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C A P Í T U L O 1 6

ICTERICIA RECURRENTE
EN UN VARÓN JOVEN

CASO CLÍNICO

Varón de 17 años que acude al servicio de urgencias el 17 de

mayo de 1994 por un cuadro de ictericia de dos días de evolución,
coluria, acolia, diarrea, malestar general y astenia. El paciente no
tenía antecedentes personales y familiares de interés, así como tam-
poco hábitos tóxicos, y en ningún momento presentó fiebre. No refi-
rió ayuno prolongado ni ejercicio excesivo el día anterior. En la explo-
ración física el dato más llamativo fue una ictericia cutaneomucosa.
Durante su estancia en urgencias se le realizó una analítica que
mostraba hemograma normal, bioquímica con creatinina de 1,2
mg/dl; bilirrubina 9,38 mg/dl; GOT 48 IU/l; GPT 56 UI/l, siendo la glu-
cosa e iones normales.
En la analítica se le añadió un frotis de sangre periférica compa-
tible con infección vírica tipo mononucleosis infecciosa con linfocito-
sis activa pero con monodif negativo. También se realizó una eco-
grafía abdominal sin que se apreciase dilatación de vía biliar, siendo
la textura del hígado normal.
El juicio clínico concluyó como infección probable por virus de
Epstein-Barr con afectación hepática secundaria.
Posteriormente se derivó al paciente a las consultas de gastro-
enterología donde se descartó infección por los virus de hepatitis A,
M. E. MARÍN ALCOLADO B, C y VEB. El cuadro sintomatológico y la ictericia desaparecieron
E. MEROÑO GARCÍA espontáneamente a los cuatro días.
El 24 de mayo de 1997, el paciente acude nuevamente a urgen-
cias con ictericia de una semana de evolución, prurito, coluria y aco-
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lia. Analíticamente presentó hemograma normal y
bioquímica con bilirrubina de 5,4 mg/dl, siendo
las trasaminasas normales.
En junio de 1998, febrero de 1999, septiem-
bre de 2000 y febrero de 2004, presentó brotes
de colestasis con la misma clínica de ictericia,
prurito, coluria, acolia, astenia, anorexia y diarrea
al principio del cuadro, que cedía espontánea-
mente. Tanto la clínica como la exploración física
eran similares en todos lo episodios, destacando
tan sólo la intensa ictericia cutaneomucosa. Entre
estos episodios, el paciente siempre estuvo asin-
tomático, haciendo su vida habitual.
El episodio de septiembre de 2000 fue el más
acusado y persistente, pues se prolongó desde el
7 de septiembre al 22 de octubre.
Analíticamente los distintos episodios cursaron
con los siguientes parámetros: febrero de 1999:
bilirrubina 6,89 mg/dl; GGT 17 IU/l; GOT 49 IU/l;
GPT 90 IU/l; FA 1.002 IU/l. El de 2000 cursó al ini-
cio con bilirrubina de 24,6 mg/dl, que descendió a
8 mg/dl al final del episodio; las transaminasas no
presentaron casi variaciones, manteniéndose nor-
males, lo mismo que la GGT, mientras que la FA
aumentó hasta 388 IU/l.
En el episodio de febrero de 2004 se presen-
taban los siguientes parámetros: bilirrubina 6,6
mg/dl; GOT 89 IU/l; GPT 67 IU/l; GGT 24 IU/l; FA
563 IU/l.
En los períodos asintomáticos la bioquímica
fue absolutamente normal.
La hemostasia en todo momento y desde el
principio fue normal.
En cuanto a otras pruebas que complementa-
ban el diagnóstico, a parte de las previamente
mencionadas, fueron: estudio electroforético nor-
mal, ANOE negativos y Coombs directo e indirecto
negativos. La ecografia abdominal fue normal en
todos los episodios de colestasis.
Asimismo, se realizó una CP-RM en febrero
de 1999 sin que se observara dilatación de la vía
biliar intrahepática o extrahepática y tampoco se
evidenciaron colelitiasis o coledocolitiasis. En la
RM el hígado fue normal.
La biopsia hepática se realizó el 28 de sep-
tiembre de 2000, coincidiendo con un episodio
de ictericia, y únicamente mostró una colestasis
centrolobulillar en el tejido hepático.
El tratamiento se basó en la administración
de S-adenosilmetionina 100 mg/día y ácido urso-
desoxicólico 600 mg/día durante los episodios de
Ictericia recurrente en un varón joven
colestasis. No se administró ningún tratamiento
en los períodos asintomáticos.
Los episodios repetidos de colestasis, con
normalización posterior de la clínica y de la alte-
ración de la bioquímica hepática en los períodos
intercríticos, así como la normalidad de la vía
biliar en la CP-RM y los datos de la biopsia hepá-
tica, apoyan el diagnóstico de colestasis recu-
rrente benigna.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Colestasis recurrente benigna.
COMENTARIOS
COLESTASIS RECURRENTE BENIGNA
La colestasis recurrente benigna (CRB) fue
descrita por primera vez en 1959 por Summers-
kill y Walshe en Inglaterra en dos pacientes [1].
En esta enfermedad se describen episodios
recurrentes de colestasis que persisten durante
semanas o meses y que consisten en ictericia,
prurito y anorexia, y entre estos períodos sinto-
máticos suceden intervalos asintomáticos que
pueden durar desde meses hasta años [2, 3].
EPIDEMIOLOGÍA
Recientemente se ha descrito una mayor fre-
cuencia en pacientes procedentes del norte de
Europa y área mediterránea, África, Norte y Sur
de América y del Japón. En todo el mundo, se
han publicado más de 100 casos, perteneciendo
la mayoría a descendientes de una familia holan-
desa [3].
Se presenta en los primeros años de la edad
adulta aunque también puede debutar a los
pocos meses de edad. No se ha demostrado
diferencia entre sexos [2].
La duración y el número de los episodios
varía según la persona. Cada episodio puede
durar entre 2 semanas y 18 meses, siendo la
media de unos tres meses.
Pueden llegar a producirse 30 episodios en la
vida del paciente. Entre estos episodios, los perío-
dos asintomáticos pueden abarcar desde 1 mes
hasta 33 años [3].
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M. E. Marín Alcolado y E. Meroño García
ETIOLOGÍA. PATOGÉNESIS. FISIOPATOLOGÍA
Se puede presentar de forma esporádica o
familiar de forma recesiva. Se ha encontrado una
mutación en el brazo largo del cromosoma 18 en
posición 18q 21-22 que se ha denominado
ATP8B1 (antes llamado FIC1) [3]. Este mismo gen
se ha encontrado en el síndrome de Byler [2].
El ATP8B1 pertenece a una subfamilia de
ATPasa tipo P involucrada en el transporte de
aminofosfolípidos [2].
En una reciente publicación [4] se ha descrito
una nueva mutación en ABCB11, distinguiendo
dos tipos de colestasis recurrente benigna: tipo I,
causada por la mutación ATP8B1, y tipo 2, por la
mutación ABCB11. Se han descrito síntomas
ligados a cada una de las mutaciones; así, en la
ATP8B1 se han presentado casos de pancreatitis,
y en la ABCB11, de colelitiasis [4].
CLÍNICA
Los episodios sintomáticos se caracterizan
por malestar general, anorexia, vómitos, diarrea,
dolor abdominal, pérdida de peso y fiebre en el
25 % de los casos, desarrollándose ictericia con
prurito o sin él en las 2-3 semanas posteriores [2].
TABLA 1. Signos y síntomas de la colestasis recurrente benigna
Período sintomático
Síntomas
Prurito Intenso
Náuseas A veces presente
Esteatorrea Frecuente
Pérdida de peso A veces presente
Sangrado A veces presente
Signos
Ictericia Presente
Escoriaciones Frecuentes
Hepatomegalia A veces presente
Esplenomegalia Nunca
Equimosis A veces presente
Tomado de Luketic y Schiffman [3].
153
La esteatorrea que pueden presentar estos
pacientes es causada por el déficit de ácidos
biliares en el duodeno, lo que junto con la anore-
xia puede conducir a una significativa pérdida de
peso durante los episodios prolongados de
colestasis [3]. Si se producen alteraciones de la
coagulación son consecuencia de una deficiente
absorción de la vitamina K [3].
En la exploración, el hígado puede estar
aumentado de tamaño, mientras que nunca se
detecta esplenomegalia.
Entre estos episodios, se intercalan los perío-
dos asintomáticos que duran desde meses a años,
con normalización de los parámetros de colestasis.
El curso natural de la enfermedad es hacia la
resolución espontánea de los episodios de coles-
tasis, sin que progrese a una hepatopatía crónica.
Se han descrito diversos factores que pueden
precipitar los episodios de colestasis, siendo los
más comunes la gripe y la gastroenteritis, que
pueden preceder semanas o meses al prurito [3].
Se ha observado que los períodos de coles-
tasis tienen tendencia estacional, predominando
en diciembre y en primavera [3].
En la tabla 1 presentamos los signos y los sín-
tomas de la CRB durante los períodos sintomáti-
cos y asintomáticos.
Período asintomático
Ausente
Ausente
Ausente
Peso recuperado
Resuelto
Ausente
Resueltas
Resuelta
Nunca
Resuelta
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ANALÍTICA
La bilirrubina y la fosfatasa alcalina están ele-
vadas durante la fase sintomática. La bilirrubina
total sérica puede llegar hasta 20 mg/dl, sobre
todo a expensas de la conjugada. La fosfatasa
alcalina está elevada desde 2 hasta incluso 40
veces el límite superior de la normalidad [2, 3].
La GGT suele permanecer en cifras normales
en un 20 % de los casos o incluso estar dismi-
nuida [5].
Las transaminasas suelen mantenerse en
valores normales o a veces mínimamente eleva-
das [2], pero nunca se elevarán a efectos hepá-
ticos.
Durante los períodos asintomáticos la analíti-
ca se normaliza completamente.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
La biopsia hepática durante los episodios sin-
tomáticos muestra colestasis centrolobulillar sin
lesión ductular a pesar de que se puede observar
un leve infiltrado inflamatorio portal [2, 3].
En los períodos asintomáticos la histología es
absolutamente normal.
DIAGNÓSTICO
Los criterios diagnósticos más aceptados son
los siguientes [3]:
– Al menos dos episodios de ictericia separados
por un intervalo sin síntomas durante varios
meses o años.
– Valores analíticos compatibles con colestasis
intrahepática.
– GGT normal o mínimamente elevada.
– Prurito intenso.
–Histología hepática que muestra colestasis cen-
trolobulillar como único dato.
– La vía biliar intrahepática y extrahepática nor-
males (en CPRE o CPRM).
– Ausencia de factores conocidos que se aso-
cien a colestasis (drogas, fármacos, nutrición
parenteral, embarazo, etc.).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Debe realizarse entre las distintas causas de
las colestasis intrahepáticas. A continuación expo-
Ictericia recurrente en un varón joven
nemos brevemente algunas de las que se aseme-
jan más a esta enfermedad, tanto por su clínica
como por sus parámetros analíticos.
– Hiperbilirrubinemia conjugada: excluye la
enfermedad de Gilbert, enfermedad de Najar y
la hemólisis. Los síntomas como prurito o ano-
rexia y los hallazgos anatomopatológicos
excluyen el síndrome de Dubin-Johnson y
Rotor.
– Colestasis asociada a fármacos: representa
alrededor de un 2 % de los pacientes con icte-
ricia y suele aparecer entre 5 y 50 días de ini-
ciar la administración del fármaco. La colesta-
sis suele ceder con la suspensión del fármaco.
La lista de fármacos que produce colestasis es
enorme, destacando entre ellos el amoxiclavu-
lánico y los anovulatorios, sobre todo en las
pacientes que han cursado previamente con
colestasis recurrente benigna o colestasis de
embarazo [2].
– Infecciones bacterianas: se observan funda-
mentalmente en la sepsis por gramnegativos,
se caracterizan por hiperbilirrubinemia conju-
gada y no presentan prurito. La FA se eleva
moderadamente. El curso es paralelo a la
infección, y la ictericia desaparece cuando la
sepsis está controlada en 2-30 días. Las
transaminasas suelen ser normales o mínima-
mente elevadas [2].
– Hepatitis vírica: la hepatitis vírica colestásica se
caracteriza por curso prolongado y marcado
prurito e ictericia. La colestasis en pacientes
con hepatitis por VHB se observa sobre todo en
reinfecciones por este virus en pacientes con
trasplante hepático. El mecanismo de la coles-
tasis es desconocido [2]. La infección por el
VHA puede simular CRB. Se ha descrito un
cuadro colestásico recidivante en el 6-12 % de
los pacientes con hepatitis A, tanto en niños
como en adultos. Aparece inicialmente como
una infección aguda típica seguida de un perío-
do de remisión cuya duración es aproximada-
mente de 4 a 15 semanas, para luego reapare-
cer el episodio sintomático. Los niveles de
aminotransferasas durante el período de remi-
sión permanecen normales, aunque luego
aumentan hasta incluso 1.000 IU/l en el período
sintomático [6].
– Colestasis y NPT: se observa sobre todo en
niños y puede ser grave e incluso progresar a
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cirrosis y a fallo hepático. También puede afec-
tar a personas adultas. Normalmente se pre-
senta después de 2-3 semanas de la NPT y se
caracteriza por aumento de las aminotransfera-
sas y FA seguido de ictericia con hiperbilirrubi-
nemia conjugada. La anatomía patológica
muestra infiltrado inflamatorio mixto portal y
periportal, y proliferación de los ductos biliares.
Cede cuando se suspende la NPT [2].
TRATAMIENTO
No existe consenso para el tratamiento de
esta enfermedad. Debido a que la causa de la
colestasis recurrente benigna todavía se desco-
noce, no existe un tratamiento específico para la
prevención de los episodios de colestasis o para
disminuir su duración.
Prurito
El desconocimiento de la patogenia del pruri-
to ha obstaculizado el desarrollo de un tratamien-
to uniformemente efectivo. Aunque se ha pro-
puesto que la causa puede ser la acumulación
cutánea de sales biliares, su concentración no se
correlaciona con la intensidad del prurito. Tam-
bién se ha sugerido que la mayor concentración
de sales biliares en el hígado provocaría la rotura
de la membrana celular y la liberación a la sangre
de sustancias pruriginosas. Se ha observado que
hay otros factores que intervienen en la patogenia
del prurito como los opiáceos endógenos o la
serotonina. Esta última parece ser un mediador
del prurito colestásico, probablemente modulado
por una acción opiácea central [7].
Se han utilizado varios fármacos para aliviar
el prurito como colestiramina, rifampicina, S-ade-
nosilmetionina, fenobarbital, flumazenilo y los
antagonistas opiáceos.
El prurito leve puede responder al tratamiento
con colestiramina (4-16 g diarios por vía oral),
administrados 4 g antes y después del desayuno,
y si no se observa mejoría, administrar otros 4 g
antes de la comida [8]. Esta resina de intercambio
iónico secuestra las sales bilares intestinales e
inespecíficamente sustancias pruriginosas, que
son eliminadas por las heces interrumpiendo la
circulación enterohepática. Sus principales efec-
tos secundarios son estreñimiento, malabsorción
de grasas y vitaminas liposolubles e interferencia
155
con la absorción de digoxina, anticoagulantes
orales, propranolol, tiazidas y tiroxina, por lo que
estos fármacos deberían administrarse 1 hora
antes o 4 horas después de la colestiramina [7].
También se ha empleado colestipol y más recien-
temente colesevalam [8].
La rifampicina es enzimoinductora, aumenta
la sulfoxidación de los ácidos biliares y por lo
tanto su eliminación renal, aumenta el metabolis-
mo de sustancias pruriginosas, compite con áci-
dos biliares por la captación hepática y minimiza
la toxicidad de los ácidos biliares en el hepatoci-
to. Es el fármaco de elección para los pacientes
que no responden a la colestiramina [7]. La
rifampicina puede tener efectos antagonistas
opiáceos [8]. La dosis empleada para mejorar el
prurito oscila entre 300 y 450 mg/dl [9] o 10
mg/kg [10], utilizándose en la cirrosis biliar pri-
maria pero no hay estudios que lo utilicen en la
CRB. Con estas dosis, la rifampicina puede ser
hepatotóxica [11].
El uso del fenobarbital no se recomienda en la
actualidad. Se ha utilizado en dosis única noctur-
na creciente hasta un máximo de 100 mg [10].
El flumazenilo 600 mg diarios durante tres
semanas ha demostrado un ligero beneficio
sobre el placebo en el tratamiento [12].
La perfusión continua intravenosa de los
antagonistas opiáceos como la naloxona, prece-
dida de 0,4 mg en bolo, mejora significativamen-
te el prurito en ensayos clínicos controlados
[13, 14]. La naltrexona oral 50 mg/día también ha
sido estudiada en ensayos clínicos [14]. Presen-
ta el riesgo de que puede ser hepatotóxica, por
lo que es conveniente un control estricto de
transaminasas [8].
No hay estudios sobre el empleo de las resi-
nas de intercambio iónico, de la rifampicina, del
fenobarbital, del flumazenilo ni de los antagonis-
tas opiáceos en el tratamiento del prurito en la
CRB.
La S-adenosilmetionina (SAMe) participa en
reacciones que sulfatan los ácidos biliares. Los
fosfolípidos tienen un importante papel en el
mantenimiento de la membrana celular que
puede ser alterada en las enfermedades colestá-
sicas como en la CRB [3], pero se ha comproba-
do que no mejora el prurito ni reduce las altera-
ciones analíticas de la CRB. Resultó ineficaz en
un estudio [15] con cuatro pacientes e incluso fue
hepatotóxica.
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El ácido ursodesoxicólico podría ser efectivo
en los pacientes con CRB debido a que aumenta
la secreción de ácidos biliares y disminuye los
valores de bilirrubina sérica. Se ha utilizado para
tratar el prurito en la CRB y en la prevención de
los episodios de colestasis [3], e incluso se ha
propuesto que el tratamiento precoz con ácido
ursodesoxicólico disminuiría la duración del epi-
sodio de colestasis administrando 15 mg/kg/día
inicialmente, manteniendo con posterioridad
dosis de 6 mg/kg/día hasta la normalización de la
bioquímica [16].
Aunque existen estudios no controlados con
escaso número de pacientes que indican mejoría
del prurito mediante fototerapia con ultravioleta-
B, plasmaféresis de gran volumen, y andrógenos
como metiltestosterona, la eficacia de estas
modalidades terapéuticas son dudosas [7, 8].
Con respecto al MARS (diálisis extracorpórea
con albúmina) se ha aplicado en un paciente con
CRB durante un período de 5 días 3-8 horas dia-
rias encontrándose una mejoría de los síntomas y
de los parámetros de la colestasis [17].
El trasplante hepático está indicado en el pru-
rito incapacitante que no responde a otras medi-
das [18].
Malabsorción de grasas
La esteatorrea, con malabsorción de la vita-
mina K y de otras vitaminas liposolubles, junto
con una gran pérdida de peso acompañante,
puede observarse durante los períodos sintomá-
ticos prolongados de colestasis. Esta sintomato-
logía puede mejorarse con una dieta baja en gra-
sas y también con el aporte de suplementos de
vitaminas liposolubles.
Asimismo, se valora el posible beneficio que
pueden aportar los suplementos de enzimas pan-
creáticas [3].
PRONÓSTICO
A pesar de que cada episodio de colestasis
en la CRB puede ir asociada con gran morbilidad,
esta enfermedad no evoluciona en ningún caso a
una lesión hepática progresiva ni a cirrosis [2, 3].
Ictericia recurrente en un varón joven
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