Seminario Anticonvulsivantes 2015 PDF

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA
Facultad De Medicina Humana

Dr. Daniel Alcides Carrin
FARMACOLOGA
SEMINARIO: ANTICONVULSIVANTES
DOCENTE:
Dr. Jorge Barrientos F.

ALUMNOS:
Acevedo Cruz Jorge Deyvis

Aguirre Bonilla Jos Enrique
Anchante Palomino Christian
Arce Huamani Miguel ngel
Avalos Moreira Lily
Barrientos Pozo Jayo Waldir
Barrios Borjas Dayara Alejandra
Bejar Ramos Valeria Andrea
Bendezu Astocaza David Giordano
Bendezu Tito Brayans Nilton
Bohorquez Espino Betty Carmen
Bravo Pino Karen Eliana
Buendia Huayanca Carolina
Buhezo Bravo Cesia
Buleje Lucana Mayra
Buleje Vargas Jos Antonio

Cceres Huayapoma Brayan Marlon
Calderon Olivero Marilia Yalitsa
Calderon Rojas Renzo Paul
Calla Carazas Cristian Alfredo
Cmara Reyes Ramon Rolando
Campos Luyo Marcos Cesar
Canales Cordero Naida Karin
Carbajal Buleje Kevin Jordi
Carbajal Napa Wilmer Favian
Carrasco Farfn Carlos Andres
Casae Quispe Gisela
Castillo Medrano Julio Cesar
Cauchos Mora Vania Soledad
Cespedes Gonzales Cesar Augusto
Chaparro Caubas Sachenka Najelli
ICA-PERU
Universidad Nacional San Luis Gonzaga De Ica

Facultad De Medicina Humana Daniel Alcides Carrin
INTRODUCCION
Dentro los desordenes neurolgicos, se han descrito ms de 40 tipos distintos de sndromes epilpticos y adems, se considera a la epilepsia una enfermedad de origen
multifactorial cuyos mecanismos de progresin no estn del todo claros. Esto ha
motivado que hasta la fecha no se conozca una cura para esta enfermedad, ms all
de la erradicacin quirrgica del foco epilptico en los casos en que esto resulta
posible, pues en realidad son pocos los casos que pueden resolverse por ciruga
debido a la imposibilidad de localizar el o los focos epilpticos, o bien porque stos se
encuentran en regiones del cerebro de difcil o riesgoso acceso
En la actualidad se dispone de una variedad de frmacos anticonvulsivantes con
diferentes mecanismos de accin y blancos teraputicos tales como acciones sobre
canales inicos, receptores, enzimas y sistemas de recaptura de neurotransmisores que
permiten cierta versatilidad de usos clnicos y con lo cual se ha logrado al menos el
control satisfactorio en la mayora de los casos, pero queda todava un nmero
importante de pacientes cuyas crisis no son adecuadamente controladas o sufren
efectos adversos indeseables. Esto ha motivado una continua investigacin para el
desarrollo de nuevos agentes anticonvulsivantes que logren superar tales dificultades.
En el desarrollo de nuevos frmacos se recurre algunas veces a evaluar compuestos
que constituyen modificaciones estructurales de compuestos preexistentes,
obtenindose nuevos agentes con algn mecanismo de accin similar a los ya
conocidos; lo cual no es favorable para la obtencin de una solucin al problema de
frmaco-resistencia al estar implcitos los mismos mecanismos a los cuales el paciente
ya es resistente. No obstante, el desarrollo de estos agentes puede servir para disminuir
los problemas asociados a reacciones adversas y toxicidad medicamentosa (. Algunas
investigaciones, sin embargo, han abordado la tarea de evaluar agentes
estructuralmente distintos, como es el caso de una serie de compuestos denominados
enaminonas las cuales parecen tener menor toxicidad al ser comparadas con
frmacos de actual uso clnico. No obstante, estos estudios estn an en fase
preclnica.
SEMINARIO: ANTICONVULSIVANTES | FARMACOLOGA CLNICA I

| HISTORIA|
EPILEPSIA, HISTORIA Y TERAPIAS ANTIGUAS
Los reportes de las primeras crisis convulsivas observadas datan de tiempos muy
remotos (2000 A.C.). Hipcrates (400 A.C.), fue quien acu el trmino epilepsia de la
palabra griega epulambanein, que significa "estar poseso". Para entonces la epilepsia
se consideraba una "enfermedad sagrada", y las terapias que se empleaban eran de
naturaleza "mgica".
En la Edad Media, era asociada con la brujera- y se pensaba que adems era
contagiosa.
Ya en el siglo XVIII, durante la Ilustracin, se extendi la creencia de que la Luna
jugaba un papel importante como causa tanto de epilepsia como de locura.
Posteriormente, se difundi la hiptesis de que las mujeres privadas de sexo
desarrollaban un tero atrfico y seco, que suba dentro del cuerpo "buscando
humedad"; al subir dificultaba la respiracin, produciendo "histeria", y cuando
descansaba sobre el abdomen "produca epilepsia". En los hombres, se crea que la
epilepsia era causada por la masturbacin. Estas concepciones sexuales sobre el
origen de la epilepsia se popularizaron ms que las creencias previas sobre el origen
"mgico", razn por la cual se dejaron de usar amuletos y rituales como terapias
antiepilpticas.
Posterior se emplearon gran variedad de estrategias teraputicas: sangras, purgas,
vmitos, diuresis, sudoracin, incremento de la actividad coital, abstinencia,
colocacin de objetos en la cabeza para drenar humores perniciosos, entre otros.
Ms tarde, George Huette, descubri que los bromuros causaban impotencia, y a
causa de este efecto depresor de la libido fueron usados para tratar la imaginacin
"vivida" y la masturbacin. Basndose en tales observaciones y considerando el origen
"sexual" de la epilepsia.
Charles Locock (1857) us bromuros para la epilepsia en mujeres jvenes. Sus
resultados fueron favorables aunque su fundamentacin estuviese errada, pues la
eficacia antiepilptica no se deba a la actividad anafrodisiaca de los bromuros, sino a
su capacidad para deprimir el sistema nervioso central.
El adelanto ms importante en el tratamiento de la epilepsia lleg a inicios del siglo XX,
cuando Hauptmann, en Alemania, comprob la eficacia del fenobarbital para
controlar las crisis de la epilepsia de tipo Grand Mal. Siendo ms efectivo y menos
txico que el bromuro de potasio, el fenobarbital se posicion rpidamente como
frmaco anticonvulsivante de eleccin. La ausencia de modelos experimentales de
epilepsia para la poca que pudieran ser usados para evaluar la actividad
anticonvulsivante de nuevos agentes revela, el carcter fortuito del descubrimiento
del bromuro de potasio y del fenobarbital como antiepilpticos. El advenimiento de
nuevos frmacos anticonvulsivantes fue impulsado por el descubrimiento de modelos
experimentales en los cuales se puede ensayar, de una manera sencilla e inequvoca,
la actividad anticonvulsivante de numerosos agentes.

MODELOS ANIMALES PARA EL DESARROLLO DE ANTICONVULSIVANTES
En 1882 se ensay el primer modelo de epilepsia al inducirse convulsiones en perros
mediante estimulacin elctrica de la corteza motora. Un gran impulso se gener en
los aos 193O, a partir de los trabajos de Merritt y Putnam, en Estados Unidos, quienes
ensayaron por primera vez el modelo de convulsin de electroshock mximo, MES
para identificar, entre un grupo de compuestos suministrados por los laboratorios
Parke-Davis, el potencial anticonvulsivante de la fenitona. Siendo la fenitona bien
tolerada por los animales de laboratorio, se someti a estudios clnicos en 1938 y fue
puesta a la venta ese mismo ao, debido a que su entrada al mercado no sera
demorada por el Acta Federal de Alimentos y Frmacos de Estados Unidos de 1906, ya
que para ese tiempo sta no contemplaba pruebas de seguridad y eficacia sino
nicamente exiga que los nuevos frmacos estuviesen debidamente etiquetados.
Fue en 1945 cuando la trimetadiona proporcion un adelanto importante en el
tratamiento de la epilepsia del Petit Mal (o pequeo mal).
Luego de una era altamente productiva en el desarrollo de frmacos antiepilpticos
entre los aos 194O's y 195O's, sigui un perodo de muy poca actividad entre 1961 y
1973, durante el cual, slo se introdujo al diazepam como frmaco adjunto en el
manejo del estado epilptico.
En el ao1944, Everetty Richards, demostraron que las convulsiones inducidas por el
agente convulsivante pentilenetetrazol (PTZ ) (antagonista del receptor ),podan
ser suprimidas con trimetadiona y fenobarbital, pero no con fenitona. La trimetadiona
era efectiva en aminorar o evitar las crisis de ausencia del Petit Mal.
1970: Primera Clasificacin de las Crisis Epilpticas
En1974, en los Estados Unidos, el Instituto Nacional de Desrdenes Neurolgicos y
Apopleja, NINDS. Instauraron una serie de criterios y estrategias de investigacin para
el descubrimiento y desarrollo de nuevas entidades qumicas para el tratamiento
sintomtico de la epilepsia humana. Orientados tanto a la fase pre-clnica como a las
fases clnicas, Y han sido canalizados en lo que se conoce como el Programa de
Desarrollo de Frmacos Antiepilpticos" , ADD.
En lo que respecta exclusivamente a los ensayos pre-clnicos, se conform el "Proyecto
de Evaluacin de Anticonvulsivantes" ASP. Dicho proyecto, a travs
De un contrato con el Programa de Desarrollo de Frmacos Anticonvulsivantes dela
Universidad de Utah (USA ) para la caracterizacin inicial dela actividad
anticonvulsivante y la toxicidad conductual, Ha establecido el uso de una batera de
modelos animales bien definidos:
El Modelo de Electroshock Mximo (MES) ,

El ensayo con Pentilenetetrazol subcutneo(scPTZ )
La prueba de Convulsin Psicomotora de 6Hz.
Frmacos como tiagabina, vigabatrina y levetiracetam, no mostraron eficacia en el

modelo MES, mientras que algunos antagonistas del receptor de N-metilD
aspartato(NMDA), que han sido efectivos en el modelo de MES, modelo de Convulsin

psicomotora o de baja frecuencia(6Hz),Tcnicamente similar a MES pero con
capacidad de Discriminar especficamente compuesto selectivos En el control de crisis
parciales.
1981: Segunda Clasificacin de las Crisis Epilpticas
1989: Clasificacin de Sndromes Epilpticos
Desde1993, estos mtodos (MES, 6Hz y scPTZ) han contribuido al Desarrollo de al menos
nueve frmacos clnicamente efectivos:
1993: felbamato, gabapentina
1994: lamotrigina,
1996: topiramato
1997: tiagabina
1999: levetiracetam
2000: oxcarbazepina
2001: Nueva Propuesta de Clasificacin
Actualmente los avances en el estudio de la epilepsia se dan a una velocidad nunca vista,
merced a los nuevos medios de investigacin, explorando los mecanismos neuroqumicos,
genticos, metablicos y estructurales que la generan, lo que brinda mejores posibilidades
teraputicas.
Dentro de estos avances cabe mencionar, de manera especial, los logrados en el registro de las
imgenes cerebrales, iniciando una verdadera revolucin la introduccin de la Tomografa
Computarizada que permiti visualizar la estructura cerebral de una manera nunca antes
lograda. Ello permiti ver lesiones que antes slo podran ser observadas en autopsias de
pacientes con crisis convulsivas, tales
como: tumores, malformaciones, sangrados
intracraneales, enfermedades degenerativas, etc.
Posteriormente, con el advenimiento de la Resonancia Magntica se pudo observar al cerebro
de manera mucho ms exacta y precisa, tal como si se dibujara en un papel en blanco y
escala de grises, llevando a conocer mucho ms ntimamente las estructuras del sistema
nervioso.
Otro grandes tems son los avances en el campo de la gentica y la bioqumica que permiten
detallar la implicancia de los genes en el desarrollo de le epilepsia y el papel que juega la
neuroqumica y las enfermedades metablicas en esta campo.

I CONVULSIONES I
El trmino convulsin se refiere a un trastorno transitorio del comportamiento, causado por la
activacin desordenada, sincrnica y rtmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales.
Se denomina epilepsia a un trastorno de la funcin cerebral que se caracteriza por el
surgimiento peridico e impredecible de convulsiones. stas pueden ser no epilpticas,
cuando se evocan en un encfalo normal mediante recursos como electrochoque o agentes
convulsivos qumicos, o epilpticas, cuando ocurren sin provocacin manifiesta.
Los frmacos de uso actual inhiben las convulsiones, por lo que se les aplica la denominacin
general de anticonvulsivos. No se ha establecido si alguno de estos compuestos tiene valor
profilctico para prevenir la epilepsia (epileptognesis).
Se considera que las convulsiones se originan en la corteza cerebral, y no en otras estructuras del
sistema nervioso central (SNC), como tlamo, tallo enceflico o cerebelo.

|NEUROTRANSMISORES IMPLICADOS EN LAS CONVULSIONES|

En los ltimos aos, con el desarrollo de nuevas tcnicas de neuroimagen y de neurofisiologa, se
han realizado importantes avances en el diagnstico y tratamiento de la epilepsia.
Para entender los mecanismos de las convulsiones, epilepsia y epileptognesis, es necesario
recordar las bases anatmicas y fisiolgicas de la corteza cerebral y cules son los factores que
determinan el nivel de actividad neuronal a nivel celular y las redes neuronales involucradas.
La corteza cerebral consta de 6 capas de clulas y de estas dos tipos principales de clulas: las
neuronas principales (piramidales) o de proyeccin, que envan informacin hacia clulas
localizadas en reas distantes al cerebro; y las interneuronas, que se considera influencian sobre
la actividad de las neuronas vecinas, es decir, forman circuitos locales.
La mayora de las neuronas principales forman sinapsis excitadoras, mientras que la mayora de
interneuronas forman sinapsis inhibitorias en las neuronas principales o en otras neuronas
inhibidoras. Se puede producir un fenmeno denominado inhibicin recurrente cuando una
neurona principal forma sinapsis con una neurona inhibidora, la que al mismo tiempo forma
sinapsis con una neurona principal lo que produce un circuito de retroalimentacin negativo.
Es necesario recordar tambin los mecanismos implicados en la excitabilidad neuronal. El

mecanismo bsico de la excitabilidad neuronal es el potencial de accin el mismo que se
produce por una despolarizacin de la membrana neuronal.
Cuando se inicia el potencial de accin se produce el denominado fenmeno del todo o
nada lo que conlleva a un cambio en el potencial de membrana por un cambio en la
distribucin de los iones Na y K en la membrana celular. En este proceso intervienen los canales
inicos voltaje dependientes, los canales de compuerta, iones Na, K, Cl y Ca y neurotrasmisores.
Los neurotransmisores son substancias que son liberadas por el terminal presinptico y que luego
se ligan a receptores especficos postsinpticos. Esta ligadura resulta en activacin de los
canales inicos y cambio en la distribucin de los iones intra y extracelulares.
Los principales neurotransmisores que intervienen en la generacin de las convulsiones son:
glutamato, GABA y Acetilcolina; otras molculas como neuropptidos y hormonas, modifican la
neurotransmisin en perodos de tiempo prolongados. El principal neurotransmisor excitatorio es
el Glutamato mientras que el principal neurotransmisor inhibitorio es el GABA.
Cuando ocurre una despolarizacin, se produce la entrada de sodio al interior de las neuronas
que al llegar a un umbral determinado, genera un potencial de accin.

Posteriormente, el potencial de accin vuelve al potencial de reposo (fase de repolarizacin) y

restablece la carga de reposo inicial de la membrana. Durante estas fases de despolarizacin y
repolarizacin hay una corriente lenta de iones de potasio. En la fase de repolarizacin, el
potencial puede exceder el valor de reposo en direccin negativa, de tal manera que se vuelve
inexcitable por un periodo breve de tiempo (perodo refractario absoluto). A esta fase se la
conoce como hiperpolarizacin.
En ciertas condiciones, la despolarizacin puede abrir

canales de calcio dependientes de voltaje, que a su
vez, inducen la apertura de canales de potasio
(corrientes de potasio dependientes de calcio). Cuando
la despolarizacin de la membrana abre ambos,
canales de sodio y de calcio, la repolarizacin e
hiperpolarizacin, son de mayor duracin. Los
neurotransmisores que abren canales de sodio y de
calcio se consideran excitadores, mientras los que abren
canales de potasio y cloro, son inhibidores.El elemento
celular bsico de la descarga epilptica es el llamado
cambio paroxstico de despolarizacin (CPD). Es un
potencial excitador post-sinptico gigante y es el
resultado de un desequilibrio entre los mecanismos
excitadores e inhibidores a los que todas las neuronas, y
en particular, las piramidales estn constantemente expuestas. Las regiones cerebrales que
contienen ms neuronas piramidales presentan una mayor predisposicin epileptgena.

Los periodos de despolarizacin dependen de mecanismos excitadores glutaminrgicos. Le
siguen periodos de hiperpolarizacin por potenciales post-sinpticos inhibidores gabargicos
que son de dos tipos: los precoces, que dependen de los receptores GABAa, y los, tardos, que
siguen a la activacin de receptores GABAb. La sincronizacin de muchos CPD produce los
paroxismos irritativos en forma de puntas o punta-onda que se recoge en el EEG convencional.
La propagacin de la descarga epilptica por el cerebro se hace mediante el reclutamiento de
circuitos locales (intracorticales), as como las proyecciones subcorticales.
El estado de hiperexcitabilidad se produce cuando hay un incremento de la neurotransmisin
sinptica excitatoria, disminucin de la neurotransmisin inhibitoria, alteracin en los canales
inicos o alteracin en la concentracin inica intra y extracelular lo que lleva a la
despolarizacin de la membrana. Otro mecanismo son las descargas excitatorias sincrnicas
repetidores de bajo voltaje que se produce sanacin temporal en las neuronas postsinapticas.
La epilepsia es una alteracin del sistema nervioso en el que ocurre un desequilibrio entre los
mecanismos excitadores e inhibidores, involucrando diferentes sistemas de neurotransmisin.
Estos mecanismos pueden actuar dentro de la neurona o en el medio celular, incluyendo otras
clulas (mecanismos neuronales o intrnsecos) as como en el espacio extracelular para
modificar la excitabilidad neuronal (mecanismo extracelular o extrnseco).
Los mecanismos de generacin de crisis a nivel celular, son entonces:
Aumento de excitacin
Inicos : entrada de Na y Ca
Neurotransmisores : glutamato y aspartato

-
Disminucin de la inhibicin
Ionicos : entrada del Cl, salida de K
Neurotransmisor : GABA
Existen tambin factores que modifican la excitabilidad neuronal como:

Tipo, nmero y distribucin de los canales inicos ;
Modificacin bioqumica de los receptores ;
Activacin de los sistemas de segundo mensajero ;
Modulacin de la expresin de los genes (receptores de protenas)
Ente los mecanismos que modifican la excitabilidad neural a nivel extracelular, se
mencionan:
Cambios en las concentracin inicas a nivel extracelular
Modificacin de la localizacin o configuracin de las sinapsis por impulsos aferentes ;
Modulacin del metabolismo de los neurotransmisores o receptacin por clulas gliales
Mecanismos de la epileptogenesis a nivel celular y molecular, no estn del todo
conocidos.
EPILEPTOGNESIS
Es el proceso por el que una estructura nerviosa normal, se convierte en hiperexcitable, hasta el
punto de ocasionar crisis epilpticas de manera espontnea. Aqu hay que considerar dos
aspectos: en las epilepsias idiopticas en las que no hay dao neuronal- la actividad elctrica
anormal se debe a alteraciones de los canales inicos o de los receptores, mientras que en las
epilepsias adquiridas hay cambios morfolgicos neuronales o gliales que son el sustrato
anatmico de la actividad elctrica paroxstica.
La hiperexcitabilidad y la hipersincrona neuronal se dan y se mantienen gracias al mecanismo
de plasticidad neuronal. Esto ha sido demostrado en modelos experimentales de Esclerosis
Mesial del Lbulo Temporal. Cuando hay prdida neuronal, se producen brotes anormales de
fibras terminales con reorganizacin sinptica que permite mantener la actividad epilptica del
hipocampo anormal y de la corteza. La funcin neuronal normal supone el mantenimiento de
cierta diferencia de potencial transmembrana (60-80 mV) con negatividad intracelular. Esto es
posible gracias a las concentraciones relativas de iones intra y extracelulares. Al recibir la
neurona un impulso, ocurre una despolarizacin de la membrana neuronal que produce
cambio en su permeabilidad, con apertura selectiva de canales inicos. Al alcanzarse cierto
umbral de despolarizacin, se produce un potencial de accin normal. Si por alguna razn se
altera el equilibrio entre el potencial postsinptico excitatorio y potencial postsinptico
inhibitorio, no se produce un potencial de accin normal, y en su lugar aparece la llamada
despolarizacin paroxstica.

La excitabilidad neuronal aumentada puede deberse a:
1. Alteracin estructural o funcional de los canales inicos dependientes de voltaje localizados
en la membrana neuronal. La permeabilidad se modifica de manera especfica segn los iones.
Los que tienen un papel clave en la generacin de descargas anormales son los canales de
sodio y calcio, mientras que la alteracin de la conductancia al potasio y al cloro puede
explicar fallas en la inhibicin neuronal. Los desrdenes en los canales inicos pueden tener una
base gentica y tener su origen en mutaciones de genes que codifican dichos canales.
2. Regulacin anormal de la concentracin extracelular de iones. Esta anomala puede
conducir a una despolarizacin excesiva de las membranas neuronales. Aqu es probable que
intervengan las clulas gliales manteniendo las condiciones del medio extracelular.
3. Anomalas estructurales de las conexiones sinpticas. En el hipocampo, un aumento de los

brotes axonales de clulas excitatorias provoca un incremento relativo de los contactos
sinpticos excitatorios con las neuronas restantes.
4. Cambios en las concentraciones de neurotransmisores excitatorios y/o inhibitorios. Los
neurotransmisores, liberados en el espacio sinptico, se unen a receptores especficos de la
membrana postsinptica, determinando ms permeabilidad a ciertos iones, con los
consiguientes cambios de polaridad. El neurotransmisor excitatorio por excelencia es el
glutamato, en tanto que los inhibidores son el GABA y la glicina. Los cambios en la
concentracin de estas sustancias pueden deberse a defectos en los procesos de produccin,
liberacin, degradacin o recaptacin

5. Alteracin de los receptores post-sinpticos. Los receptores glutamatrgicos (excitatorios) se
dividen en dos grupos: NMDA y no-NMDA. La unin del glutamato a los receptores NMDA
provoca la apertura de los canales tanto del sodio como del calcio, favoreciendo la
despolarizacin de la membrana neuronal. Existen varios tipos de receptores GABA. Los GABA a
se vinculan con el cloro, mediando el pasaje de este ion con carga negativa hacia el interior de
la clula y dando lugar a una hiperpolarizacin. Los GABA b incrementan la conductancia del
potasio.
| EPILEPSIA|
La epilepsia es una afeccin frecuente del sistema nervioso central. Afecta del 1 al 2% de la
poblacin mundial. Tambin se define como un desorden crnico caracterizado por una
disfuncin cerebral paroxstica debida a un excesiva descarga neuronal y generalmente
asociada a alteracin de la conciencia; es decir que esta no implica necesariamente
movimiento.
Habitualmente se desconoce la causa que la produce aunque puede desarrollarse por diversas
alteraciones del encfalo tales como traumatismo, infeccin, enfermedad vascular cerebral,
neoplasias y especialmente en nuestro pas por neurocisticercosis.
La epilepsia como ciertos mecanismos celulares bsicos de epileptognesis que se han
obtenido experimentalmente con el desarrollo de modelos, y que han servido de base para
conocer algunos de los mecanismos de accin de las drogas anticonvulsivas utilizados hoy en la
clnica.

EPILEPSIAS PARCIALES
John hughling, postulo que las convulsiones eran causadas por descargas ocasionales,
repentinas, excesivas, rpidas y locales de la sustancia gris y que sobrevena una crisis convulsiva
generalizada cuando el tejido cerebral normal se vea invadido por actividad convulsiva
iniciada en un foco anormal
Los anlisis electrofisiolgicos de neuronas individuales durante una crisis convulsiva parcial
muestran que las neuronas presentan desporalizacion y potenciales de accin de activacin a
frecuencias altas.
Carbamazepina, lamotrigina, fenilhidantoina y cido valproico inhiben la activacin de alta
frecuencia a concentraciones que se sabe son eficaces para limitar las convulsiones en seres
humanos. La inhibicin de la activacin de alta frecuencia se considera mediada por el
decremento de la capacidad de los canales del Na+ para recuperarse de dicha activacin.
Las parciales pueden ser:
1. Simples: Sin prdida de conciencia
Con signos motores
Con signos sensitivos
Con sntomas psquicos
Con signos autonmicos
2. Complejas: Con alteracin de conciencia
Parciales simples que evolucionan a generalizadas
Parciales complejas que evolucionan a generalizadas
Parciales simples que evolucionan a parciales complejas y posteriormente a generalizadas.
EPILEPSIAS DE

EPILEPSIAS DE INICIO GENERALIZADO: CRISIS DE AUSENCIA
A diferencia de las crisis parciales originadas en regiones circunscritas de la corteza cerebral, las
de inicio generalizado se producen en la activacin recproca del tlamo y de dicha corteza.
La forma de convulsin generalizada ms estudiada son las crisis de ausencia.
La sincrona sobresaliente en la aparicin de las descargas convulsivas generalizadas en zonas
diseminadas de la neocorteza dio origen a la idea de que sincronizaba estas descargas una
estructura situada en el tlamo o en el tallo enceflico (centrencfalo).
Se prest particular atencin al tlamo tras la demostracin de que la estimulacin de baja
frecuencia de las estructuras talmicas de la lnea media desencadenaba ritmos EEG en la
corteza, semejantes a las descargas de ondas en espiga caracterstica de la crisis de ausencia.
El signo EEG definitorio de una crisis de ausencia lo son las descargas de espiga y ondas
generalizadas con una frecuencia de tres por segundo 3 (Hz). Estas descargas sincrnicas
bilaterales de espiga y onda registradas localmente con electrodos en el tlamo y la neocorteza
representan oscilaciones entre el tlamo y la neocorteza. La comparacin del EEG y de los
registros intracelulares expresa que las espigas del EEG concurren con la activacin de
potenciales de accin seguidos de la onda lenta con bloqueo prolongado. Estos ritmos
reverberantes de baja frecuencia son posibles por una combinacin de factores como
conexiones sinpticas excitadoras recprocas entre neocorteza y tlamo, lo mismo que
propiedades intrnsecas de las neuronas del tlamo. Una propiedad intrnseca de las neuronas
talmicas que posee una funcin central en la generacin de espigas y ondas con una
frecuencia de 3 Hz es una forma particular de corriente de Ca+2 regulada por voltaje, la
corriente de umbral bajo (tipo T). De hecho las descargas de potenciales de accin de las
neuronas talmicas son mediadas por activacin de la corriente T. Esta corriente cumple una
funcin amplificadora en las variaciones talmicas y una oscilacin es la espiga y la onda con
una frecuencia de 3 Hz de la crisis de ausencia. Tiene importancia que el mecanismo principal
por medio del cual parece actuar la mayor parte de los frmacos en las crisis de ausencia
(cido valproico, etosuximida) sea la inhibicin de los conductos de Ca+2 tipo T. Por tanto el
bloqueo de los canales de iones regulados por voltaje es un mecanismo frecuente de accin de
los anticonvulsivos, los medicamentos contra las convulsiones parciales bloquean los canales
del Na+ activados por voltaje, y los frmacos contra la crisis de ausencia bloquean los canales
de Ca+2 activados por voltaje.
| CLASIFICACION DE FARMACOS ANTICONVULSIVANTES |
Antiepilpticos clsicos
etosuximida y primidona.
de
primera
generacin:
fenobarbital, fenitona,
Antiepilpticos clsicos de segunda generacin: carbamazepina, valproato y

benzodiazepinas.
Nuevos antiepilpticos: felbamato, gabapentina, lamotrigina y vigabatrina.
Otros antiepilpticos: acetazolamida, ACTH y corticoides, estiripentol,

eterobarbo, fosfenitona, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, remacemida y
zonisamida.

CARBAMAZEPINA
Es el nico anticonvulsivante qumicamente relacionado a los antidepresivos tricclicos. La
aprobacin del uso de anticonvul sivantes fue retrasada en EEUU debido a reportes iniciales
sobre toxicidad y muertes hematolgicas y hepticas. Aparentemente su toxicidad puede ser
baja.
La carbamazepina inhibe la propagacin
del foco epilptico, disminuye las descargas
epilpticas
e
impide
la
potenciacin
postetnica del foco (PPT). La potenciacin
postetnica, se cree que es un mecanismo
que
refuerza
de manera positiva las
descargas focales y facilita la transmisin de los
impulsos a zonas s inpticamente alejadas y se
considera un mecanismo de propagacin de
un estmulo.
Se han sugerido varios mecanismos para ex plicar el efecto antiepilptico, de ellos el ms
probable es el bloqueo de los canales de Na+
voltage-dependientes.
La
carbamazepina
al igual que la fenitoina produce un bloqueo
de los canales de sodio que dependen de voltaje y un bloqueo de la frecuencia de apertura
del canal, de manera que hay mayor inhibicin cuando la clula est despolarizada y cuando
se activa repetidamente.
Aunque no se sabe con seguridad que este sea el mecanismo, la carbamazepina, se une a los
canales de sodio inactivados e impide la transicin a un estado de cierre desde el cual pueden
abrirse. Los otros mecanismos pr opuestos no explican fcilmente su efecto antiepilptico,
aunque son producidos a dosis farmacolgicas. La carbamazepina es tambin antagonista de
los receptores A1 de adenosina e interacciona con receptores de benzodiacepinas perifricos.
Adems de su efecto anticonvulsivo, la carbamazepina por su accin en la sincronizacin no
sinptica (bloquea las descargas en un medio sin calcio), es una droga til en la neuralgia del
trigmino y del glosofarnageo. por su semejanza con los antidepresivos triciclicos, por lo que
muchas veces se emplea en pacientes manaco-depresivos.
Es un agente til en las convulsiones tnico- clnicas generalizadas y en las convulsiones
parciales simples o complejas. Tiene poco efecto sobre la ausencia, y efectos variables sobre
convulsiones de otros tipos o combinadas. La carbamazepina parece ser especialmente til
para las convulsiones parciales complejas en nios que experimentan sedacin excesiva con
otros agentes, o en pacientes con sntomas depresivos. La carbamazepina ha reemplazado
tanto a la fenitona como al fenobarbital como anticonvulsivante de primera eleccin para una
serie de alteraciones convulsivas peditricas.
A pesar de la presencia de un metabolito activo
(carbamazepina epxido), hay un rango teraputico
estrecho cuando se usa la carbamazepina como
monoterapia. El rango teraputico es ms bajo, (4-8mg/l)
cuando se la combina con otras drogas. El monitoreo de
la droga es imortante.
La carbamazepina se absorbe bien, tiene una distribucin
de volumen aparente similar a la del agua corporal, y se
une moderadamente a las protenas plasmticas (6080%).
Se metaboliza en el hgado a por lo menos un metabolito
activo (epxido) a una velocidad variable. La vida media

plasmtica tienen un amplio rango (8-60h) y puede ser ms corta y variable en recin
nacidos y nios pequeos. Su clearance metablico puede estar genticamente controlado.
El metabolismo puede ser inducido por otras drogas as como por la misma carbamazepina.
En algunos pacientes la autoinduccin puede acortar la vida media lo suficiente como para
justificar dos o an tres administraciones diarias. Los cambios en el EEG no se correlacionan con
la eficacia, pero el monitoreo de la droga es til para guiar el ajuste de dosis y demostr
incrementar la eficacia.
El conocimiento de la toxicidad de la carbamazepina est evolucionando. Es comn la
leucopemia transitoria, pero la depresin de la mdula sea (incluyendo agranulocitosis fatal)
es rara.
Se han reportado muchos efectos adversos, incluyendo nistagmus, ataxia, diplopa, visin
borrosa, opacidad del cristalino, disturbios gastrointestinales, serias reacciones de piel, dao
heptico, funcin cardiovascular alterada, hiponatremia por secrecin de ADH ni apropiada,
disfuncin de la vejiga, y empeoramiento de las convulsiones a altas concentraciones. La di sfuncin cognoscitiva es mucho menos comn que con la fenitona o el fenobarbital, pero
puede ocurrir an dentro del
rango
teraputico, especialmente si se usa la
carbamazepiana en politerapia.
En ratas sometidas a dosificacin crnica se han encontrado atrofia testicular y tumores
genitales. Se ha visto decoloracin de la vejiga en perros a altas dosis. La importancia de estos
hallazgos para los humanos an no est clara, pero la posibilidad de toxicidad gonadal a largo
plazo es de suma importancia en nios. Adems del monitoreo de la droga se recomienda el
seguimiento peridico de los recuentos sanguneos y plaquetarios, funcin renal y heptica, y
exmenes oftalmolgicos. La aparicin de rashes menores de piel, probablemente resuelvan
solas. Tambin se han comunicado reacciones dermatolgicas serias tales como sndrome de
Stevens -Johnsons, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, eritema nudoso y lupus eritematoso.
Otros problemas con la carbamazepina es su capacidad para alterar la biodisponibilidad del
valproato, la carencia de una preparacin para administracin e.v., lo cual limita su utilidad, y la
posibilidad de efectos teratognicos, lo que ha aumentado la preocupacin con respecto a su
uso en mujeres embarazadas. Existen reportes que comunican la aparicin de espina bfida
cuando se utiliza carbamazepina durante el embarazo.
Aun siendo cambiante, el rol de la carbamazepina en el tratamiento de las convulsiones
contina siendo promisorio debido a su eficacia en mltiples tipos de convulsiones, toxicidad
limitada y aparente capacidad para mejorar el nimo, funcin motora y conducta. Lo ltimo es
especialmente til para pacientes institucional izados o retardados.
HIDANTOINAS
La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsivantes sin producir una depresin generalizada del
SNC.
La fenitona no afecta el umbral del estmulo (no inhibe el comienzo de las descargas
epilpticas), limita la propagacin de la actividad convulsiva. Esta droga es capaz de
bloquear la potenciacin
postetnica
del
foco
(PPT)
del mismo modo que la
carbamacepina.
Se piensa que la accin anticonvulsiva de la fenitona est mediada principalmente por
el bloqueo de canales de sodio operados por
voltaje. La fenitona produce una inhibicin del
canal de sodio dependiente del voltaje (mejor en
clulas despolarizadas) y tambin inhibe mejor los
canales que se abren y cierran contiinuamente
(dependiente de frecuencia). Por ello la fenitona es
selectiva para neuronas hiperexcitadas y a
concentraciones farmacolgicas no modifica la

excitabilidad celular normal (solo la modifica a concentraciones txicas).
Aunque la fenitona se une poco canales de sodio en estado de reposo (cerrados), tambin
tiene baja afinidad por el estado abierto del canal y bloquea principalmente los canales
cuando estn inactivados. No se sabe la manera exacta por la cual la fenitona bloquea
canales de sodio inactivados, probablemente evita que el canal pase al estado de reposo para
que pueda volver a abrirse.
Otras acciones de la fenitona como bloquear canales de calcio voltaje y frecuencia dependientes (tipo T) y actuar sobre receptores gabargicos o sobre aminocidos excitatorios no
parecen influir en su efecto anticonvulsivante.
En resumen, fenitona acta en canales de sodio voltaje sensibles estabilizando las membranas neuronales contra la hiperexcitabilidad, reduce la potenciacin postetnica y previene
la detonacin de focos corticales a reas adyacentes.
De las hidantonas solo tres han tenido un uso apreciable. La fenitona fue la primera que se
introdujo y es la ms prescripta. La fenitona mediante un mecanismo desconocido suprime las
convulsiones parciales simples, parciales complejas y las tnico-clnicas secundariamente
generalizadas. La fenitona tambin es de alguna utilidad en estados epilpticos, pero su
eficacia no se ha definido cuando se la compara a agentes como las benzodiacepinas.
La concentracin ptima se determina en cierto grado por la severidad y duracin de las
convulsiones. Los pacientes con convulsiones leves o infrecuentes se pueden tratar mejor a
concentraciones menores. Algunos estudios han documentado
una
frecuencia
incrementada de convulsiones a concentraciones mayores de fenitona. Dicha correlacin
negativa entre concentracin y efecto puede ser un artificio de seleccin del paciente. Los
pacientes que no tienen convulsiones no toman su medicacin y los pacientes difciles de
controlar toman ms drogas. Sin embargo, en algunos pacientes la frecuencia de convulsiones
aumenta con el incremento de las concentraciones de anticonvulsivantes (niveles de res puesta
bifsica o la llamada convulsin par adjica). Cuando esto ocurre usualmente se asocia a
concentraciones de fenitona por encima de 35 ug/ml. Esto puede producir una ausencia
incrementada o convulsiones tnico-clnicas generalizadas. Es importante considerar a este
fenmeno siempre que
se
incremente la frecuencia de convulsiones junto con
concentraciones mximas o por encima del rango teraputico, especialmente porque esto
puede ocurrir sin otros signos de toxicidad (por ejemplo nistagmus).
Las caractersticas de absorcin de la fenitona se complican por sus caractersticas qumicas, las
diversas preparaciones disponibles, y su farmacocintica. Se han documentado problemas con
la biodisponibilidad de la fenitona. La va intramuscular de administracin produce una
absorcin impredecible y por lo tanto debe ser evitada. Aunque hay muchos productos
genricos que se absorben bien es mejor evitar cambiar los productos ya que el clearance
dependiente de la dosis de la fe nitona hace que los cambios de biodisponibilidad se vuelvan
potencialmente peligrosos.
Del mismo modo que con fenobarbital, se necesitan dosis diarias de feniotona mayores y ms
frecuentes para mantener niveles teraputicos en algunos pacientes. Probablemente por las
diferencias en la composicin del cuerpo, absorcin, tamao relativo de los rganos,
distribucin y metabolismo de la droga ms rpidos.
La fenitona es metabolizada casi completamente (hidroxilada) en el hgado a metabolitos
inactivos. por un proceso que es saturable, donde los pequeos cambios en la dosis
producen cambios desordenados en la concentracin sangunea, clearance y en el efecto.
Los pequeos cambios en la dosis o en la cantidad absorbida pueden resultar en grandes
cam bios tanto en la concentracin eventual como en el tiempo que toma alcanzar
concentraciones mximas.
Se han ideado una serie de mtodos para dosificar a la fenitona.
Esta droga es un clsico ejemplo en el cual puede ser til el monitoreo de su concentracin. Hay
un escaso rango teraputico, gran variabilidad interpacientes en el clearance
y algunos
efectos txicos (por ejemplo disfuncin congocitiva) solo se sospechan clnicamente ante concentraciones elevadas. Se deben medir las concentraciones de la droga luego de iniciar la
terapia y luego de cualquier cambio en la condicin clnica, regimen de dosis, formulacin
usada o administracin conjunta de otras drogas.

El monitoreo de la droga es especialmente importante en nios, ya que estos parecen necesitar
mayores dosis de mantenimiento que los adultos, el cumplimiento frecuentemente es un
problema, el tiempo de transito intestinal es
variable.
Muchos efectos neuropsicolgicos son difciles de reconocer en nios lo mismo que
otros efectos txicos, incluyendo hipertrofia gingival, hipertricosis, metabolismo vitamnico
alterado, sangrado neonatal y posibles efectos teratognicos o inmunognicos.
Los efectos colaterales txicos ms comunes son neurolgicos y estn relacionados con las
concentraciones sanguneas. La incidencia real de toxicidad a diversas concentraciones
sanguneas es desconocida. Sin embargo, generalmente, los signos neurolgicos son poco
comunes por debajo de 15 ug/ml, el nistagmus aparece por arriba de 30 ug/ml, las convulsiones
paradjicas por arriba de 35 ug/ml, y los cambios mentales por arriba de los 40 ug/ml.
Los efectos neurolgicos menos comunes incluyen neuropata perifrica, embotamiento,
insomnio, nerviosismo, irritabilidad, contraccin muscular, diplopa, fatiga, depresin, temblor,
dolor de cabeza, y disturbios psicticos.
La toxicidad parece estar relacionada tanto a las
concentraciones plasmticas o sricas como a la duracin de la terapia. Es posible que los
niveles excesivos prolongados produzcan les iones permanentes en el SNC, incluyendo degeneracin de las clulas de Purkinje. Esta
Tambin se describen numerosos sntomas gastrointestinales no especficos y
sntomas
dermatolgicos. Tambin ocurren reacciones de hipersensibilidad cruzada entre los barbituricos
y las hidantonas estructuralmente similares.
Raramente ocurren alteraciones hematolgicas incluyendo trombocitope nia, leucopenia o
leu- cocitosis, granulocitopenia, pancitopenia, eosinofilia, monocitosis, y anemias, como alt
eracio- nes linfoproliferativas malignas o premalignas.
Tambin han sido comunicadas otras reacciones pocos comunes, incluyendo metabolismo
de vitamina D alterado en pacientes que reciben mltiples drogas y tienen limitada exposicin
al sol (osteomalacia y raquitismo).
Los dos efectos colaterales ms comunes (hirsutismo e hipertrofia gingival), son cosmticos, pero
pueden ser molestos. El monitoreo de la droga y la buena higiene oral pueden disminuir pero
no eliminar las posibilidades de sufrir estos efectos adversos.
La fenitona parece ser ms segura que los barbitricos en sobredosis agudas. Causan
delirio cerebelar agudo, pero raramente coma. La sobredosis oral raramente causa la toxicidad
cardaca vista con una administracin endovenosa rpida. Esto se debe, por lo menos en
parte, a que la toxicidad de la fenitona endovenosa es secundaria al diluyente usado en la
preparacin parenteral (40% de propilenglicol y un pH >12 ).
El uso durante el embarazo puede estar as o- ciado al sangrado neonatal o a teratognesis.
Aunque el riesgo teratognico se incrementa el doble o el triple en madres epilpticas tratadas
con fenitona es difcil discernir los riesgos de la enfermedad de los de la droga. Las decisiones de
tratamiento durante el embarazo se basan en los riesgos relativos de drogas alternativas o de
tratamiento sin drogas y convulsiones versus el riesgo incrementado de malformaciones (es
labio leporino, lesiones cardiacas congnitas). Tanto la dosis requerida como las
concentraciones efectivas de la droga deben ser menores en mujeres embarazadas.
Se ha descripto un sndrome de Hidantona fetal con hipoplasia mediofacial, puente nasal
bajo, hipertelorismo, arco de cupido en labio superior, hipoplasia de las falanges distales, retraso
del crecimiento intrauterino y deficiencia mental.
La fenitona es una droga muy efectiva. El uso de hidantona se limita ms por la toxicidad que
por la carencia de eficacia, y se puede evitar solo algo de esta toxicidad con monitoreo clnico
y de laboratorio cuidadosos. La mefenitona es qumica y farmacolgicamente muy similar a la
fenitona. Su metabolismo parece ser ms rpido que el de la fenitona pero fue menos
estudiado. Se dice que la mefenitona es teraputicamente superior a la fenitona, pero la
toxicidad seria, (especialmente rashes y di s- crasias sanguneas fatales) limitan su uso. Su
metabolito N-dimetilado es activo y responsable de algo de su teraputica as como tambin
de sus efectos txicos. La mefenitona es similar a muchas otras hidantonas que son efectivas

pero que se usan solo raramente debido a su toxicidad. La etotona por otra parte parece ser
menos txica y menos eficaz que la fenitona.
Numerosas drogas incrementan las concentraciones o los efectos de la fenitona debido a
alteraciones del metabolismo o de unin a las protenas. Pueden producir interacciones: isoniazida, anticoagulantes cumarnicos, disulfiran, cloranfenicol, cloridiazepxido, metilfenidato,
debido a muchos factores, incluyendo la prenilbutazona. Han sido descriptos niveles de
fenitona disminudos con fenobarbital, prim i- dona, carbamazepina, y cido valproico.
BARBITURICOS: Fenobarbital
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock mximo y por pentilentetrazol. Eleva el
umbral de estmulo y limita la propagacin de la actividad del foco epileptgeno.
Su mecanismo de accin anticonvulsivo se intenta explicar teniendo en cuenta que aparece en
dosis ms bajas que las sedantes y que no se desarrolla tolerancia para este efecto. El
fenobarbital facilita la inhibicin GABArgica actuando sobre el sitio aceptor para barbitricos
en el canal de Cl- del receptor de GABA-A. Los barbitricos aumentan las probabilidades de
apertura del canal de Cl y el tiempo de permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales de
K y calcio (tipo N) podran ser importantes pero an no se aclar su rol.
El fenobarbital tambin disminuye la excitacin producida por el glutamato, pero este efecto se
produce por unin a los receptores no NMDA y no explicara su efecto anticonvulsivo, porque
los frmacos bloqueantes de los receptores de NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo
(podra ser que algunos receptores de aminocidos excitatorios no NMDA y AMPA, estn
implicados en epilepsia). Tambin se deberan considerar razones farmacocinticas como
sera la posible importancia del pH ms cido que presenta el cerebro epilptico, por lo que
frmacos con el pKa ms bajo (como el fenobarbital) tendran ms formas no ionizadas, que
difundiran mejor al cerebro que otros barbitricos con el pKa ms alto.
Desde la introduccin del fenobarbital, se han sintetizado miles de compuestos asociados. Solo
unos pocos son anticonvulsionantes tiles a dosis subanestsicas. El fenobarbital, es un
metabolito tanto del mefobarbital como de la primidona. Estos barbituricos son efectivos para
las convulsiones tonico-clnicas generalizadas y para estados epilpticos. Son menos tiles
para convulsiones parciales, mioclnicas, o akinticas. Sin embargo, a pesar de los aos de
uso existen relativamente pocos estudios rigurosos o comparativos de eficacia o toxicidad.
Los rangos teraputicos se definen pobremente debido a muchos factores incluyendo la
presencia de metabolitos activos, ionizacin y distribucin dependientes de pH, y aparicin de
tolerancia farmacodinmica y metablica. Las caractersticas de ionizacin de estas drogas,
especialmente el fenobarbital, son tales que los cambios fisiolgicos en el pH alteran tanto la
distribucin de la droga como la eliminacin. Otras drogas, o estados de enfermedad
pueden alterar la cintica o los efectos de los barbituricos.
La absorcin es rpida y completa. No se han identificado problemas significativos en la
biodisponibilidad. La eliminacin renal tiene relativamente poca importancia, por lo menos
para las droga madre sin cambios, ya que el clearance es principalmente por metabolismo
heptico. Sin embargo cuando el metabolismo es lento, el clearence se vuelve importante.
Puede producir autoinduccin o induccin enzimtica para otras drogas. An en nios
pequeos el fenobarbital se elimina tan lentamente que una sola dosis diaria es normalmente
adecuada, salvo en el caso raro del nio que presenta respuestas farmacolgicas indeseables
(sedacin o hiperactividad).

El fenobarbital es una droga muy til. Es segura, barata, y efectiva. Su uso en nios est
limitado por la aparicin relativamente comn de alteraciones en la conducta o funcin
cognocitiva, y excitacin "paradjica" del SNC.
Tambin puede producir depresin. Su larga vida media permite una sola toma diaria, y
usando dosis de ataque de (10 -20mg/kg) se adquiere rpidamente un estado estable
siguindose luego con dosis mucho menores (2 -6mg/kg/da) de mantenimiento. Sin dosis de
ataque en do s semanas se alcanza el estado estable.
Aunque estructuralmente son ligeramente diferentes, la primidona se puede considerar un
barbiturico. Por medio de un proceso saturable se metaboliza a fenobarbital. No est claro
cuanta actividad anticonvulsivante tiene la primidona en humanos por encima de sus dos
metabolitos activos (fenil-metil -malonamida, y fenobarbital). Las dosis iniciales deben ser
pequeas con incrementos graduales que dependen de la eficacia, toxicidad, y de la
apreciacin de que los metabolitos (especialmente el fenobarbital) continuarn
acumulndose durante semanas antes de que se adquiera el estado estable. Las
concentraciones de primidona son difciles de interpretar sin medicin de sus metabolitos
activos, especialmente el fenobarbital.
El efecto txico ms comn de los barbituricos es la excitacin y la conducta hiperactiva. El
efecto adverso del fenobarbital sobre la inteligencia luego de su uso por largo tiempo, aunque de pequea magnitud, es importante. La incidencia de excitacin e hiperactividad es
difcil de establecer, pero ocurren frecuentemente en nios pequeos. Las reacciones de
tolerancia e hipersensibilidad (especialmente rashes), y hemorragia tambin pueden aparecer
en infantes nacidos de madres tratadas con fenobarbital. Los efectos menos comunes o menos
documentados incluyen malestar gastrointestinal, ictericia y anemia megaloblstica (que
responde al tratamiento con cido flico).
Otro efecto colateral importante de los barbituricos es su capacidad inductora del metabolismo
de frmacos, incluyendo a los mismos barbituricos. Este efecto debe ser considerado cuando se
ajusta la dosis de una droga que se administra conjuntamente, especialmente al comenzar o
terminar con el tratamiento con barbituricos en un paciente ya estabilizado.
ACIDO VALPROICO (valproato)

Fue descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el ao 1972.
El cido valproico (cido actico 2-propilvalrico dipropilo) es un cido carboxlico aliftico
saturado simple cuyo mecanismo de accin se desconoce. Se han hecho muchas sales del
cido. La sal de sodio (valproato de sodio) se vende actualmente, pero tambin se usan el
cido libre as como las sales de calcio y magnesio. Las preparaciones difieren ligeramente en
su velocidad y cantidad de absorcin y en la incidencia de molestias gastrointestinales, pero no
est claro si difieren o no en forma significativa en sus efectos clnicos.
Numerosos estudios han documentado la eficacia del cido valproico en la mayora de los
tipos de convulsiones. Parece ser especialmente til en las crisis de ausencia, pero tambin es
til para las convulsiones tnico-clnicas generalizadas, simples parciales y complejas
parciales, mioclnicas menores y acinticas.
Existen algunas evidencias que indican que la produccin de metabolitos hepatotxicos
depende de la dosis o de la concentracin.
La absorcin es rpida pero se retarda por la comida. La droga se distribuye en el agua
corporal, y el 85-95% se une a protenas plasmticas. Se conjuga con el glucuronido en el hgado
y luego se excreta en la orina. Se recupera muy poca droga sin cambios. Los metabolitos que
han sido descriptos incluyen al dicido (cido 2 - propiglutrico), y un metabolito cetona que
causa una reaccin de cetona falso positiva en orina.

Se sabe poco acerca de los efectos de los estados de enfermedad sobre la cintica o
efectos del cido valproico. Pueden ser de importancia la enfermedad heptica, as como
tambin las alteraciones en la glucuronidacin o en el metabolismo de los cidos grasos de
cadena corta determinadas genticamente o por enfermedades. La sobredosis se asocia a vida
media prolongada.
La vida media vara desde 6 a 15 horas, con vida media ms corta (y mayor toxicidad) en
pacientes que reciben mltiples drogas.
Se deben individualizar las dosis sobre la base de la respuesta. Puede tardarse semanas en ver
los efectos completos.
Puede ser necesario administrar mltiples dosis por da con la comida para disminuir los efectos
colaterales gastrointestinales (nuseas y vmitos).
Se han descripto efectos adversos como sedacin, hipersalivacin, prdida del cabello,
aumento de peso, edema perifrico, pancreatitis, alteraciones en la funcin plaquetaria,
edema perifrico, somnolencia, hiperamoniemia, aumento de transaminasas y hepatitis
fulminante. En animales hay efectos teratognicos relacionados a la dosis as como toxicidad
testicular. Ha sido documentada la teratogenicidad en humanos (defectos en el tbo
neural, espina bfida).
Han sido descriptas numerosas interacciones entre drogas con el cido valproico. Acortan la
vida media del cido valproico la fenitona, fenobarbital, primidona y carbamazepina. El cido
valproico tambin incrementa las concentraciones totales de carbamazepina y fenobarbital.
Cuando se la combina con clonazepan, el valproato puede inducir estados de ausencia.
A. Valproico: (Depakene, Valcote, Logical) Presentacin: caps. de 250 y 500 mg, compr. 400 mg,
jarabe 50 mg/ml, gotas 200 mg/ml. Dosis: Comenzar con 15 mg/kg/da, subir hasta
60 mg/kg/da (dosis de mantenimiento).
BENZODIAZEPINAS (clonazepan y diazepan)

Las benzodiacepinas suprimen la actividad convulsiva producida por un foco epileptgeno
pero no inhiben la descarga anormal del foco.
Su actividad anticonvulsiva se relaciona con su accin facilitadora de la transmisin gabargica
a travs de sus receptores que estn dentro del receptor GABA-A.
Un aspecto importante de la benzodiacepina anticonvulsiva ms empleada para el trat amiento crnico de la epilepsia el clonazepam, es que desarrolla tolerancia a partir de 1-6 meses
de tratamiento.
El clobazam produce efecto anticonvulsivante semejante al diazepam, tiene menos efectos
sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe cul es el mecanismo de accin anticonvulsiva.
El diazepan endovenoso es la droga de eleccin para los estados epilpticos, pero el lorazepan
puede ser igualmente o ms efectivo.
Ambos tiene una eficacia de corta duracin para las convulsiones mioclnicas, akinticas, y
de ausencia.
Todas las benzodiazepinas son compuestos heterocclicos qumicamente similares, muchos de
los cuales pueden ser interconvertidos metablicamente. Todos tienen propiedades
farmacocinticas similares al diazepan. Muchos metabolitos son activos. La configuracin

qumica de las benzodiazepinas es similar a la de la fenitona. Todas estas drogas intervienen con
la cintica de muchos neurotransmisores, especialmente cido gama-aminobutrico (GABA).
Existen receptores endgenos especficos para la benzodiazepina, especialmente en el sistema
lmbico, tlamo, e hipotlamo, en asociacin con receptores GABA y el canal de cloro.
El diazepan es un compuesto liposoluble, que se absorbe rpida y completamente luego de la
administracin oral o rectal, aunque no intramuscular. Se distribuye rpidamente en los tejidos
grasos. Se metaboliza lentamente en el hgado
a
un
metabolito
activo
(N desmetildiazepan) el cual es hidroxilado (t1/2=25 - 50 hs) a otro metabolito activo: oxazepan.
Este es glucuroconjugado y luego excretado por va renal. Algunos metabolitos son sometidos
a recirculacin heptica.
La vida media plasmtica se prolonga a edades extremas y por la presencia de enferm
edad heptica. La dosis oral diaria de diazepan (0,1 -1,0 mg/kg) usualmente se administra en
dosis divididas, aunque puede ser posible la administracin una vez por da.
Cuando se usa clonazepan en forma crnica, se sugiere una dosis inicial baja (0,02 mg/kg)
para minimizar el embotamiento, pero a veces se requieren dosis crnicas de hasta 0,2
mg/kg. Sin embargo, el regimen de dosis debe ser individualizado sobre la base de efectos
adversos de la droga ms que concentra ciones de la misma.
El diazepan es la droga de eleccin en los estados epilpticos, donde se deben administrar
0,2-0,5 mg/kg (no diludo) directamente en la vena ms grande posible. La administracin
rectal, aunque no la intramuscular, de la preparacin endovenosa tambin es efectiva y
podra ser considerada para uso no hospitalario.
El clonazepan parece ser tan efectivo como el diazepan para el tratamietno de estados
epilpticos a dosis e.v. muy bajas. (0,05-0,02 mg/kg).
En comparacin a las drogas anticonvulsivantes ya discutidas, las benzodiazepinas son drogas
muy seguras. Los efectos colaterales ms comunes
son la sedacin y la hipersalivacin.
Pueden aparecer otros sntomas neurolgicos y psiquitricos, muchos de los cuales pueden ser
difciles de reconocer en nios, especialmente en aquellos con funciones neurolgicas
anormales o con problemas emocionales. Puede haber excitacin paradjica, irritabilidad, o
agresin a cualquier edad pero son ms comunes a edades extremas. Pueden producir
trastornos respiratorios, y estn relacionados a depresin respiratoria e hipersecrecin.
En raras ocasiones puede aparecer hirsutismo, prdida de cabello, rash cutneo, edema
perifrico y
sntomas no especficos gastrointestinales, urinarios, musculo esquelticos,
hemtopoyticos y hepticos.
Pueden producir dependencia y sndrome de abstinencia ante la retirada brusca, aunque la
tolerancia farmacolgica es quizs la propiedad ms limitante.
Su uso para prevenir o para tratar convulsiones febriles (especialmente por va rectal) sera
interesante en vista a la preocupacin reciente sobre la seguridad y eficacia del fenobarbital.
Como con las otras benzodiacepinas, puede desarrollarse tolerancia antiepilptica, dentro de
los 3 meses. A veces, se soluciona incrementando la dosis, puede prevenirse con la
administracin intermitente. Los efectos adversos ms comunes son sedacin y mareos,
tambin puede producir cambios de carcter con irritabilidad, depresin, agresin y
desinhibicin.

SUCCINIMIDAS (etosuximidas, fensuximida, y

metsuximida)
Las suxinimidas son alternativas menos txicas que las oxazolidindionas para el trat amiento de
las crisis de ausencia. Los estudios controlados indican que la etosuximida es la droga de
eleccin (sobre la fensuximida) para las crisis de ausencia. La metsuximida tambin puede
til para las convulsiones complejas parciales refractarias a otras drogas.
El mecanismo de accin anticonvulsivo de las succinimidas ha sido recientemente aclarado
(Coulter y col. 1989). La etosuximida se comporta como un antagonista selectivo de los
canales de calcio voltaje dependientes de tipo T (son canales de bajo umbral de activacin y
de inactivacin rpida con despolarizacin mantenida), en neuronas talmicas. Al ser un
frmaco til solamente para las crisis de ausencia, podria especularse que las crisis de
ausencia podran ser producidas por los mecanismos bloqueados por la etosuximida. Sin
embargo, el valproato, que no bloquea estos canales de calcio, tambin es efectivo para
las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay adems otros mecanismos en la gnesis de
esta afeccin.
Debido que las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad peditrica, se ha descrito
el rango teraputico de la etosuximida en nios, la mayora de los pacientes estn controlados
con concentraciones de etilsuximida de 40-120 ug/ml.
El clearance de la etosuximida ocurre por metabolismo heptico, el cual parece ser ms
rpido en nios (t1/2 = 39 h) que en adultos (t1/2 = 60 h). Se conoce poco acerca de la
eficacia o toxicidad de la droga en estados de enfermedad. Las dosis iniciales deben ser
pequeas y el incremento debe ser gradual y guiado por el monitoreo de las concentraciones
de la droga.
La frecuencia de las convulsiones puede disminuir
dramticamente
con
bajas
concentraciones. Los efectos colaterales ms comunes son eosinofilia (10%), nauseas,
vmitos, ataxia, y somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias de la mdula sea,
hepticas, renales, disquinesias neurolgicas y alteraciones psiquitricas. Se recomiendan
recuentos sanguneos y tests de funcin renal y heptica a repeticin. Los efectos colaterales
menos comunes incluyen alteraciones dermatolgicas, neuropsiquitricas y urinarias. Algunos
de los efectos en la conducta son difciles de distinguir.
OXAZOLIDINDIONAS (trimetadiona y parametadiona)

La era de los anticonvulsivantes selectivos comenz con la introduccin de la trimetadiona.
Aunque es qumicamente similar a los barbitricos y a las hidantonas, las oxazolidindionas
(trimetadiona y parametadiona) solo son efectivas para las crisis de ausencia. Otros tipos de
crisis, incluyendo las crisis de ausencia atpicas (sindrome de Lennox-Gastaut), no responden.
Tanto la trimetadiona como la parametadiona se absorben bien, se distribuyen libremente en el
agua del cuerpo, y se eliminan principalmente por dimetilacin heptica a metabolitos
activos (especialmente dimetadiona), los cuales se eliminan luego por el rin. La tox icidad
aumenta en casos de disfuncin renal o heptica. Es posible administrar una dosis diaria de
trimetadiona ya que se dimetila lenta (y casi totalmente) a dimetadiona la cual a su vez se
elimina muy lentamente.
Se ven comnmente efectos colaterales especialmente visuales. Se reportaron cambios renales
glomerulares, proteinuria, y sndrome nefrtico, especialmente con parametadiona. Las
reacciones menos comunes, pero ms serias involucran la piel, mdula sea, e hgado. Se debe
considerar con preocupacin cualquier rash porque pueden ocurrir sndrome tipo lupus, eritema
multiforme, alopeca, prurito o dermatitis exfoliativa severa. Se han reportado fatalidades
secundarias a estas enfermedades dermatolgicas as como tambin a hepatitis, nefrosis, y
discrasias sanguneas.

Aparecen solos o previos a toxicidad ms seria, sntomas gastrointestinales inespecficos tales
como hipo, nauseas, vmitos, dolor abdominal o anorexia.
Puede producir cambios de la personalidad, dolor de cabeza, fatiga, y parestesia as como
tambin sndrome miastnico.
A menudo se recomienda un tratamiento profilctico junto con la

droga para las
convulsiones tnico-clnicas generalizadas porque se sabe que las crisis de ausencia pueden
incrementarse ligeramente, y que otros tipos de convulsiones (especialmente las tnicoclnicas generalizadas) pueden comenzar o incrementarse cuando se administran estas
droga s.
Aunque estas drogas son teratognicas, esto raramente es un problema debido a que las
crisis de ausencia son poco comunes en mujeres en edad reproductiva y porque hay
disponibilidad de drogas alternativas.
Estas drogas se usan raramente. El uso futuro de estas drogas depender de los resultados de
estudios comparativos y de percepciones clnicas de la efectividad de otros agentes
menos txicos.
NUEVAS DROGAS ANTIEPILPTICAS

Aunque los estudios iniciales a menudo de- muestran la eficacia de los nuevos agentes,
se debe recordar que el entusiasmo inicial para muchas drogas se puede esfumar con el
tiempo (por ejemplo GABA gama vinlico, progab ide, cinromide). Muchas de estas y
otras drogas (flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigine, org 6370) an estn siendo
investigadas o usadas en algunos pases. Se estn investigando otras drogas en modelos
animales. La vigabatrina, un inhibidor de la GA BA transaminasa que recientemente fue
introducido en el Reino Unido ha sido llamada el " pr imer abordaje racional exitoso para el
tratamiento de la epilepsia crnica".
VIGABATRINA
Es una droga inhibidora irreversible de la

enzima GABA-T (GABA transaminasa). Ha
demostrado poseer eficacia en el control de
las crisis parciales, simples y complejas logr
reducir un 50% de las crisis a ms de un 50%
de pacientes con epilepsia parcial simple o
compleja refractaria a otras drogas
Se administra por va, se absorbe en el
tracto GI, el pico plasmtico se observa a las
0,5 - 3 horas. No se liga a protenas

plasmticas y su eliminacin es renal. Su vida media es de 7-13 horas.
Est indicada en las crisis parciales con o sin generalizacin, refractarias a otras drogas.
Sus principales efectos adversos son centrales: somnolencia, mareos, cefaleas, excitacin
psicomotriz, agitacin, insomnio y depresin y aumento de peso no es inductor ni inhibidor
enzimtico.
Su empleo en monoterapia parece alentador, sobre todo en el tratamiento de las crisis
parciales complejas, que en adultos son las ms refractarias a tratamiento.
En 9 estudios europeos controlados con placebo y en un largo estudio colaborativo
multicntrico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en las crisis parciales, la frecuencia de las
crisis fue reducida en ms de un 50%, en la mitad de los pacientes. En Europa est indicada
en crisis parciales en adultos y ha sido efectiva en nios con espasmos infantiles (sndrome de
West) y en otras formas de epilepsia catastrfica (caracterizada por crisis incontrolables y
con severo deterioro neurolgico). La vigabatrina tambin fue e fectiva como monoterapia
en pequeos estudios randomizados involucrando pacientes con diagnstico reciente de
epilepsia.
Como la vigabatrina inhibe en forma irreversible la GABA-T, su vida media 4-8 horas se
relaciona poco con la duracin de su accin farmacolgica. La accin de vigabatrina
parece ser mxima en dosis de 3g/da, en la mayora de los pacientes y luego de 3 das
de suspendida la droga se restaura la enzima GABA-T inhibida.
FELBAMATO
Fue aprobado en 1993 como droga coadyuvante o como monoterapia en adultos con crisis
parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas con sndrome de Lenox
- Gastaud.
Es un anlogo de meprobamatos. Su mecanismo de
accin anticonvulsivante es desconocido, pero podra
unirse a los sitios de enlace de glicina en el receptor
de
N-metil-D-aspartato
(NMDA).
En
animales
antagoniza convulsiones producidas por electroshock
mximo, pentilentetrazol o picrotoxina. En animales no
produce toxicidad ni letalidad. Aparentemente
bloquea receptores de NMDA y aumenta la transmisin
GABA.
El felbamato induce el citocromo P450 y aumenta el metabolismo de la carbamazepina con
una disminucin de niveles plasmticos de 25 - 30%. Inhibe competitivamente el
metabolismo aumentando los niveles de fenitona en un 30 - 45% y tambin puede
aumentar los niveles de cido valproico en un 18-30%.
El felbamato ha demostrado poseer eficacia en el tratamiento del sndrome de Lennox
Gastaut, una encefalopata epilptica que se presenta en la infancia y en la cual los
pacientes tienen diversos tipos de crisis, como crisis atnicas, ausencias, mioclnicas, etc.
La droga es un coadyuvante eficaz en el tratamiento de las crisis parciales refractarias.
Como monoterapia en convulsiones parciales puede reducir 50-60% de la frecuencia de crisis.
Su biodisponibilidad oral es superior al 90%. Se une a protenas en un 20 -25%, vida media
de 20 horas aproximadamente.
Los efectos adversos ms comunes son gastrointestinales como anorexia, nuseas y vmitos.
Sobre sistema nervioso central puede producir cefalea, mareos, insomnio, fatiga,
somnolencia.
El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA para utilizarse en monoterapia o en
combinacin para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalizacin secundaria
en
adultos, tambin para el manejo de Lennox Gastaut en chicos, debido a la
predisposicin a producir anemia aplstica e insuficiencia heptica aguda, los fabricantes
junto con la FDA han advertido que esta droga puede ser iniciada o continuada en el
manejo de tales crisis solo cuando son refractarias a otras drogas (agosto de 1994). La
retirada de la droga debe ser gradual para evitar la aparicin de crisis de rebote.

El felbamato es un nuevo anticonvulsivante til para controlar las diferentes crisis que se
producen en el sndrome de Lennox Gastaut. Tambin es efectivo como coadyuvante
y en monoterapia en crisis parciales que son refractarias a carbamazepina y/o fenitona. Los
efe c- tos adversos son generalmente leves y autolimitados. Fue bien tolerado en los diferentes
ensayos clnicos, pero despus de tratar a ms de 100.000 pacientes aparecieron 2 efectos
adversos serios que previamente no haban sido descriptos: Anemia aplstica en 32
pacientes,10 de los cuales murieron (incidencia 1 en 3500 a 1 en 5000) y serios efectos
hepatotxicos en 19 pacientes, 5 de los cuales
murieron (incidencia 1 en 24.000 a 1 en 34.000).
La FDA recomienda que solo se prescriba felbamato a
pacientes con crisis refractarias a otras medicaciones.
Se deben hacer test hematolgicos y hepticos
cuando se prescribe este agente.
El felbamato interacciona con otros antiepilpticos: el
cido valproico reduce el clearance de felbamato, la
carbamacepina, fenitona y fenobarbital pueden
incrementar el clearance de felbamato.
100.000 pacientes aparecieron 2 efectos adversos serios que previamente no haban sido
descriptos : Anemia aplstica en 32 pacientes.
I OXCARBAZEPINA I
Es un 10-keto anlogo de la cambamazepina, de eficacia antiepilptica similar, pero con
importantes diferencias en la biotransformacin. Es una prodroga que rpidamente es
reducida en el hgado a dihidro -hidroxicarbamazepina. En ensayos clnicos donde se ha
comparado la oxcarbamazepina con la carbamazepina poseen eficacia similar.
La oxcarbazepina se reduce rpidamente a su metabolito monohidroxilado, que se elimina por
glucuronocopnjugacin. A diferencia de la mayora de las drogas antiepilpticas la
oxcarbazepina no es oxidada y su eliminacin es independiente del citocromo P450. La
cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no es inducible. Por esta razn no
presenta la mayora de las interacciones farmacolgicas que se observan a este nivel con los
dems antiepilpticos.
Al igual que la carbamazepina no es efectiva en las crisis de ausencia o en sacudidas
mioclnicas. Ensayos clnicos abiertos demostraron, que posee la misma eficacia en nios que
en adultos.
Un efecto colateral que puede aparecer es la hiponatremia, por liberacin de hormona
antidiurtica. Este efecto es usualmente leve o asintomtico. No produce autoinduccin en
enzimas metabolizadoras hepticas.
| LAMOTRIGINA (Lamictal)|
Aunque no se relaciona qumicamente con otros antiepilpticos,
fenitona.
tiene
semejanzas con la
Acta en canales de sodio voltaje sensibles, estabiliza las membranas neuronales e inhibe la
liberacin de neurotransmisores excitatorios, especialmente glutamato, posee actividad antiflica.
Reduce las descargas inducidas por estimulacin focal de corteza/hipocampo en animales de
experimentacin.
Disminuye el nmero y duracin de respuestas Kindling (estmulo que
regularmente aplicado lleva a la produccin de convulsiones motoras generalizadas, anlogas
a crisis parciales en el hombre)

Lamotrigina es efectiva como terapia coadyuvante en el tratamiento de crisis generalizadas
y crisis parciales refractarias a fenitona, carbamazepina, fenobarbital o primidona. Presenta
una completa absorcin a nivel gastrointestinal, se une en un 50% a protenas plasmticas y su
vida media es de 12 a 50 horas. Sus concentraciones plasmticas pueden disminuir cuando se
administra con fenitona o carbamazepina y pueden aumentar cuando se asocia a cido
valproico, tiene escaso metabolismo heptico se excreta por va renal en un 71 -94% y por va
fecal 2%.
Lamotrigina tambin es efectiva como monoterapia. En un estudio una dosis de 200 a 500 mg
de Lamotrigina por da fue ms efectiva que el placebo, en pacientes con crisis parciales
intratables, tambin hay reportes de utilizacin de Lamotrigina por va i.v. para tratar el status
epilepticus.
Lamotrigina es bien tolerada, sus efectos adversos son leves y autolimitados. Es un agente
nuevo y podra ser de utilidad en crisis parciales. Es efectiva como monoterapia, recientemente se analiz un ensayo clnico doble ciego cruzado que comparaba Lamotrigina con
carbamazepina en pacientes con diagnstico reciente de crisis parciales o crisis tnicoclnicas generalizadas, la eficacia de las dos drogas fue similar. Fue efectiva en chicos con
mltiples tipos de epilepsia, incluso en sndrome de Lenox -Gastaud.
Se absorbe bien por va oral, su vida media es de aproximadamente 25 horas. Los agentes
con capacidad inductora de enzimas metabolizadoras hepticas (fenobarbital, fenitona,
carbamazepina) pueden reducir hasta un 50% la vida media de Lamotrigina. El cido valiproico,
por el contrario, disminuye el metabolismo de lamotrigina y puede prolongar su vida media por
ms de 60 horas, haciendo necesaria la reduccin de la dosis.
Los efectos adversos reporteados hasta la fecha son rash, astenia, diplopa, cefalea,
somnolencia, ataxia y en menor frecuencia mareos, nuseas, nerviosismo. Algunos pacientes
padecen cefaleas o nauseas con dosis bajas, mientras que otros toleran dosis tan altas como
800 mg/da (con concentraciones plasmticas mayores a 10 ug/ml). El temblor puede ser un
signo de dosis alta. En un 5% de pacientes adultos puede desarrollarse rash, que desaparece a
pesar de la continuacin del tratamiento, en otros el rash puede ser ms serio, puede ir
acompaado de fiebre, artralgias y eosinofilia. En menos de 1% puede ocurrir sndrome de S.
Jhonson.
Los pediatras tienen especial inters en la lamotrigina por ser efectiva en nios con convulsiones
generalizadas idiopticas, ya que parece no alterar la parte cognoscitiva.
| GABAPENTINA (Neurontin)|
Es un nuevo agente antiepilptico. Igual que Lamotrigina se expende como tratamiento
coadyuvante para crisis parciales (tnico, clnicas) o generalizadas mal controladas con antiepilpticos clsicos, su eficacia como coadyuvante es similar al cido valproico o a la
vigabatrina.
La gabapentina es un aminocido estructuralmente relacionado con el GABA. A diferencia de
la vigabatrina, la gabapentina no es agonista de receptores GABA. Aunque aumenta su
concentracin en el cerebro. Su mecanismo preciso de accin no se conoce bien, se piensa
que se une a receptores propios en el cerebro, inhibe corrientes de sodio voltaje dependientes.
En 3 ensayos clnicos doble ciego controlados se ha demostrado a la eficacia de gabapentina
en adultos. En uno de los estudios con dosis incrementadas de 600, 1200 y 1800 mg/da se
observ que hubo una disminucin de las crisis dosis dependiente, con una disminucin de un
50% de las mismas en los pacientes que tomaban alta dosis comparada con un 9% en los
pacientes que recibieron placebo.
La gabapentina se absorbe por un sistema de captacin de aminocidos saturables a nivel
intestinal. Las concentraciones plasmticas alcanzan su punto mximo a las 3 horas de una dosis
oral. Su vida media es de 6 horas, se debe repetir la dosis 3 veces al da. No se une a protenas

plasmticas y no estimula enzimas microsomales hepticas. Se elimina en forma intacta por
orina. Se deben reducir las dosis en insuficiencia renal. Es eficientemente eliminada por dilisis.
Los efectos adversos ms comunes son somnolencia, vrtigo y ataxia, en menor frecuencia
fatiga, nistagmo, temblor y diplopa. Se recibieron comunicaciones de depresin, agresividad,
confusin, delirio y alucinaciones. No se han comunicado casos de erupciones alrgicas ni
aumento de peso.
No se hallaron interacciones con otros anticonvulsivantes, debido a la falta de metabolismo
heptico. Aunque pueden producirse interacciones farmacodinmicas (efectos aditivos).
En estudios aleatorios controlados con crisis parciales resistentes al tratamiento confenitona,
carbamazepina y valproato, la gabapentina como terapia suplementaria en dosis de 600 a
1800 mg/da redujo en un 30% la frecuencia de las crisis, en comparacin de 6-17% del grupo
placebo.
Los anticidos reducen la biodisponibilidad de la gabapentina en un 20%, la cimetidina reduce
la eliminacin de gabapentina en un 12%, cambio que tiene escasa significacin clnica.
La gabapentina agregada al tratamiento antiepilptico como fenitona reduce un tercio la
frecuencia de ataques parciales o generalizados secundarios, mal controlados con la terapia
normal. Al parecer es tan eficaz como otros antiepilpticos coadyuvantes o secundarios
como Lamotrigina y vigabatrina, aunque podra producir menos efectos secundarios. Las dosis
se pueden aumentar rpidamente sin necesidad de medir concentraciones plasmticas. Es
temprano para determinar si este agente es til como monoterapia para pacientes con crisis
parciales o generales secundarias.
| TIAGABINA|
Este agente fue diseado especficamente para bloquear la captacin del GABA,
prolongando su accin despus de su liberacin. Tiagabina puede aumentar ciertas formas de
inhibicin, pero los efectos presinpticos sobre receptores de GABA
son variables
dependiendo de qu liberacin de neurotransmisor sea inhibida.
Los ensayos clnicos estn investigando como coadyuvante en adultos en epilepsias focales o
parciales intratables. En un ensayo clnico en fase II se observ que la tiagabina puede reducir
en un 50% las crisis focales y las tnico- clnicas. Los efectos colaterales fueron confusin,
debilidad, mareos y trastornos gastrointestinales.
| ZONISAMIDA|
Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su espectro de actividad parece ser similar a
carbamazepina y fenitona. Su mecanismo de accin no se conoce bien, aunque se vio que
puede bloquear canales de sodio y calcio. Varios estudios abiertos en Japn han mostrado que
la droga es efectiva en convulsiones parciales simples o secundariamente general izadas. En
estudios multicntricos realizados en Europa se observ que la zonisamida redujo en un 50% la
frecuencia de crisis en pacientes con crisis parciales incontrolables. Se est evaluando en este
momento en EEUU y en Europa para el tratamiento de crisis parciales.
Este agente se absorbe bien por va oral, su vida media es larga 50-68 hs, se reduce a 27-38 hs
en pacientes que reciben antiepilpticos inductores enzimticos. Se observ aparicin de
clculos renales en 1.9 % de los pacientes en Europa y EEUU, en cambio en Japn fue del
0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue suspendido pero luego resolvieron continuar con
incrementado nfasis en elegir los pacientes sin condiciones preexistentes que puedan
predisponer a clculos renales y monitorear los pacientes para evitar la aparicin de los mismos.

| TOPIRAMATO |
El topiramato tiene un espectro de actividad semejante a la fenitona y carbamacepina pero
tambin parece tener efectos aditivos cuando se combina con estas drogas. Su mecanismo de
accin no se conoce bien pero puede bloquear los canales de sodio atenuando las respuestas
de kainato en receptores de aminocidos excitatorios y aumenta las acciones de GABA.
Es un agente que segn los ensayos clnicos parece ser efectivo en crisis parciales y en
secundariamente generalizadas. La mayora de los efectos colaterales son leves a moderados y
no requirieron discontinuacin de la droga.
Hasta la fecha aproximadamente 1808 pacientes
fueron
expuestos
a
topiramato,
principalmente pacientes con epilepsia parcial. De estos pacientes 665 fueron tratados por ms
de un ao, 177 por ms de 3 aos y 67 por ms de 5 aos. El perfil de efectos adversos se bas
en 5 ensayos clnicos controlados, doble ciego, con placebo, en los cuales 360 pacientes
reciban dosis que oscilaban entre 200 y 1000 mg/da, los efectos adversos ms comunes se
relacionaban con SNC y en dosis superiores a 600 mg. El 1.5 de los pacientes present
nefrolitiasis, que no requiri ciruga para su tratamiento, tambin se asoci a topiramato una
prdida de peso leve.
El riesgo de formacin de clculos renales se incrementa en 1-2% similar al riesgo de la
acetazolamida y es especialmente alto en personas con predisposicin
a nefrolitiasis. Fue
aprobada en 1995 en Inglaterra como coadyuvante de tratamiento en crisis parciales
refractarias, est en revisin para su aprobacin en EEUU.
| OTRAS NUEVAS DROGAS PARA LA EPILEPSIA |

Existen varias drogas nuevas como la losigamona, remacemida y leviracetam, estn en estadios
tempranos de investigacin clnica. Dos formulaciones nuevas estn por ser aprobadas por
FDA: Fosfenitona, es una fenitona hidrosoluble, prodroga de la fenitona que puede
administrarse por va intramuscular e intravenosa y parece ser menos irritante que la fenitona.
Tegretoloros es una forma de liberacin lenta de
carbamacepina
diseada
para
administracin oral, 2 veces/da.

Volumen 23
Medicamentos
anticonvulsivantes
cognitivos en epilepsia
cambios
Julia H. Surez
INTRODUCCIN
La epilepsia es uno de los desrdenes primarios ms comunes del sistema nervioso central,
variando su frecuencia del 1 por ciento en pases desarrollados y entre el 1 - 2 por ciento en
pases en va de desarrollo.
Se sabe que la epilepsia agrupa un nmero importante de diferentes entidades clnicas
(sndromes), que igual incluye diferentes etiologas. Algo en comn para todos los casos, es el
hecho de que en los pacientes con epilepsia se presenta una exagerada hiperactividad
neuronal con la presencia de descargas elctricas cerebrales anormales, generadas por un
grupo o grupos de neuronas localizadas predominantemente en la corteza cerebral. Un ejemplo
de neuronas localizadas fuera de la corteza lo constituyen las heterotopias.
LA INTELIGENCIA EN EL PACIENTE CON EPILEPSIA
Las conexiones existentes entre los ncleos basales, la corteza prefrontal y las reas lmbicas
utilizadas en la cognicin, la motivacin y la emocin, explicaran porque en el caso de la
actividad epileptiforme se alteraran estos procesos cerebrales (cognicin/emocin) (1).
De como la descarga epilptica de punta o de onda aguda o su combinacin con actividad
lenta determinan o mejor constituyen la expresin de las oscilaciones de potenciales de
membrana producidos por una parte por la conductancia intrnseca de las neuronas talmicas
y por otra parte por la rica red de conexiones entre los ncleos reticulares del tlamo, otros
ncleos talmicos y la corteza cerebral; conexiones estas que produciran en los individuos con
epilepsia alteraciones neurolgicas cognitivas como dificultad para resolver problemas, dficit
en memoria y atencin, adems de alteraciones en la conducta y la emocin, en el momento
que se presentan estas descargas paroxsticas o durante los inter valos interictales es aun
desconocido.
Un aspecto importante a considerar es que aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes
con epilepsia del lbulo temporal (epilepsia mesial temporal) son refractarios al tratamiento
mdico, siendo esta una epilepsia crnica que esta asociada por s misma a dficit cognitivo en
razn del compromiso de la amgdala y el hipocampo que cumplen funciones importantes en el
almacenamiento y evocacin de la memoria, el aprendizaje, atencin y planeamiento, sin
comprometer funciones adquiridas a travs de la experiencia.
Otros aspectos, que afectan son la inteligencia de los pacientes con epilepsia: el rea cerebral
comprometida (elocuente vs no-elocuente), el hecho de que las crisis epilpticas estn
controladas o no, la etiologa (idioptica vs sintomtica) y las medicaciones, entre otros.

Bourgeois y col sugirieron un deterioro del IQ de 3-10 puntos en pacientes con epilepsia teniendo
en cuenta aspectos como epilepsia idioptica vs sintomtica, toxicidad por politerapia, edad
de aparicin de la epilepsia y el hecho de
LA INTELIGENCIA EN NIOS CON EPILEPSIA
Hay evidencia de que las funciones cognitivas pueden estar ya deterioradas en el inicio de la
enfermedad y que la maduracin de las funciones cognitivas en los nios es susceptible a la
influencia adversa de la epilepsia
La mayora de los nios con e pile psia tienen una inteligencia normal, sin embargo un
significativo numero de pacientes sufre un deterioro cognitivo temporal o permanente.
Los factores que afectan la funcin cognitiva en este tipo de poblacin son mltiples incluyen
tipo de crisis, actividad epileptiforme, problemas psicosociales y efectos secundarios de las
drogas antiepilpticas.
ANTIEPILPTICOS CLSICOS Y SUS EFECTOS SOBRE LA COGNICIN
Los pacientes con epilepsia necesitan tomar uno o ms medicamentos anticonvulsivantes por
varios aos, incluso el tratamiento mdico puede ser para toda la vida por lo que es importante
prestar atencin a los posibles efectos adversos, los cuales pueden presentarse desde el inicio
de la medicacin o luego de su empleo por varios meses o aos. En el caso de los efectos
secundarios en el sistema nervioso central y en especial a los que conciernen con la esfera
cognitiva es posible que estos puedan darse por supresin en la excitabilidad neuronal o por
incremento en la neurotransmisin inhibitoria.
Los principales efectos secundarios descritos en la terapia antiepilptica tradicional o de primera
generacin son: sedacin, somnolencia, lentitud en el pensamiento, distractibilidad, mareo,
fatiga, insomnio y depresin entre otros; adicionalmente en los nios se ha reportado agresividad
e hiperactividad.
FENITOINA
La fenitona tiene mltiples efectos sobre la funcin neuronal, lo cual explica varios de sus
efectos txicos; tres de estas funciones son primordiales en este sentido incluyendo: inhibicin
de los canales sodio dependiente, regulacin de la calmodulina y otros sistemas de segundo
mensajero y habilidad para regular la liberacin de neurotransmisores voltaje dependiente a la
sinapsis neuronal.
Se ha descrito como un efecto adverso la encefalopata por fenitona en pacientes con
tratamiento crnico y niveles txicos, estos efectos se manifiestan como mareo, confusin,
letargia o euforia y ataxia.
A altas dosis hay tambin efectos secundarios en la esfera cognoscitiva y en el afecto como:
hiperactividad, alteraciones del estado emocional y psicosis de agitacin.
PRIMIDONA
No es claro el mecanismo de accin de la primidona; aunque este medicamento en

general no es considerado un barbitrico, uno de sus metabolitos activos es el fenobarbital.
Existe un segundo metabolito PEMA (fenil etil malonamida) que tambin contrarresta la
actividad epileptgena, que en potencia es similar al fenobarbital en evitar las crisis epilpticas.
Los anlisis sugieren que el 24.5 por ciento aproximadamente de la dosis ing erida de
primidona es convertida a fenobarbital; la dosis necesaria para alcanzar niveles teraputicos
igual al fenobarbital debe ser cuatro veces mas de la dosis ingerida de este ultimo.

VALPROATO
Esta clasificado en el grupo de los antiepilpticos con efecto sobre el sistema GABA
potenciando su respuesta por facilitacin en la sntesis e inhibicin de su degradacin.
Afecta los neurotransmisores excitatorios a travs de aminocidos
glutamato y gamahidroxi butirico reduciendo la transmisin.
como
aspar tato,
BENZODIACEPINAS
Sirven como moduladores en los receptores GABA. Adems de su efecto anticonvulsivante,

tienen un gran efecto sedativo.
A diferencia de los otros antiepilpticos usados a largo plazo permiten el desarrollo de tolerancia
para algunos efectos neurotxicos y para su efecto sedativo.
Las benzodiacepinas desarrollan dependencia fsica con un sndrome de abstinencia; cuando
son suspendidas rpidamente se genera actividad epilptica de rebote.
FENOBARBITAL
Su mecanismo de accin se basa en el incremento de duracin (no en la frecuencia) de la

apertura de los canales de ion cloro activados por el GABA, tambin activa los receptores
GABA A en ausencia de GABA.
Como es un barbitrico en los nios induce hiperactividad pero ejerce un efecto sedante en
los adultos.
EFECTOS COGNITIVOS DE LOS NUEVOS ANTIEPILPTICOS
OXCARBAZEPINA
Es un homlogo de la carbamacepina con un perfil metablico diferente. Induce la enzima

citocromo P450 heptica con efecto menos potente que la carbamacepina.
Los efectos son dosis-dependientes observados en pocos efectos con dosis bajas.Los principales
efectos en nios y adultos incluyen mareo, nauseas, vrtigo, sedacin, cefalea, ataxia y
diplopa.Se absorbe completamente, siendo metabolizada a 10 MDH (monohidroxi derivado), el
40-45 por ciento se une a protenas por lo cual no produce induccin enzimtica, como si lo
hace lo hace la carbamacepina. Su nivel pico se obtiene entre 4-6 horas y vida media de 9.3
horas
TOPIRAMATO
Fue aprobado para su uso en adultos en 1.996 y en nios en 1.999.

Su mecanismo de acin incluye: bloqueo de canales de sodio voltaje dependiente,
potenciacin no benzodiacepnica, efecto mediado por GABA, antagonismo de la kaitina,
receptor subtipo de glutamato e inhibicin de la anhidrasa carbnica eritrocitaria.
Ha demostrado ser efectivo en epilepsias parciales crnicas refractarias.
LAMOTRIGINA
Es un nuevo antiepilptico de la clase de la feniltriazina con una baja afinidad por las
protenas. Acta por disminucin en la liberacin presinptica de glutamato y del aspartato
bloqueando los canales de sodio voltaje-dependientes, con un mecanismo similar a la fenitona
y la carbamacepina.
En los estudios de paciente con epilepsia no se encontraron cambios cognitivos entre dos y
cuatro semanas de seguimiento, por lo cual se piensa que no produce deterioro cognitivo ni del
comportamiento.

GABAPENTIN
Su mecanismo de accin incluye: competencia con aminocidos endgenos (leucina,

isoleucina, valina y fenilalanina), induccin de la sntesis de GABA en el cerebro, modulacin
de canales de calcio y sodio, inhibicin liberacin de monoamino neurotranmisores e induccin
de la produccin de serotonina.
Es un anlogo GABA pero no interacta con receptores GABA. Se absorbe por va oral.
Comnmente se usa como terapia coadyuvante en crisis convulsivas parciales o tnico clnicas
generalizadas.
LEVETIRACETAM
No induce la modulacin convencional producida por otros anticonvulsivantes, recientes

estudios sugieren que el levetiracetam inhibe moderadamente ambos canales de calcio tipo
N, potasio y se opone a la accin inhibitoria del zinc sobre el GABA.
Acta unindose a una vescula protica en la membrana sinptica identificada como SV2A,
la cul interacta con la sinaptotagamina, una protena presinptica, considerada como sensor
primario de calcio para la regulacin de la exocitosis de calcio dependiente de las vesculas
sinpticas.
TIAGABINA
Fue aprobado en 1997 como coadyuvante en crisis parciales en adultos su estructura es

similar al vigabatrin. Es un derivado del acido nipecotico (20), Su mecanismo de accin incluye:
inhibicin en forma selectiva la recaptacin del GABA dentro de las neuronas y la glia y no tiene
efecto sobre los canales de sodio o calcio.Es metabolizado en el hgado por oxidacin en el
citocromo P 450.
Existen muy pocos artculos publicados demostrando que produce dficit cognitivo o de
conducta (21). Los efectos secundarios descritos incluyen vrtigo, somnolencia, temblor,
letargia, depresin, afasia y dolor abdominal.
CONCLUSIONES
Los nios y los ancianos son la poblacin ms susceptible a los efectos secundarios cognitivos de
las medicaciones antiepilpticas.
En los nios esta susceptibilidad es debida a los efectos producidos tanto por la naturaleza de la
crisis epilpticas como por efectos de los antiepilpticos durante el neurodesarrollo, alterando
per se la maduracin de las funciones cognitivas.En pacientes ancianos los efectos cognitivos
por neurotoxicidad se aumentan por razones farmacocinticas y farmacodinmicas, la
deficiente informacin en la dosificacin, la polifarmacia y las comorbilidades.
En conjunto la edad, la etiologa, las reas topogrficas comprometidas, los mecanismos
patognicos, contribuyen a la presencia de efectos negativos sobre la cognicin en pacientes
con epilepsia; pero a su vez son inductores de reorganizacin y compensacin fisiolgica
como resultado en muchos casos de un adecuado tratamiento medico o quirrgico; logrando
una compensacin funcional que induce una reorganizacin o reactivacin de funciones
previamente suprimidas por influencia, de las reas epileptognicas.
La evolucin en las pruebas neuropsicolgicas aplicadas en epilepsia ha sido til en la
bsqueda de los predictores de cambios neuropsicologicos en pacientes con epilepsia, y a su
vez de los efectos secundarios de los medicamentos, a dosis teraputicas o en sobredosis ya sea
sobre la esfera cognoscitiva. Estas pruebas han sido igualmente importantes en la deteccin
de efectos secundarios de los anticonvulsivantes. La limitacin los diferentes estudios radicvan
en su corto periodo de seguimiento y en la aparicin de mltiples variables que muchas veces
sesgan la interpretacin de los resultados. Dentro de estas variables se encuentran el tipo de
crisis y el sndrome epilptico, la edad a la cual aparecieron las crisis, el tiempo de evolucin de
la enfermedad, uso de politerapia, la patologa cerebral previa o relacionada a la epilepsia,
control de crisis, cambio de medicamentos, etc.

APORTES
EFECTOS SECUNDARIOS CONDUCTUALES DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS
La mayora de los medicamentos antiepilpticos (AEDs) causan algn grado de

reaccin adversa. Los efectos colaterales conductuales (BSEs) asociados con AEDs se
pasan con frecuencia se ignoran pero son importantes. Entre los BSEs relacionados con
los AEDs se incluyen: agitacin, agresin, psicosis, trastornos conductuales,
hiperactividad e inquietud. Los factores que pueden contribuir a su aparicin son la
actividad farmacolgica, la normalizacin forzada, las caractersticas del paciente, la
susceptibilidad individual, las dosis utilizadas y las interacciones con otros medicamentos.
El mdico debe educar al paciente y a su cuidador sobre estos posibles BSEs con la
finalidad de minimizar el impacto de los cambios conductuales y mejorar la calidad de
vida. El objetivo del tratamiento de la epilepsia es alcanzar un estado libre de
convulsiones con efectos colaterales mnimos. Siempre se debe comunicar al paciente
toda la informacin sobre los efectos colaterales adversos esperables o alarmantes.
Aunque los efectos conductuales colaterales son bastante comunes entre los pacientes
tratados con AEDs, en la bibliografa farmacutica no se habla mucho de ellos. Los BSEs
asociados con los AEDs se pasan por alto con frecuencia, pero es importante tenerlos
en cuenta.
El primer AED utilizado en la clnica bromuro de potasio se asoci con toxicidad

psiquitrica. El bromismo descrito como somnolencia, psicosis y delirio, se ha
documentado extensamente. Casi todos los anticonvulsivantes causan algn grado de
reaccin adversa cognitiva, conductual o psiquitrica.
Muchos AEDs bloquean los canales de Na+ controlados por voltaje. La mayora de los
AEDs retrasan la recuperacin de estos canales desde su estado rpido-inactivo,
limitando el disparo explosivo de neuronas que subyace al ataque epilptico. Una
excepcin es lacosamida, la cual incrementa el nmero de canales de Na+ en el
estado lento-inactivado, disminuyendo su disponibilidad para la propagacin del
potencial de accin. Los frmacos que actan como bloqueadores de los canales de
Na+ son carbamazepina etotoina, fenitoina, primidona, lacosamida, lamotrigina,
oxcarbazepina, rufinamida, topiramato, zonisamida, valproato y felbamato. Como
algunos de estos frmacos se asocian con BSEs, es probable que el transporte y
homeostasis del Na+ influyan en el humor y la conducta, y hay alguna evidencia que lo
apoya. Hay estudios que indican que los pacientes con trastornos afectivos exhiben
elevados niveles plasmticos de Na+ y que las dietas bajas en Na+ tienen efectos
positivos sobre el humor. Adems, muchos otros agentes estabilizadores del humor y
antidepresivos comparten el mecanismo de bloqueo de los canales de Na.
Los canales de Ca2+ operados por voltaje son otra diana de los AEDs. Etosuximida,
valproato, lamotrigona y zonisamida inhiben los canales de Ca2+ tipo-T activados por
bajo voltaje, que estn implicados en las crisis de ausencia. Adicionalmente,
carbamazepina, fenobarbital, felbamato, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam,
oxcarbazepina, pregabalina, topiramato, zonisamida, y posiblemente fenitoina,
bloquean los canales de Ca2+ activados por voltaje alto que estn implicados en la
liberacin de neurotransmisores. Este mecanismo puede contribuir a los BSEs, dado que
varios estudios indican que la homeostasis del Ca2+ es importante para el humor y la
conducta. De forma notable, variaciones genticas en un canal de Ca2+ tipo L activado por voltaje se asocian con un riesgo aumentado de trastorno bipolar,
depresin y esquizofrenia. Adems, en algunos modelos experimentales, los
bloqueadores de los canales de Ca2+ tienen eficacia antidepresiva y algunos
antidepresivos inhiben la actividad de los canales de Ca2+.

CONCLUSIONES
a) Aunque existen algunas limitaciones de tipo metodolgicas se puede concluir que:
b) Los medicamentos nuevos producen menos efectos cognitivos que los llamados
anticonvulsivantes antiguos
c) La evidencia actual nos permite afirmar que los anticonvulsivantes sean efectivos en el
dolor no neurohepatico de origen musculo esqueltico
d) Todos los anticonvulsivantes tienen algn tipo de impacto sobre la funcin cognitiva.
As sea leve, el impacto se puede magnificar en ciertas condiciones como en el caso de
los nios inmersos en un proceso de continuo aprendizaje.
e) Se ha establecido que hay efectos secundarios anticonvulsivantes :
a) Predecible, agudo y en relacin con el mecanismo de accin del frmaco.
Produciendo as. Somnolencia, fatiga, mareos, inestabilidad, visin borrosa o
doble, dificultad para concentrarse, problemas de memoria, irritabilidad ,
depresin y ataxia.
Frmacos clsicos: Barbitricos (fenobarbital, primidona) y benzodiacepinas
b) Idiosincrsico, impredecible, agudo o subagudo y no relacionado con el
mecanismo de accin del frmaco. Produciendo as Reaccin cutnea
(sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica), anemia aplsica,
heptica
o pancreticas.
Frmacos: Carbamazepina, felbamato, fenitona, fenobarbital , lamotrigina
f) Se ha establecido evidencia definitiva de alteracin cognitiva para el FBT, de memoria
y enlentecimiento mental con PHT, y disfasia y enlentecimiento mental con TPM. Se
han descrito efectos leves especialmente a nivel psicomotor con CBZ, OXC, VPA Y LTG.
Los efectos de TGB, GBP, LEV Y ZNS no son concluyentes.
g) Existe una necesidad crtica de elaboracin de estudios prospectivos a largo trmino
especialmente con las medicaciones nuevas.

BIBLIOGRAFA
SUREZ, Julia H. Medicamentos anticonvulsivantes y cambios cognitivos en la epilepsia.

Acta Neurolgica Colombiana, 2007, vol. 23, no 1, p. 31-38.
Thigpen J, Miller SE; Efectos secundarios conductuales de los frmacos antiepilpticos

(Behavioral Side Effects of Antiepileptic Drugs), Pond BB US Pharm. 2013; 38(11):HS15-HS20
Bases Neurofisiolgicas de la Epilepsia; Dra. Roco Santibaez Revisor Dr.

Jorge Pesantes; actualizado a Julio 26, 2011. Disponible desde:
http://www.epilepsiaecuador.org/campusabbot/modulos/documentos/modulo2_1
_BasesNeurofisiologicas.pdf
Christian Rodrguez, Beatriz Guevara. Historia del

Antiepilpticos. Informe mdico, 2010;12(8):411-418
Pruco P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol.. 2012;
11(9):792-802. Toledano R, Gil-Nagel A. Adverse Effects of Antiepileptic Drugs. Semin
Neurol 2008; 28(3): 317-327
Desarrollo
de
los
Frmacos

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Acevedo Cruz Jorge Deyvis

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Antiepilpticos clsicos de segunda generacin: carbamazepina, valproato y

Nuevos antiepilpticos: felbamato, gabapentina, lamotrigina y vigabatrina.

Otros antiepilpticos: acetazolamida, ACTH y corticoides, estiripentol,

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