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inflamacion, a consecuencia del cido y la pepsina que llegan a capas mas profundas de
la mucosa, incluso podra llegar a la circulacin y producir sangramientos.
Entonces ahora vamos a hablar de los mecanismos que nos pueden llevar a estas dos
enfermedades y digamos tambien que la ulcera puede ser gastrica o duodenal, la mucosa
duodenal es muy sensible al cido y la persistencia del acido mas factores
desencadenantes de la ulcera pueden producir ulcera duodenal que paradojalmente es
mas frecuente en los hombres que en las mujeres y es una patologia muy frecuente en
nuestro medio.
Gastritis
Para hablar de gastritis tenemos que hablar primeramente de barrera mucosa gastrica.
Ustedes vieron que la mucosa gastrica tiene numerosas glandulas, estas glandulas
abundan en toda la mucosa pero preferentemente en esta zona del cuerpo existen estas
glandulas que secretan distintos componentes dependiendo del tipo de celula que
poseen. estas glandulas tienen una composicin mixta, como ustedes ven, penetran
profundamente en la mucosa y forman un verdadero canalito pequeo por donde se vierte
la secrecin, ya sea al lumen o a la circulacin en el caso de las hormonas. Cuales son
los componentes esenciales, tienen estas glandulas en la superficie celulas epiteliales
que tienen una caracterstica muy importante y aqui la resaltamos, tiene uniones
intercelulares ocluyentes, esas uniones intercelulares ofrecen alta resistencia al flujo, por
lo tanto no puede o restringen el flujo retrogrado especialmente del HCl, ese es un factor
importante. Luego tenemos aca en el cuello las celulas mucosas productoras de mucus, el
mucus es una solucin acuosa de glucoproteinas que le otorgan consistencia, y se va a
situar sobre las celulas epiteliales, entonces eso le agrega dificultad al flujo retrogrado.
Luego tenemos las celulas troncales, son celulas indiferenciadas a partir de las cuales se
produce la diferenciacion para reponer el tejido daado que se va desprendiendo, el
epitelio gastrico, en general el epitelio del tracto digestivo es un epitelio de alto recambio,
est constantemente renovandose. Estas celulas troncales pueden derivar en un tipo
celular dependiendo de la seal que reciba, y un factor importante en la renovacion del
epitelio es la gastrina, yo les dije que uds no se queden con la funcion de la gastrina, que
son las ms reconocidas, el aumento de la secrecin gastrica y de la motilidad pero ya
sabemos que tambien contribuye a mantener el tono del esfinter y el factor trfico que
puede tener la gastrina que contribuye al desarrollo y la integridad del epitelio y de la
mucosa gastrica. Luego tenemos las celulas parietales, productoras de HCl, las celulas
principales que son las productoras de pepsinogeno, precursor de la pepsina que se
activa cuando est en medio cido y se produzca la escicin de un pequeo peptido del
pepsinogeno, se corta la molecula y entonces queda la molec activa en el lumen gastrica
y el peptido cortado que no tiene funcion conocida. Y tenemos las celulas endocrinas que
dependiendo de la zona donde nos encontremos van a tener distintas funciones, por
ejemplo las que estan situadas proximas a la regin del antro producen gastrina y
somatostatina, y tenemos que agregar otra hormona que no se mencion en la clase de
fisiologa pero tenemos que empezar a familiarizarnos con ella que es la crelina. La
crelina es una hormona peptidica producida por la mucosa gastrica y que es importante
en el control de la ingesta. En fisiologa ustedes vieron los centros hipotalmicos que
controlan la ingesta, pero adems de controlar la ingesta controlan el gasto energtico,
entonces hay un balance ah, hay unas hormonas que inducen la ingesta y por lo tanto
son orexigenas y hay otro grupo de hormonas que producen el efecto contrario, son
anorexigenas y estimulan el gasto energetico, las primeras controlan el peso, nos hacen
bajar de peso y las primeras nos hacen subir de peso. Y un factor periferico importante
adems de la insulina y la colecistoquinina que mencionaron uds, es una hormona que se
secreta principalmente cuando tenemos largos periodos de ayuno, por eso no es bueno
quedarse largo rato sin comer, la Crelina entonces es una hormona que se secreta
cuando el estomago esta vacio y hace que comamos en exceso. Las celulas parietales
secretan el HCl, el HCl tambin, paradojalmente es un componente esencial de la barrera
mucosa gastrica, porque proteje contra bacterias, la mayora de bacterias que ingerimos
sucumben en un pH acido, pero existen unas que son pH resistentes. Ms abajo tenemos
los vasos sanguneos y los sistemas de defensa, los ganglios, las placas de peyel, donde
se situan las cels del aparato inmune, y la inervacin, los plexos que estan situados entre
las capas musculares tambien son importantes porque ellos liberan neurotransmisores,
agentes vasoactivos que contribuyen a mantener el flujo de la mucosa. Una mucosa bien
irrigaba y bien nutrida es una mucosa sana, que se va a proteger bien de todos los
agresores que pongamos en la mucosa, ejemplo los alimentos altos en sales, con elevada
osmolaridad, la cel pierde agua para equilibrar el medio, los alimentos muy calientes,
sustancias irritantes, alimentos muy condimentados, comida mexicana, peruana, el
wasabi, el alcohol, el caf, etc. de eso nos defendemos con una mucosa sana.
Estos componentes de los que les he hablado forman una barrera funcional que es la
barrera mucosa gastrica, entonces, que ventaja tiene esto, que la celula parietal que
produce el HCl y que tambien forma parte de la defensa, tambien produce bicabonato que
es llevado a la superficie por los vasos sanguneos, vean ustedes aqui en la celula
epitelial, es transportado junto con sodio y que es lo que ocurre, que tampona o se situa
en la capa inferior de mucus, entonces aca puede haber una alta acidez en el lumen
gastrico, pero en contacto con las celulas del epitelio, que son cels mucosas, tenemos un
pH practicamente neutro, entonces es muy importante que esta barrera mucosa gastrica
se mantenga. Cuales son los pilares de eso, una buena circulacin con aporte de oxigeno
y nutrientes, las celulas del aparato inmune que estan ah para inmediatamente actuar
sobre los agentes infecciosos.
Que sucede cuando esta barrera funciona inadecuadamente. Perdemos una parte
importante de la defensa y entonces quedamos dispuestos para desarrollar una
inflamacin. Esta inflamacin puede llegar al caso de ulcera o puede ser simplemente
inflamacin o gastritis. Que sucede con la gastritis aguda, cuales son los principales
causantes de gastritis aguda, bueno, por lejos en nuestro medio, el alcohol. Cuando
pasen por asistencia publica van a ver una cantidad importante de personas que llegan
con todos los sintomas de gastritis aguda por una elevada ingesta de alcohol. Es
preferible una gastritis que absorber todo ese alcohol que podra llegar a generar un dao
en nuestro SNC, porque el alcohol produce dao cuando esta en elevadas cantidades
puede tener efectos toxicos y producir depresin y la persona fallece por etilismo.
entonces el vomito que se produce por excesiva ingesta alcoholica es una medida
protectora para evitar la accin toxica del alcohol, pero ese vomito es un vomito muy
fuerte, con arcadas y que con frecuencia produce erosion de la mucosa. Pero no es el
alcohol el principal agente. Tambien producen gastritis los agentes que se usan en el
tratamiento de las neoplasias aunque ahora cada vez menos porque han ido
desarrollando nuevos quimioterapeuticos a fin de frenar esas reacciones adversas. Las
personas que se contaminan por los alimentos, ah tenemos varios factores, toxinas
bacterianas. En los nefropatas cronicos que tienen elevada su uremia, tambin puede
haber gastritis. La buena noticia es que la gastritis aguda es autolimitada en el tiempo,
cuando desaparece el agente causal se produce reparacin de la mucosa con
regeneracin, que consiste en reponer las celulas y conservar la funcionalidad, en cambio
la gastritis cronica es de mayor duracin, por eso decimos cronica, pero las principales
causas son, vamos a sealar dos que son las ms importantes. Lejos la ms importante
es la infeccin por una bacteria que se llama Helycobacter pilori, que coloniza la mucosa
gastrica porque es acido resistente y ya vamos a ver que esta bacteria dispone de un
mecanismo que le permite neutralizar el cido de su microentorno y la segunda causa es
otra enfermedad autoinmune, ah se generan anticuerpos que reconocen como blanco las
transforma el ion ferrico en ion ferroso, que es la forma absorbible. Cuando hay que tratar
una anemia ferropenica, se da ion ferroso en una forma tan simple como sulfato ferroso, y
un medicamento que complementa a las mujeres embarazadas como suplemento al
mayor requerimiento.
Ulcera peptica.
Ya sabemos que cuando progresa la inflamacin y fracasan los mecanismos de defensa
que tenemos para protegernos de esta agresin, rapidamente puede producirse un dao
en capas ms all del epitelio, puede haber dao de la mucosa y es importante, el 10%
de la poblacin en algn momento de su vida podra sufrir de esta ulcera. Lo clasico de la
ulcera es que presenta periodos, remisin espontanea de la enfermedad o remisin a
veces por tratamiento, pero si el tratamiento no es llevado a cabo como corresponde, en
el caso de que sea producida por H.pilori por ejemplo, entonces vamos a tener una
reactivacin de la enfermedad. Entonces se caracteriza la ulcera por estos periodos de
remisin y exacerbacin del cuadro. Porque se produce esto, porque la reparacin tisular
no es completa, no llega a un proceso de regeneracin como esperariamos sino es un
proceso de cicatrizacin, y generalmente es esa zona cicatricial donde vuelve a
reactivarse la ulcera. Los factores ms importantes son la infeccin por H.pilori y el
tratamiento con antiinflamatorios no esteroidales AINES.
En el primer caso, la ulcera por H.pilori, lo que les explique sirve tambin para explicar la
inflamacin en la gastritis. El H.pilori es una bacteria gram (-) que coloniza el tracto
digestivo porque tiene algunas propiedades que son importantes y les voy a mencionar al
menos dos. En primer lugar, porque coloniza la mucosa gastrica, nosotros esperariamos
como ocurre con otras bacterias, que el Helicobacter muera por accion del acido, pero
esto no ocurre. Esta bacteria tiene enzimas que se llaman ureasas, lo que hacen es
desdoblar la urea, y la urea es una molecula muy simple. La ureasa entonces lo que hace
es degradar y producir amonaco, el cual puede aceptar un proton en un medio acido y
transformarse en ion amonio, entonces de esta forma la bacteria neutraliza el acido a
travs de la produccin de ureasa, esa es una forma como COLONIZA, no como produce
el dao, es una cosa distinta, una cosa es llegar e instalarse en la mucosa gastrica y otra
es producir el dao. La bacteria genera el dao porque produce toxinas, que es lo que
llamamos factores de virulencia. De estas toxinas se han descrito varias lineas
importantes, el CagA y el VagA, lo veremos ms adelante y en detalle en microbiologia.
Otro factor que contribuye a que se instale es que es una bacteria gram (-) que tiene un
flagelo, que hace un movimiento rotatorio como de sacacorcho y la bacteria se mete en la
profundidad de la mucosa y no queda tan expuesta al lumen. El dao lo producen los
factores de virulencia que estimulan la produccin de IL-8 a partir de las celulas
epiteliales, la IL-8 recluta neutrofilos, los cuales producen entre otras cosas agentes
injuriantes como ROS e interleuquinas proinflamatorias, IL-1, IL-6 y TNFalfa y aqui es
importante porque aparece el oxido nitrico NO, que preferentemente es producido por
estos macrofagos que son reclutados hacia la mucosa colonizada por esta bacteria. Estos
granulocitos macrofagos son grandes productores de NO, porque tienen una forma
inducible de sintasa de NO, como se induce? precisamente por accin de interleuquinas
proinflamatorias, que estimulan al macrofago a producir NO por esta enzima inducible que
se diferencia de las enzimas presentes en el sistema nervioso porque produce cantidades
enormes de NO, y esa gran cantidad es toxica, entonces esa es la forma en que los
macrofagos tratan de producir la muerte de la bacteria pero que a la larga es peor porque
el NO se puede combinar con el peroxido proveniente de los neutrofilos y formar todava
un radical ms agresivo y ms daino que es el peroxinitrito y eso es peor todava para la
integridad de las celulas del huesped, a la bacteria no le pasa n. Esto puede ser el
mecanismo de accin de la ulcera duodenal tambin. Tambin existe una cepa que podra
aumentar la incidencia de cncer gastrico.
Entonces que pasa ahora con el tratamiento con AINES y aqui vamos a recurrir a la
fisiologa, porque nosotros tenemos que saber y reconocer cuales son los mecanismos
que estimulan la secrecin de acido pero ustedes saben que fisiologicamente las
funciones de secrecin estan reguladas, y existen tambin mecanismos inhibitorios, y de
eso les quiero hablar para explicarles porque los AINES pueden producir este dao y
provocar gastritis aguda y tambin gastritis cronica, especialmente porque hay
tratamientos antiinflamatorios que se han hecho para enfermedades inflamatorias
cronicas como la artritis reumatoidea por ejemplo. Que sucede, el mecanismo base es la
disminucin de sintesis de prostaglandinas, porque la disminucin de la sintesis produce
este efecto. (observar dibujo) Tenemos una celula
parietal, con su bomba H-K ATPasa en el lado apical, y
en el lado basolateral tenemos varios receptores que son
capaces de estimular la secrecin de acido; tengo
receptores para acetilcolina (muscarnicos M3) que
estimulan la secrecin de cido, Tenemos receptores H2
que estimulan la produccin de cido a traves del
aumento del AMPc, es decir, la interaccin de la
Histamina con este receptor estimula a una adenilciclasa
y lleva al aumento de AMPc que activa proteina quinasa
A para estimular secrecin de acido clorhidrico, y
tenemos un ultimo receptor de gastrina, que como fue
primero receptor de CCK, se llama receptor de CCK B
ahora, porque se le llamo receptor de CCK, porque
resulta que la CCK y la gastrina son identicas en su pentapeptido terminal que es donde
reside la actividad biologica de la hormona, entonces hay una actividad de gastrina que
puede ser una actividad de CCK porque son similares, qu determina que molec es
reconocida el receptor (miau ) este receptor reconoce a la gastrina y estimula por un
mecanismo igual al de la CCK (no quiere decir que hagan lo mismo ), la secrecin de
HCl. Ahora que es lo importante, dicho esto, resulta que tanto la gastrina como la
acetilcolina pueden estimular la produccin de histamina por parte de las celulas
enterocromafin light? de tal manera que cual vendra
siendo el mediador fisiologico de mayor importancia
en la secrecin gastrica? la histamina.
Las prostaglandinas, especialmente la PGE2, que se
produce en la mucosa gastrica, tiene la propiedad de
frenar esta conversin de ATP en AMPc porque
estimula a traves de sus receptores de PG a una
proteina G inhibitoria, ustedes saben de sus clases de
cascadas de sealizacin, que una adenilciclasa
puede ser estimulada o inhibida por accin de una
protena G estimulante o inhibitoria, entonces lo que
hace la PG al interactuar con su receptor es estimular
a una protena G inhibitoria y que sucede con la
produccin de AMPc? Disminuye, y por ende
disminuye la secrecin gastrica. Este mecanismo
regulatorio es propio de la mucosa gastrica, para
evitar la hipersecrecin, entonces si nosotros
bloqueamos la sintesis de prostaglandinas, con los
inhibidores de la ciclooxigenasa que es la enzima que
va a a llevar el precursor que es el acido araquidonico.
Entonces que es lo que hacen los AINES, inhiben a la COX, tanto la isoforma uno como la
isoforma dos, entonces bloquean la sintesis de prostaglandinas. Entonces si nosotros
administramos AINES estamos dejando a la mucosa gastrica sin este mecanismo
regulatorio, pudiendo haber hipersecrecin de HCl. Otra PG importante para la funcion de
la mucosa gastrica es la PGI2, que es vasodilatadora, que contribuye a mantener un flujo
sanguneo mucosal optimo, indispensable para la secrecin de bicarbonato y la llegada
de las clulas inmunes. Por lo tanto si bloqueamos la sintesis de PG bloqueamos a la
PGI2 que tiene como funcion contribuir a la mantencin de un flujo sanguneo apropiado
que es necesario para transportar el bicarbonato y que tambin es necesario para llevar
nutrientes y oxigeno a la mucosa para procesos regenerativos permanentes. Si nosotros
bloqueamos el flujo sanguneo tendremos una mucosa con menor posibilidad de
regeneracin.
Como los AINES son tan buenos antiinflamatorios, la industria farmaceutica desarroll
medicamentos en que atenuaron estos efectos colaterales adversos, y esa es la serie de
estos inhibidores especficos de la COX2, entonces cuando ustedes quieren tratar un
efecto antiinflamatorio administrarn estos medicamentos inhibidores de la COX2. Pero
este bloqueo de la sintesis de prostaglandinas es de cuidado en indicar, porque tambin
las prostaglandinas son esenciales para la funcion renal y estan contraindicados en
enfermos hipertensos, especialmente tratamientos prolongados.
(pregunta ludo)
La celula parietal produce HCl generada por 3 receptores a lo menos, uno de ellos es el
receptor muscarnico M3 estimulado por acetilcolina proveniente de las terminaciones
nerviosas vagales o de terminaciones nerviosas entericas que fueron estimuladas por
fibras parasimpaticas. El otro tipo de receptor es receptor de gastrina que se llama
receptor de CCKB (arriba dice porque, se descubrio primero como efecto de CCK pero
ahora se sabe que es de gastrina, recordar que la CCK y la gastrina poseen igual
estructura en su pentapeptido, que es donde reside la actividad biologica). La cascada de
sealizacin que se produce por estimulacin del receptor muscarnico y el CCKB es
identica, tiene el mismo mecanismo, en el fondo se produce aumento del IP3, y va a
aumentar el calcio que es un estimulador de la secrecin (secretagogo xD). El receptor de
histamina tiene un mecanismo distinto que involucra la activacin de adenilciclasa para
estimular el aumento del AMPc que enva protena quinasa A. Como ejerce su efecto las
prostaglandinas? Inhibiendo la formacin de AMPc porque estimula a la protena
inhibitoria, entonces menor cantidad de AMPc, menor estimulacin de la ATPasa K-H.
(pregunta Ludo)
Las celulas enterocromafines, se ubican en la mucosa gastrica en abundancia y son
liberadoras entre otras cosas de grandes cantidades de histamina, que van a receptores
H2, los receptores que ustedes conocen y que tienen propiedades de estimulacin de
reacciones alergicas son los receptores H1, lo que media la secrecin gastrica son los H2,
por eso que los medicamentos como la ranitidina y famotidina son medicamentos
bloqueadores del receptor H2, y lo que hacen es frenar esto, y porque son tan efectivos?
porque una cantidad importante del efecto de gastrina y de acetilcolina estan mediados
por liberacin de histamina que se produce en la mucosa gastrica.
Otro mecanismo que no les mencion, la somatostatina que tambien es una hormona
inhibitoria tiene la propiedad de frenar la liberacin de histamina y tambien produce
inhibicin, porque tambin produce estimulacin de una protena G inhibitoria, similar a las
PG, y sirve como mecanismo endogeno de regulacin. Entonces uds tienen que aprender
muy bien la secrecin de HCl porque ah hay muchos blancos terapeuticos que ustedes
van a usar.
Quienes estan ms expuestos a desarrollar ulceras, ya sea por H.pilori o por AINES? la
gente de edad avanzada, Cual sera la razon fundamental? los procesos regenerativos
son mucho mas lentos en edades avanzadas. Las personas con antecedente de ulcera