ASPECTOS PATOLGICOS DE LA REPARACIN Las complicaciones durante la cicatrizacin de las heridas se pueden relacionar con alteraciones en cualquiera de los

elementos bsicos del proceso reparativo. Estas alteraciones se pueden agrupar en tres categoras generales: 1) formacin deficiente de la cicatriz: La formacin inadecuada de tejido de granulacin o del ensamblaje de la cicatriz puede causar dos tipos de complicaciones: dehiscencia de la herida y ulceracin. La dehiscencia o rotura de una herida es ms frecuente tras la ciruga abdominal y se debe al aumento de la presin abdominal. Los vmitos, la tos o el leo pueden generar estrs mecnico sobre una herida abdominal. Las heridas se pueden ulcerar porque tienen una vascularizacin inadecuada durante la cicatrizacin. Por ejemplo, las heridas de las extremidades inferiores en pacientes con enfermedad vascular perifrica aterosclertica se ulceran de forma tpica. Las heridas que no se curan aparecen tambin en zonas insensibles. Estas lceras neuropticas se describen en ocasiones en enfermos con neuropata perifrica diabtica. 2) formacin excesiva de componentes de la reparacin: Una formacin excesiva de los componentes del proceso de reparacin puede dar lugar a cicatrices hipertrficas o queloides. La acumulacin de una excesiva cantidad de colgeno puede generar una cicatriz elevada, que se llama cicatriz hipertrfica; si el tejido cicatricial se extiende ms all de los mrgenes de la herida original y no regresa, se denomina queloide. La formacin de queloides parece depender de una predisposicin individual y por motivos desconocidos esta alteracin es algo ms frecuente en los afroamericanos. Las cicatrices hipertrficas se suelen observar tras lesiones trmicas o traumticas que afectan a las capas profundas de la dermis. Se produce colgeno por los miofibroblastos, que persisten en la lesin gracias a la produccin autocrina de TGF - y el establecimiento de adherencias focales. La granulacin exuberante es otro tipo de alteracin de la cicatrizacin que consiste en la formacin de una cantidad excesiva de tejido de granulacin, que protruye por encima del nivel de la piel circundante y bloquea el proceso de reepitelizacin (este proceso se ha llamado, con gran fervor literario, la carne orgullosa). El tejido de granulacin excesivo se debe extirpar con el bistur elctrico o mediante reseccin quirrgica para permitir la recuperacin de la continuidad del epitelio. Por ltimo (y por suerte, con escasa frecuencia), las cicatrices incisionales o las lesiones traumticas pueden seguirse de la proliferacin exuberante de fibroblastos y otros elementos del tejido conjuntivo que pueden, de hecho, recidivar tras la reseccin. Este tipo de lesiones se llaman desmoides o fibromatosis agresivas, y se consideran lesiones intermedias entre las proliferaciones tumorales benignas y malignas (aunque de bajo grado). La frontera entre las hiperplasias benignas propias de la reparacin y las neoplasias es muy poco ntida.

3) formacin de contracturas: La contraccin del tamao de la herida es una parte importante del proceso de cicatrizacin normal. Una exageracin de este proceso da lugar a la contractura y provoca deformidades en las heridas y los tejidos circundantes. Las contracturas se desarrollan con especial frecuencia en las palmas, plantas y la superficie anterior del trax. Las contracturas se suelen observar tras quemaduras graves y pueden limitar el movimiento de las articulaciones. Fibrosis El depsito de colgeno forma parte de la cicatrizacin normal de las heridas. Sin embargo, el trmino fibrosis se aplica de forma ms amplia para aludir al depsito excesivo de colgeno y otros componentes de la MEC en un tejido. Como se ha comentado antes, los trminos cicatriz y fibrosis se usan como sinnimos, pero fibrosis suele aludir al depsito de colgeno en las enfermedades crnicas. Los mecanismos bsicos asociados al desarrollo de fibrosis en las enfermedades inflamatorias crnicas se parecen, en general, a los mecanismos de cicatrizacin de las heridas cutneas. Sin embargo, a diferencia de los estmulos de corta duracin que activan la secuencia ordenada de pasos implicados en la cicatrizacin de las heridas cutneas, los estmulos lesivos ocasionados por infecciones, reacciones auto inmunitarias, traumatismos y otros tipos de daos tisulares persisten en las enfermedades crnicas, provocando disfuncin y, con frecuencia, insuficiencia orgnica. La persistencia de una lesin se asocia a inflamacin crnica, que se caracteriza por la proliferacin y activacin de linfocitos y macrfagos, y la produccin de abundantes factores de crecimiento inflamatorios y fibrognicos y citosinas. La respuesta del husped frente a los estmulos lesivos se organiza para tratar de eliminarlos y luego reparar el dao. La onda inicial de respuesta del husped frente a los invasores externos y el dao tisular genera macrfagos activados por la va clsica, que consiguen ingerir y destruir los microbios y tejidos muertos de una forma eficaz. A continuacin, se acumulan los macrfagos activados por va alternativa, que suprimen las actividades microbicidas e intervienen en la remodelacin tisular, al tiempo que inducen la angiogenia y la formacin de cicatrices. Las citosinas que inducen la activacin de los macrfagos por la va clsica las producen los linfocitos T H 1 y corresponden sobre todo a IFN - y TNF, mientras que la activacin por va alternativa de los macrfagos se suele inducir por IL-4 e IL-13, citosinas elaboradas en los linfocitos T H 2 y otras clulas como los mastocitos y eosinfilos. Los macrfagos activados por la va alternativa producen TGF - y otros factores de crecimiento implicados en los procesos de reparacin. TGF- casi siempre participa como un importante agente fibrognico en estas enfermedades, independientemente de la causa original. Se produce por la mayor parte de las clulas del tejido de granulacin e induce la emigracin y proliferacin de los fibroblastos, aumenta la sntesis de colgeno y fibronectina y reduce la degradacin de la MEC, porque inhibe las metaloproteinasas. Las concentraciones de TGF - en los tejidos no se regulan principalmente por la transcripcin del gen, sino que dependen de la activacin tras la transcripcin del TGF - latente, la velocidad de secrecin de la molcula activa y factores de la MEC que fomentan o reducen la actividad de TGF - .

Los mecanismos responsables de la activacin del TGF - en la fibrosis no se conocen de forma exacta, pero la muerte celular mediante apoptosis o necrosis y la produccin de especies reactivas del oxgeno parecen importantes activadores, independientemente del tejido. Del mismo modo, las clulas que producen el colgeno tras ser estimuladas por TGF - varan segn el tejido. En la mayor parte de los casos, como la fibrosis pulmonar o renal, los miofibroblastos son la principal fuente del colgeno, mientras que en la cirrosis heptica las principales productoras de colgeno son las clulas estrelladas. Estudios recientes han aportado pruebas del importante papel de la osteopontina (OPN) en la cicatrizacin de las heridas y la fibrosis. La OPN se expresa mucho en la fibrosis a nivel cardaco, pulmonar, heptico, renal y en algunos tejidos ms. En experimentos animales, el bloqueo de la expresin de OPN durante la cicatrizacin de las heridas reduce la formacin de tejido de granulacin y cicatrices. Aunque los mecanismos mediante los cuales la OPN estimula la fibrosis no se comprenden bien, los datos recientes demuestran que OPN es un mediador de la diferenciacin de los miofibroblastos inducidos por TGF - .A diferencia de las heridas en adultos, las heridas de la piel fetal se curan sin cicatriz. Se han planteado varios factores para estimular esta curacin sin cicatrices, como la secrecin de formas no fibrognicas de TGF - , carencia de osteopontina o la ausencia de una respuesta T H 2, pero no se han obtenido resultados concretos. Dada la grave disfuncin orgnica secundaria a la fibrosis, se estn realizando intensos esfuerzos por desarrollar agentes antifibrticos tiles. Dentro de los agentes que se estn estudiando, cabe citar los inhibidores de la unin o transmisin de seales por TGF - , los inhibidores de la angiogenia, los antagonistas de los receptores de tipo seuelo y el receptor de degeneracin IL13Ra2, que bloquea la IL-13. Los trastornos fibrticos incluyen mltiples cuadros, como la cirrosis heptica, la esclerosis sistmica, las enfermedades fibrosantes pulmonares (fibrosis pulmonar idioptica, neumoconiosis y fibrosis pulmonar secundaria a radiacin o frmacos), pancreatitis crnica, glomerulonefritis y pericarditis constrictiva. Estos procesos se comentan en los captulos correspondientes de esta obra.