CURSUL 5.

IMUNOGLOBULINELE
Anticorpii sau Ig sunt produsul final al RIU. Ig sunt glicoproteine prezente n
plasm, lichidul interstiial i secreii. Ele au activitate de anticorpi, adic au
capacitatea s recunoasc i s se comine specific cu Ag. !iecare anticorp
recunoate specific un anumit determinant antigenic sau epitop, de care se leag cu o
poriune care are structura complementar cu a epitopului. Aceast poriune se
numete paratop, situs de legare sau situs cominativ.
Structura de principiu a Ig
"oate Ig au o structur asemntoare, reprezentat de o unitate tetracatenar.
#lanul de organizare al domeniilor Ig se regsete n multe alte proteine, de e$emplu
la unii receptori de suprafa. #roteinele care conin cel puin un domeniu imunoglo%
ulinic constituie superfamilia Ig.
&a model se analizeaz molecula de Ig'(, care este format din patru lanuri )
*ou lanuri grele + ,heav-. identice ntre ele, lungi, asociate prin puni
disulfurice, cu greutatea molecular de circa /0 1*a. 2anurile + au n structur
c3te o component oligozaharidic.
*ou lanuri uoare 2 ,light. identice ntre ele, legate de lanurile + prin puni
disulfurice, cu greutatea molecular de circa 4/ 1*a.
2anurile + i 2 sunt paralele i orientate cu captul 5%terminal n aceeai
direcie. !iecare lan + sau 2 are dou pri )
Partea variabil este format din primii (00 de aminoacizi dinspre capatul 5%
terminal. Acest domeniu are secvene de aminoacizi foarte variaile, care difer
ntre clonele de anticorpi. *omeniul variail se noteaz cu 6. 6+ se asociaz cu
62 i formeaz situsul cominativ pentru Ag. !iecare monomer de Ig are dou
situsuri cominative identice ntre ele, care recunosc acelai epitop. &aptul
variail al lanurilor + i 2 face recunoaterea Ag.
Partea constant este format din restul lanului, spre captul &%terminal.
7ecvenele de aminoacizi sunt relativ constante pentru fiecare clas de anticorpi.
*omeniile constante se noteaz cu &. 8ai importante sunt domeniile constante &
din lanurile + ,&+., care sunt responsaile de aciunile iologice ale Ig.
*omeniile Ig au o structur caracteristic rezultat prin plisarea ordonat a
lanului polipeptidic. Rezult dou structuri suprapuse ,structuri n foaie pliant
sau %sheet.. #liurile sunt fi$ate prin puni disulfurice.
9n funcie de clasa din care fac parte, Ig au mai multe aciuni iologice )
Activeaz cascada complementului pe calea clasic.
(
7e ataeaz de memranele unor celule prin receptori specifici. &3nd moleculele
de Ig fi$ate de memrane recunosc Ag, ele stimuleaz anumite funcii celulare.
"endina moleculelor de Ig de a se ataa de suprafaa unor celule se numete
citofilie.
"raverseaz placenta.
9n organism se sintetizeaz o varietate e$trem de mare de molecule de Ig,
estimate la circa (0
:
variante posiile. 6ariailitatea structural se realizeaz printr%
un proces de recominare a genelor care codific lanurile de Ig, n special regiunile
variaile. 9n cursul diferenierii limfocitelor ; acioneaz o enzim specific numit
recominaza, care reunete aciunile de endonucleaz i ligaz. Recominaza
elimin unele fragmente din genele 6

, 6

i 6
+
i aduce n pro$imitate dou
fragmente de gen, care se asociaz aleator.
9n funcie de partea constant a lanurilor + s%au descris la mamifere i la om
cinci clase de Ig ) Ig', Ig8, IgA, IgE, Ig*.
&aracterele claselor de Ig
&lasa 'reutatea
molecular
&oncentraia
seric
< din
Ig serice
!unciile
ma=ore
Activarea com%
plementului
Ig' (/0 000 *a >%(: mg?ml >0< Aprarea antiviral,
antiacterian i
contra to$inelor
acteriene n s3nge i
interstiiu
@@
IgA A40 000 *a
,forma dimeric.
(,B%B mg?ml (A< Aprarea mucoaselor %
Ig8 C00 000 *a 0,/%4 mg?ml :< Ac aglutinani i
lizani contra acteriilor
@@@
Ig* (>/ 000 *a su 0,0B mg?ml su (< !uncie de ;&R %
IgE 400 000 *a (D%B/0 ng?ml 0,004< Aprarea antiparazitar
Rol n anafila$ie
%
IG G
Ig' reprezint peste D/< din totalul Ig circulante. Ele se gsesc n
concentraie foarte mare n plasm, ntre >%(: g?l i sunt distriuite egal n interstiiu
i n lichidul intravascular. "oate suclasele de Ig' trec transplacentar i realizeaz
imunizarea pasiv umoral a nou%nscuilor n primele luni de via.
8oleculele de Ig' au greutatea molecular de circa (/0 1*a. Ele au n
general o durat de via lung, de circa A%B sptm3ni. E$cepie fac moleculele din
suclasa Ig'A, care triesc mai puin de o sptm3n ,/%D zile..
4
"oate sutipurile de Ig' sunt caracteristice pentru RIU secundar, care apare la
al 4,A,.. n contact cu Ag. 7inteza lor este indus de I2%B, produs de 2"+4.
Structura IgG
Lanurile H
2anurile + sunt formate din circa B/0 de aminoacizi i au o greutate
molecular de /0 1*a. 9n funcie de structura domeniilor constante din lanurile + se
deoseesc patru suclase de Ig'. 2anurile + se noteaz (%B i ele caracterizeaz
sutipurile de Ig' (%B. 2anurile A ale Ig' A sunt mai lungi i mai grele dec3t
lanurile din celelalte suclase de Ig'.
2anurile + nu sunt liniare, ele au structuri spaiale secundare i teriare
formate prin puni disulfurice. Aceste structuri formeaz ucle sau domenii dispuse
n dulu strat %sheet. Un domeniu are apro$imativ (00 de aminoacizi.
!iecare lan + are patru domenii ) trei constante i unul variail.
*omeniul amino%terminal are secvene de aminoacizi foarte variaile, se numete
6+ ,variail heav-. i particip la formarea situsului cominativ pentru Ag.
&elelalte trei ucle sunt constante i se denumesc &+ ,constant heav-.. Ele se
noteaz dinspre captul 5%terminal cu &+(, &+4, &+A.
Eona de intersecie dintre cele dou lanuri + situat ntre &+( i &+4 se
numete zona alama ,hinge., pentru c este foarte fle$iil. *atorit fle$iilitii
din zona alama, fragmentele !a au micri de aleiere i pot da moleculei Ig'
forma de " sau de F. 8oilitatea favorizeaz cutarea i recunoaterea Ag. 9n zona
alama cele dou lanuri + se leag prin puni disulfurice. 5umrul acestor puni
variaz ntre suclasele de Ig' )
Ig' ( are 4 puni disulfurice.
Ig' 4 are B puni disulfurice.
Ig' A are (( puni disulfurice.
Ig' B are 4 puni disulfurice.
*urata de via a moleculelor de Ig depinde de numrul de puni disulfurice
din zona alama ) cu c3t sunt mai multe puni crete sensiilitatea moleculei la
aciunea unor enzime sau radicali lieri ,ageni o$idani., iar molecula de Ig are viaa
mai scurt. *in acest motiv moleculele de Ig' A au viaa cea mai scurt, de /%D zile.
Lanurile L
2anurile 2 sunt formate din circa 4(/ aminoacizi i au o greutate molecular
de 4/ 1*a. !iecare lan 2 cuprinde dou ucle cu structur de dulu strat )
*omeniul 62 este variail i se afl la capatul amino%terminal.
*omeniul &2 este constant.
A
#entru toate tipurile de Ig e$ist dou tipuri de lanuri 2 care difer puin la
nivelul domeniului &2. 9ntr%o molecul de Ig amele lanuri 2 sunt de acelai tip.
2anurile 2 de tip ,1apa. sunt cele mai multe. Ele intr n structura a 4?A dintre
moleculele de Ig'.
2anurile 2 de tip ,lamda. se regsesc la (?A dintre moleculele de Ig'.
Fragmentele Fab i Fc
*in punct de vedere funcional o molecul de Ig' are dou fragmente )
!a se gsete spre partea variail, spre captul 5%terminal.
!c se gsete spre partea constant, spre captul &%terminal.
#rin tratarea unei molecule de anticorp cu o enzim proteolitic numit
papain, monomerul de Ig se separ n dou fragmente !a i un fragment !c.
Fragmentul Ag-binding (Fab)
#oriunea de Ig format din lanul 2 unit cu domeniile corespunztoare din
lanul + ,ucla 6+ i ucla &+(. se numete !a ,fragment Ag%inding, de legare a
Ag.. G molecul de Ig' are dou fragmente !a. !a cuprinde la captul 5%terminal
situsul cominativ pentru Ag sau paratopul. !a are funcia de recunoatere a Ag.
Ig recunosc Ag dup structura tridimensional sau spaial, pentru c recunosc
determinanii antigenici conformaionali.
"oate tipurile de Ig recunosc dou categorii de Ag )
Ag soluile sau native, adic polizaharide sau molecule proteice.
*eterminanii antigenici de pe suprafaa Ag corpusculate ) acterii, virusuri,
parazii, celule singenice transformate n Ag ,tumorale, infectate viral. sau celule
alogenice ,provenite prin transplant..
Fragmentul cristalizabil (Fc)
!ragmentul cristalizail ,numit eronat fragmentul constant. este format din
domeniile celor dou lanuri + situate de la zona alama spre captul &%terminal. 9n
cazul Ig', !c cuprinde uclele &+4 i &+A.
!c este responsail de funciile iologice ale moleculei de Ig' )
Ig' activeaz complementul pe calea clasic. Activarea se face dup ce molecula
de Ig' a recunoscut determinantul antigenic. 7e e$teriorizeaz o secven de
aminoacizi de pe &+4, care activeaz componenta &(H a complementului.
Ig' se pot lega prin domeniul &+A de memrana unor celule care au receptori
!cR. *up ce s%au ataat de aceti receptori, moleculele Ig' stimuleaz unele
funcii celulare ) fagocitoza, secreia unor factori to$ici.
"ot prin domeniul &+A, Ig' se leag de receptorii !cR de pe celulele trofolas%
tului placentar. Ele trec transplacentar, furniz3nd imunitatea pasiv la nou%nscut.
B
Situul c!mbinati"
7itusul cominativ pentru Ag este o cavitate mic format prin plicaturarea
domeniilor 6+ i 62. #licaturarea se face prin puni disulfurice, su form de dulu
strat . Ag intr n aceast cavitate i anga=eaz legturi cu domeniile 6 prin comple%
mentaritate, pe principiul cheie%roasc.
&ontactele cu Ag nu se fac pe toat lungimea domeniilor 6. 7ecvenele de
aminoacizi care stailesc legturi cu Ag sunt reunite su denumirea de &*R. Restul
secvenelor de aminoacizi, care nu stailesc legturi cu Ag, formeaz regiunea
suport I !R.
CDR
9n lungimea fiecrui lan polipeptidic a domeniilor 6+ i 62 sunt c3te trei
mici segmente formate din /%(0 aminoacizi. 6ariailitatea lor este foarte mare, mai
mare dec3t variailitatea din restul domeniului. Ele se numesc regiuni hipervariaile
sau &*R ,complementarit- determining regions..
&*R sunt aezate la distane mari una fa de alta pe parcursul secvenei
primare de aminoacizi a domeniilor 6+ i 62, dar ele sunt aduse una l3ng alta prin
plicaturare. 7tructura spaial a situsului cominativ este foarte important. *ac se
separ lanurile + i 2, fiecare dintre domeniile 6+ i 62 pierde capacitatea de
recunoatere a Ag. 7tructura spaial a &*R este meninut de regiunea schelet a
situsului cominativ.
&*R realizeaz contactele cu epitopii. Aceste contacte sunt punctiforme.
&*R sunt aezate n v3rful unor plicaturi care intr n interiorul situsului
cominativ. 7ecvenele de aminoacizi din &*R sunt complementare cu structura
epitopilor.
"otalitatea celor ase segmente &*R formeaz paratopul sau situsul de legare
pentru Ag. El recunoate epitopul. #aratopul d specificitatea legturii Ag%anticorp.
7pecificitatea recunoaterii antigenice depinde de )
7tructura primar a &*R, adic felul i numrul aminoacizilor.
7tructura secundar a &*R, adic aezarea lor n spaiu.
FR
Regiunea suport sau schelet, denumit !R ,frameJor1 region. cuprinde restul
secvenelor de aminoacizi din domeniile 6+ i 62 care nu se leag cu Ag, dar care
formeaz pereii situsului cominativ. !R nu particip la contactul cu Ag, dar aeaz
optim n spaiu &*R prin plicaturarea uclelor 6+ i 62. #licaturarea 6+ i 62
contriuie la specificitatea situsului cominativ.
/
#licaturarea transform domeniile 6+ i 62 n structuri antigenice, mai precis
n determinani antigenici conformaionali ) v3rfurile uclelor se unesc i astfel unii
aminoacizi a=ung n vecintate. #eptidele nou formate se comport ca Ag, numite
idiotipi. Idiotipii declaneaz sinteza unor anticorpi anti%idiotip.
*e fapt situsul cominativ pentru Ag are dou funcii contrare )
Este o structur de recunoatere a Ag.
Este concomitent i o structur antigenic n sine, declan3nd un RIU.
&onsecina este c de c3te ori ptrund Ag n organism, se formeaz anticorpi,
care devin Ag. Ei determin un al doilea RIU, cu anticorpi anti%idiotip ,anticorpi
anti%anticorp.. Un RIU declaneaz alte RIU n cascad.
Aceti anticorpi anti%idiotip au rol n reglarea RIU, prn activarea cascadei 2"
supresoare. 9n olile autoimune anticorpii anti%idiotip au rol agravant.
Recept!rii Fc R
E$ist trei tipuri de !cR ) I, II i III ,&*:B, A4 i (:.. "oate tipurile au un
segment e$tracelular format din domenii Ig%li1e. Ele fi$eaz Ig' la nivelul
domeniului &+A.
!cR sunt implicai n principal n legarea comple$elor imune care conin Ig'
de suprafaa celulelor fagocitare ,#85, monocite, 8!. i a celulelor implicate n
RI& ,2"&, 5K.. 2egarea Ig' stimuleaz dou funcii ale acestor celule )
!agocitoza comple$elor imune, soluile sau care conin Ag corpusculate mici.
A*&&, adic citoto$icitatea celular anticorp%dependent, care reprezint liza Ag
corpusculate voluminoase fr fagocitarea lor )
&elulele fagocitare deverseaz n e$terior enzimele lizozomale i radicalii
de o$igen.
2"& i 5K distrug celulele int prin elierarea perforinei, a granzimelor i
prin declanarea apoptozei.
!c RII se gsete i pe trofolastele placentare. El particip i la transportul
transplacentar al Ig', care asigur imunitatea pasiv la ft i la nou%nscut.
#articularit$%i &unc%i!nale ale ubclael!r de IgG
g! "
Ig' ( se gsesc n cantitatea cea mai mare, reprezent3nd cam ::< din totalul
moleculelor de Ig'. Ele activeaz moderat complementul pe calea clasic. Ig' (
traverseaz uor placenta i contriuie ma=or la imunitatea pasiv a nou%nscutului.
Ig' ( sunt anticorpii cei mai eficace pentru aprarea antiacterian )
2izeaz germenii prin activarea cascadei complementului.
:
Au funcie de opsonine, favoriz3nd fagocitoza germenilor de ctre celulele
fagocitare care au pe suprafa receptori !c R.
5eutralizeaz e$oto$inele acteriene.
g! #
Ig' 4 reprezint cam 4/< din totalul moleculelor de Ig'. Ele activeaz sla
complementul i dintre toate suclasele de Ig' strat cel mai greu placenta.
g! $
Ig' A reprezint cam D< din totalul moleculelor de Ig'. Ele au lanurile +
mai lungi, iar acestea sunt unite n zona alama prin (( puni disulfurice, sensiile la
aciunea enzimelor i radicalilor lieri din lichidul e$tracelular. *e aceea Ig' A au
viaa scurt, su o sptm3n.
*intre toate suclasele de Ig', Ig' A activeaz cel mai intens complementul
pe calea clasic.
g! %
Ig' B reprezint cam /< din totalul moleculelor de Ig'. Ele nu activeaz
complementul pe calea clasic. Ig' B sunt anticorpi citofili, adic dup sintez nu
rm3n n lichidele organismului. Ei se fi$eaz pe memrana unor celule ,mastocite
i azofile., la fel ca IgE. *ac mai t3rziu Ig' B au contact cu Ag, induc activarea
mastocitelor i azofilelor, care eliereaz mediatori ai inflamaiei ,histamin, #A!.,
produc3nd o reacie de tip alergic.
IgM
Ig8 se gsesc n plasm n concentraie de circa ( g?l, au durata de via de (0
zile i au greutatea molecular de circa C00 1*a. *in cauza greutii moleculare
mari, Ig8 nu traverseaz placenta.
8oleculele de Ig8 se gsesc n organism su form de monomeri sau de
pentameri )
7u form de monomer Ig8 sunt prezente pe suprafaa 2;, av3nd funcie de
;&R.
Ig8 serice sunt pentameri. !iecare din cele cinci suuniti seamn cu o
molecul de Ig', format din dou lanuri + i dou lanuri 2. 8onomerii de Ig8
sunt unii la captul %&GG+ prin puni disulfurice i printr%o pies de =onctiune
,lanul L. care este o glicoprotein sintetizat de plasmocitele care sintetizeaz
Ig8.
!iecare lan + are cinci domenii, unul variail i patru constante.
D
Ig8 particip la aprarea contra virusurilor i n special contra acteriilor. Ei
sunt anticorpi aglutinani pentru c au (0 situsuri cominative identice, dintre care
sunt utilizate cinci, astfel c o molecul de Ig8 poate s fac puni ntre dou Ag
corpusculate.
Ig8 este clasa cea mai activatoare de complement pe calea clasic, pentru c
moleculele de Ig8 sunt pentameri, deci o molecul de Ig8 are n total cinci situsuri
de activare a complementului. *e aceea Ig8 sunt anticorpi citolitici.
Ig8 sunt anticorpii caracteristici pentru RIU primar. 7inteza lor este stimulat
de I2%4, produs de 2"+p. Ei sunt primii anticorpi aprui at3t filogenetic n
evoluia verteratelor, c3t i ontogenetic, la nou%nscut. G mare parte din anticorpii
naturali ai grupelor sanguine, factorii reumatoizi din poliartrita reumatoid i
aglutininele la rece din anemiile hemolitice autoimune sunt Ig8.
Ig'
IgA sunt responsaile de aprarea imun la nivelul mucoaselor. IgA se gsesc
egal distriuite n circulaie, n interstiiu i n secreii, su dou forme ) serice i
secretorii.
IgA sunt sintetizate n cadrul RIU secundar. 7inteza lor este favorizat de I2%
/, produs de 2"+4.
IgA serice sau circulante
IgA serice se gsesc ntr%o concentraie de (%B g?l, reprezent3nd ntre /%4/<
din totalul Ig serice. *intre moleculele de IgA serice, C0< sunt monomeri i (0<
sunt polimeri formai din dou, trei sau patru molecule reunite printr%o pies L
analog cu piesa L din structura Ig8.
IgA serice au urmtoarele caracteristici )
Au o greutate molecular de (:0 1*a.
"riesc (0%(4 zile.
Au rol n aprarea antiviral i antiacterian.
5u activeaz complementul.
5u traverseaz placenta.
IgA secretorii
IgA secretorii ,IgAs. sunt dimeri. &ele dou molecule sunt unite cu o pies de
=onciune L i cu o pies secretorie care prote=eaz molecula IgAs de enzimele din
secreiile digestive.
IgAs sunt prezente n secreiile digestive, ronice, n lacrimi, saliv i n
laptele matern.
>
/0< din IgAs provin din IgA serice dimerice iar /0< sunt produse de
plasmocitele din 'A2" i ;A2".
IgAs sunt e$ocitate activ prin celulele epiteliale. "oate celulele epiteliale
produc piesa secretorie, care este e$pus pe memran la polul sanguin al celulei i
se leag de dimerii de IgA. *imerii de IgA sunt endocitai ca vezicule de pinocitoz
i sunt ferii de aciunea enzimelor intracelulare. 9n lumenul digestiv sau ronic
moleculele dimerice de IgAs sunt e$ocitate. #iesa secretorie are o structur care
rezist la aciunea enzimelor proteolitice.
9n lumen IgAs sunt liere n secreii sau se aeaz n monostrat la polul
luminal al celulelor epiteliale, form3nd o arier antiviral i antiacterian la
nivelul mucoaselor. *e asemenea ele opresc sustanele alergene e$ogene.
*eficitul congenital de IgAs duce la infecii frecvente digestive i respiratorii
la copil. 9n deficienele de IgA, acestea sunt parial nlocuite cu Ig8, care au
capacitatea de a lega piesa secretorie.
IgAs din colostru i din laptele matern sunt sintetizate de plasmocitele migrate
spre glanda mamar spre finalul sarcinii i n cursul alptatului. Aceste IgAs a=ung n
tractul digestiv al copilului ca microvezicule care se afl n citoplasma #85 i
monocitelor din laptele matern. &3nd #85 i monocitele a=ung n contact cu flora
intestinal a copilului, ele eliereaz IgAs care se fi$eaz pe epiteliul digestiv.
Ig(
Ig* seamn structural cu Ig', dar au o zon alama mai lung i foarte
sensiil la aciunea hidrolazelor. *in acest motiv durata de via a Ig* este de
numai : zile i Ig* se izoleaz greu n stare pur. Ig* au greutatea molecular de
(>/ 1*a. &oncentraia seric a Ig* este foarte sczut, de circa 0,0A mg?ml.
8onomerii de Ig* se gsesc pe suprafaa 2;, av3nd funcie de ;&R, n
special la ft i la nou%nscut. 7%a descris activitate de anticorp a Ig* serice fa de
unele Ag ) penicilina, proteinele din lapte, insulina, Ag tiroidiene.
IG E
IgE sunt formate dintr%o singur unitate tetracatenar. 2anul greu este
format din cinci domenii, unul variail i patru constante. !ragmentul !c cuprinde
trei domenii constante. 8olecula de IgE nu are o zon alama i din aceast cauz ea
este foarte rigid.
IgE sunt anticorpi citofili, adic dup ce sunt sintetizai nu rm3n n lichidul
e$tracelular, ci se ataeaz prin receptori specifici pe suprafaa mastocitelor i
azofilelor.
IgE se afl la indivizii normali n concentraii serice e$trem de sczute, de
ordinul ng?ml. Ele sunt implicate n aprarea antiparazitar. *up fi$area pe
suprafaa paraziilor, IgE sunt recunoscute de eozinofile, care distrug paraziii.
&oncentraia IgE crete mult n alergii i n olile parazitare.
C