit phi c mt s thn trng c bit. Khng ging cc dc phm truyn thng thng c sn xut, kim tra cht lng bng cc phng php ho hc, vt l c tnh lp li; cc sn phm sinh hc c sn xut bng cc phng php c lin quan n cc tin trnh v nguyn liu sinh hc, nh nui cy t bo, hoc chit xut cc cht t c th sng. Nhng qu trnh ny biu hin tnh bin thin vn c, do vy, cc chng loi v bn cht ca sn phm ph cng bin i. V nguyn nhn ny, trong qu trnh sn xut cc sn phm sinh hc, vic tun th y cc nguyn tc GMP l cn thit cho tt c cc giai on sn xut, bt u t lc hot cht c sn xut. 100

Vic kim tra cht lng cc sn phm sinh hc gn nh lun lun gn vi cc k thut sinh hc c s sai s ln hn nhiu so vi cc phng php ho l. Kim sot trong qu trnh sn xut ng vai tr rt quan trng v mt s khim khuyt c th khng pht hin c thng qua cc th nghim trn thnh phm. Hng dn ny khng a ra cc yu cu chi tit i vi cc loi sn phm sinh hc c th; cn ch tham kho cc hng dn khc c WHO cng b, v c bit l ti liu Yu cu i vi sn phm sinh hc, c nu cc yu cu i vi vc xin. 21.3 Nhn s 21.3.1 C s sn xut v nhn s phi chu s qun l ca mt ngi c hun luyn v cc k thut s dng trong sn xut cc sn phm sinh hc. Ngi ny c nhng kin thc khoa hc lm c s cho qu trnh sn xut cc sn phm sinh hc. Nhn s phi bao gm cc chuyn gia c hun luyn thch hp v cc sn phm c sn xut ti c s. 21.3.2 Nhn vin lm vic trong khu vc sch v v trng phi c la chn cn thn, m bo h chp hnh tt cc qui nh trong thc hnh sn xut v khng mc bt k mt chng bnh no hoc iu kin no c th nh hng xu n tnh ton vn ca sn phm v mt vi sinh vt hoc ngc li. Tiu chun cao v v sinh c nhn v sch l thit yu. Cc nhn vin phi c hng dn bo co bt k iu kin sc khe no (nh tiu chy, ho, cm lnh, nhim trng da hoc tc, vt thng, st khng r nguyn nhn) c th thi ra mt s lng hoc chng loi bt thng ca sinh vt vo mi trng lm vic. Phi qui nh vic kim tra sc kho c nhn i vi cc bnh trn trc khi tuyn dng v nh k sau . Nhn vin c bt k mt thay i no v tnh trng sc kho c th nh hng xu ti cht lng sn phm phi c a ra khi khu vc sn xut. 21.3.3 Ch mt s lng ti thiu nhn vin cn thit c c mt trong khu vc sch v v trng khi cng vic ang c tin hnh. Cn c gng ti a tin hnh thanh tra, kim tra t bn ngoi nhng khu vc ny. 21.3.4 Trong ngy lm vic, nhn vin khng c i t khu vc c vi sinh vt sng hoc ng vt c x l vo khu vc ang x l cc sn phm khc hoc sinh vt khc, tr trng hp thc hin cc bin php ty trng, bao gm c vic thay i qun o, giy dp. Nhng nhn vin khng lin quan n qu trnh sn xut khng c i vo khu vc sn xut, tr khi tht cn thit, v trong trng hp ny, h phi c cung cp qun o bo h v trng. 21.3.5 Nhng nhn vin tham gia vo qu trnh sn xut phi c tch ring khi cc nhn vin chu trch nhim chm sc sc vt. 21.3.6 Phi ng k vi c quan qun l quc gia tn v trnh ca nhng ngi chu trch nhim thng qua h s ch bin l.

101

21.3.7 m bo sn xut cc sn phm vi cht lng cao, nhn vin phi c hun luyn v Thc hnh tt sn xut v Thc hnh tt phng kim nghim, trong cc lnh vc thch hp nh vi khun hc, vi trng hc, ho hc, sinh hc, y hc, min dch hc v thuc th y. 21.3.8 H s hun luyn phi c lu gi v phi thc hin vic nh gi nh k v hiu qu ca chng trnh o to. 21.3.9 Tt c nhn vin tham gia vo sn xut, bo dng, kim nghim v chm sc sc vt (v c thanh tra vin) phi c tim phng cc vc xin thch hp, v nu cn, phi thng xuyn c xt nghim xem c b mc lao tin trin hay khng. Ngoi vic trnh cho nhn vin tip xc vi cc tc nhn nhim trng, cc cht c v khng nguyn tim n cn thit phi trnh cho l sn xut khi nguy c b nhim bi cc cht trn. 21.3.10 Ch nhn vin c kim tra sc kho thng xuyn mi c ra vo khu sn xut vc xin BCG. Trong trng hp sn xut cc sinh phm dn xut t mu ngi hoc huyt tng, cng nhn cn phi c tim vc xin phng bnh vim gan B. 21.4. Nh xng v thit b my mc 21.4.1 Nguyn tc chung l nh xng phi c v tr thch hp, c thit k, xy dng, sa i v bo dng ph hp vi cc thao tc c tin hnh. Phng th nghim, phng sn xut, v tt c cc phng v nh xng khc (bao gm cc khu chn nui sc vt) c s dng trong sn xut cc sn phm sinh hc phi c thit k, xy dng bng cc vt liu c tiu chun cao nht, m bo duy tr sch, c bit l khng c bi, cn trng, v c th bo dng d dng. 21.4.2 B mt bn trong (tng, nn nh v trn nh) phi trn, khng c cc khe h, vt nt. B mt khng c nh ra tiu phn v cho php lm v sinh v ty trng d dng. Nu c th, phi trnh s dng cng thot, ngoi tr trng hp c bit cn thit v khng c c cng thot trong khu vc ch bin v trng. Nu c lp t cng thot, phi c gn xi phng d lm v sinh, v c b phn ngn tro ngc. Xi phng c th c gn thit b t nng bng in hoc cc phng tin khc kh trng. Bt c rnh thot no trn nn u phi h, nng, d lm v sinh v c ni vi cng thot bn ngoi khu vc sao cho trnh c s xm nhp ca vi sinh vt. 21.4.3 Khng c c bn ra trong khu vc v trng. Bt c bn ra no c lp t trong khu vc sch phi c lm bng vt liu thch hp, nh thp khng g, khng chy trn, v phi c cung cp nc c cht lng nc ung c. Phi thn trng trnh cho h thng thot nc khi b nhim bi cc cht thi nguy him. Trong qu trnh ch bin, phi trnh s pht tn trong khng kh cc vi sinh vt v virus gy bnh c s dng trong sn 102

xut, v phi trnh kh nng b nhim bi cc loi virus khc hoc cc cht khc, bao gm c cc tc nhn gy nhim t nhn vin. 21.4.4 nh sng, nhit, qut thng gi, v nu cn thit, cc h thng iu ho khng kh phi c thit k duy tr nhit v m thch hp, nhm gim thiu s nhim v m bo nhn vin c thoi mi khi lm vic vi qun o bo h. Nh xng phi tnh trng c bo dng tt. Tnh trng nh xng phi c xem xt thng xuyn, v vic sa cha phi c tin hnh v tr, thi im cn thit. Phi ch c bit m bo cc hot ng sa cha, bo dng nh xng khng nh hng xu ti sn phm. Phi c khng gian, ph hp vi cc thao tc din ra, cho php cng vic c tin hnh thun li, v thng tin v gim st c hiu qu. Tt c nh xng v cc phng phi sch, v m bo v sinh mi thi im. Nu cc phng dng sn xut cc cht sinh hc c s dng cho mc ch khc chng phi c v sinh mt cch k lng, v nu cn thit, phi c ty trng trc khi li bt u sn xut cc sn phm sinh hc. Khu vc c s dng ch bin cc nguyn liu t m ng vt, v vi sinh vt khng cn thit cho qu trnh sn xut hin hnh v cho vic tin hnh cc th nghim v sc vt v vi sinh vt, phi c tch ring khi nh xng c s dng cho sn xut sn phm sinh hc v trng v phi c h thng cung cp kh hon ton ring bit, vi i ng nhn vin ring bit. 21.4.5 Nu sn phm c sn xut theo chin dch, th mt bng v thit k nh xng, cng nh thit b phi cho php ty trng hu hiu bng cch xng hi, nu cn thit, cng nh cho php lm v sinh v ty trng sau mi t sn xut. 21.4.6 M chng v ngn hng t bo (Seed lot and cell bank) s dng sn xut cc sn phm sinh hc phi c bo qun tch ring khi cc nguyn liu khc. Ch nhng ngi c thm quyn mi c php ra vo khu vc ny. 21.4.7 Cc sinh vt sng phi c x l trong cc thit b m bo sao cho vic nui cy c duy tr trng thi thun khit v khng b nhim trong qu trnh ch bin. 21.4.8 Cc sn phm nh vacxin vi khun cht, k c vc xin sn xut bng k thut ADN ti t hp (rADN), cc c t v dch chit vi khun, sau khi bt hot, c th c ng gi vo bao b ti cng nh xng vi cc sn phm sinh hc v trng khc, vi iu kin phi thc hin cc bin php kh ty trng y sau khi ng gi, k c qu trnh tit trng v ra, nu thch hp. 21.4.9 Cc sinh vt to bo t phi c x l trong cc phng tin c dnh ring cho nhm ch phm ny cho ti khi qu trnh bt hot hon thnh. i vi Bacilus anthracis, Clostridium botulinum v Clostridium tetani, phi s dng nh xng, thit b tuyt i dnh ring cho mi sn phm. Nu vic sn xut cc sinh vt to bo t c tin hnh theo chin dch mt hay 103

nhiu phng tin th ch c php ch bin mt sn phm ti mt thi im. 21.4.10 Phi s dng cc phng tin v thit b dnh ring cho vic sn xut cc sinh phm dn xut t mu hoc huyt tng ca ngi. 21.4.11 Tt c bao b cha cc cht sinh hc, bt k giai on sn xut no, phi c nhn phn bit c gn mt cch chc chn. Phi ngn nga nhim cho bng cch thc hin mt s hoc tt c cc bin php sau: - Sn xut v ng l nhng khu vc ring; - Trnh vic sn xut cc sn phm khc nhau ti cng mt thi im, tr khi chng c tch bit mt cch hiu qu; - Kim ch s pht tn ca nguyn liu bng cc phng tin nh cht gi, lc kh, thay i trang phc, ra v kh nhim thit b mt cch cn thn; - Chng nguy c nhim do ti tun hon khng kh khng c x l hoc do s ti xm nhp ngu nhin ca kh thi; - S dng h thng sn xut khp kn; - Thc hin cc bin php chng s to thnh kh dung (c bit l khi ly tm v trn); - Loi b cc mu vi khun gy bnh ra khi nhng khu vc dng sn xut cc cht sinh hc) - S dng cc bao b tit trng hoc c chng minh c mc nhim vi sinh tht thp. 21.4.12 Qu trnh sn xut sn phm v trng phi c thc hin trong khu vc c p sut dng, nhng c th chp nhn p sut m ti khu vc dnh ring sn xut cc tc nhn gy bnh. Ni chung, bt k sinh vt no c coi l gy bnh phi c x l trong cc khu vc c thit k c bit, c p sut m, ph hp vi yu cu khu tr sn phm lin quan. 21.4.13 Phi c cc b x l khng kh dnh ring cho khu vc ch bin. Khng kh t cc hot ng lin quan n cc tc nhn gy bnh khng c ti tun hon, v trong trng hp cc sinh vt thuc Nhm nguy c s 2, khng kh phi c thi qua lc tit trng, lc ny phi c kim tra thng xuyn v hiu nng lc. 21.4.14 Phi trang b cc h thng kh nhim c hiu i vi cht thi khi c s dng cc nguyn liu nhim khun hoc c kh nng nhim khun sn xut. 21.4.15 ng ng, van, v cc lc gi phi c thit k ph hp to thun li cho vic v sinh v tit trng. Cc van ca bn ln men phi tit trng c hon ton bng hi nc. Lc kh phi l loi k nc v phi c thm nh i vi mc ch s dng. 21.4.16 S lng nh cc cht c o lng hoc cn trong qu trnh sn xut (vd: cc cht m...) c th c lu gi trong khu vc sn xut, min l chng 104

khng c nhp tr li tn kho. Mt khc cc nguyn liu kh dng pha ch m, mi trng nui cy, v.v. phi c cn v pha thnh dung dch trong cc khu vc kn, bn ngoi cc khu vc tinh ch v khu vc v trng nhm gim thiu s nhim tiu phn vo sn phm. 21.5 Khu vc nui sc vt v vic nui sc vt Sc vt c s dng sn xut v kim tra cht lng nhiu sn phm sinh hc. Sc vt phi c nui trong khu nh ring vi h thng thng gi ring. Khu nh phi c thit k v xy dng bng vt liu cho php duy tr cc iu kin sch s v v sinh, khng c cn trng, su b. Cc phng tin chm sc sc vt phi bao gm nhng khu vc bit lp cch ly cc sc vt mi mang v, v bo qun thc n trnh su b .Cc khu vc tim phng phi tch ring khi phng xc sc vt. Phi c cc phng tin tit trng cc chung nui, nu c th bng hi nc, v l t thiu hu rc, v sc vt cht. 21.5.1 Cc sc vt dng iu ch cc nguyn liu ban u, kim nghim v th nghim an ton phi c theo di v ghi li tnh trng sc kho. Cc nhn vin lm vic ti khu nui sc vt phi c trang b trang phc c bit, ch thay , v bung tm. Nu s dng kh trong sn xut, hoc kim tra cht lng cc sn phm sinh hc, cn c nhng yu cu c bit nh c nu trong bn sa i ln th 7 ca ti liu Yu cu i vi cht sinh hc (Cc yu cu i vi vc xin phng bnh bi lit dng ung). 21.6 Sn xut 21.6.1 Phi c sn cc qui trnh thao tc chun v cc quy trnh ny phi lun c cp nht cho tt c cc hot ng sn xut. 21.6.2 Nhm m bo tnh ph hp ca nguyn liu vi mc ch s dng, tiu chun cht lng ca nguyn liu ban u phi bao gm nhng chi tit v ngun cung cp, ngun gc nguyn liu, phng php sn xut, v phng php kim tra cht lng c p dng, c bit l cc kim tra v vi sinh vt. Vic xut xng cc thnh phm ph thuc vo cc kt qu t yu cu thu c t cc th nghim trn nguyn liu ban u. 21.6.3 Mi trng nui cy phi c thm vo bnh ln men, v cc bn pha ch khc trong iu kin c kim sot trnh nhim. Phi thn trng m bo cc bn c tip ni nhau mt cch ng n khi thm mi trng nui cy vo. 21.6.4 Nu c th, mi trng phi c tit trng ngay ti ch. Nu c, phi s dng cc lc tit trng gn sn trn ng ng dng cho vic thm kh, mi trng, acid, kim, tc nhn loi bt . vo bnh ln men. 21.6.5 Phi ch trng vic thm nh phng php tit trng.

105

21.6.6 Khi qu trnh bt hot c tin hnh trong khi sn xut, phi c cc bin php trnh nguy c nhim cho gia sn phm x l v sn phm cha x l. 21.6.7 C nhiu loi thit b c s dng cho qu trnh tch cc cht bng phng php sc k; ni chung, cc thit b ny phi c dnh ring cho vic tinh ch mt sn phm, v phi c tit trng hoc lm v sinh gia cc l sn xut. C th ny sinh cc vn trong qu trnh ty trng v tinh ch do vic s dng lp i lp li cng thit b cng mt giai on hay nhiu giai on ca qu trnh ch bin. Tui th ca ct v phng php tit trng phi c xc nh. Phi c bit quan tm theo di lng vi sinh vt v ni c t. 21.7 Nhn 21.7.1 Tt c cc sn phm phi c xc nh r rng bng nhn. Nhn s dng phi lun c gn vi bao b trc tip trong mi iu kin bo qun, mt phn ca bao b phi c h, khng b nhn che ph cho php kim tra sn phm bn trong. Nu bao b trc tip khng thch hp cho vic dn nhn (v d: ng mao qun...), th phi dn nhn trn bao b ngoi. 21.7.2 Cc thng tin ghi trn nhn ca bao b trc tip v trn nhn ca bao b ngoi phi c c quan qun l duyt. 21.7.3 Nhn trn bao b trc tip phi cho thy: - tn sn phm - danh mc cc hot cht v khi lng ca mi thnh phn, vi khi lng tnh: v d: s n v liu, khi lng hoc th tch. - s l c n nh bi nh sn xut; - hn s dng; - cc iu kin bo qun c khuyn ngh, hoc nhng thn trng cn lu ; - hng dn s dng, v nhng cnh bo, thn trng cn thit; - tnh cht v khi lng ca bt k cht no c s dng trong pha ch ch phm sinh hc, c kh nng lm tng tc dng ph ca cc cht c trong cng thc pha ch; - tn v a ch nh sn xut hoc cng ty v /hoc ngi chu trch nhim cho php xut xng sn phm. 21.7.4 Trn nhn ca bao b ngoi, ngoi cc thng tin ghi trn nhn ca bao b trc tip, t nht phi ghi tnh cht v s lng ca bt k cht bo qun hoc cht ph gia no c trong sn phm. 21.7.5 T hng dn s dng trong bao b ngoi phi cung cp cc thng tin v s dng sn phm v nu cc chng ch nh, hoc cc phn ng ph c th gp. 21.8 H s sn xut v h s phn phi l: 106

21.8.1 H s ch bin ca cc l sn xut thng quy phi c cc d liu y v lch s sn xut ca mi l ch phm sinh hc, cho thy l sn phm c sn xut, kim nghim, ng gi v phn phi ph hp vi cc qui trnh c cp php. 21.8.2 Mi l sn phm sinh hc phi c 1 b h s ch bin ring, trong c cc thng tin sau y: - Tn v liu lng sn phm - Ngy sn xut - S l - Cng thc y ca l sn phm, k c vic nhn dng t bo mm hoc nguyn liu ban u. - S l ca mi thnh phn c s dng trong cng thc. - Hiu sut mi cng on khc nhau ca qu trnh sn xut - Bn ghi chp ca mi cng on c y ch k, cc thn trng c thc hin, v nhng nhn xt c bit trong qu trnh sn xut - Bn ghi chp cc kim tra trong qu trnh sn xut v kt qu thu c - Mu nhn - Nhn dng nguyn liu ng gi, bao b,v nt/np y - Ngy thng, ch k ca ngi chu trch nhim ph duyt cc thao tc sn xut. - Bo co phn tch, c ghi ngy, v k xc nhn bi ngi chu trch nhim, cho thy l sn phm p ng cc yu cu cht lng c m t trong qui trnh thao tc chun ng k vi c quan qun l quc gia. - Bn ghi chp quyt nh ca phng kim tra cht lng lin quan n vic cho xut xng hoc loi b l sn phm, v nu l b loi b, ghi chp ca vic s dng li hoc x l hy l sn phm; 21.8.3 H s l phi ng vi mu c chp nhn bi c quan qun l quc gia. H s ny phi c lu n t nht 2 nm sau ngy ht hn ca l sn phm sinh hc v phi lun lun c sn cho vic thanh tra ca c quan qun l. 21.8.4 H s l phi cho php truy li c tt c cc bc trong qu trnh sn xut v kim nghim l sn phm, v phi bao gm cc ghi chp v qu trnh tit trng tt c cc thit b v nguyn liu c s dng trong sn xut l sn phm . H s phn phi phi c lu gi sao cho, khi cn thit, cho php thu hi nhanh bt k l sn phm no. 21.9 m bo cht lng v kim tra cht lng 21.9.1 Phng m bo cht lng v /hoc phng kim tra cht lng phi c nhng nhim v ch yu sau y: - son tho nhng hng dn chi tit cho mi th nghim v phn tch; 107

- m bo xc nh v tch ring cc mu th nghim mt cch ng n trnh nhm ln v nhim cho; - m bo vic theo di mi trng v thm nh thit b c tin hnh mt cch thch hp cho vic nh gi s ph hp ca cc iu kin sn xut; - cho php xut xng hoc loi b nguyn liu ban u v sn phm trung gian, nu cn thit; - cho php xut xng hoc loi b bao b ng gi, nhn v bao b trc tip cha sn phm; - cho php xut xng hoc loi b mi l thnh phm; - nh gi mc ph hp ca cc iu kin bo qun i vi nguyn liu ban u, sn phm trung gian, v thnh phm sinh hc; - nh gi cht lng v n nh ca thnh phm, v khi cn thit, cht lng v n nh ca nguyn liu, v sn phm trung gian; - xc nh hn s dng ca sn phm trn c s xc nh thi gian cn hiu lc c lin quan n iu kin bo qun - xy dng, v khi cn thit, sa i cc qui trnh kim tra v tiu chun cht lng; v - chu trch nhim v kim tra nh gi cc sn phm b tr v xc nh nhng sn phm ny c th c xut xng, ti ch hay hy b. H s phn phi cc ch phm ny phi c lu y . 21.9.2 Phng kim tra cht lng ca nh sn xut phi tch ring khi khu vc sn xut, v tt nht l nm trong mt ta nh ring bit. Phng kim tra cht lng phi c thit k v trang b v phi c kch thc ph hp sao cho l mt n v khp kn, vi y cc iu kin cho vic lu tr ti liu v mu th, cho vic chun b h s v thc hin cc php th cn thit. 21.9.3 Kim tra trong qu trnh sn xut ng vai tr c bit quan trng trong vic m bo cht lng n nh ca sn phm sinh hc. Cc th nghim quan trng trong vic kim tra cht lng sn phm nhng li khng th tin hnh trn thnh phm phi c thc hin mt cng on sn xut thch hp. 21.9.4 Vic thc hin tt c cc php th nh tnh v nh lng nu trong tiu chun cht lng nguyn liu c th thay th bng h thng cc chng nhn ca nh sn xut nguyn liu, min l: - nh sn xut c lch s sn xut ng tin cy, - nh sn xut c thanh tra thng xuyn, - t nht mt php th nh tnh c hiu c tin hnh bi nh sn xut thnh phm. 21.9.5 Mu sn phm trung gian v thnh phm phi c lu gi v s lng, v trong iu kin bo qun thch hp cho php lp li hoc xc nhn cc kim tra cht lng ca mt l. Tuy nhin, mu i chiu ca mt s nguyn 108

liu ban u, v d nh cc thnh phn ca mi trng nui cy, khng cn phi lu. 21.9.6 Mt s thao tc i hi s theo di lin tc cc d liu trong qu trnh sn xut, v d theo di v ghi li cc thng s vt l trong qu trnh ln men. 21.9.7 Phi c bit ch trng n cc yu cu kim tra cht lng ny sinh trong qu trnh sn xut cc ch phm sinh hc bng vic nui cy lin tc.

109

22. thuc dng cho th lm sng trn ngi 22.1 Li ni u Cc qui nh v thuc dng cho th lm sng trn ngi thay i theo mi nc; mt s nc (v d, c, M v cc nc khc) cc sn phm ny c sn xut v thanh tra nh mt dc phm thng thng c cp php. Tuy nhin, ti phn ln cc nc khc, chng khng c iu chnh bi cc qui nh lut php, qun l nh nc trong lnh vc thanh tra Thc hnh tt sn xut thuc (GMP), v.v. Tuy nhin, trong hng dn Thc hnh tt sn xut thuc (GMP) ca EC c khuyn co rng nhng nguyn tc GMP nn c p dng i vi vic pha ch cc sn phm ny; v nh nu trong phn xem xt chung, GMP ca WHO cng c p dng cho vic pha ch cc sn phm th lm sng. 22.2 Nhng xem xt chung Ti liu hng dn ny b sung cho c ti liu hng dn GMP ca WHO v hng dn v Thc hnh tt th lm sng (GCP) i vi vic th lm sng cc dc phm. Vic p dng cc nguyn tc GMP trong pha ch cc thuc dng cho nghin cu l cn thit v mt s l do sau: - m bo s ng nht gia cc l thuc nghin cu v qua m bo tin cy ca php th lm sng. - m bo s ng nht gia thuc ang nghin cu v sn phm thng mi trong tng lai v nh th bo m s tng quan gia vic th lm sng vi hiu qu, v an ton ca sn phm lu hnh trn th trng. - bo v cc i tng tham gia th lm sng khng phi s dng cc sn phm km cht lng do nhng sai st trong sn xut (b mt cc bc quan trng nh tit trng, b nhim v nhim cho, ln ln, dn nhm nhn, vv..) hoc do cc nguyn liu v thnh phn khng cht lng. - lu h s tt c cc thay i trong quy trnh sn xut. Trong bi cnh ny, vic la chn mt dng thuc thch hp th lm sng l rt quan trng. Trong giai on u ca th nghim c th chp nhn vic, dng bo ch em th c th rt khc vi dng thuc d nh sau ny (v d: vin nang thay cho vin nn), nhng trong giai on 3, dng thuc s dng trong th nghim phi tng t nh dng thuc thng mi d kin; nu khng, cc th nghim ny s khng chng minh c rng sn phm lu hnh trn th trng s hiu qu v an ton. Nu c s khc nhau ng k gia dng thuc th lm sng v dng thuc thng mi, cc d liu phi c trnh cho c quan ng k chng minh rng dng thuc cui cng s dng trong thng mi l tng ng v mt sinh kh dng v 110

 n nh vi dng thuc c s dng trong th lm sng. Phi ti thm nh phng php sn xut sau cng sau khi c nhng thay i trong qu trnh sn xut, kch c l, thay i ni sn xut.v.v.. Ph lc ny c bit cp n nhng thc hnh c th c p dng khc bit i vi sn phm nghin cu do nhng sn phm ny thng khng c sn xut theo cc quy trnh sn xut thng quy, v c th cha hon ton bit r c tnh trong cc giai on u ca nghin cu lm sng. 22.3 Cc thut ng Cc nh ngha di y p dng cho cc thut ng s dng trong hng dn ny. Chng c th c ngha khc trong cc bi cnh khc. Th lm sng Bt k nghin cu c tnh h thng no v dc phm trn i tng l con ngi, d l ngi tnh nguyn hoc l bnh nhn, nhm pht hin hoc xc minh cc nh hng ca, v/hoc xc nh bt k phn ng ph no ca sn phm nghin cu, v /hoc nghin cu s hp th, phn b, chuyn ho v o thi ca sn phm vi mc ch nh gi hiu qu v an ton ca sn phm. Th lm sng thng c phn chia thnh cc pha t I-IV. Khng th a ra s phn bit r rng gia cc pha, v cn tn ti nhiu kin khc nhau v chi tit v phng php lun. Tuy nhin, tng pha ring bit, da trn mc ch lin quan n vic nghin cu lm sng ca dc phm, c th c nh ngha ngn gn nh sau: Pha 1: y l nhng th nghim u tin ca cc hot cht mi hoc cng thc mi trn ngi, thng c tin hnh trn ngi tnh nguyn kho mnh. Mc ch ca pha ny l a ra nhng nh gi s b v an ton, v nhng s lc v dc ng hc, dc lc hc ca hot cht. Pha 2: Mc ch ca nhng nghin cu th tc dng iu tr ban u ny l xc nh hot tnh, v nh gi an ton ngn hn ca hot cht nhng bnh nhn mc cc bnh hoc cc tnh trng bnh m thuc c th cha c. Cc th nghim ny c tin hnh trn mt s lng gii hn bnh nhn v thng, giai on sau, l mt thit k so snh (v d: thuc v, kim chng). Pha ny cng lin quan n vic xc nh khong liu lng phc thch hp, v (nu c th) lm r s lin h liu - p ng nhm cung cp nhng thng tin c s ti u cho vic thit k cc th nghim iu tr m rng. Pha 3: Pha ny lin quan n vic th nghim trn nhng nhm bnh nhn ng (v c th mang nhng c im khc nhau) nhm xc nh cn cn hiu qu- an ton ngn hn v di hn ca mt (hoc nhiu) cng thc bo ch ca cng mt hot cht v nh gi hiu qu iu tr tng th v tng i ca hot cht . Hnh thi v thng tin v bt k phn ng ph thng gp no phi c iu tra, xem xt, v nhng tnh cht c bit ca sn phm cng phi c pht hin (v d tng 111

tc thuc, cc yu t dn n s khc nhau v hiu qu, nh tui tc). Cc th nghim thng l th nghim m i ngu nhin nhng nhng thit k khc cng c th c chp nhn, v d nghin cu an ton di hn. Ni chung, cc iu kin tin hnh th nghim lm sng cng gn tng t nh iu kin s dng bnh thng cng tt Pha 4: Trong pha ny, cc nghin cu c tin hnh sau khi thuc c lu hnh trn th trng. Cc nghin cu ny da trn nhng c tnh sn phm c cng b trong giy php lu hnh, v thng c tin hnh dng gim st hu mi, cng vi vic nh gi hiu qu iu tr hoc chin lc iu tr. Mc d cc phng php c th khc nhau, nhng cng mt tiu chun khoa hc v o c phi c p dng trong cc nghin cu pha 4 cng nh c p dng trong cc nghin cu trc khi lu hnh. Sau khi mt sn phm c a ra lu hnh trn th trng, cc th nghim lm sng c thit k pht hin cc ch nh mi, ng dng mi hoc cc phi hp mi .v.v.., thng c coi l th nghim lm sng ca cc dc phm mi. Sn phm nghin cu Bt k dc phm no (sn phm mi hoc sn phm i chiu) hoc thuc v, c th nghim hoc s dng nh l thuc i chiu trong th lm sng. Ngi nghin cu Ngi chu trch nhim v th nghim v bo v quyn, sc kho, v li ch ca ngi tham gia th nghim. Ngi nghin cu phi l ngi c trnh chuyn mn thch hp c php lut cho php thc hnh ngnh y/nha khoa. Ngi theo di Ngi c ch nh bi v chu trch nhim trc ngi ti tr theo di v bo co tin ca vic th nghim v kim tra d liu. Lnh Mt lnh ch bin, ng gi, v /hoc gi i mt s lng n v ca sn phm nghin cu. Dc phm Trong ph lc ny, thut ng dc phm c nh ngha nh cch nh ngha nu trong hng dn v GCP ca WHO, tc l bt k cht hoc hn hp cc cht, c tc dng iu tr, chn on, d phng , hoc d nh lm thay i chc nng sinh l, v c trnh by di dng phn liu thch hp s dng cho ngi. Ti liu tiu chun cht lng sn phm Ti liu so snh cha tt c cc thng tin cn thit d tho nn nhng hng dn c th bng vn bn cho vic ch bin, ng gi, dn nhn, kim tra cht lng, cho php xut xng l thuc, iu kin bo qun v vn chuyn. cng 112

Ti liu a ra nhng c s, tnh hp l v mc ch ca vic th lm sng, v m t thit k, phng php lun, t chc, k c nhng xem xt thng k, v nhng iu kin tin hnh v qun l th nghim. cng phi c ghi ngy v c k bi ngi nghin cu/ hoc c s nghin cu lin quan v ngi ti tr v ngoi ra c th ng vai tr ca mt bn hp ng. Vn chuyn Vic lp rp, ng gi vn chuyn, v gi i cc thuc th lm sng c yu cu. Ngi ti tr C nhn, cng ty, vin hoc t chc chu trch nhim khi xng, qun l v/hoc cung cp ti chnh cho th nghim lm sng. Khi mt ngi nghin cu c lp khi xng v nhn trch nhim y v th nghim, ngi nghin cu cng ng vai tr ca ngi ti tr. 22.4 m bo cht lng m bo cht lng cc dc phm c nh ngha v bn lun c th trong hng dn GMP. Cht lng ca dng bo ch dng trong pha 3 ca th lm sng phi c xc nh v m bo cng mc nh vi cc sn phm c sn xut thng quy. H thng m bo cht lng, c thit k, xy dng, v kim tra bi nh sn xut, phi c m t bng vn bn, c tnh n cc nguyn tc GMP mt mc kh thi. H thng ny phi bao gm c cc tng tc gia ni sn xut v ni th lm sng (v d gi hng, bo qun, dn nhn b sung). 22. 5 Thm nh Mt s quy trnh sn xut sn phm nghin cu cha c php lu hnh, c th khng cn phi thm nh k nh i vi cc quy trnh sn xut thng quy. Tiu chun sn phm v cc hng dn sn xut c th thay i trong qu trnh nghin cu sn phm. S phc tp tng ln trong cc hot ng sn xut i hi h thng m bo cht lng phi c hiu qu hn. i vi sn phm v trng, s khng c s gim bt mc thm nh ca thit b tit trng. Thm nh cc quy trnh v trng thng gp phi nhng vn c bit khi kch c l nh, v s lng n v c ng thuc c th khng cho vic thc hin thm nh. Vic ng l v y np thng c tin hnh bng tay c th nh hng xu n vic duy tr v trng ca sn phm. Cn phi quan tm n vic gim st mi trng. 22.6. Khiu ni 113

Kt lun ca bt k cuc iu tra no c tin hnh tr li cc khiu ni cn c tho lun gia nh sn xut v ngi ti tr (nu hai ngi ny khc nhau) hoc gia ngi chu trch nhim v sn xut v ngi chu trch nhim v th lm sng nhm nh gi bt c nh hng ng k no n vic th nghim v n vic nghin cu sn phm, xc nh nguyn nhn v a ra cc bin php khc phc cn thit. 22.7. Thu hi: Qui trnh thu hi phi c ngi ti tr, ngi nghin cu, ngi gim st v ngi chu trch nhim v thu hi hiu r, nh c m t trong hng dn v GMP. 22.8. Nhn s: Mc d s lng nhn vin c lin quan l tng i t, ngi c ch nh chu trch nhim v sn xut v kim tra cht lng phi ring bit. Tt c cc hot ng sn xut u phi c thc hin di s kim sot ca mt ngi c giao trch nhim r rng. Nhng ngi c lin quan n nghin cu sn phm, tham gia vo hot ng sn xut v kim tra cht lng, cn c hng dn v nhng nguyn tc GMP. 22.9. Nh xng v thit b Trong qu trnh sn xut cc sn phm nghin cu, cc sn phm khc nhau c th c x l ti cng nh xng v cng mt thi gian, iu ny lm tng nhu cu phi loi b tt c cc nguy c nhim, k c nhim cho. Cn ch c bit i vi vic dn quang dy chuyn nhm trnh nhm ln. Phi tun th cc qui trnh v sinh c thm nh nhm trnh nhim cho. i vi vic sn xut cc sn phm c bit nu trong phn 11.20 ca hng dn GMP, vic sn xut theo chin dch c th c chp nhn thay v phi c cc phng tin khp kn, dnh ring cho sn xut mt loi sn phm. V c tnh ca nguyn liu c th cn cha c bit y , vic lm sch l yu t c bit quan trng; cng cn phi tnh n ho tan ca sn phm v ca t dc trong cc cht ty ra khc nhau. 22.10. Nguyn liu Nguyn liu ban u Tnh n nh ca qu trnh sn xut c th b nh hng bi cht lng ca nguyn liu ban u. Cc c tnh l, ho v vi sinh ca nguyn liu, nu c, phi c xc nh, xy dng thnh tiu chun cht lng, v c kim tra. Nu c th, cn xem xt cc tiu chun dc in hin hnh. Tiu chun hot cht cn phi cng d hiu 114

cng tt, ph hp vi cc hiu bit hin c. Tiu chun ca c hot cht v t dc phi c nh k nh gi li. Nhng thng tin c th v cht lng ca hot cht v t dc, cng nh ca bao b ng gi cn phi c sn sao cho c th nhn bit v khi cn thit, cho php bt k thay i no trong qu trnh sn xut Chun i chiu ho hc v sinh hc cho mc ch phn tch Nu c sn, phi s dng cc chun i chiu t ngun c uy tn (WHO hoc chun quc gia); nu khng c sn th cc cht i chiu ca hot cht phi c pha ch, th nghim, v xut xng bi nh sn xut sn phm nghin cu hoc bi nh sn xut ra hot cht c s dng sn xut sn phm nghin cu. Nhng nguyn tc p dng cho sn phm so snh trong th lm sng Trong cc nghin cu c s so snh gia sn phm nghin cu vi sn phm c lu hnh, phi thc hin cc bc m bo tnh ton vn, v cht lng ca cc sn phm so snh (dng bo ch sau cng, vt liu bao b, iu kin bo qun..). Nu c nhng thay i ng k v sn phm, cn phi c cc d liu (v n nh, ho tan so snh) chng minh rng nhng thay i khng nh hng n nhng c tnh cht lng ban u ca sn phm. 22.11. H s ti liu Tiu chun cht lng (cho nguyn liu ban u, bao b ng gi s cp, sn phm trung gian, bn thnh phm v thnh phm), cng thc gc, cc hng dn ch bin v ng gi c th c thay i thng xuyn do c nhng kinh nghim mi t vic pht trin sn phm nghin cu. Mi mt bn mi cn bao gm cc d liu mi nht v c tham chiu n cc bn trc y, m bo vic truy li c. Tnh hp l ca cc thay i phi c tuyn b v ghi li. H s ch bin v ng gi l phi c lu tr t nht l 2 nm sau khi kt thc hoc ngng th lm sng, hoc sau khi sn phm nghin cu c chp nhn. n t hng n t hng c th yu cu ch bin v/hoc ng gi v gi i mt s n v sn phm nht nh. n t hng ch c th do nh ti tr gi cho nh sn xut sn phm nghin cu. n t hng phi bng vn bn (mc d c th c chuyn i bng phng tin in t), chnh xc trnh bt c s hiu lm no, phi c duyt chnh thc, v ng vi h s tiu chun cht lng sn phm c chp nhn. H s tiu chun cht lng sn phm H s tiu chun cht lng phi c cc thng tin cn thit cho vic d tho cc hng dn chi tit v ch bin, ng gi , kim tra cht lng, cho php xut xng, iu kin bo qun v /hoc gi hng. H s cng phi ch ra ngi c ch 115

nh hoc c o to chu trch nhim cho xut xng l sn phm. H s phi c cp nht lin tc nhng vn phi m bo vic truy li c cc phin bn trc . Tiu chun cht lng Trong qu trnh xy dng tiu chun cht lng, cn c bit ch nhng c tnh c th nh hng ti hiu qu, v an ton ca dc phm, nh: - Tnh chnh xc ca liu iu tr hoc n v liu ng gi: ng nht, ng u hm lng - S phng thch hot cht t dng bo ch: thi gian ho tan, v.v. - n nh d tnh, nu cn thit, di cc iu kin lo ho cp tc, iu kin bo qun ban u, v hn dng ca thuc. Ngoi ra, quy cch ng gi cng phi ph hp vi yu cu th nghim. Tiu chun cht lng c th thay i theo qu trnh pht trin sn phm. Tuy nhin, nhng thay i phi c thc hin theo mt qui trnh bng vn bn c ngi c trch nhim ph duyt v c ghi li r rng. Tiu chun cht lng phi da trn cc d liu khoa hc sn c, cc k thut hin ti, cc qui nh php lut v yu cu ca dc in. Cng thc gc v hng dn ch bin gc. Cng thc gc v hng dn ch bin c th thay i theo kinh nghim, nhng phi cn nhc cc hu qu c th c i vi n nh v trn ht, i vi tnh tng ng sinh hc gia cc l thuc thnh phm. Cc thay i phi c thc hin theo mt qui trnh bng vn bn, c ngi c thm quyn ph duyt v c ghi li mt cch r rng. i khi, khng cn thit phi xy dng cng thc gc v cc hng dn ch bin, nhng phi c cc hng dn v h s ghi chp bng vn bn y v r rng cho tt c cc hot ng sn xut hoc cung cp thuc. Cc h s ghi chp l c bit quan trng i vi vic son tho cc bn cui cng ca cc ti liu s c s dng trong sn xut thng quy. Hng dn ng gi: S lng n v sn phm cn c ng gi phi c xc nh trc khi bt u cc thao tc ng gi. Phi tnh n s lng n v sn phm cn thit tin hnh kim tra cht lng v s lng mu t mi l sn phm c s dng trong th lm sng c lu gi lm mu i chiu cho cc cuc kim tra li v cc kim sot tip theo. Phi tin hnh vic i chiu so snh cui giai on ng gi v dn nhn. Hng dn v dn nhn. Nhng thng tin cn th hin trn nhn gm c: - Tn ca ngi ti tr 116

- Tuyn b: Ch s dng cho nghin cu lm sng - S tham chiu ti th nghim - S l sn phm - M s nhn dng bnh nhn (Ghi ch: m s nhn dng bnh nhn khng nht thit phi c ghi trn nhn ti c s sn xut, nhng c th ghi thm vo giai on sau). - iu kin bo qun - Hn s dng (thng/nm) hoc ngy kim nghim li. Nhng thng tin b sung phi c trnh by ph hp vi n t hng (v d hng dn v liu dng, thi gian iu tr, cc cnh bo chun) . Khi cn thit cho mc ch th m i, s l c th c cung cp ring. Phi lu gi mt copy ca mi loi nhn trong h s ng gi l. H s ch bin v ng gi l H s ch bin v ng gi l phi c lu gi vi y chi tit th t cc hot ng c truy tm mt cch chnh xc. H s phi c cc nhn xt lin quan, lm tng nhng hiu bit hin c v sn phm, cho php ci tin cc hot ng sn xut, v nh gi ng v qui trnh s dng. H thng nh m s (hoc h thng ngu nhin) Phi xy dng cc qui trnh cho vic t ra, phn phi, x l v lu gi bt k m s ngu nhin no c s dng trong ng gi sn phm nghin cu. Phi s dng h thng m s nhn din ng sn phm m. M s, cng vi danh sch ngu nhin, phi cho php xc nh ng sn phm, k c bt c s truy tm cn thit no i vi m s v s l sn phm, trc khi tin hnh sn xut sn phm m. H thng m s, trong tnh trng khn cp, phi cho php xc nh mt cch khng chm tr ng sn phm ang c mi i tng tham gia nghin cu s dng. 22.12. Sn xut Nu c, sn phm d kin s dng cho th lm sng (nghin cu pha 2 mun v pha 3) phi c sn xut trong cc c s sn xut c cp php, v d: - Nh my sn xut sn phm th nghim, c thit k v s dng cho nghin cu pht trin qui trnh. - Cc c s c quy m nh (i khi c gi l pharmacy) tch ring khi nh my sn xut sn phm th nghim v sn xut bnh thng. (Ghi ch: mt s nh sn xut s dng thut ng pharmacy cho cc loi nh xng khc nh: khu vc cp pht cc nguyn liu ban u, v vic kt hp cc l). - Dy chuyn sn xut quy m ln c lp rp sn xut nguyn liu c c l ln hn, v d s dng cho th nghim pha 3 mun v cc l thng phm u tin. 117

- Dy chuyn sn xut bnh thng s dng sn xut cc l thng phm c lu hnh v i khi c dng sn xut cc sn phm nghin cu, nu nh s lng, vd ng tim, vin nn, hoc cc dng bo ch khc, ln. Mi lin quan gia c l ca sn phm nghin cu c sn xut ti nh my sn xut th nghim hoc ti cc c s nh, vi cc l c kch c ln cho sn xut thng quy, c th thay i nhiu, ph thuc vo kch c l yu cu ca nh my sn xut th nghim hoc nh thuc v nng lc sn xut khi sn xut thng quy. Nhng hng dn ny p dng cho cc c s c cp php ca loi th nht (nh my sn xut pilot v pharmacy) v loi th hai (dy chuyn sn xut thng mi). Cc tiu chun GMP c p ng d dng hn ti cc c s thuc loi th hai, do cc quy trnh c gi n nh trong qu trnh sn xut v thng khng b thay i do vic nghin cu pht trin qui trnh. Cc c s cn li (thuc loi th nht), cn c kim tra theo cc nguyn tc GMP i vi dc phm. V mt hnh chnh, nh sn xut c mt la chn khc l gia cng sn xut cc sn phm nghin cu. Tuy nhin v mt k thut, cc c s c cp php s l mt trong cc loi c s c nu trn. Hp ng phi nu mt cch r rng vic s dng cc dc phm trong th lm sng. S hp tc cht ch gia cc bn hp ng l c bit cn thit. Cc hot ng sn xut. Trong giai on nghin cu, khng phi lc no cng c sn cc qui trnh c thm nh, iu ny dn n vic kh bit trc nhng thng s no l quan trng, v nhng kim sot trong qu trnh no s gip kim tra cc thng s . Cc thng s sn xut v cc kim tra trong qu trnh c s dng tm thi thng s gim i nh kinh nghim sn xut cc sn phm tng t. Nhng ngi c trch nhim cn xem xt nh gi cn thn a ra nhng hng dn cn thit, v vn dng chng mt cch lin tc da trn nhng kinh nghim c c trong qu trnh sn xut. i vi cc sn phm v trng, v trng ca sn phm nghin cu phi khng thp hn so vi cc sn phm c lu hnh. Cc qui trnh v sinh phi c thm nh v c thit k thch hp trong iu kin nhng hiu bit v c tnh ca sn phm nghin cu cn cha y . Khi nhng quy trnh, nh giai on trn, cha c thm nh, cn thit phi c thm cc php th kim tra cht lng b sung. ng gi v dn nhn Vic ng gi v dn nhn cc sn phm nghin cu c l phc tp v d b sai st (cc sai st ny cng rt kh pht hin) hn so vi cc sn phm c lu hnh do s dng nhn m. Cc qui trnh gim st nh i chiu nhn, dn quang dy chuyn,v s kim tra c lp ca nhn vin kim tra cht lng cn c tng cng. 118

Vic ng gi phi m bo rng cc sn phm nghin cu c gi nguyn trong tnh trng ban u trong sut qu trnh vn chuyn v khi bo qun cc a im trung gian. Trong qu trnh vn chuyn, bt k vic m hoc thay i bao b ngoi phi c pht hin d dng. Cc hot ng sn xut sn phm m Khi sn xut cc sn phm m, kim tra trong qu trnh phi bao gm c vic kim tra s ging nhau v hnh thc bn ngoi ca cc sn phm v bt k cc c tnh no khc ca cc sn phm khc nhau c em ra so snh. 22.13 Kim tra cht lng Khi qui trnh cha c tiu chun ho hoc thm nh y , cc th nghim trn sn phm cui cng l quan trng nhm m bo mi l sn phm t tiu chun cht lng. Vic xut xng sn phm thng c tin hnh qua hai giai on, trc v sau khi ng gi cui cng: 1. nh gi bn thnh phm: vic nh gi ny cn bao gm tt c cc yu t c lin quan, k c iu kin sn xut, kt qu kim tra trong qu trnh, vic xem xt cc ti liu sn xut v vic t hay khng t cc tiu chun cht lng ca sn phm v n t hng. 2. nh gi thnh phm: ngoi vic nh gi bn thnh phm, nh gi thnh phm phi bao gm tt c cc yu t c lin quan, k c iu kin ng gi, kt qu kim tra trong qu trnh, vic xem xt cc ti liu ng gi v vic t hay khng t cc tiu chun cht lng ca sn phm v n t hng. (Ghi ch: Ti mt s hng dc phm ln, qu trnh nh gi ny cng c thc hin i vi cc sn phm c lu hnh) Khi cn thit, vic kim tra cht lng cng cn c thc hin xc minh kim tra s tng t v hnh thc bn ngoi v cc c tnh vt l khc, mi, v v ca sn phm m dng trong nghin cu. Mu lu ca mi l sn phm phi c lu gi trong bao b trc tip c s dng trong nghin cu hoc trong mt bao b thch hp trong thi gian t nht 2 nm sau khi kt thc hoc hon thnh nghin cu th lm sng. Nu mu lu khng c bo qun trong bao b c s dng trong nghin cu, th phi c sn cc s liu nghin cu n nh chng minh tui th ca thuc trong bao b s dng. 22.14. Gi thuc, tr li v hu thuc Vic gi, tr li v hu b cc sn phm khng s dng phi c tin hnh theo cc qui trnh bng vn bn c cp trong cng. Nu c, tt c cc sn phm khng s dng c gi ra bn ngoi nh my phi c tr li cho nh sn xut hoc hu b theo mt hng dn r rng. 119

Gi thuc Cc sn phm nghin cu phi c gi i theo ng n t hng ca nh ti tr. Gi hng c gi n cho ngi nghin cu ch sau khi thc hin qui trnh xut xng hai bc sau: (i) xut xng sn phm sau khi kim tra cht lng (c php v mt k thut) v (ii) vic cho php s dng sn phm ca ngi ti tr (c php v mt php l). C hai bc cho php u phi c ghi li. Ngi ti tr phi m bo rng gi hng s c nhn v khng nh l nhn bi ng ngi nhn c ghi trong cng. Nh sn xut phi lm mt th kho chi tit v nhng ln gi hng, th kho ny phi c lu gi, v phi c thng tin c th v ngi nhn. Tr hng Cc sn phm nghin cu phi c tr li theo nhng iu kin tho thun do nh ti tr quy nh, cc iu kin ny c m t trong qui trnh bng vn bn, v c thng qua bi cc nhn vin c thm quyn. Sn phm tr v phi c nhn dng r rng v c bo qun ti mt khu vc ring. Phi lu gi th kho ca sn phm tr v. Trch nhim ca ngi nghin cu v ngi ti tr c ch r hn trong hng dn ca WHO v GCP. Hu thuc Nh ti tr phi chu trch nhim hu cc sn phm nghin cu khng c s dng, do nh sn xut khng c hy nhng sn phm ny nu khng c php ca ngi ti tr. Cc hot ng hu thuc phi c tin hnh theo ng cc qui nh v an ton mi trng. Cc hot ng hy thuc phi c ghi li theo ng th t , v tt c cc hot ng c ghi vo vn bn. Cc bn ghi chp phi c lu gi bi ngi ti tr. Nu c yu cu hu thuc, nh sn xut phi cung cp cho ngi ti tr mt chng nhn v vic hu thuc hoc ho n tip nhn hu thuc. Nhng ti liu ny phi cho php xc nh r rng cc l thuc lin quan.

120

23. Thuc tho dc 23.1 Thut ng. Nhng nh ngha di y c p dng cho cc thut ng trong hng dn ny. Chng c th c nhng ngha khc trong cc bi cnh khc. Thnh phn c hot tnh iu tr bit Cc cht hoc nhm cc cht xc nh v mt ho hc v c bit l c ng gp vo hot tnh iu tr ca dc liu hoc ca ch phm. Tho dc Cc sn phm thuc ch cha dc liu v/hoc ch phm tho dc, nh l thnh phn hot tnh. Thut ng ny thng c p dng i vi thnh phm. Nu thut ng c dng ch bn thnh phm, th phi ni r iu . Cht nh du Thnh phn c trong mt dc liu, c xc nh v mt ho hc v c th kim nghim c. Cht nh du ni chung c s dng khi thnh phn c hot tnh iu tr bit khng tm thy c hoc khng chc chn, v c th c s dng tnh ton lng dc liu hoc ch phm tho dc trong thnh phm. Khi kim nghim nguyn liu ban u, cht nh du trong dc liu hoc ch phm tho dc phi c xc nh mt cch nh lng. Cy thuc Cy, mc hoang di hoc c trng, c s dng cho mc ch lm thuc. Dc liu Ton b hoc cc phn ca cy thuc c thu hi cho mc ch lm thuc. Ch phm t dc liu Dc liu c tn nh hoc nghin thnh bt, dch chit, cn thuc, du bo hoc tinh du, nha, keo, dch p,c iu ch t dc liu, v cc ch phm c ngun gc dc liu bng cc phng php chit, tinh ch hoc c c, nhng khng bao gm cc thnh phn c phn lp t dc liu c xc nh v mt ha hc. Ch phm t dc liu c th c coi l hot cht cho d tc dng iu tr ca cc thnh phn c bit r hay cha. 23.2 Tng quan Khng nh cc dc phm quy c khc, thng c pha ch t cc nguyn liu tng hp bng cc k thut v quy trnh sn xut c tnh lp li, cc tho dc c pha ch t cc nguyn liu c ngun gc thc vt c th b nhim v phn hu, v 121

c th thay i v mt thnh phn v c tnh. Thm vo , trong vic sn xut v kim tra cht lng cc tho dc, cc quy trnh v k thut c s dng thng khc bit nhiu so vi cc quy trnh, k thut c dng trong sn xut dc phm quy c. Vic kim tra nguyn liu ban u, vic bo qun v vic ch bin ng vai tr c bit quan trng do bn cht d bin i v phc tp ca nhiu tho dc v do s lng, v khi lng rt t ca cc hot cht hin din trong tho dc. 23.3 Nh xng Khu vc bo qun Cc dc liu phi c bo qun trong khu vc ring. Khu vc bo qun phi c thng gi tt, c trang b chng s xm nhp ca cn trng, hoc cc ng vt khc, c bit l loi gm nhm. Phi thc hin cc bin php hu hiu gii hn s pht tn ca ng vt v vi sinh vt c a vo cng vi dc liu v phng chng nhim cho. Cc bao b phi c sp xp sao cho m bo s lu thng t do ca lung khng kh. Phi c bit ch n tnh trng v sinh v vic bo dng tt i vi khu vc bo qun, c bit ti khu vc c bi c thi ra. Vic bo qun dc liu, dch chit, cn thuc v cc ch phm khc c th i hi nhng iu kin c bit v m, v nhit hoc trnh nh sng; phi thc hin cc bc m bo cc iu kin ny c duy tr v theo di. Khu vc sn xut to iu kin thun li cho vic lm v sinh v trnh nhim cho cc ni sinh ra bi, phi thc hin nhng bin php thn trng c bit trong qu trnh ly mu, cn, trn v ch bin cc dc liu, bng cch s dng cc thit b lc bi hoc khu nh xng dnh ring cho sn xut thuc t dc liu. 23.4 H s ti liu
Tiu chun cht lng ca nguyn liu ban u

Ngoi cc d liu c yu cu trong cc phn 14 v 18 ca hng dn GMP cho dc phm, tiu chun cht lng ca dc liu t nht phi bao gm cc yu cu sau: - Tn thc vt, vi tham chiu tn tc gi - Chi tit v ngun gc ca cy (tn nc hoc vng xut x ca cy, v nu c, phng php trng, thi gian thu hoch, qui trnh thu hi, cc thuc bo v thc vt c s dng,.) - Ghi r ton b cy hay ch mt phn ca cy c s dng - H thng sy kh, nu mua dc liu kh, - M t v dc liu, trn c s kim tra bng mt thng v/hoc kim tra bng knh hin vi 122

- Cc php th nh tnh ph hp, nu c, bao gm cc php th nh tnh cc hot cht bit hoc cc cht nh du. - nh lng, cc thnh phn c hot tnh iu tr bit hoc cht nh du, nu c. - Cc phng php thch hp xc nh cc cht bo v thc vt c th nhim vo dc liu, v gii hn chp nhn c i vi cc cht ny. - Cc kt qu th nghim cc kim loi c v cc cht gy nhim c th c, cc tp cht l v cc cht gi mo - Cc kt qu th nhim khun v aflatoxin Bt c bin php x l no c s dng gim nhim nm, vi khun, hoc cc su b khc phi c ghi li. Hng dn thc hin cc quy trnh ny phi c sn v phi bao gm cc chi tit v qu trnh, cc th nghim v gii hn ca cc cht cn st li. Cc yu cu v nh tnh v nh lng Cc yu cu ny phi c th hin nh sau: 1. Dc liu: a- Phi ghi r khi lng ca dc liu; hoc b- Khong khi lng dc liu tng ng vi mt lng xc nh ca thnh phn c hot tnh iu tr bit. V d Tn ca hot cht Khi lng Hoa senna a- 900mg hoc b- 830-1000mg, tng ng vi 25mg hydroxyanthracen glucozid, tnh theo sennosid B 2. Ch phm t tho dc (a) - Phi ghi r khi lng tng ng hoc t l ca cc dc liu trong ch phm t tho dc (iu ny khng p dng i vi cc cht bo, hoc tinh du); hoc (b) - Khong khi lng ca ch phm tng ng vi mt lng xc nh ca cc thnh phn c hot tnh iu tr bit (xem v d). Phi nu r thnh phn ca cc dung mi hoc hn hp dung mi c s dng v trng thi vt l ca dch chit. Nu bt c cht no khc c a thm vo trong qu trnh sn xut cc ch phm tho dc iu chnh t l ca cc thnh phn c hot tnh iu tr bit, hoc v bt k mc ch no khc, cc cht thm vo ny phi c m t nh cc thnh phn khc v dch chit chnh c m t l thnh phn hot cht.

123

V d Tn ca hot cht Hoa Senna Khi lng (a) 125 mg dch chit ethanol (8:1) hoc 125mg dch chit ethanol, tng ng vi 1000 mg hoa Senna, hoc (b) 100-130mg dch chit ethanol (8:1) tng ng vi 25mg hydroxyanthracen glycozid, tnh theo sennosid B

Cc thnh khc Dextrin

phn 20 - 50mg

Tiu chun cht lng thnh phm

Cc php th kim tra cht lng thnh phm phi cho php xc nh nh tnh v nh lng cc hot cht. Nu hot tnh iu tr ca cc thnh phn c bit r, th cc thnh phn ny phi c nu c th v c nh lng. Nu iu ny l khng kh thi, tiu chun cht lng phi da trn vic xc nh cht nh du. Nu thnh phm hoc ch phm c cha mt s dc liu, v vic nh lng tng hot cht l khng kh thi th phi xc nh hm lng tng ca nhiu hot cht. Cn chng minh s cn thit phi c mt qui trnh nh vy.
Hng dn ch bin

Cc hng dn ch bin phi lit k cc thao tc khc nhau c tin hnh trn dc liu, nh sy kh, thi v nghin nh, cng cn nu nhit cn thit cho qu trnh sy kh, v phng php c s dng kim tra cc mnh hoc kch thc tiu phn. Cn a ra cc hng dn v sng lc hoc phng php khc dng loi b cc tp cht l. Phi nu chi tit ca bt k quy trnh no, v d xng khi, c s dng lm gim nhim vi sinh vt, cng vi phng php xc nh mc ca cc nhim ny. i vi vic sn xut cc ch phm tho dc, cc hng dn phi ch r cht dn, hoc dung mi c s dng, thi gian v nhit phi bo m trong sut qu trnh chit, v bt c phng php c c no. 23.5 Kim tra cht lng Nhn vin ca b phn kim tra cht lng phi c chuyn mn su v cc tho dc c th tin hnh cc php th nh tnh, v kim tra s gi mo, s hin dn ca nm mc, hoc cn trng, s khng ng nht trong l hng dc liu, v.v. Phi c sn cc mu i chiu ca dc liu s dng trong cc th nghim so snh, vd: cc kim tra bng mt thng, v bng knh hin vi, cc php th bng sc k.

124

Ly mu. Mu phi c ly mt cch c bit thn trng bi ngi c kinh nghim cn thit, v dc liu c th l ton b cy hoc cc phn ca cy, v v th mt mc no l khng ng nht. Nhng hng dn v vic ly mu, kim tra bng mt thng, cc phng php phn tch, c nu trong ti liu Cc phng php kim tra cht lng dc liu. 23.6 Th n nh. Nu ch xc nh n nh ca cc thnh phn c hot tnh iu tr bit th cha , do ton b dc liu hoc cc ch phm t dc liu c xem l thnh phn c hot tnh. Nu c th, phi chng minh c, v d bng cch so snh cc sc k , rng cc cht khc cng n nh v rng hm lng ca chng tnh theo t l trong ton b ch phm l khng i. Nu mt tho dc cha nhiu loi dc liu hoc cha cc ch phm ca nhiu dc liu, v vic xc nh n nh ca tng hot cht l khng kh thi, n nh ca sn phm phi c xc nh bng cc phng php nh sc k, cc phng php nh lng c s dng ph bin, cc th nghim vt l, cm quan v cc th nghim thch hp khc.

125

24. thuc phng x

24.1. Phm vi ca hng dn Mc ch ca hng dn ny l b sung cho nhng hng dn ban hnh i vi dc phm cng nh i vi dc phm v trng. Cc quy trnh qun l cn thit kim sot dc phm phng x phn ln c xc nh bi ngun gc ca cc sn phm ny v phng php sn xut. Quy trnh sn xut trong phm vi ca hng dn ny bao gm: Vic pha ch cc dc phm phng x trong cc khoa dc phng x ca bnh vin Vic pha ch cc dc phm phng x ti cc khoa dc phng x tp trung. Vic sn xut dc phm phng x ti cc trung tm v cc vin nghin cu nguyn t v cc c s sn xut. Vic pha ch v sn xut dc phm phng x ti cc trung tm chp bc x positron (PET) Dc phm phng x c th c phn thnh 4 nhm nh sau: 1. Sn phm phng x dng c ngay 2. Cc cht to nuclide phng x 3. Cc thnh phn khng c tnh phng x (cc kit) dng pha ch vi mt thnh phn c tnh phng x (thng c tch ra t mt cht to nuclide phng x) c nhng hp cht c nh du phng x 4. Cc tin cht dng nh du phng x nhng cht khc trc khi s dng (v d mu ly t bnh nhn). Dc phm phng x bao gm cc hp cht v c, hp cht hu c, cc peptide, cc protein, cc khng th v on khng th n v tnh (monoclonal) v cc oligonucleotide c nh du bng cc nuclide phng x vi thi gian bn hu c th t vi giy n vi ngy.

24.2. Cc nguyn tc Dc phm phng x phi c sn xut theo ng cc nguyn tc c bn ca thc hnh tt sn xut thuc (GMP). V vy, nhng vn nu trong hng dn ny phi c coi l b tr cho cc yu cu chung v GMP ban hnh trc y v chng c lin quan c bit n vic sn xut v kim sot dc phm phng x. Khi xy dng hng dn ny, c s cn nhc thu o n cc hng dn an ton phng x ca quc t cng nh ca cc quc gia. 126

Do c thi gian bn hu ngn, cho nn nhiu dc phm phng x c xut xng v s dng cho bnh nhn ngay sau khi c sn xut, v vy i khi vic kim sot cht lng cc sn phm ny phi thc hin bng phng php hi cu. Chnh v vy vic thc hin nghim ngt cc nguyn tc GMP l iu bt buc.

24.3. Nhn s 24.3.1. C s sn xut, d l khoa dc phng x, khoa dc phng x tp trung, cc vin v trung tm nguyn t, cc c s sn xut hay cc trung tm PET, v nhn vin lm vic phi chu s kim sot ca mt ngi c c bng cp khoa hc chnh thc vi k nng chuyn su v kinh nghim thc hnh nht nh trong lnh vc dc phng x v v sinh phng x. Cc nh khoa hc, cc k thut vin gip vic phi c o to sau i hc hoc o to k thut v c kinh nghim ph hp vi chc nng, nhim v ca h. 24.3.2. Nhng nhn vin cn phi lm vic trong cc khu vc phng x, khu vc sch hoc v trng phi c la chn cn thn nhm m bo l h s tun th cc nguyn tc thc hnh ph hp v khng b mc bt k bnh tt g c th gy nh hng xu ti tnh ton vn ca sn phm. Tt c nhn vin phi c kim tra tnh trng sc kho khi tuyn dng v nh k sau . Nhn vin c bt k s thay i no v tnh trng sc kho c nhn (vd: bnh v mu) u phi tm thi a ra khi khu vc c phi nhim phng x. 24.3.3. Ch mt s lng ti thiu nhn vin cn thit c php c mt trong khu vc sch v v trng khi ang tin hnh cng vic. Vic ra vo nhng khu vc ny phi hn ch khi ang pha ch cc dc cht phng x, cc kit hoc cc b dng c v trng. Nu c th, cc qu trnh kim tra, kim sot nn c thc hin t bn ngoi nhng khu vc ny. 24.3.4. Trong ngy lm vic, nhn vin ch c th qua li gia khu vc phng x v khng phng x nu tun th theo cc quy nh an ton trong kim sot phng x (kim sot y t). 24.3.5. Vic xut xng mt l ch c th do mt dc s hoc ngi c trnh khoa hc c ng k chnh thc ph duyt. Nhng ngi ny phi c trnh , v kinh nghim ph hp trong sn xut dc phm phng x. 24.3.6. m bo sn xut dc phm phng x mt cch an ton, nhn vin cn phi c o to v GMP, v vic x l an ton i vi cc nguyn vt liu phng x v v cc quy trnh an ton phng x. H cng phi tham gia cc kho o to nh k m bo tip cn kp thi nhng tin b mi nht trong lnh vc ca h. 243.7. Cn lu gi h s v vic o to cho nhn vin v tin hnh nh gi nh k hiu qu ca cc chng trnh o to. 127

24.3.8. Tt c nhn vin tham gia vo vic sn xut, bo dng v kim nghim u phi thc hin cc hng dn ph hp v vic x l cc sn phm phng x v phi c theo di xem c kh nng b nhim v/hoc phi nhim phng x khng.

24.4. Nh xng v my mc thit b 24.4.1. Nguyn tc chung l nh xng phi c v tr, c thit k, xy dng, s dng v bo dng sao cho ph hp vi cc thao tc din ra ti . Nhng phng th nghim x l nguyn vt liu phng x phi c thit k c bit c tnh n nhng kha cnh bo v trnh nh hng ca phng x ngoi nhng yu cu v sch v v trng. Nhng b mt bn trong (tng, sn v trn) phi nhn, khng thm v khng c cc k nt; chng khng c to ra cc tiu phn v cho php lm v sinh v kh nhim d dng. Nu c th, khng nn c cc ng ng thot nc, v, khng c c ng ng thot nc trong khu vc v trng, tr trng hp c bit cn thit. 24.4.2. Phi c cc h thng x l c bit i vi cht thi phng x. Nhng h thng ny phi c bo dng cn thn v c hiu qu bo v cho nhn vin bn trong ln bn ngoi c s sn xut khi nguy c nhim v phi nhim cc cht thi phng x. 24.4.3. Khng c c cc bn ra trong khu vc v trng. Bt k loi bn ra no lp t trong cc khu vc sch khc phi bng loi vt liu ph hp v phi c v sinh thng xuyn. Cn thn trng trnh cho h thng thot nc b nhim cc cht thi phng x. 24.4.4. H thng nh sng, si, thng gi v iu ho khng kh (nu cn) phi c thit k duy tr nhit v m thch hp m bo cho nhn vin lm vic mang qun o bo h lao ng cm thy thoi mi. Nh xng phi lun trng thi c sa cha bo dng tt. Phi nh gi iu kin ca nh xng thng xuyn v tin hnh bo dng nhng ni v vo lc cn thit. Cn c bit thn trng m bo vic sa cha, bo dng nh xng khng nh hng ti sn phm. Nh xng phi c din tch cho cc hot ng din ra trong , cho php cng vic c thc hin vi hiu sut cao v vic gim st, trao i c hiu qu. Tt c nh xng v cc phng trong u phi sch, v sinh v khng b nhim phng x. 24.4.5. Vic thng gi ca cc c s sn xut dc phm phng x phi p ng cc yu cu trong vic phng nga tp nhim cho sn phm v phi nhim ca nhn vin vi cht phng x. Cn duy tr p sut v lung kh ph hp bng cc phng php c lp v/hoc khp kn thch hp. Tt c cc h thng x l khng kh khu vc phng x v khu vc khng phng x u phi c lp t thit b bo ng nhn vin c th bit c ngay khi nhng h thng ny c vn . 128

24.4.6. Phi s dng cc c s, nh xng, thit b ring bit cho vic sn xut bt k dc phm phng x no c ngun gc t mu hoc huyt tng ngi. Cc ni hp s dng trong khu vc sn xut dc phm phng x c th c t sau mt tm chn bng ch trnh phi nhim phng x cho nhn vin vn hnh. Nhng ni hp ny phi c kim tra mc nhim phng x ngay sau khi s dng gim ti a kh nng nhim cho phng x vi cc sn phm c hp tit trng sau . 24.4.7. Tt c cc bao b ng cc dc cht phng x cho d cng on sn xut no cng phi c dn nhn nhn dng mt cch an ton. Vn dng mt s hoc y cc bin php sau c th ngn nga c nhim cho: - Ch bin v ng l cc khu vc ring bit; - Trnh sn xut cc sn phm khc nhau cng mt lc, tr khi chng c tch ring mt cch c hiu qu; - Hn ch s pht tn cc nguyn vt liu bng cch s dng cht gi, lc kh, thay qun o v ra v kh nhim cn thn cho my mc, thit b; - Trnh nguy c nhim phng x do s hi lu ca khng kh cha qua x l, hoc do v tnh lt kh thi vo; - S dng h thng khp kn trong sn xut; - Thn trng trnh to ra kh dung (aerosol); - S dng bao b v trng. 24.4.8. Vic ch bin cc sn phm v trng phi c tin hnh trong khu vc c p sut dng. Nhn chung, bt k cht phng x no cng phi c x l trong khu vc c thit k c bit v duy tr di p sut m. V th, vic sn xut sn phm phng x v trng phi c tin hnh di p sut m vi vng khng kh xung quanh p sut dng, m bo p ng c yu cu v cht lng khng kh. 24.4.9. Cn s dng cc b x l khng kh ring cho khu vc phng x v khng phng x. Khng kh t cc thao tc c lin quan n cht phng x phi c thi ra qua cc mng lc thch hp c kim tra hiu qu lc thng xuyn. 24.4.10. Cc ng dn, van v lc kh phi c thit k thch hp nhm to iu kin cho vic lm v sinh v kh nhim c hiu qu nh thm nh.

24.5. Sn xut 24.5.1. Cn c cc quy trnh thao tc chun (SOP) cho tt c cc thao tc, cc quy trnh ny cn c r sot thng xuyn v c cp nht. Mi vic in s liu vo 129

h s l phi do nhn vin vn hnh thc hin v c mt nhn vin vn hnh khc hoc gim st vin kim tra mt cch c lp. 24.5.2. Tiu chun nguyn liu ban u cn phi nu chi tit v ngun cung cp, ngun gc ca nguyn liu (nu c th), phng php sn xut v cc bin php kim sot nhm m bo chng thch hp cho s dng. Vic xut thnh phm phi c iu kin nht nh da trn kt qu tho ng ca cc php th i vi nguyn liu ban u. 24.5.3. Cn cn nhc thn trng ti vic thm nh phng php tit trng. 24.5.4. Nhiu my mc thit b c s dng ch bin dc phm phng x. Ni chung, thit b sc k phi c dng ring cho vic ch bin v tinh ch mt hoc nhiu sn phm c cng nuclide phng x nhm trnh nhim phng x cho. Cn phi xc nh tui th ca cc ct. Cn c bit thn trng khi lm v sinh, tit trng v vn hnh cc thit b lm ng kh s dng trong vic pha ch cc kit. 24.5.5. Cn lp mt danh sch cc thit b ch yu, trong gm c cc thit b nh cn, l kh ch nhit t, thit b chun liu, my lc v trng, v.v.. khi mt sai st trong c kt qu, hoc trong vn hnh thit b c th gy hi cho bnh nhn s dng thnh phm. Nhng thit b ny phi c hiu chun hoc th nghim thng xuyn v phi c kim tra hng ngy hoc trc khi bt u sn xut. Kt qu ca cc th nghim, kim tra nh vy phi c ghi vo h s sn xut hng ngy. 24.5.6. C th cn phi c cc thit b o lng phng x c hiu cng nh cc cht chun phng x. o lng thi gian bn hu rt ngn cn phi lin h vi cc phng th nghim quc gia thc hin hiu chun dng c. Nu khng lm nh th c, phi s dng cc bin php khc, v d nh cc quy trnh bng vn bn. 24.5.7. Trong trng hp cc kit nh du, qu trnh ng kh phi c tin hnh trong iu kin v trng. Nu c dng kh tr, v d nh nitrogen, ng l, kh tr ny phi c lc loi b kh nng nhim vi sinh. 24.5.8. Vic cp pht, ng gi v vn chuyn cc dc phm phng x phi tun th cc quy ch quc gia v cc hng dn quc t c lin quan. 24.6. Dn nhn 24.6.1. Tt c cc sn phm phi c nhn bit r rng bng nhn, v nhn phi lun c gn trn bao b trong mi iu kin bo qun. Cn c mt phn bao b khng ph nhn c th kim tra sn phm cha bn trong. Nu bao b ng gi trc tip khng thch hp cho vic dn nhn, nhn phi c dn trn bao b ngoi. Cn cung cp thng tin v cch nh m s l sn phm cho cc c quan quc gia v/hoc khu vc.

130

24.6.2. Nhn dc phm phng x phi theo ng cc quy ch quc gia v cc tho c quc t c lin quan. i vi cc dc phm phng x c ng k, th c quan qun l quc gia phi l ngi duyt nhn. 24.6.3. Nhn trn bao b cn ch r: (a) tn sn phm v/hoc m nhn dng sn phm; (b) tn nuclide phng x; (c) tn nh sn xut hoc cng ty v/hoc ngi chu trch nhim a sn phm ra th trng; (d) hot tnh phng x trn n v liu lng: - i vi ch phm dng lng: tng hot tnh phng x c trong c n v ng gi, hoc nng phng x trn mililt, ti thi im l ngy v gi (nu cn) cng b, v dung tch cht lng cha trong bao gi; - i vi ch phm dng rn, nh ch phm ng kh: tng hot tnh phng x ti thi im l ngy v gi (nu cn) cng b; - i vi vin nang: hot tnh phng x tnh trn mi vin ti thi im l ngy v gi (nu cn) cng b, v s lng vin trong mt bao gi; - nu c, ghi k hiu quc t v hot tnh phng x. 24.6.4. Nhn trn bao b ngoi cn nu: (a) thnh phn nh tnh v nh lng; (b) cc cht ng v phng x v lng hot tnh phng x ti thi im gi hng; (c) ng dng; (d) ngy ht hn (e) iu kin bo qun c bit; (f) nhng thng tin bt buc lin quan n cc quy nh vn chuyn cht phng x; 24.6.5. T hng dn s dng trong bao b ngoi phi c nhng thng tin v ch nh s dng c th ca sn phm. Nhng thng tin ny c bit quan trng i vi cc kit pha ch sn (cc kit lnh), v phi c: (a) tn sn phm v m t cng dng ca sn phm; (b) dung lng ca kit; (c) cc yu cu v nh tnh v cht lng lin quan n cht nh du phng x c th c s dng pha ch dc phm phng x, l: 131

- cc hng dn pha ch dc phm phng x, bao gm khong hot tnh v th tch, vi mt tuyn b v yu cu trong bo qun i vi dc phm phng x c pha ch; - mt tuyn b v tui th ca dc phm phng x c pha ch; - cc ch nh v chng ch nh (trng hp thai nghn, tr em, phn ng vi thuc, vv...) ca dc phm phng x c pha ch; - nhng cnh bo v thn trng i vi cc thnh phn v i vi dc phm c pha ch, k c cc kha cnh v an ton phng x; - nu c, nu cc c tnh dc l v c tnh ca dc phm phng x c pha ch, bao gm ng thi v thi gian bn hu c hiu lc; - liu phng x m mt bnh nhn s nhn c t dc phm phng x c pha ch; - nhng thn trng m ngi s dng v bnh nhn cn lu khi pha ch v s dng sn phm, v nhng thn trng c bit trong vic hu b bao b v nhng phn ca sn phm khng dng n; - khuyn ngh v cng dng ca dc phm phng x v liu lng; - tuyn b v ng dng ca dc phm phng x c pha ch; - nu c th, th i vi cc kit c bit, (ngha l nhng kit c kh nng bin i ngoi gii hn khuyn ngh), cn c tiu chun v phng php cn thit kim tra mc tinh khit ca ho cht phng x.

24.7. H s sn xut v phn phi 24.7.1. H s ch bin cc l sn xut thng xuyn phi trnh by y lch s qu trnh sn xut ca mi l dc phm phng x, chng t rng n c sn xut, kim nghim, ng gi v phn phi theo ng cc quy trnh bng vn bn. 24.7.2. Cc h s ring r v vic tip nhn, bo qun, s dng v x l nguyn vt liu phng x phi c lu gi theo ng cc qui ch v bo v chng nhim x 24.7.3. Cn lu gi h s phn phi. V vic tr li sn phm phng x l khng thc t, nn mc ch ca quy trnh thu hi nhng sn phm ny l ngn nga vic s dng chng ch khng phi chng c tr li. Nu cn, phi thc hin vic tr li dc phm phng x theo ng cc quy nh v vn chuyn ca quc gia v quc t. 24.8. m bo cht lng v kim tra cht lng 24.8.1. Dc phm phng x hu nh lun c s dng trc khi hon thnh tt c cc php th kim tra cht lng (v d cc php th v v trng, ni c t, tp 132

cht nuclide phng x, v.v..). Do vy vic thc hin v tun th chng trnh m bo cht lng l c bit cn thit. 24.8.2. m bo cht lng v/hoc kim tra cht lng phi bao gm cc trch nhim chnh sau y: (a) xy dng cc hng dn chi tit cho tng php th v phn tch; (b) m bo nhn dng v tch bit thch hp cc mu th trnh ln ln v nhim cho; (c) m bo vic theo di mi trng v vic thm nh my mc thit b v quy trnh c thc hin mt cch thch hp nh gi s ph hp ca cc iu kin sn xut. (d) cho php s dng hoc loi b cc nguyn liu ban u v sn phm trung gian; (e) cho php s dng hoc loi b cc nguyn vt liu bao gi v nhn; (f) cho php xut xng hoc loi b mt l thnh phm; (g) nh gi s ph hp ca cc iu kin cho vic bo qun nguyn liu ban u, sn phm trung gian v thnh phm dc phng x; (h) nh gi cht lng v n nh ca thnh phm v khi cn, ca nguyn liu ban u v sn phm trung gian; (i) xc lp ngy ht hn da trn thi hn cn gi tr s dng ca sn phm trong iu kin bo qun quy nh; (j) thit lp v sa i cc quy trnh kim tra v tiu chun cht lng (k) chu trch nhim lu mu dc phm phng x; (l) chu trch nhim lu gi y h s v vic phn phi dc phm phng x. 24.8.3. Nu quy m ca c s cho php, m bo cht lng v kim tra cht lng nn c t chc thnh hai b phn ring bit. B phn m bo cht lng cng phi chu trch nhim theo di v thm nh quy trnh sn xut. 24.8.4. Phng kim nghim ca mt nh sn xut phi c tch bit khi khu vc sn xut. Phng kim nghim phi c thit k, trang b v c quy m khp kn, c trang b cho vic bo qun ti liu v mu, cho vic chun b h s v vic thc hin cc php th cn thit. 24.8.5. Vic thc hin tt c cc php th nh tnh v nh lng nu trong tiu chun nguyn liu ban u c th c thay th bng cc giy chng nhn ca nh cung cp nhng nguyn vt liu ny, vi iu kin l: 133

(a) nh sn xut c lch s sn xut ng tin cy; (b) nh sn xut hay nh cung cp nguyn vt liu c thanh tra thng xuyn; (c) nh sn xut thnh phm phng x phi thc hin t nht mt php th nh tnh c hiu i vi nguyn liu ban u. 24.8.6. Phi lu gi mu ca sn phm trung gian v thnh phm vi s lng v trong iu kin bo qun ph hp, cho php th nghim li hoc xc minh vic kim nghim l. Nhng mu ny phi c lu gi trong mt khong thi gian bng vi tui th ca cc thnh phn phng x c lin quan. Tuy nhin, iu ny i khi khng thc hin c, v d i vi cc dc phm phng x c thi gian bn hu ngn. 24.8.7. Cc qui trnh ly mu c th c iu chnh thch hp tu theo mc ch ca vic ly mu, loi kim tra c p dng, bn cht ca nguyn vt liu c ly mu (vd: tu theo c l nh, v/hoc dung lng phng x). Quy trnh ny cn c m t trong mt cng bng vn bn.

134

Phn 4: Thanh tra 25. Hng dn thanh tra trc khi duyt cho php lu hnh 25.1 Quy nh chung Nhng hng dn nu y l phn m rng cho nhng hng dn trong "Hng dn tm thi v vic thnh tra cc c s sn xut dc phm" Mc ch ca mt cuc thanh tra, nh c nu trong phn gii thiu ca hng dn, l: - kim tra v tng cng s tun th cc nguyn tc thc hnh sn xut thuc tt ni chung (GMP), v - cho php vic sn xut cc dc phm c th, thng th theo mt n xin cp giy php lu hnh Nhng hng dn ny p dng ch yu cho nhng thanh tra dng th nht, d l iu kin c cp giy php sn xut, hoc thanh tra nh k. V c bn chng lin quan n cc thanh tra i vi cc c s sn xut v kim nghim c tin hnh trc khi cp php lu hnh mt dc phm (giy php hoc ng k sn phm). 25.2 Gii thch thut ng: Cc nh ngha di y p dng cho cc thut ng s dng trong hng dn ny. Trong nhng ng cnh khc, chng c th c ngha khc. n xin php n xin cp php lu hnh cho mt thuc mi Nh sn xut Mt cng ty thc hin t nht mt bc trong sn xut Sn xut Tt c cc thao tc lin quan n vic mua nguyn vt liu v sn phm, sn xut (k c ng gi), kim tra cht lng, xut xng, bo qun, phn phi dc phm v cc bin php kim sot c lin quan. Thm nh/xc minh phng php Vic thm nh phng php c thc hin khi trong h s xin cp php lu hnh c cc phng php phn tch khng c trong dc in, nhm khng nh phng php phn tch m hng ng k xut l ph hp cho mc ch qun l. Nn c so snh song song vi phng php dc in, nu c. Vic xc minh phng php c thc hin i vi cc phng php c trong dc in, nhm khng nh 135

xem thnh phm c th c phn tch tho ng bng phng php chnh thc hay khng. Nhng l sn xut trc khi c php lu hnh Nhng l sn xut th (pilot) hoc sn xut quy m th nghim lm c s cho h s xin ng k lu hnh, v d nhng l dng cho cc th nghim lm sng ch yu v/hoc dng cho cc nghin cu sinh kh dng, tng ng sinh hc v n nh, v cc l thng phm. 25.3 Mc tiu Trc khi ph duyt bt k n xin cp php lu hnh no cng cn phi xc nh xem tt c cc c s tham gia trong sn xut dng bo ch thnh phm c tun th theo cc nguyn tc GMP v cc cam kt trong n xin php hay khng. Thanh tra trc khi cp php lu hnh c nhng mc ch c th sau: nh gi vic tun th GMP ca c s, c th l i vi cc kha cnh v mi trng, qun l cht lng, nhn s, c s v trang thit b. nh gi cc quy trnh v cc bin php kim sot thc hin trong sn xut sn phm (cc l sn xut trc khi c php lu hnh), xc nh xem chng c tun th theo cc cam kt trong h s xin ng k hay khng. Kim tra s y v chnh xc ca cc thng tin sn xut v kim nghim np trong h s xin ng k, v s ng nht ca cc l sn xut trc khi c php lu hnh vi cc l thng phm d kin ( cng thm nh quy trnh). Thu thp mu thm nh v xc minh phng php phn tch nu trong h s xin ng k lu hnh. 25.4 Cc u tin Thanh tra trc khi cp ng k lu hnh c xem l mt phn quan trng trong vic nh gi h s v quy trnh xt duyt. Tuy nhin, v cng vic ny kh nng n, nn thanh tra thng khng c tin hnh nh mt vic lm thng xuyn, m ch i vi mt s trng hp c bit khi c kh nng c s khng tun th. V vy, vic thanh tra trc khi cp php lu hnh c th cn thit i vi: - dc cht mi; - nhng thuc c phm vi iu tr hp, v nhng thuc iu tr cc bnh nng m s p ng iu tr cn c m bo; - nhng sn phm trc c lin quan ti cc tc dng khng mong mun nghim trng, c khiu ni, thu hi, vv... - nhng sn phm kh sn xut hoc kim nghim, hoc c n nh khng bo m (v v th lin quan n nguy c sai hng); - nhng hng xin ng k ln u hoc nh sn xut mi; 136

- nhng h s xin ng k lu hnh ca cc nh sn xut trc khng t GMP hoc khng t tiu chun cht lng chnh thc. i vi cc h s xin ng k khc, c quan qun l dc s da vo kt qu thanh tra gn nht i vi c s ca hng xin ng k hoc ca nh sn xut cho vic sn xut cc dng bo ch tng t nh sn phm xin ng k. 25.5 Bc chun b thanh tra Nu c th, nhm thanh tra cn bao gm cc cn b kim nghim v cc chuyn gia khc, v d chuyn gia v cng nghip dc, hoc nu c, nhng ngi chuyn su v lnh vc ny, nu cn. Thnh vin ca nhm c th c giao thanh tra nhng hot ng sn xut mi hay c s sn xut c lin quan n cc sn phm khng t. Nu c th, chuyn vin phn tch tham gia vo vic kim nghim sn phm ang xem xt nn c mt trong nhm thanh tra. Thanh tra trc khi cp php lu hnh thng c thc hin bi mt thanh tra vin. Cn phi xc minh xem hng xin ng k c s hu mt giy php sn xut ph hp khng, v vic sn xut c c thc hin theo ng giy php sn xut hay khng. Bc c bn trong thm nh h s xin ng k l vic xc nh xem thc t nh sn xut c thc hin ng cam kt hay khng. Nu thanh tra vin cha hiu r v nh sn xut hay quy trnh ca h, th phi xem xt nhng thng tin trong h s xin ng k trc khi tin hnh thanh tra. C quan qun l thuc nn cung cp cho cn b thanh tra nhng thng tin c lin quan trong h s xin ng k. (Mt s nc yu cu hng xin ng k np thm mt b h s chuyn cho nhm thanh tra). Nhng thng tin cung cp cho nhm thanh tra cn bao gm bn chp phn sn xut v kim tra cht lng trong h s, cng vi cc thng tin lin quan n cc l sn xut trc khi c php lu hnh. Cn c gng tin hnh vic thanh tra trc khi cp php lu hnh cng sm cng tt, bi l s chm tr khng cn thit s lm cho vic thm nh h s b chm li. Tuy nhin, mt s c s vic xy dng quy trnh sn xut c th vn cha c hon tt. Bn cnh , c th c nhng thay i i vi tnh trng h s, v d c nhng sai st ln trong h s, hoc vic ng ca mt c s ph tr c th gy nh hng n vic thanh tra. Trong bt k trng hp no cng cn c s phi hp gia b phn thanh tra v hng xin ng k v thi gian thch hp cho vic thanh tra. i vi vic thanh tra nhng c s mi c quy m ln lin quan n nhiu h s xin ng k, rt cn phi c s iu phi c bit. Khi cn, vic thanh tra trc khi cp php lu hnh phi c iu phi vi phng kim nghim c giao thm nh 137

phng php kim nghim cn b phng kim nghim ny c th tham gia vo t thanh tra v ly mu. 25.6 Tin hnh thanh tra Cn nhn mnh vic nh gi cc quy trnh sn xut, k c vic xc minh s liu v nh gi s tun th GMP. Cn so snh cc quy trnh sn xut v kim tra cht lng m t trong h s xin ng k lu hnh vi nhng quy trnh c s dng trong sn xut cc l trc khi c cp php lu hnh. Nu c tin s trong h s v vic ln ln nhn, th cn thm nh li cc quy trnh ng gi v kim tra vic dn nhn. Cn lu n mt chng trnh nghin cu n nh lu di. Nhm thanh tra s phi xc nh xem h s xin ng k c cung cp cc s liu khoa hc l gii cc quy trnh v bin php kim sot sn xut quy m y khng. Vic thm nh cc quy trnh sn xut thit yu, k c vic thm nh my mc thit b, cng cn c nh gi. Tuy nhin, thanh tra vin khng nn khuyn ngh vic tm dng xt duyt cp s ng k nu ch da vo vic c s cha thm nh xong quy trnh pha ch v trng hoc khng v trng trn nhiu l quy m y , tr khi s liu np trong h s ng k c pht hin c vn v tnh xc thc v khng y . Cn phi hiu l vic thm nh quy m y c th c hon tt sau khi h s ng k c duyt, nhng phi xong trc trc khi xut l hng thng phm u tin cho khch hng. Tuy nhin, cng cn phi c nhng s liu nht nh trong h s chng minh rng quy trnh ng chai v trng hoc quy trnh v trng c thm nh. Nhim v ca nhm thanh tra l kim tra xc nh tnh hp php, tnh xc thc v hon thin ca cc s liu ny. Nhng sn phm nghin cu thng c sn xut cc c s khc vi nhng c s sn xut quy m y . Nhng c s ny v cc quy trnh sn xut v kim tra cht lng c lin quan khng c thanh tra thng xuyn, tr phi vic thm nh i vi vic chuyn giao phng php t c s sn xut cho nghin cu sang c s sn xut thng mi b thiu hoc c vn . Cc c s ny c th c thanh tra nh k nu l quy nh ca quy ch/lut l quc gia. Cn nu r chi tit v tt c cc nh sn xut v nh cung cp cc nguyn liu ban u s dng trong sn xut cc l trc khi c php lu hnh. Cn nh gi cc c tnh vt l v tiu chun ca dc cht s dng. Vic lm ny c bit quan trng i vi cc dng bo ch rn v i vi cc dng bo ch ny c tnh vt l ca dc cht thng c nh hng ti tnh ng nht, ho tan v s hp thu ca thuc. Khi nh sn xut thay i nh cung cp hay nh sn xut dc cht dng trong vic sn xut cc l trc khi c php lu hnh, h s ng k cn c s liu chng minh l cc thnh phm c hnh thnh t dc cht do hai ngun cung cp khc nhau ny u t cc tiu chun xy dng, bao gm cc tiu chun nu trong h s ng k. Tiu chun cht lng cn nu cc c tnh vt l ca dc cht. 138

Vic a thm bt k dc cht mi v/hoc dng bo ch mi no vo mi trng sn xut phi c nh gi k cng v nh hng ca n i vi cc sn phm khc ang c sn xut. Bt k thay i cn thit no i vi nh xng v phng tin cng phi c nh gi v tc ng ca chng i vi vic tun th cc nguyn tc chung v GMP. V d, sn xut mt sn phm mi c c tnh, c hot lc mnh hoc d gy d ng c th cn phi c thm nhng bin php b tr chng nhim cho, hoc c s hin vn hnh ht cng sut c th cn phi c thm din tch sn xut sn phm mi. Vic nh gi cng nn bao gm c vic xc nh xem c cn thay i giy php sn xut hay khng. Cc trang thit b v quy trnh trong phng kim nghim phi c thm nh. Tt c cc thanh tra trc khi cp php lu hnh u phi bao gm vic nh gi cc quy trnh v php th trong phng th nghim, v vic r sot cc s liu th dng bo co kt qu kim nghim. Cn nh gi tnh hp php v chnh xc ca cc s liu dng trong vic xy dng phng php th. Nhm thanh tra cn c bit lu n cc c s mi thnh lp, my mc thit b mi lp t v/hoc cc nh cung cp nguyn liu mi. Nu cc c s cha c chp thun m c s dng, cn phi bo co ngay lp tc. Thng th khng cn phi thanh tra nhng c s nh vy. 25.7 Ly mu v kim nghim Vic thanh tra trc khi cp php lu hnh c th bao gm c vic ly mu thm nh phng php phn tch. Thng thng c mu phi cho ba ln kim tra y cc ch tiu. Tr khi phng kim nghim c yu cu khc, mu s c ly nh sau tu thuc vo dng bo ch: - vin nn v vin nang: 300 n v; - thuc tim (n cht): 100 n v; - thuc tim (phi hp): 100 n v cng vi 10 mu cho mi thnh phn; - thuc bt ung: 10 n v; - thuc nc ung: 1 lt. Cng vi mu, cn phi thu thp cc h s phn tch ca nh sn xut, ngha l bn chp cc phng php phn tch c s dng phng kim nghim c thanh tra v cc bo co phn tch do hng xin ng k tin hnh trn l c ly mu. Bo co thm nh phng php cng c th gip hiu r hn v lp li phng php phn tch. Nhng kh khn gp phi trong khi thc hin cc php phn tch c th c gii quyt bng vic trao i thng tin gia hng ng k v c quan kim nghim nh nc. Mu c kim nghim theo phng php ghi trong h s ng k. Nu c vn vi phng php i hi phi c thm thng tin ca hng ng k, th gim c c quan kim nghim phi nh gi tnh hung v quyt nh xem c cn lin h vi hng ng k hay khng. Vn bn ngh vic ny phi 139

c km vi h s np cho cn b thm nh v phn tch. Mi bn bo co thm nh/xc minh phng php phn tch cn c cc thng tin sau: Nhn dng mu th, m t sn phm c th nghim v li khng nh v s ging nhau gia mu vi sn phm m t trong h s ng k; H s phn tch gc c cc php tnh ton, kt qu ca tt c cc php th tin hnh, nhn xt ca chuyn vin phn tch, cc ph, sc k c lin quan, vv... v mt so snh cc kt qu thu c vi s liu ca hng ng k v vi cc tiu chun c p dng. nh gi mi php th do hng ng k v do c quan kim nghim tin hnh. Mt khuyn ngh xem phng php c chp nhn c khng, hay ch c chp nhn sau khi c nhng thay i nh yu cu, hoc khng chp nhn c. Nu khng thu thp c mu trong khi thanh tra, kt qu kim nghim cc mu do hng ang k np cng c th c s dng nh cc thng tin b tr. Mu lu, cc h s ti liu c lin quan v bn chp cc bo co kim nghim phi c lu gi theo trt t thi gian v cho php tm li c trong mt khong thi gian nh quy ch quc gia quy nh. Tt c cc nguyn vt liu phi c lu gi trong thi gian t nht l 3 nm hoc 1 nm sau khi thnh phm ht hn s dng. 25.8 Cc quyt nh hnh chnh/qun l tip theo B phn thanh tra (nhm thanh tra ca c quan qun l dc) cn khuyn co ngng duyt cp ng k lu hnh nu thy c nhng sai lch nghim trng so vi cc quy nh ca GMP v nhng cam kt trong h s ng k c th c nh hng bt li cho sn phm xin ng k. V d ca nhng vn nghim trng l: Trnh by sai v nhng s liu hoc iu kin lin quan n cc l sn xut trc khi c php lu hnh. Nhng l sn xut trc khi c php lu hnh khng c sn xut theo ng GMP. Nhng im khng nht qun v/hoc sai lch gy nghi ng ng ch v tnh xc thc ca h s ghi chp. Nu h s ng k b t chi cp do khng tun th GMP, cn c bin php m bo nhng khc phc cn thit c thc hin. C quan qun l dc cn cho hng ng k bit v vic b phn thanh tra yu cu ngng xt duyt cp ng k lu hnh v nu r l do ca yu cu ny.

140

26. Thanh tra c s sn xut thuc Hng dn ny nhm tng cng s ho hp v hot ng thanh tra dc trong cc nc thnh vin ca WHO. i tng nhm n ca ti liu ny l cc thanh tra nh nc, c bit l cc thanh tra lm vic ti cc c quan qun l quc gia nh, nhm tr gip h trong vic nh gi s tun th ca nh sn xut i vi GMP. Ti liu ny cng c gi tr i vi cc nh sn xut trong vic tin hnh t thanh tra. Cc hng dn ny bao gm thanh tra vic sn xut v kim tra cht lng cc dng bo ch dng cho ngi v th y v vic sn xut, kim tra cht lng cc dc cht (hot cht dc dng hoc nguyn liu dc) c s dng trong sn xut cc thuc thnh phm. Trong bi cnh mt quc gia, phm vi ca hng dn ny c th c m rng do nhng quy ch, quy nh tng t thng c p dng cho vic kim tra dc phm, v sn phm sinh hc, cc dng c y t, cc sn phm chn on, thc phm v cc cht ph gia thc phm. Trong tt c cc trng hp, cng p dng cc nguyn tc c bn nh nhau. Vn thanh tra v cp giy php cho cc c s sn xut dc phm da trn c s s p ng cc yu cu ca GMP l vn sng cn ca vic kim sot thuc. Chng cng l c s then cht i vi cc hot ng ca H thng cc chng nhn v cht lng thuc lu hnh trong thng mi quc t ca WHO, h thng chng ch ny i hi s xc nhn ca c quan qun l c thm quyn ti nc xut khu rng sn phm nu c sn xut trong nh xng v theo cc quy trnh p ng vi yu cu ca GMP. Cc hng dn ny cng thch hp trong nhng trng hp khc, bao gm: T thanh tra hay thanh tra ni b ca nh my sn xut, hoc mt phn ca hot ng ny c tin hnh bi nhn s ca cng ty. Thanh tra bi mt c nhn c lp hoc nhm cc c nhn nhm nh gi h thng cht lng ca n v theo cc tiu chun ban hnh bi ISO hoc BS hoc vi tiu chun quc gia tng ng; Thanh tra nh sn xut hoc nh cung cp bi ngi c thm quyn ca bn khch hng. Cc t chc thanh tra chnh ph l cnh tay thi hnh c lc ca cc c quan qun l quc gia. Chc nng ca thanh tra l m bo s tun th ca nh sn xut i vi cc iu khon ca giy php v c bit l i vi cc yu cu GMP. Mc ch l kim tra v cng c vic p dng cc tiu chun chung v sn xut v cp giy php cho vic sn xut cc sn phm dc phm c th. Mc ch u lin quan n vic kim tra cc hot ng sn xut v kim tra cht lng trn c s cc hng dn v GMP ca WHO hoc cc yu cu xc nh ca tng quc gia. Mc ch th hai i hi s xc minh rng cc quy trnh sn xut v kim tra cht lng c s dng trong sn xut cc dc phm c th c thc hin mt cch ng n v

141

chng ph hp vi cc d kin c cung cp trong h s xin cp giy php c lin quan. Tt nhin, vic thanh tra s ph thuc vo lut php quc gia v cc quy ch v cc ngun lc c sn. 26.1 Vai tr ca thanh tra vin Thanh tra vin phi c o to trc v c kinh nghim thc tin trong sn xut v/hoc kim tra cht lng dc phm. Dc s, k s ho, hoc cc nh khoa hc c o to v sn xut cng nghip dc l c tiu chun xem xt. Vic o to ti ch phi bao gm cc kin thc thu thp c khi i km cc thanh tra vin c kinh nghim xung ni thanh tra cng nh tham gia vo cc kho hc, cc bui tho lun v cc ch lin quan, bao gm cc cng ngh dc hin i, vi sinh vt v cc kha cnh thng k trong kim tra cht lng. Trch nhim ch yu ca mt thanh tra vin l a ra mt bo co chn thc, chi tit v tiu chun ca vic sn xut v kim tra cht lng p dng i vi cc sn phm c th. Tuy nhin, vic thanh tra khng nn ch gii hn vic thu thp cc chng c v cc sai st, nhng iu bt thng v cc sai lch. C th a nhng khuyn ngh v ci tin qui trnh sn xut v kim tra cht lng, min l iu ny nm trong khun kh chnh sch quc gia v khng vi phm nhng tho thun lin quan n vic bo mt cc thng tin c gi tr thng mi. Mt thanh tra vin phi lun a ra c nhng li khuyn lm th no ci tin v d quy trnh th nghim trong qu trnh sn xut, hoc a ra nhng kin t vn khc, m nhng t vn ny, theo kin ca thanh tra vin, phc v cho li ch cng chng. Mt qu trnh thanh tra phi c coi l c hi tr gip, ng vin nh sn xut p ng vi GMP v sa cha nhng sai st c th. 26.2 Qu trnh thanh tra K hoch, t chc, phng php thanh tra, v mu bo co kt qu phi c xc nh da trn mc ch chnh xc ca vic thanh tra. Bn cht ca vic thanh tra thay i ty theo mc ch thanh tra: 26.2.1 Thanh tra thng k: y l vic thanh tra y tt c cc mt ca GMP v cc qui nh v cp php. Thanh tra loi ny c tin hnh khi nh sn xut: - l c s mi thnh lp; - yu cu cp mi giy php hot ng; - a vo hot ng dy chuyn mi hoc sn phm mi, hoc c nhng thay i ng k v phng php hoc qui trnh sn xut, hoc c nhng thay i v cc nhn s ch cht, nh xng, thit b...; - tng khng p ng cc yu cu ca GMP; - khng c thanh tra trong 3-5 nm va qua. 142

26.2.2 Thanh tra rt gn: Nh sn xut c mt lch s lun lun t GMP qua cc t thanh tra thng k trc c th c thanh tra rt gn. Thanh tra ch tp trung vo mt s lng gii hn cc yu cu ca GMP c la chn nh nhng yu t tiu biu cho vic thc hin GMP, thm vo l vic xc nh bt k thay i ng k no xy ra k t ln thanh tra trc. Khi c tp hp li nhng thng tin ny s ch ra thi chung ca hng i vi GMP. Cc bng chng v vic khng tho mn yu cu GMP quan st c trong qu trnh thanh tra rt gn s dn n mt cuc thanh tra y hn. 26.2.3 Thanh tra tip theo (ti nh gi hoc ti thanh tra) Thanh tra tip theo c thc hin theo di, nh gi kt qu ca cc bin php khc phc. Thanh tra loi ny thng c tin hnh t 6 tun n 6 thng sau t thanh tra ban u, ty thuc vo bn cht ca nhng thiu st v vo cng vic phi thc hin. Thanh tra tip theo ch gii hn nhng yu cu GMP c th khng c tun th hoc c thc thi cha y . 26.3.4 Thanh tra c bit: Cc t thanh tra c bit l cn thit m bo vic kim tra ti ch, theo sau nhng khiu ni hoc thu hi lin quan n nhng nghi ng sn phm c sai st v cht lng. Bo co v phn ng ph c hi cng c th ch ra rng sn phm c th c vn . Nhng cuc thanh tra nh vy c th ch tp trung vo mt sn phm, mt nhm cc sn phm lin quan, hoc cc thao tc c th nh trn, tit trng hoc dn nhn. Cc t thanh tra c bit cng c th c thc hin xc nh cch thc mt sn phm c th c sn xut lm iu kin tin quyt cho vic cp giy php lu hnh hoc cp chng nhn xut khu. Mt l do khc ca thanh tra c bit l thu thp nhng thng tin c th v hoc iu tra nhng hot ng c th v khuyn ngh nh sn xut v cc yu cu ca php lut. 26.2.5 Xem xt h thng cht lng: Xem xt h thng cht lng l mt khi nim tng i mi. Mc ch ca vic ny l m t h thng m bo cht lng c chng minh l hot ng t yu cu. Cn m t h thng cht lng v nhng tiu chun phi c tun th, thng l trong mt s tay c cha cc tuyn b v chnh sch m bo cht lng ca nh sn xut. Cng phi xc nh c cu qun l cn thit thc thi chnh sch ny, cng vi cc qui trnh trong mi lnh vc qun l cn thit m bo rng cc tiu chun cht lng y c t ra i vi sn phm, quy trnh sn xut c xc nh ng n, cc ghi chp c lu gi, v cc hot ng kim tra cht lng v bo m cht lng khc c tin hnh. 26.2.6 Tn s v thi gian thanh tra. 143

Tn s v thi gian ca t thanh tra phi c xc nh tu theo loi thanh tra cng nh da vo khi lng cng vic v s lng thanh tra vin. Cc c s sn xut mi phi c thanh tra trc khi c cp php, v cc trang b, c s mi phi c thanh tra trc khi hot ng sn xut c bt u. i vi tt c cc hng sn xut, vic thanh tra phi c tin hnh theo lch thng xuyn, l tng nht l thanh tra hng nm. i vi cc hng ln c nhiu sn phm c lu hnh, vic thanh tra c s sn xut c th c chia ra thnh nhiu t trong mt thi gian ko di, v d 5 nm, nu y l thi gian c hiu lc ca giy php sn xut hoc giy chng nhn GMP. Thi gian thanh tra c xc nh ty theo quy m ca hng v ty vo mc ch ca vic thanh tra. t thanh tra c th ko di t vi ngy n hai tun hoc ko di hn na. Thi gian thanh tra cng ph thuc vo s lng thanh tra vin c c n thanh tra. nhiu nc, vic thanh tra c tin hnh bi mt (hoc nhiu) thanh tra vin, i khi km vi mt chuyn gia, nu tin hnh thanh tra vic sn xut sn phm sinh hc, khu vc sn xut thuc v trng, hoc cc c s c bit khc. 26.2.7 Chun b cho vic thanh tra Vic thanh tra thuc bt u bn lm vic ca thanh tra vin. Phi xem xt cc h s ti liu lin quan c n hng c thanh tra, nhng ti liu ny do c quan qun l thuc cung cp. Cc ti liu ny c th bao gm giy php sn xut, h s cho php lu hnh ca cc sn phm chnh, bo co v phn ng ph, h s khiu ni v thu hi, kt qu th nghim ca c quan qun l v bo co thanh tra ln trc. Cc ti liu ca cng ty, bao gm cc bo co hng nm cho cc c ng, h s khiu ni, v cc bo co t thanh tra/thanh tra ni b l nhng ngun thng tin c gi tr. Cc bo co t thanh tra, tu theo lut l tng quc gia, c th b t chi cung cp cho thanh tra vin. mt s nc, c s nhng b nh sau: hng a bo co t thanh tra cho thanh tra vin nm nhng thng tin chung sau khi bo co thanh tra c thanh tra vin hon thnh. Trong bt c trng hp no, cng cn phi xc minh tn s t thanh tra, v khu vc no ca nh my c t thanh tra. 26.2.8 Tin hnh thanh tra Thanh tra c thng bo trc bao gm thanh tra thng xuyn nh gi nh my mi v dy chuyn sn xut mi, v quyt nh vic gia hn (i mi) giy php. Thanh tra khng thng bo trc l cn thit i vi cc t thanh tra rt gn, tip theo v thanh tra c bit. mt s nc, ty theo chnh sch, thanh tra thng k l khng thng bo trc. Cc t thanh tra thng bt u bng cuc gp g gia thanh tra vin, i din ca ban lnh o cng ty hoc nh my, v ngi chu trch nhim v sn phm hoc khu vc b thanh tra. Giy u quyn v quyt nh thanh tra phi c xut trnh, l do tin hnh thanh tra cng cn c gii thch. 144

Cng ty nn c t nht mt ngi i theo on thanh tra, ngi ny nn c lin quan trc tip n vic sn xut ra sn phm l i tng ca cuc thanh tra. Ngi ny cng phi nm r h thng cht lng ca cng ty v tham gia vo chng trnh t thanh tra. Theo sau cuc hp c th l vic xem xt cc ti liu ca cng ty hoc i o qua tng khu vc hoc l c hai. iu ny cho php thanh tra vin hon thnh k hoch thanh tra. Thanh tra vin nn t xy dng v tun theo k hoch thanh tra ca mnh mt cch c lp, hn l chp nhn s hng dn ca ban lnh o cng ty. Mt s nguyn tc c bn tin hnh thanh tra nh sau: - Vic thanh tra phi c tin hnh cng st vi k hoch ban u cng tt; cc mc chuyn bit i vi mt s khu vc ca c s, nh cc ti liu v th nghim trong qu trnh v ti liu lm vic, c th cn phi c kim tra ngay ti ni thao tc. Cn ch thanh tra c cc hot ng nh x l nc, bo qun mu, v thm nh. - Nn i theo chiu ca sn xut t khi tip nhn nguyn liu ban u cho n khi gi hng thnh phm. Tn s ca vic thu hi, v tr li hng ho cn c ghi nhn cn thn. - Cc ti liu nh cng thc gc, tiu chun th nghim, qui trnh thao tc chun, v h s l (bao gm cc cng phn tch, v cc ti liu lin quan n vic kim tra nguyn liu in n, v cc thao tc dn nhn) i hi phi c kim tra cht ch. Ngoi yu cu kim tra cc ti liu, iu cn thit l vic thanh tra phi da phn ln trn nhng quan st v tin hnh trong ton b thi gian lm vic ca nh sn xut. Thanh tra vin nn bt u i quan st nh my cng sm cng tt sau khi n nh my. Thanh tra vin c th s dng mt danh mc cu hi (Checklist) ngn gn m bo tt c cc lnh vc hot ng c thanh tra. Mt checklist rt chi tit, c xy dng t hng dn GMP s c ch cho vic o to thanh tra vin. Kinh nghim cho thy nu bm cng nhc vo mt checklist qu chi tit c th dn n vic c th b st nhng lnh vc d b sai st ca h thng m bo cht lng ca cng ty/nh my ang b thanh tra. i vi thanh tra vin c kinh nghim, nhng hiu bit v cc im yu ca nh sn xut kt hp vi trc gic c th cn tt hn s dng mt checklist. Chng trnh th nghim n nh: Cc thanh tra vin phi c tho mn rng nh sn xut c mt chng trnh bng vn bn qui nh vic thng xuyn ly mu tt c cc sn phm t dy chuyn sn xut th n nh. Chng trnh th nghim i vi cc mu th n nh cn s dng cc iu kin thch hp v nhit v nh sng, v cc phng php phn tch thch hp cho nghin cu n nh c kt lun ph hp vi hn dng tuyn b. H thng phi cho php ti nh gi n nh ca sn phm sau khi c bt k thay i no trong quy trnh hoc trong cng thc sn xut. 145

Nhng thay i quan trng v c s, my mc thit b, sn phm, hoc nhn s ch cht k t ln thanh tra sau cng phi c ghi nhn. Nguyn tc y l nhng thay i thng i km vi nhng yu km hoc nguyn nhn ca vic khng p ng vi yu cu ca GMP. V d, mt thit b mi i hi phi c s thay i trong qui trnh sn xut; mt sn phm mi c th i hi nhng h s sn phm gc mi, v s ra i ca nhn vin ch cht nh ph trch kim tra cht lng c th dn ti cc thay i v hnh vi hoc qui trnh. i khi, mt thanh tra vin c th yu cu c tip cn vi cc nh xng, ti liu hoc thng tin khc ca cng ty. Tt nht, thm quyn ca thanh tra vin phi c xc nh bi php lut, nhng trong khi cn thiu nhng iu khon php lut, php qui r rng, qui nh v GMP c th c s dng nh mt hng dn v thanh tra vin cn phi c quyn xc minh s p ng vi mi yu cu c lit k trong qui nh. Thanh tra vin khng c quan tm n cc thng tin khng c trong GMP, v d v ti chnh v nhn s- nu cc thng tin ny khng lin quan n trch nhim ca cng ty hoc vic gio dc, o to nhn s. nh v bng video thc hin trong qu trnh thanh tra c th l nhng ti liu minh ho rt tt cho bo co. Lut l quc gia cn qui nh rng thanh tra vin c quyn ghi hnh trong qu trnh thanh tra dn chng bng t liu cho nh xng sn xut hoc phng kim nghim. Trong nhiu trng hp, cc bc nh khng gian v v tr nh my sn xut, c th cng vi cc khu xung quanh, c th do cng ty cung cp cng vi nhng loi ti liu c lin quan khc a vo bo co. Thu thp mu. Vic thanh tra vin tin hnh ly mu cho vic kim tra cht lng bi phng kim tra cht lng ca quc gia l iu bnh thng. Mu thng c ly t thnh phm xut xng (tc l t nh kho thnh phm), nhng cng c th c ly t kho nguyn liu hoc kho sn phm trung gian (nguyn liu ang ch bin). Nhm bo v tnh ton vn ca mu ly, bt c cng no c s dng cho mc ch ly mu cng cn c qui trnh cho vic ly mu, phn tch mu v lu h s ti liu. Nhng thng tin sau y phi c ch r: - Tn ca sn phm c ly mu, s l, ngy ly, ngun gc, s lng mu ly, v nhng nhn xt v loi bao b ng gi v iu kin bo qun; - Tnh hung ly mu, v d nghi ng cht lng khng t, gim st thng qui, kim tra s ph hp vi GMP; - Hng dn vic nim phong mu; - S khng nh bng vn bn v vic nhn mu bi thanh tra vin (c th cng vi phiu kim nghim ca nh sn xut v cc ti liu h tr khc. Nh sn xut, m i din l ngi i theo on thanh tra, cn c khuyn khch ly mt tng t t cng mt l c ly mu, tin hnh th nghim ti cng ty, nu sau ny vn c xc nh. 146

Trc khi thanh tra vin ri c s c thanh tra, nn c cuc tho lun cui cng vi ban lnh o cng ty. Nu c th, thanh tra vin lit k nhng im cha t v trnh by nhng iu bt thng hoc nhng quan st khc m lnh o cng ty c th mong mun phn hi. 26.2.9 Bo co Bo co nn c chia lm 4 phn: thng tin chung v cng ty hoc c s, m t vic thanh tra, nhng quan st v kt lun. C th c phn ph lc vi cc thng tin b sung (danh mc cc sn phm sn xut, s t chc, bo co hng nm ca cng ty, cc hnh nh) Phn 3 v 4 c th c gp li. tit kim thi gian ca thanh tra vin, phn u ca bo co c cc thng tin c bn c th do cng ty cung cp t trc, vi iu kin l iu ny c nu r rng trong bo co v thng tin do cng ty cung cp s c thanh tra vin xc minh li trong qu trnh thanh tra. Phn th hai cn m t tin trnh y ca vic thanh tra tng bc mt, ghi r nhng phn no ca nh my, kho, phng kim nghim, h s, ti liu, vv... c thanh tra. Phn th ba dnh ghi cc nhn xt. Thanh tra vin cn ghi chp li nhng thay i, ci tin, v v d v s xung cp so vi ln thanh tra trc. Nhng nhn xt kh quan cn nu di dng m t cc quy trnh m hng ang tin hnh c bit tt v c th coi l v d v thc hnh sn xut c bit tt. Nhng nhn xt khng tt (khng t yu cu ca GMP) cn phn bit r gia vic li l nm trong chnh h thng, hay ch l do khng thc hin ng theo h thng. V d, khi pht hin v sinh khng t yu cu, vn quan trng l phi bit c l do quy trnh thao tc chun khng y hay cha c, hoc c quy trnh bng vn bn nhng nhn vin khng thc hin theo. Trong phn cui ca bo co, thanh tra vin cn tm tt nhng thiu st, nhng thc hnh cha tho ng, vv... (xp th t t quan trng nht tr xung), ngh bin php khc phc, v a ra cc gi . Phn ny cng vi phn th ba cn c tho lun vi ban lnh o cng ty v nhng ngi c u quyn vo cui t thanh tra. Cn gi mt bn bo co y cho cng ty sau khi c cp trn thng qua cng vi mt th chuyn. Cng cn phi nu cho ban lnh o cng ty nhng bin php khc phc cn tin hnh, cng vi thi hn thc hin. Cc bo co thanh tra c th c coi l ti liu mt tu thuc vo lut l quc gia. Trong khun kh mt s tho thun quc t nht nh, cc c quan qun l dc c th trao i cho nhau cc bo co thanh tra. Bin php qun l Tu thuc vo lut l quc gia, c quan qun l c th c bin php i vi vic thc hnh khng tho ng v ngn nga vic phn phi nhng sn phm c sai st v cht lng hoc nhng sn phm c sn xut trong iu kin khng t yu 147

cu v GMP. Trong nhng trng hp nghim trng c th cn phi ng ca nh my. Trong thc t, nhng bin php ny ch c p dng trong nhng trng hp ngoi l c th gy nguy him cho sc kho. nhiu nc, c quan qun l dc c quyn hp php ngng hoc thu hi giy php lu hnh mt sn phm khi nh sn xut khng tun th GMP. Ngoi ra vic cho php sn xut hoc lu hnh, vic ti cp s ng k, v cp giy php sa i hoc giy chng nhn GMP c th b nh li cho ti khi cng ty c bin php khc phc ph hp, v c th phi c thanh tra li khng nh cc bin php c thc thi. Theo quy nh, nh sn xut c quyn khiu ni. Bo co thanh tra Khi mt c s sn xut thuc c thanh tra, thanh tra vin chu trch nhim son mt bo co c cc thng tin di y. Cc phn ca hng dn WHO-GMP cn c ch r, nu c th. A. C s sn xut a) Tn ca nh sn xut b) a ch ca nh sn xut (bao gm c s in thoi, fax, email, v s in thoi trc 24/24h) c) a ch ca c s sn xut nu a ch ny khc vi a ch nh sn xut nu trn. d) S h s gii thiu tng th v nh my e) S giy php sn xut, nu c. f) Cc hot ng g) Cc dc phm c sn xut h) Cn b ch cht i) Cn b ch cht tip xc B. Cc thng tin v cuc thanh tra a) Thi gian thanh tra b) Ngy thanh tra ln trc c) Loi thanh tra d) Phm vi thanh tra e) Tn c quan qun l f) Ti liu GMP s dng nh gi. g) i vi thanh tra c s nc ngoi, nu r c quan qun l quc gia ca nc ni c s c thanh tra c thng bo hay cha v h c tham gia vo thanh tra hay khng. h) Bo co tm tt v cc hot ng thanh tra thc hin i) Mu thuc c ly v kt qu thu c 148

j) nh gi v h s gc ca nh my k) Nhng ln thu hi thuc c lin quan n vic thc hin GMP ca bt k sn phm no trong vng 2 nm qua. C. Thanh tra vin a) Tn ca thanh tra vin v cc chuyn gia i cng D. Gii thiu a) Tm tt v cc hot ng sn xut b) Cc hot ng sn xut khc c tin hnh ti c s (vd: sn xut m phm, nghin cu pht trin) c) Vic s dng cc h tr t bn ngoi v mt khoa hc, phn tch, hoc cc k thut khc trong sn xut v kim tra cht lng d) M t tm tt h thng qun l cht lng ca nh sn xut. C th tham kho h s gc ca nh my, nu c sn. E. Cc quan st Phi lit k cc quan st trong qu trnh thanh tra c coi l khng p ng yu cu ca GMP. Khi cc im tt c a vo bo co, cn phn bit r rng gia nhng im tt v im khng t GMP. Cc im khng p ng GMP c th c phn loi vd: Nghim trng, Quan trng, v Khng quan trng, nu c nh ngha chnh thc ca cc t ny. Cn nu r thi gian cc bin php khc phc phi c hon thnh theo yu cu ca c quan qun l quc gia. E.1 m bo cht lng (xem WHO GMP, phn 1) a) H thng cht lng v chnh sch cht lng ca nh sn xut, vd: nh m t trong s tay cht lng. E.2 T chc v nhn s (xem WHO GMP, phn 9) a) S t chc ch ra vic b tr b phn m bo cht lng, k c sn xut v kim tra cht lng b) Trnh hc vn, kinh nghim v trch nhim ca cc cn b ch cht c) S lc v vic b tr o to c bn v o to trong cng vic v cch thc lu tr h s d) Yu cu sc kho i vi nhn vin tham gia sn xut e) Yu cu v sinh c nhn, bao gm c trang phc bo h E.3 Nh xng( xem WHO-GMP, phn 12) a) Khu vc sn xut (thit k, v tr) s dng cho bo qun, sn xut (cn, ch bin, ng gi) v hng di chuyn ca nhn vin v nguyn vt liu 149

b) Cc khu vc c bit dnh cho x l cc cht c tnh cao, nguy him, v d gy d ng c) Tnh cht ca vt liu xy dng v cc b mt d) Cc h thng nh thot nc, thng gi, iu ho khng kh v h thng cung cp hi nc, gas. M t chi tit cc khu vc c nguy c cao v tp nhim v nhim cho e) Phn loi cp sch cc phng sn xut, bao gm c phng sch. f) H thng nc g) Chng trnh bo dng d phng h) Thm nh nh xng v h thng, nu c E.4 Thit b (xem WHO GMP, phn 13) a) Thit k, v tr lp t v vic s dng thit b trong sn xut v kim tra cht lng b) Chng trnh bo dng d phng i vi thit b v h s ghi chp vic bo dng c) Thm nh v hiu chun, bao gm c h s ghi chp E.5 Nguyn vt liu (xem WHO GMP, phn 14) a) Ngun cung cp nguyn vt liu b) Kim tra cht lng, bo qun v x l nguyn vt liu, bao gm: - Nguyn liu ban u - Nguyn liu ng gi - Sn phm trung gian v bn thnh phm - Thnh phm - Nguyn liu tr v v loi b - Thuc th v mi trng nui cy - Cht i chiu - Ph liu E.6 Thc hnh tt trong sn xut (xem WHO GMP, phn 16) a) Vn chuyn, x l v s dng nguyn liu ban u, nguyn liu ng gi, bn thnh phm v thnh phm b) Cc thao tc sn xut v cc thng s quan trng (vd: ly mu, bit tr, cn, cc thao tc ch bin v iu kin ch bin, gii hn chp nhn) c) Thm nh qui trnh d) Kim sot thay i v bo co sai lch E.7 Kim tra cht lng

150

a) Cc hot ng kim tra cht lng (bao gm kim sot bit tr, ly mu, phn tch ho l v vi sinh) b) T chc v nhn s c) Nh xng d) Thit b my mc e) Nguyn vt liu f) Ti liu ( vd: tiu chun cht lng, quy trnh , bo co, h s ghi chp) E.8 V sinh (xem WHO GMP, phn 3) a) Quy trnh v sinh v/hoc lm sch (vd: i vi nh xng v thit b my mc) v h s ghi chp b) V sinh c nhn E.9 Thm nh(xem WHO GMP, phn 4) a) K hoch thm nh gc b) cng v bo co thm nh (vd: i vi nh xng, cc h thng ph tr, thit b my mc, quy trnh ch bin, h thng my tnh, v sinh, phng php phn tch) c) Cc giai on thm nh d) Cc loi thm nh E.10 H s ti liu (xem WHO GMP, phn 15) a) H s ti liu (vd: tiu chun cht lng, cc quy trnh, h s ghi chp, cng, bo co) b) Bin son, sa i v phn phi ti liu c) Bo co v sn xut, kim tra cht lng (bao gm c kim sot mi trng), bo tr v cc lnh vc lin quan khc E.11 Khiu ni (xem WHO GMP, phn 5) a) Quy trnh, h s ghi chp v iu tra E.12 Thu hi sn phm (xem WHO GMP, phn 6) a) Quy trnh, h s ghi chp v iu tra E.13 Sn xut v kim nghim theo hp ng (xem WHO GMP, phn 7) a) Trch nhim ca bn giao hp ng b) Trch nhim ca bn nhn hp ng c) Hp ng (trch nhim c xc nh r rng) d) Chng nhn GMP ca bn nhn hp ng (nh gi ban u v nh gi tip tc sau cc khong thi gian nht nh) 151

E.14 T thanh tra v thanh tra cht lng (xem WHO GMP, phn 8) a) Quy trnh, chng trnh v s tun th b) Cc mc t thanh tra c) i t thanh tra d) Tn s t thanh tra e) Bo co t thanh tra f) Cc bin php theo di g) Thanh tra cht lng h) Thanh tra nh cung cp F. Tm tt Tm tt v nhng pht hin, v cc khuyn ngh (nu thch hp) G. Kt lun Mt tuyn b v tnh trng t hay khng t GMP. Tn.Ch kNgy thng

152

Thm nh quy trnh sn xut

Li gii thiu Gii thch thut ng Quy nh chung 1. Loi hnh thm nh quy trnh sn xut 2. Tin cho vic thm nh quy trnh 3. Phng php tip cn 4. T chc 5. Phm vi ca chng trnh thm nh quy trnh sn xut 6. cng thm nh v bo co thm nh Li gii thiu Hng dn ny khng phi l cc yu cu b tr trong lnh vc thc hnh tt sn xut thuc (GMP). Mc tiu ca Ph lc ny l gii thch v tuyn truyn khi nim v thm nh, v h tr cho vic xc lp cc u tin v la chn cc phng php tip cn khi xy dng mt chng trnh thm nh. V hng dn ca WHO v GMP ch yu p dng cho vic sn xut cc dng bo ch dc phm, ti liu ny cng lin quan n vic sn xut cc dng thnh phm nh vy. Tuy nhin, cc nguyn tc chung trong thm nh quy trnh nu ra y lin quan ch yu n vic sn xut hot cht dc dng. Trong khi vn c nhn mnh y l quy trnh sn xut, th nhiu khuyn co cng c gi tr cho cc hot ng h tr, v d nh lm v sinh. Thm nh phn tch khng c bn ti y. Nhng kin t vn khc c nu trong ti liu Thm nh quy trnh thao tc phn tch s dng trong kim nghim nguyn liu dc phm. Hng dn GMP cho dc phm i hi phi thm nh cc quy trnh sn xut quan trng cng nh nhng thay i trong quy trnh sn xut c th c nh hng ti cht lng sn phm. Kinh nghim cho thy rt t quy trnh sn xut khng c cc bc c coi l quan trng c th gy bin i cht lng thnh phm cui. V th, mt nh sn xut thn trng thng s thm nh tt c cc quy trnh sn xut v cc hot ng h tr, k c cc hot ng lm v sinh. Thut ng quy trnh quan trng trong ng cnh ny ch n mt quy trnh, thao tc hay bc sn xut i hi phi c ch c bit cn thn, v d nh giai on tit trng, khi tc ng ca n i vi cht lng sn phm mang tnh quyt nh. Cn lu l mt s

153

hng dn v GMP, v d nh ca Cng ng Chu u khng c s phn bit gia quy trnh quan trng v khng quan trng trn quan im thm nh quy trnh. Gii thch thut ng Cc nh ngha di y p dng cho cc thut ng s dng trong hng dn ny. Chng c th c ngha khc khi dng trong ng cnh khc. Hiu chun Vic thc hin kim tra v kim tra li m bo rng cc thit b o lng (v d o nhit , trng lng, pH) dng trong mt quy trnh sn xut hoc quy trnh phn tch (trong sn xut hoc kim tra cht lng) cho kt qu o lng chnh xc trong gii hn xc nh. Chng nhn Bc r sot cui cng v ph duyt chnh thc mt kt qu thm nh hay thm nh li, sau l ph duyt mt quy trnh s dng thng xuyn. Kim tra th thch/trng hp xu nht Mt iu kin hoc mt lot iu kin bao trm cc tnh hung v cc gii hn trn v di trong qu trnh ch bin, c th dn n c hi tht bi ln nht ca quy trnh hoc ca sn phm, so vi khi iu kin l tng. Thm nh lp t Vic thc hin cc kim tra m bo rng vic lp t cc trang thit b (v d nh my mc, thit b o lng, h thng ph tr, khu vc sn xut) dng trong mt quy trnh sn xut c la chn ph hp v c lp t ng, v hot ng theo ng tiu chun t ra. Quy trnh sn xut (Trong hng dn ny, manufacturing process c dng ng ngha vi production process) Vic chuyn i nguyn liu ban u thnh thnh phm (dc cht hoc dng bo ch dc phm) thng qua mt thao tc n l hoc mt trnh t cc thao tc, bao gm cc yu t lp t, nhn vin, h s ti liu v mi trng. Thm nh vn hnh Vic xc minh c ghi vo h s rng mt h thng hoc h thng con hot ng nh mong mun tt c cc thng s vn hnh d kin. Thm nh thit b

154

Hot ng lp k hoch, thc hin v ghi li kt qu cc kim tra i vi my mc thit b chng minh rng n hot ng nh d kin. Dng c v h thng o lng phi c hiu chun. Thm nh li Vic thm nh lp li i vi mt quy trnh duyt (hoc mt phn ca n) m bo rng quy trnh tip tc t tiu chun t ra. Thm nh Vic thu thp v nh gi cc s liu, bt u t giai on xy dng quy trnh, v tip tc qua ht cng on sn xut, m bo rng cc quy trnh sn xut, bao gm my mc thit b, nh xng, nhn vin v nguyn vt liu - u c kh nng t c kt qu d kin mt cch lin tc v khng i. Thm nh l vic lp ra bng chng trn h s rng mt h thng hot ng nh mong mun. Cng c cc nh ngha khc, v d nh nh ngha nu trong hng dn GMP cho dc phm. cng thm nh (hay k hoch thm nh) Mt ti liu m t cc hot ng s c tin hnh trong qu trnh thm nh, k c cc tiu chun chp nhn c, duyt mt quy trnh sn xut, hoc mt phn ca n, cho s dng thng quy. Bo co thm nh Mt ti liu tp hp nhng ghi chp, kt qu v cc nh gi ca mt chng trnh thm nh hon thnh. Bo co thm nh cng c th c cc xut ci thin quy trnh v/hoc my mc thit b. Quy nh chung Thm nh l mt phn khng tch ri ca m bo cht lng, nhng vic s dng thut ng ny lin quan n sn xut thng gy kh khn. Nh gii thch trn, thm nh lin quan n vic xem xt mt cch c h thng cc thit b, quy trnh v h thng, nhm xc nh chng c thc hin cc chc nng yu cu mt cch y v nht qun nh c ch ra hay khng. Mt thao tc c thm nh l thao tc c chng minh s em li mc m bo cao trong vic sn xut ra cc l ng nht, t cc tiu chun quy nh, v v th c ph duyt chnh thc. Khng ging nhiu quy nh khc trong GMP, bn thn thm nh khng ci thin quy trnh. Thm nh ch c th khng nh hoc ph nh, nh trng hp c th xy ra rng quy trnh c xy dng ph hp v c kim sot. Tt nht l bt k hot ng xy dng quy trnh no giai on sau u phi c kt thc bng 155

giai on thm nh. Giai on ny bao gm vic sn xut cc sn phm nghin cu v m rng quy trnh t sn xut th im thnh sn xut chnh thc. Trong trng hp ny, GMP trong thc hnh sn xut c th ch c quan tm khi thm nh li, v d khi quy trnh c chuyn giao t nghin cu sang s dng cho sn xut, sau khi c iu chnh (i vi nguyn liu ban u, my mc thit b, v.v.) hoc khi thm nh lai theo nh k. Cn lu l mt s nc, phi c s liu v thm nh quy trnh khi np h s ng k (trong h s xin cp php lu hnh). Tuy nhin, khng th cho l tt c cc quy trnh sn xut trong ngnh cng nghip dc phm khp th gii u c thm nh thch ng giai on nghin cu. Nh vy, thm nh c tho lun y trong bi cnh rng hn, nh mt hot ng c trin khai trong khi nghin cu pht trin, v c tip tc cho ti khi t ti giai on sn xut ton b quy m. Trong thc t, chnh trong giai on nghin cu pht trin cc quy trnh, cc bc sn xut hoc cc thao tc quan trng c nhn dng. Thc hnh thm nh tt yu cu s phi hp cht ch gia cc b phn, v d nh nhng b phn lin quan n vic nghin cu pht trin, sn xut, bo tr, m bo cht lng v kim tra cht lng. iu ny c bit quan trng khi cc quy trnh c a vo sn xut ton b quy m sau cc giai on pht trin sn phm v sn xut th im. thc y vic thm nh sau ny, v nh gi vic thm nh khi thanh tra cht lng hoc c c quan qun l thanh tra, tt c cc h s phn nh vic chuyn giao trn nn c lu gi cng nhau trong cc tp h s ring (Ti liu v chuyn giao cng ngh). Thm nh y s mang li li ch cho nh sn xut theo nhiu cch: Nng cao hiu bit v quy trnh, gim nguy c xy ra s c trong quy trnh, v v th m bo quy trnh hot ng hiu qu. Lm gim nguy c phi chi ph cho nhng sai hng Gim nguy c ca vic vi phm cc quy nh ca c quan qun l Mt quy trnh c thm nh y s khng cn phi c nhiu cc kim tra trong qu trnh sn xut v kim nghim sn phm cui cng. 1. Loi hnh thm nh quy trnh Tu thuc vo thi im thc hin thm nh trong mi lin h vi sn xut, thm nh c th dng tin lng, ng thi hoc hi cu hay thm nh li (thm nh nhc li). Thm nh tin lng c thc hin giai on nghin cu bng cch phn tch nguy c ca quy trnh sn xut c chia nh thnh nhiu bc ring l; nhng bc ny sau c nh gi da trn nhng kinh nghim c xc nh xem chng c dn ti cc tnh hung quan trng hay khng. Khi nhn din c nhng 156

tnh hung mang tnh quyt nh, nguy c c nh gi, nguyn nhn tim tng c iu tra v nh gi v xc sut v mc , cc k hoch th nghim c vch ra, v cc u tin c xc nh. Sau l bc thc hin v nh gi cc th nghim, v tin hnh nh gi tng th. Nu nh kt qu thu c l c th chp nhn th quy trnh t yu cu. Cc quy trnh khng t yu cu phi c sa i v hon thin cho ti khi c chng minh thng qua vic thm nh l t yu cu. Thm nh loi ny rt cn thit nhm gii hn nguy c xy ra sai st trong sn xut, v d nh trong khi pha ch thuc tim. Thm nh ng thi c thc hin trong khi sn xut bnh thng. Phng php ny ch c hiu qu khi giai on pht trin dn n mt hiu bit y v nhng yu t cn bn ca quy trnh. Ba l sn xut chnh thc u tin phi c theo di cng ton din cng tt. (Vic theo di k cng ba l sn xut u tin ny i khi c coi l thm nh tin lng). Tnh cht v tiu chun ca cc kim tra trong qu trnh sn xut v kim nghim sn phm cui cng c cn c trn vic nh gi cc kt qu theo di . Thm nh ng thi cng vi phn tch xu hng, bao gm c n nh, cn c tin hnh mc thch hp trong sut tui th sn phm. Thm nh hi cu lin quan n vic xem xt cc kinh nghim c trong sn xut da vi gi nh l thnh phn, quy trnh v my mc thit b khng thay i; kinh nghim ny v kt qu ca cc kim tra trong qu trnh sn xut v kim nghim thnh phm s c nh gi. Nhng kh khn v tht bi c ghi nhn trong sn xut s c phn tch xc nh cc gii hn ca cc thng s quy trnh. C th tin hnh phn tch xu hng xc nh mc ti cc thng s ca quy trnh cn nm trong khong cho php. Thm nh hi cu r rng khng phi l mt bin php m bo cht lng, v khng bao gi nn p dng cho cc quy trnh hay sn phm mi. Thm nh hi cu ch nn c tnh n trong mt s hon cnh c bit m thi, v d nh khi yu cu v thm nh ln u tin c a ra p dng trong mt cng ty. Khi , thm nh hi cu c th hu ch trong vic xc lp cc u tin cho chng trnh thm nh. Nu kt qu thm nh hi cu l kh quan, iu ny cho thy khng cn phi lu tc thi ti quy trnh, v quy trnh c th c thm nh theo lch bnh thng. i vi thuc vin nn c nn bng cc khun nhy cm vi p lc, v bng cc my mc thit b t yu cu, th thm nh hi cu l cch kim tra ton din nht i vi quy trnh sn xut tng th dng bo ch ny. Tri li, khng nn p dng thm nh hi cu trong sn xut sn phm v trng. Thm nh li l cn thit m bo nhng thay i trong quy trnh v/hoc mi trng ch bin, d l c hoc v tnh, u khng c nh hng bt li n cc c tnh ca quy trnh v cht lng sn phm. 157

Thm nh li c th chia lm hai nhm chnh: Thm nh li sau khi c bt k thay i no c nh hng ti cht lng sn phm; Thm nh li nh k c tin hnh theo lch trnh nh. Thm nh li sau khi c thay i. Thm nh li phi c thc hin khi c nhng thay i c nh hng ti mt quy trnh sn xut v/hoc quy trnh chun, c nh hng ti nhng c tnh c xc lp to nn hiu qu ca sn phm. Nhng thay i nh vy c th bao gm thay i i vi nguyn liu ban u, nguyn vt liu bao gi, quy trnh sn xut, my mc thit b, cc kim tra trong qu trnh sn xut, khu vc sn xut, hoc cc h thng h tr (nc, hi nc, v.v.). Mi thay i nh vy khi c yu cu u phi c xem xt li bi mt nhm thm nh c trnh , nhm s quyt nh xem nh hng ca thay i c ln ti mc cn tin hnh thm nh li hay khng, v nu c th ti mc no. Thm nh li sau thay i c th da trn vic thc hin cng cc php th v hot ng nh dng trong ln thm nh c, bao gm cc th nghim i vi quy trnh nh v i vi my mc thit b c lin quan. Nhng thay i in hnh cn phi thm nh li bao gm: Nhng thay i i vi nguyn liu ban u. Nhng thay i trong c tnh vt l, v d nh t trng, nht, phn b c tiu phn, loi tinh th v s thay i, ca hot cht hoc t dc, nh hng n c tnh vt l ca nguyn liu v hu qu l c th nh hng bt li i vi quy trnh hoc sn phm. Thay i i vi nguyn liu bao gi, v d thay nha bng thu tinh, c th i hi phi thay i quy trnh ng gi v do c nh hng ti n nh ca sn phm. Thay i i vi quy trnh, v d thay i v thi gian trn, nhit sy v ch lm ngui, c th nh hng ti cc bc ch bin tip theo v cht lng sn phm. Thay i v my mc thit b, k c thit b o lng, c th nh hng ti c quy trnh v sn phm; cc cng vic bo tr v sa cha, v d thay th cc b phn chnh ca thit b, c th nh hng ti quy trnh. Thay i trong khu vc sn xut v h thng h tr, v d sp xp li khu vc sn xut v/hoc h thng h tr, c th dn n thay i quy trnh. Vic bo dng v sa cha h thng h tr, v d nh h thng thng gi, c th lm thay i iu kin mi trng v t c th cn phi thm nh li, ch yu l trong sn xut cc sn phm v trng.

158

Nhng thay i v sai lch khng nh trc c th c pht hin trong khi t thanh tra hoc kim tra, hoc trong khi phn tch xu hng lin tc trn s liu ca quy trnh. Thm nh li theo nh k. Nhng thay i trong quy trnh c th xy ra t t ngay c khi nhn vin vn hnh c kinh nghim thc hin chnh xc cc thao tc theo ng phng php nh. Tng t nh vy, my mc hao mn c th gy ra nhng thay i dn dn. Do vy cn phi thm nh li nh k ngay c khi khng c thay i c ch no. Quyt nh p dng bin php thm nh li theo nh k v cn bn phi da trn vic xem xt cc s liu lch s, ngha l cc s liu c c t vic kim tra trong qu trnh sn xut v kim nghim thnh phm sau ln thm nh gn nht, vi mc ch xc minh rng quy trnh c kim sot. Trong khi r sot cc s liu lch s , bt k xu hng no th hin trong s liu cng cn phi c nh gi. Mt s quy trnh, v d nh quy trnh tit trng, i hi phi kim tra quy trnh thm b sung vo s liu lch s. Mc kim tra cn thit s thy c r t ln thm nh ban u. Ngoi ra, nhng im sau cn c kim tra khi thm nh li theo nh k: C nhng thay i no trong cng thc gc v phng php, c l, vv.. khng ? Nu c, nh hng ca chng i vi sn phm c nh gi cha ? thc hin hiu chun theo chng trnh v thi gian nh cha? thc hin vic bo dng d phng theo ng chng trnh v thi gian nh cha? cp nht cc quy trnh thao tc chun (SOP) thch ng cha? thc hin cc SOP cha ? thc hin cc chng trnh v sinh v lm v sinh cha? C thay i no i vi phng php kim nghim khng? 2. Tin cho vic thm nh quy trnh Trc khi c th bt u thm nh quy trnh, my mc thit b sn xut v dng c kim nghim cng nh cng thc sn xut phi c thm nh. Cng thc bo ch ca mt dc phm phi c nghin cu tht chi tit v c thm nh giai on pht trin sn phm, ngha l trc khi np h s xin php lu hnh. iu ny lin quan n cc nghin cu tin bo ch, cc nghin cu v tng thch ca hot 159

cht vi t dc, ca thnh phm vi nguyn liu bao gi, v nghin cu n nh, v.v. Nhng kha cnh khc trong sn xut phi c thm nh, k c cc dch v quan trng (nc, kh, nitrogen, nng lng, v.v.) v cc thao tc h tr, nh lm v sinh my mc thit b v lm v sinh nh xng. Vic o to ph hp v ng vin nhn vin cng l tin thm nh thnh cng. 3. Phng php tip cn Hai cch tip cn c bn i vi thm nh quy trnh (ngoi vic thm nh my mc thit b dng trong sn xut, hiu chun dng c kim nghim v o lng, nh gi cc yu t mi trng, v.v.), l tip cn thc nghim v tip cn da trn phn tch s liu lch s. Tip cn thc nghim p dng cho c thm nh tin lng ln thm nh ng thi, c lin quan n: Kim nghim sn phm vi quy m rng. Cc th nghim quy trnh m phng Th nghim thch thc/trng hp xu nht. Kim sot cc thng s ca quy trnh (ch yu l cc thng s vt l). Mt trong cc dng thc tin nht ca thm nh quy trnh, ch yu s dng cho sn phm khng v trng, l kim nghim thnh phm mc rng hn khi kim nghim cht lng thng thng. iu ny lin quan n vic ly mu rng ri, vt xa mc ly mu cho kim tra cht lng thng thng th nghim cc tiu chun cht lng bnh thng, nhng ch i vi mt vi thng s nht nh m thi. V d, c th cn ti vi trm vin mi l xc nh ng u khi lng. Sau kt qu c x l bng phng php thng k xc nh xem kt qu c theo mt phn b hay khng, v xc nh lch chun so vi khi lng trung bnh. Gii hn tin cy ca tng kt qu ring l v gii hn cho s ng nht ca l cng c tnh ton. Nu nh gii hn tin cy hon ton nm trong tiu chun ca dc in, c th m bo chc chn rng mu c ly ngu nhin s t yu cu quy nh. Tng t nh th, cn tin hnh ly mu v th nghim m rng i vi bt k yu cu v cht lng no. Ngoi ra, cc cng on trung gian cng c th c thm nh theo cng mt phng php, v d nh hng t mu c th c nh lng ring r trong th nghim ng u hm lng thm nh cc cng on trn hoc to ht ca quy trnh sn xut cc vin nn c hm lng nh. Sn phm (sn phm trung gian hoc thnh phm) i khi c th nghim v cc c tnh khng thng quy. Bi vy, c th s dng cc thit b in t xc nh cc tiu phn 160

khng th nhn thy bng mt thng trong cc ch phm thuc tim, hoc thuc vin nn/vin nang c th nghim v ho tan, nu nhng th nghim ny khng c tin hnh trn tt c mi l sn xut. Th nghim quy trnh m phng c s dng ch yu thm nh quy trnh ng ng v trng cc thuc tim khng th tit trng cng on cui. Th nghim ny lin quan n vic ng vo ng mi trng nui cy iu kin thng thng, tip theo l v kim sot s pht trin ca vi khun. Trc y, mc tp nhim di 0,3% c coi l t; tuy nhin, mc tp nhim theo yu cu hin nay l khng qu 0,1%. Thc nghim thch thc c thc hin xc nh s chc chn ca quy trnh, ngha l xc nh nng lc vn hnh thun li khi cc thng s tin gn ti cc gii hn cho php. Vic s dng mt lot thng s cho cht lng nguyn liu ban u cc l th nghim gip c th c tnh c mt mc ti quy trnh vn c kh nng sn xut ra thnh phm t tiu chun. Cc thng s vt l ca quy trnh c theo di trong qu trnh sn xut thng thng nhm thu c cc thng tin b sung v quy trnh v tin cy ca n. Cc thit b nhy nhit lp thm vo mt ni hp hoc my tit trng nhit-kh (ngoi cc u d thng thng) s cho php nghin cu su v phn b nhit cho nhiu ln tit trng. Vic o lng mc thm thu nhit nn c p dng cho thuc tim c nht cao hoc c th tch ln hn 5ml. My dp vin c lp t cc khoang nhy vi p sut s c ch cho vic thu thp s liu thng k v ng nht trong khi dp vin v c ng u khi lng vin. Trong cch tip cn da trn phn tch s liu lch s, khng c th nghim no c tin hnh trong thm nh hi quy, thay vo tt c cc s liu lch s sn c v mt s l s c kt hp v cng c phn tch. Nu vic sn xut c thc hin thun li trong giai on ngay trc khi thm nh, th s liu c c t kim tra trong qu trnh sn xut v kim nghim cui cng trn sn phm s c kt hp v x l bng phng php thng k. Kt qu, k c kt qu ca cc nghin cu nng lc quy trnh, phn tch xu hng, v.v. s cho thy quy trnh c c kim sot hay khng. Cc biu kim tra cht lng c th c dng cho thm nh hi quy. Tng s khong 10 - 25 l hoc hn c s dng cho mc ch ny, tt nht l cc l c ch bin trong khong thi gian khng qu 12 thng, v em xem xt cng vi nhau. (Nhng l b loi khi kim nghim thng thng s khng c xem xt v chng thuc mt dn s khc, nhng vic iu tra v tht bi s c tin hnh ring.) Chn mt thng s cht lng quan trng ca thnh phm, v d hm lng hay hot lc, ng u khi lng, thi gian tan r, hoc ho tan. Kt qu phn tch thng s ny ca cc l em thm nh c trch t h s l trc y v tp hp li vi nhau, cn kt qu ca tng l th c x l nh cc nhm nh. Gi 161

tr trung bnh tng (trung bnh quy trnh) v cc gii hn kim sot c tnh ton v v trn biu hoc th theo hng dn nhiu n phm v biu kim sot. Vic xem xt k cng biu s gip c tnh c tin cy ca quy trnh. Mt quy trnh c th c coi l ng tin cy nu cc s liu trn biu nm trong gii hn kim sot v s bin thin ca cc kt qu ring l l n nh hoc c xu hng gim. Nu khng, cn phi iu tra hoc c th cn phi ci tin quy trnh. (Cn lu rng mt khi biu kim sot ca cc l sn xut c xy dng xong, n s tr thnh mt dng c hu hiu cho vic qun l cht lng sau ny. S liu ca cc l mi s c th hin trn cng biu , v i vi mi kt qu nm ngoi gii hn kim sot s c mt yu t mi nh hng n quy trnh, yu t ny cn c pht hin, v loi b. Bng cch nht qun p dng phng php ny trong mt khong thi gian, c th coi nh quy trnh c ci thin ng k). Bn cnh , cc thng tin v nhng vn lin quan n sn phm cng c phn tch. tin cy ca quy trnh s c chng minh nu nh trong mt khong thi gian ng k, khng c l no b loi, b khiu ni, b tr v, c nhiu phn ng ph khng lng ht, v.v. Quy trnh c th c xc nhn l c thm nh hi quy nu kt qu phn tch thng k t v trong h s khng ghi nhn vn nghim trng no. Tuy nhin, cn nhn mnh l phng php ny khng p dng c cho sn xut sn phm v trng. 4. T chc C nhiu phng php kh thi trong t chc thm nh, mt trong s l thnh lp nhm thm nh. lm c iu , ban lnh o ch nh mt ngi chu trch nhim thm nh (gi l cn b thm nh), ngi ny sau s thnh lp ln nhm thm nh (c th gi l i hay ban). Nhm ny do mt ngi lm nhm trng, vi i din ca tt c cc b phn chnh: nghin cu pht trin, sn xut, bo tr, m bo cht lng v kim tra cht lng. Thnh phn nhm cn c thay i theo thi gian to c hi cho nhng ngi khc ng gp kin mi v hc hi thm kinh nghim. Nhm thm nh sau s xy dng mt chng trnh xc nh phm vi cng vic, cc u tin, lch lm vic, v ngun lc cn thit, v.v. Chng trnh c gi cho cc phng v b phn xem xt v ph duyt. Cn b thm nh l ngi chu trch nhim xem xt v ph duyt cui cng. Bng 1: V d v cc u tin trong mt chng trnh thm nh quy trnh.

162

Loi quy trnh Mi

Yu cu thm nh Mi quy trnh mi u phi thm nh trc khi ph duyt em p dng cho sn xut thng quy

c: Quy trnh c Tt c cc quy trnh c nh hng ti v trng v thit k cho sn xut sn mi trng sn xut u phi c thm nh; cng phm v trng on quan trng nht l cng on v trng. Sn xut khng v trng Vin nn v vin nang liu thp cha cht c hot tnh cao: thm nh v quy trnh trn v lm cm c lin quan ti ng u hm lng. Cc loi vin nn v vin nang khc: thm nh quy trnh nn vin v ng nang lin quan n ng u khi lng.

5. Phm vi ca chng trnh thm nh quy trnh. Cc u tin gi cho mt chng trnh thm nh c nu Bng 1. i vi cc quy trnh mi, mt s l sn xut quy m u tin (v d 3 l) s khng c chuyn ra khi khu vc bit tr mc d phng kim tra cht lng chp thun l, cho ti khi vic thm nh c hon thnh, kt qu c trnh by v xem xt, v quy trnh sn xut c duyt (chng nhn t). 6. cng v bo co thm nh Mt gi v h thng cng v sau l bo co thm nh lin quan ti quy trnh c th c a ra di y: Phn 1: Mc ch (ca thm nh) v tin Phn 2: Trnh by ton b quy trnh v quy trnh con, s din tin, cc bc quan trng/nguy c. Phn 3: cng thm nh, ph duyt Phn 4: Thm nh lp t, bn v Phn 5: cng/bo co thm nh 5.1. Tiu quy trnh 1 5.1.1 Mc ch 5.1.2 Phng php/quy trnh, danh mc cc phng php sn xut, cc v quy trnh bng vn bn, nu c. SOP,

163

5.1.3. Quy trnh ly mu v kim nghim, cc tiu chun chp nhn (m t chi tit, hoc tham chiu cc quy trnh xy dng, nh m t trong cc dc in) 5.1.4 Bo co 5.1.4.1 Hiu chun thit b kim tra dng trong qu trnh sn xut 5.1.4.2 S liu kim nghim (s liu th) 5.1.4.3 Kt qu (tm tt) 5.1.5 Ph duyt v quy trnh thm nh li 5.2. Tiu quy trnh 2 (tng t tiu quy trnh 1) 5.n Tiu quy trnh th n Phn 6: c tnh sn phm, s liu kim nghim ca cc l thm nh Phn 7: nh gi, k c vic so snh cc tiu chun chp nhn v cc khuyn ngh(k c tn sut ti thm nh). Phn 8: Chng nhn (duyt) Phn 9: Nu ph hp, chun b mt bn tm tt bo co thm nh dng cho bn ngoi, v d theo yu cu ca c quan qun l. cng v bo co thm nh c th bao gm bn chp bo co nghin cu n nh ca sn phm hoc mt bo co tm tt, h s ti liu thm nh quy trnh v sinh, v thm nh phng php phn tch.

164

Ngi c u quyn, vai tr, chc nng v o to

1. Vai tr v v tr ca ngi c u quyn trong cng ty 2. Thi hnh h thng cht lng 3. Nhim v thng quy ca ngi c u quyn 4. Trnh v o to

Vn bn ny khng a ra cc quy nh b sung trong lnh vc thc hnh tt sn xut thuc (GMP) m c dng h tr nh sn xut khi h mun tng cng h thng m bo cht lng. Vic tham kho b tiu chun ISO 9000 ph hp l cn thit nu nh sn xut cha thc hin ngay c cc yu cu y ca GMP. L do c th l thiu ngun lc hoc tham gia hn ch vo vic sn xut /kim nghim thuc theo hp ng. i vi nhng nh sn xut/labo kim nghim ny, th vic thc hin h thng cht lng theo tiu chun ISO s l mt bc i ng hng. Nhng nh sn xut thc hin y yu cu v GMP c th mun vn dng t nguyn mt s yu t nht nh c trong b tiu chun ISO 9000, v d nh s tay cht lng. Vn bn ny khng c nh gi rng nh sn xut cn mt chng nhn ISO do bn ngoi cp. Hng dn GMP do WHO xut bn nh ngha ngi c u quyn l ngi (trong s nhng cn b ch cht ca mt c s sn xut) chu trch nhim xut cc l thnh phm ra th trng. Trong mt s hng dn GMP v vn bn php l khc ngi ta s dng thut ng ngi trnh m t cc chc nng tng ng. 1. Vai tr v v tr ca ngi c u quyn Ngi c u quyn lm ngi kim sot cht lng tng th s l thnh vin ca mt nhm hot ng trong nhng lnh vc sau: - Thc hin (v khi cn thit l thnh lp) h thng cht lng; - Tham gia trong vic xy dng s tay cht lng ca cng ty; - Gim st vic kim tra ni b v t thanh tra thng k; - Theo di phng kim tra cht lng; - Tham gia vo thanh tra bn ngoi (thanh tra nh cung cp); - Tham gia cc chng trnh thm nh. Mc d ngi c u quyn c th khng c trch nhim v qun l i vi nhiu hot ng nm trong chc nng ny (mc d h nn tham gia vo nhng hot ng 165

ny cng nhiu cng tt), nhng h phi bit c bt k thay i no c th gy nh hng ti s tun th v k thut hoc php ch lin quan n cht lng thnh phm. Khi bt k mt kha cnh no trong cc hot ng ca cng ty khng theo ng hng dn v GMP hoc cc vn bn php quy c hiu lc lin quan, th ngi c u quyn phi lu vn ny ngay cho gii chc lnh o cao cp. Nhim v ny cn phi c phn nh trong bn m t cng vic ca ngi c u quyn. Ngi c u quyn phi l iu kin tin quyt c cp giy php sn xut. Ngi c u quyn (cng nh ngi chu trch nhim sn xut v kim tra cht lng) phi c c quan qun l dc ph duyt. Ngi ch s hu giy php c ngha v thng bo cho c quan qun l dc, hoc c quan c trch nhim khc tu theo quy nh ca quc gia, bit ngay lp tc nu nh phi thay ngi c u quyn ngoi d kin. iu kin ny s m bo mc c lp ng k ca ngi c u quyn vi gii qun l cng ty khi anh ta thc hin nhim v, k c khi chu sc p phi b qua cc tiu chun chuyn mn k thut. Nh c ch ra trong hng dn v GMP do WHO ban hnh, mt s nc, tu thuc vo lut php v quy ch quc gia, ngi ta ch nh hai ngi c u quyn: mt ngi v sn xut v mt ngi v kim tra cht lng. Mt cng ty c th c c cu phc tp, hoc hot ng nhiu c s, hoc c c hai tnh cht, v i khi h s ch nh mt ngi c u quyn ring chu trch nhim v vic sn xut th lm sng. Kt qu l h cn c nhiu ngi c u quyn, mt ngi chu trch nhim kim sot cht lng chung v nhng ngi khc chu trch nhim mi chi nhnh hay a im hot ng. Ngi cho php xut l phi c lp so vi hot ng sn xut. C quan qun l dc cn ph duyt ngi c u quyn da trn s yu l lch ca ngi ny. Ngi c u quyn khng ch c nhim v do ch ca anh ta giao, m cn ca c c quan chc nng giao, v d nh ca c quan qun l dc. H cn thit lp mi quan h cng vic tt vi cc thanh tra vin, v c gng ti a cung cp thng tin theo yu cu trong khi c thanh tra. Ngi c u quyn ph thuc vo nhiu ng s cng lm vic t c mc tiu v cht lng, v c th u quyn mt s nhim v ca mnh cho cc nhn vin c o to ph hp trong khi vn gi vai tr kim sot cht lng chung. V th vn c bit quan trng l ngi c u quyn phi thit lp v duy tr mt mi quan h lm vic tt vi nhng ngi c trch nhim khc, c bit l nhng ngi chu trch nhim v sn xut v kim tra cht lng. 2. Thc hin h thng cht lng Ngi c u quyn c trch nhim c nhn v chuyn mn trong vic m bo rng mi l thnh phm u c sn xut theo ng giy php lu hnh, theo cc 166

quy nh GMP v tt c cc iu khon php l v hnh chnh c lin quan khc. iu ny khng nht thit c ngha l h phi gim st trc tip tt c cc hot ng sn xut v kim tra cht lng. H phi bng lng, mt cch trc tip hoc thng l qua vic vn hnh ng n cc h thng cht lng, l vic sn xut v kim nghim thc hin theo ng cc quy nh lin quan. V th nh sn xut nn thit lp v duy tr mt h thng cht lng ton din bao trm tt c cc kha cnh ca GMP. Bn cnh cc quy nh ca GMP, mt ti liu tham kho hu ch khc l b tiu chun quc t ISO 9000 (9000-9004). Nhng tiu chun ny m t nhng yu cu v mt h thng cht lng c th dng cho mc ch m bo cht lng t bn ngoi. Yu t quan trng ca nhng ti liu ny l s tay cht lng trong m t chnh sch cht lng v mc tiu (cam kt i vi cht lng) ca cng ty, c cu t chc, trch nhim v quyn hn, cng vi mt m t hoc tham chiu v cc quy trnh ca h thng cht lng ghi thnh vn bn. Cc hot ng nghin cu v pht trin v vic chuyn giao cc kt qu t pht trin sang sn xut thng quy, k c vic thit k sn phm gc, cng thc, xy dng v thm nh quy trnh, u phi ly cc nguyn tc ca GMP lm ch dn. Nhng l sn xut th nghim lm sng phi theo cc quy nh tng ng v GMP. Vn ti quan trng l cht lng ca cc l sn xut thng quy phi p ng cc tiu chun c xy dng t cc l nghin cu pht trin. Cht lng v an ton ca sn phm ph thuc vo vic p dng cc quy trnh ph hp da trn GMP, cho ra mt sn phm t cc tiu chun c cng nhn. Quy trnh chun v tiu chun c cng nhn khng th tch ri nhau. 3. Trch nhim thng xuyn ca ngi c u quyn Trc khi ph duyt mt l xut, ngi c u quyn phi lun m bo rng nhng yu cu sau c p ng: L t cc yu cu ca giy php lu hnh v giy php sn xut cho sn phm . Cc nguyn tc v hng dn GMP ca WHO c tun th. Cc quy trnh sn xut v kim nghim chnh, nu khc nhau, c thm nh. thc hin tt c cc kim tra v kim nghim cn thit, v xem xt n nhng iu kin sn xut v h s sn xut. Bt k thay i theo k hoch hay sai lch trong sn xut v kim tra cht lng u c thng bo theo ng h thng bo co xc lp trc khi 167

cho xut bt k sn phm no. Nhng thay i nh vy c th cn phi thng bo v xin php c quan qun l dc. Bt k hot ng ly mu, kim tra, kim nghim hay thanh tra b sung no i vi nhng thay i theo k hoch hoc cc sai lch c thc hin hoc trin khai. Tt c h s sn xut hoc kim tra cht lng cn thit u c hon tt v c cc cn b gim st c o to ph hp thng qua. Nhng kim tra, t thanh tra v kim tra ti ch c thc hin bi nhng cn b c o to v c kinh nghim. Trng b phn kim tra cht lng duyt cho t. Tt c cc yu t c lin quan u c cn nhc, k c nhng yu t khng c lin quan c th n l sn phm ang xem xt (v d vic chia l nh u ra t mt u vo chung, cc yu t lin quan n nhng t sn xut lin tc). Trong mt s trng hp c th, ngi c u quyn c th phi chu trch nhim v vic xut sn phm trung gian c sn xut theo hp ng. 4. Trnh v o to Cc k nng i hi cc ng vin cho v tr ngi c u quyn mi nc th khc nhau. Trnh c bn v gio dc khoa hc v kinh nghim thc t i vi cc cn b ch cht, k c ngi c u quyn, c nu trong hng dn GMP ca WHO pht hnh (phn 10: nhn s). Nhng yu cu b sung bao gm cc ch nh cc nguyn tc v m bo cht lng v GMP, nguyn tc thc hnh phng kim nghim tt p dng cho nghin cu v pht trin cng nh kim nghim cht lng, hiu bit chi tit v nhim v v trch nhim ca ngi c u quyn/ngi c trnh , v tiu chun quc t ISO9000-9004 v mi quan h vi cc nh cung cp, cc nguyn tc v vn ny sinh khi pha ch phm, kin thc v vi sinh, v nguyn tc cng nh thc hnh ly mu v kim nghim nguyn liu ban u, nguyn liu bao gi v thnh phm. tm hiu chi tit nhng vn c lin quan xin tham kho cc ti liu tham kho chn lc.

168