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Fisiología de la hemostasia:
un nuevo modelo
de la coagulación sanguínea
Santiago Rodríguez Bueno

INTRODUCCIÓN
Hemostasia: dar paso a un determinado tipo de diátesis he-
morrágica (fig. 1).
un equilibrio inestable
La sangre no sólo ha de contar con la capa-
cidad de cambiar instantáneamente su habi-
Una nomenclatura compleja,
tual consistencia líquida para poder obturar pero descriptiva
las soluciones de continuidad que se produz-
can en el árbol vascular, sino que también ha En la hemostasia participan una serie de sus-
de evitar dicha eventualidad mientras se en- tancias específicas (los factores de la coagu-
cuentre dentro del torrente circulatorio. Sin lación), que, por razones históricas, se han
embargo, los inductores de la coagulación po- ido denominando siguiendo reglas cambian-
nen en marcha, en determinadas circunstan-
cias, una serie de procesos complejos relacio-
Anticoagulación

nados entre sí que están encaminados a

Antifibrinólisis
Coagulación

producir un coágulo; en tales casos, si el con-

Fibrinólisis

junto de la actividad procoagulante (o antifi-

brinolítica) supera los mecanismos de protec-
ción antitrombótica local, la coagulación
continuará imparable hasta la formación ma-
siva de fibrina. En una situación inversa, la in-
suficiencia cuantitativa o funcional de facto-
res o procesos procoagulantes (o el exceso de Trombosis Hemorragia
la actividad de los profibrinolíticos) puede su-
perar la capacidad protectora del conjunto y Fig. 1. Balance hemostático. De Rodríguez Bueno (1).
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2 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO

tes, como, por ejemplo, con un criterio nu-
mérico (con números romanos, como el FV),
con el nombre de sus descubridores (como el
factor Stuart-Prower), mediante la identidad
del paciente afectado (como el factor Hage-
man), según la funcionalidad inmediata (fi-
brinógeno), o en atención, en fin, a la pato-
logía que parecía que causaban cuando eran
defectuosos cualitativa o cuantitativamente (p.
ej., factor antihemofílico). Además, muchos de
los factores de descubrimiento más recientes
se nombran según su pertenencia o similitud
con determinados grupos moleculares (como
la α2MG), en atención a su localización habi-
tual (como el EPCR), por sus propiedades es-
pecíficas (como el TAFI) o siguiendo otros cri-
terios puntuales (como la PS o la PC). En este
capítulo se respeta la abreviatura en inglés sólo
en los casos en los que ésta sea la habitual-
mente usada y su adaptación idiomática pu-
diera resultar confusa (tabla 1).
En general, los factores de coagulación están
presentes en el plasma en su forma inactiva,
de manera que su funcionalidad depende de
una actuación enzimática que los haga pasar
a su forma activada. Tras ello, los factores se
suelen nombrar añadiendo una «a» a la de-
nominación de su forma inactiva (p. ej., el
FVII pasa a ser FVIIa), aunque pueden cam-

TABLA 1. Abreviaciones

α2AP α2-antiplasmina LBS Zona de unión a la lisina, del inglés, lysine

α2MG α2-macroglobulina binding site
ADP Difosfato de adenosina LM Laminina
Asp Ácido aspártico Lys Lisina
AT Antitrombina PAI-1 Inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno
CIIH Cofactor II de la heparina PAI-2 Inhibidor tipo 2 del activador del plasminógeno
EPCR Receptor endotelial de la proteína C PAI-3 Inhibidor tipo 3 del activador del plasminógeno
FII Factor II de la coagulación, protrombina PAR1 Receptor activado por proteasa tipo 1
FIX Factor IX de la coagulación, factor antihe- PAR2 Receptor activado por proteasa tipo 2
mofílico B PAR4 Receptor activado por proteasa tipo 4
FN Fibronectina PC Proteína C
FT Factor tisular PG Plasminógeno
FV Factor V de la coagulación, proacelerina PGI2 Prostaglandina I2
FVI Factor VI de la coagulación, FVa, acelerina PL A2 Fosfolipasa A2
FVII Factor VII de la coagulación, proconvertina PL C Fosfolipasa C
FVIII Factor VIII de la coagulación, factor antihe- PN Plasmina
mofílico A PS Proteína S
FvW Factor von Willebrand RCL Bucle del centro reactivo (del inglés, reac-
FX Factor X de la coagulación, factor Stuart tive center loop)
FXII Factor XII de la coagulación, factor Hageman sc-tPA Activador tisular del plasminógeno de una
FXIII Factor XIII de la coagulación, factor estabili- cadena (del inglés, single chain)
zante de la fibrina Ser Serina
GAG Glucosaminoglucanos TAFI Inhibidor de la fibrinólisis activable por la
GLA Dominio tipo Gla, rico en residuos de ácido trombina
γ-carboxiglutámico tc-tPA Activador tisular del plasminógeno de dos
Gln Glutamina cadenas (del inglés, two chains)
GP Glucoproteína TFPI Inhibidor de la vía del factor tisular
HBPM Heparina de bajo peso molecular TM Trombomodulina
His Histidina tPA Activador tisular del plasminógeno
HNF Heparina no fraccionada TXA2 Tromboxano A2
IPC Inhibidor de la proteína C uPA Activador del plasminógeno tipo urocinasa
IPZ Inhibidor de proteasa dependiente de la pro- VN Vitronectina
teína Z
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FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA
biar completamente su nomenclatura (p. ej.,
el PG pasa a ser PN). En otros casos, los pro-
ductos resultantes no son enzimáticamente ac-
BASES MOLECULARES DE LA HEMOSTASIA
La sencillez de lo sofisticado
El proceso coagulativo tiene una base mole-
cular (1) que, aunque propia y altamente so-
fisticada, cuenta con todas las características
bioquímicas de la materia.
Por su parte, los elementos que participan en
él lo pueden hacer como moléculas indivi-
dualizadas, formando parte de complejos mo-
leculares o como partícipes de estructuras fí-
sicas, pero siempre constan de unidades básicas
en las que se pueden identificar los principios
inmediatos que las integran.
Así, cada elemento coagulativo contiene uni-
dades o conjuntos glucídicos (como los que
forman los glucosaminoglucanos de las su-
perficies celulares, las heparinas o los que
glucosilan las cadenas proteicas de muchos
factores de la coagulación), conjuntos lipídi-
cos (especialmente los que forman la estruc-
tura de las membranas celulares) y, sobre todo,
estructuras proteicas con múltiples activida-
des, de entre las que destaca la de ser sus-
ceptibles de sufrir proteólisis específica y la
de causar a su vez determinadas proteólisis
de naturaleza enzimática, como ocurre, por
ejemplo, con el FII, el FVII o el FX.
Organización supramolecular
Los elementos coagulativos se presentan bajo
una multitud de características. Así, existen ele-
mentos fibrosos (proteínas estructurales) que
se desarrollan longitudinalmente mediante se-
cuencias repetitivas, como el colágeno. Este
tipo de proteínas puede participar también en
el proceso coagulativo, especialmente en sus
fases iniciales o en su relación con la actividad
celular.
3
tivos (el fibrinógeno pasa a ser fibrina) y, a
veces, el factor en cuestión se sintetiza direc-
tamente en su forma activa (p. ej., el tPA).
Existen también proteínas fundamentalmente
liposolubles, como las que se encuentran in-
cluidas en las membranas celulares (proteínas
integrales de membrana). Algunas son trans-
membránicas (como el FT), ya que cuentan con
un cuerpo principal hidrofílico que se baña
en el medio plasmático, pero que permane-
cen fijadas a la membrana celular por medio
de una porción intramembranosa que acaba
en el interior de la célula formando una nueva
zona intracelular hidrófila.
Sin embargo, la mayor parte de las proteí-
nas de interés coagulativo son globulares e
hidrosolubles y circulan disueltas en el plasma.
Allí pueden encontrarse libres (como el FII),
unidas a otras proteínas (como el FVIII) o
formando agrupaciones con otras moléculas
(como el FXIII). También pueden existir al-
macenadas en estructuras celulares (como el
tPA) y pasar al plasma en determinadas si-
tuaciones.
Estructura molecular
Como cualquier otra proteína, las coagulati-
vas (fig. 2) tienen su propia estructura prima-
ria (sucesión de restos aminoacídicos), secun-
daria (disposición local formando estructuras
espaciales regulares, como hélices alfa o ban-
das beta), terciaria (plegamientos espaciales
de zonas amplias de la molécula) o cuaterna-
ria (formando agrupaciones intramoleculares
o intermoleculares).
Los plegamientos espaciales de una determi-
nada zona de la proteína suelen formar es-
tructuras terciarias compactas, llamadas do-
minios (fig. 3). Cada uno de ellos conserva
una funcionalidad específica y puede repe-
tirse, con sólo pequeños cambios, en la misma
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4 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
α β
β γ
α
γ Estructura cuaternaria
Estructura
terciaria
Estructura
secundaria
Estructura
primaria
Fig. 2. Estructuras proteicas. De Rodríguez Bueno (1).
o en otras proteínas. Además, también puede
haber pequeños fragmentos polipeptídicos sin
estructura definida o zonas de plegado irre-
gular.
Actividad funcional
Muchos factores de la coagulación son cimó-
genos (precursores de enzimas) proteolíticos
que se encuentran en el plasma en forma de
cadenas únicas y sin capacidad enzimática
inicial (p. ej., el FX), para impedir así su acti-
vidad descontrolada.
La base del proceso coagulativo, sin embargo,
consiste en la proteólisis de un cimógeno por
la acción de una determinada enzima proteo-
lítica, tras lo que dicho cimógeno adquiere la
actividad enzimática correspondiente. El ci-
mógeno, una vez activado, resulta ser una pro-
teasa con capacidad para actuar sobre otros
precursores enzimáticos que, a su vez, activa-
rán nuevos sustratos, en una reacción en ca-
dena que va incrementando exponencialmente
el número de moléculas afectadas.
A pesar de todo, la actividad catalítica de las
proteínas coagulativas suele ser débil si no se
concentran en un determinado punto y no se
dan las condiciones correctas de disposición
Zona
de plegado
irregular
Dominios
Dominios distintos
semejantes
Fig. 3. Dominios y formas de plegado irregular. De Rodríguez
Bueno (1).
en el espacio respecto a su posible coenzima
y sustrato. Algunas incluso (p. ej., FVIIa) están
activadas en un pequeño porcentaje, sin que
esto, por sí solo, entrañe ningún riesgo trom-
boembólico. Por eso, la mayor parte de los
procesos requieren ser llevados a cabo sobre
superficies activas, generalmente proporcio-
nadas por células destruidas, elementos su-
bendoteliales y, sobre todo, membranas pla-
quetarias, para garantizar que el proceso
trombótico no se extienda más allá de la zona
lesionada.
Las proteínas coagulativas se unen a estas su-
perficies de varias formas. En el caso de los
factores dependientes de la vitamina K (como
el FIX), lo hacen mediante el dominio GLA que
contienen; en otros casos, se trata de proteí-
nas transmembránicas (como el FT) que, como
es lógico, están constitutivamente fijadas a la
superficie celular; finalmente, otras se rela-
cionan con ella mediante recursos propios
(como ocurre con el FVIII) o gracias a la coo-
peración de receptores específicos (como el
EPCR para la PC).
El proceso activador sería explosivo y acaba-
ría con la coagulación total de la sangre si no
existieran importantes mecanismos controla-
dores. El más evidente es la propia presencia
de inhibidores específicos de las proteínas ac-
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FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA
NH3+ COO–
Proteólisis
Proteólisis
NH3+ COO–
Doble
proteólisis
Doble
proteólisis
Fig. 4. Proteólisis activadoras simple y doble. De Rodríguez Bueno (1).
tivadas (p. ej., la AT, que inhibe la acción de
la trombina). Otro mecanismo indirecto de
regulación del proceso descansa en la con-
versión de algunas proteínas típicamente ac-
tivadoras en proteínas inhibidoras (como ocu-
rre con la propia trombina tras unirse a la TM).
Actividad enzimática
La actividad proteolítica de muchos factores
coagulativos depende fundamentalmente de
su actividad enzimática, en la que interviene:
a) la existencia y conformación de un centro
activo (generalmente formado por los residuos
aminoacídicos His, Asp y Ser); b) la existencia
de estructuras que aseguren la especificidad
5
NH3+ COO–
Cadena Cadena
ligera pesada
CA
NH3+ COO–
Péptido
de activación
Péptido
de activación
y afinidad por el sustrato (lo que depende de
la geometría y naturaleza química de éste y
del bolsillo enzimático), y c) la accesibilidad al
sustrato (generalmente tras separarse un seg-
mento polipeptídico de la enzima y posibilitar
así cambios en la conformación favorables en
y alrededor del centro activo).
La mayor parte de las enzimas coagulativas tie-
nen su centro activo inicialmente inaccesible
al sustrato. La capacidad proteolítica de la
molécula (proteína activada) se consigue des-
pués de que éste quede debidamente organi-
zado y accesible. La conversión de zimógeno
en enzima suele producirse mediante la pro-
teólisis simple (fig. 4) de un segmento poli-
peptídico que bloquea el centro activo. Final-
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6 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
mente, quedan dos fracciones independientes,
aunque muchas veces unidas por un puente
disulfuro. Se forma así una cadena pesada (que
suele contener el centro activo) y una cadena
ligera (normalmente sin capacidad proteolítica).
A veces, la proteólisis es doble, de manera que
se libera una pequeña cadena polipeptídica in-
termedia (péptido de activación) que puede uti-
lizarse como marcador de actividad. El péptido
de activación suele estar situado conectando la
zona catalítica y la no catalítica de la molécula.
Aunque son la mayoría, no todas las actua-
ciones enzimáticas de las proteínas coagulati-
vas son de tipo proteolítico. Así, el FXIIIa tiene
una función diametralmente opuesta, ya que
es una transferasa que cataliza la unión de
grandes proteínas mediante la formación de
puentes amida entre residuos Gln y Lys.
En cualquier caso, el resultado de la actividad
coagulativa no depende en exclusiva de la iden-
tidad del factor que dispone de la actividad en-
zimática, sino que puede modificarse de forma
importante en función de sobre qué actúa y
por la presencia o no de otros elementos co-
agulativos. Ya se ha mencionado que la trom-
bina, que tiene una actividad típicamente trom-
bótica, puede llegar a tener, incluso, una
importante acción antitrombótica (p. ej., cuando
se une a la TM).
Conformación básica
y capacidad funcional
Las enzimas proteolíticas coagulativas suelen
ser serinproteasas. Se trata, pues, de enzimas
que hidrolizan enlaces peptídicos no termina-
les (endopeptidasas). Se llaman así porque su
centro activo (que es el responsable principal
de su capacidad catalítica) contiene un resi-
duo aminoacídico Ser.
El centro activo de las serinproteasas coagula-
tivas se localiza en un dominio independiente,
llamado dominio serínico o catalítico. Éste suele
tener una disposición globulosa y una dota-
ción de unos 250 aminoácidos. Además, es la
fracción responsable de la activación del sus-
trato. La fracción sin capacidad proteolítica
cuenta con menos aminoácidos y está encar-
gada de funciones de reconocimiento molecu-
lar, fijación y estabilización de la proteína. Una
vez activada, la serinproteasa corta la cadena
polipeptídica de su sustrato tras uno o varios
aminoácidos específicos, si bien las serinprote-
asas que intervienen en el proceso coagulativo
actúan siempre tras los residuos Arg de su sus-
trato y, como máximo, sobre dos de ellos.
En otras ocasiones, la proteína coagulativa
no es una serinendopeptidasa, sino una me-
talocarboxipeptidasa (como ocurre con el TA-
FIa). En este caso, la enzima sigue siendo una
hidrolasa, pero contiene un ión metálico en
su centro activo y proteoliza el último enlace
peptídico del lado C-terminal de una proteí-
na sustrato, que disminuye así en uno su nú-
mero de aminoácidos.
En la coagulación plasmática también ofrecen
gran interés las serpinas, que son casi siem-
pre proteínas inhibidoras de las serinprotea-
sas (el nombre es un acrónimo de su nomen-
clatura inglesa). Su secuencia de aminoácidos
es variable, pero todas tienen una estructura
terciaria y cuaternaria muy similar. Cuentan
con un bucle (RCL), que es una cadena poli-
peptídica flexible compuesta por unos 22 ami-
noácidos, que contiene los determinantes de
especificidad de la serpina y, como su nombre
indica, el centro reactivo. Constituyen los in-
hibidores proteásicos de más importancia en
el proceso coagulativo, en el que cada una de
las serpinas cuenta con, al menos, una serin-
proteasa diana. Su funcionalidad se acelera casi
siempre mediante la presencia de GAG o de-
rivados. En realidad, son sustratos de serin-
proteasas que quedan inactivadas tras la in-
teracción, ya que, tras el ataque proteolítico
al RCL, se produce una modificación de la con-
formación de la serpina que hace que la se-
rinproteasa sea catapultada hacia el otro
extremo de la molécula, donde queda deses-
tructurada y destruida funcionalmente.
En fin, los inhibidores tipo Kunitz son una fa-
milia de inhibidores que tienen un mecanismo
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FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA
de acción mucho más sencillo que el de las
serpinas, ya que interaccionan directamente
con proteasas por medio de su RCL. A esta
familia pertenecen los dominios del TFPI. Su
actividad inhibitoria no depende de la activi-
dad proteolítica de la proteasa sobre la que
actúa, sino de la formación de un complejo
LA HEMOSTASIA
Fases de la hemostasia
Clásicamente se consideran dos fases en la
hemostasia: la primaria y la secundaria. La pri-
mera tiene que ver con los procesos (funda-
mentalmente vasculares y plaquetarios) en-
cargados de la obturación precoz de la brecha
vascular; la segunda es la encargada de pro-
porcionar un coágulo de fibrina estable que
garantice la estanqueidad definitiva de la zona
lesionada y facilite su reparación.
Sin embargo, la hemostasia ha de considerarse
siempre como un conjunto, en el que no sólo
están muy imbricados todos los elementos y
estructuras que participan en ella, sino que
mantienen una gran relación con otras activi-
dades (complemento, actividad, señalización
y migración celulares, etc.), en las que parti-
cipan también estructuras y elementos no tí-
picamente coagulativos (leucocitos, células tu-
morales, endotoxinas, etc.), en una «sopa de
elementos» que actúan simultáneamente, aun-
que con mayor o menor eficacia dependiendo
de cada momento.
Clasificación de los factores
de la coagulación
Muchos de los factores de la coagulación des-
critos hasta hoy son glucoproteínas solubles
en plasma, pero también pueden ser estruc-
turalmente muy distintos (como el Ca++), ir uni-
dos a elementos celulares (como el FT) o, sen-
cillamente, no existir como tales (como el
inicialmente descrito FVI).
7
reversible inactivo tras la unión de zonas com-
plementarias de ambos reactantes, siguiendo
un simple mecanismo del tipo «llave-cerra-
dura». A diferencia de lo que ocurre con las
serpinas, tras la unión inhibidor tipo Kunitz-
sustrato no se producen cambios de confor-
mación en ninguno de ellos.
Existen diversos criterios a la hora de clasifi-
car los factores de la coagulación con fines
didácticos. Quizás, la mejor posibilidad es la
de agruparlos atendiendo a su principal acti-
vidad funcional (procoagulante, anticoagu-
lante, fibrinolítica o antifibrinolítica), aunque
tampoco es una clasificación exhaustiva ni
enteramente satisfactoria. De estos cuatro gru-
pos, el primero es el más numeroso y com-
plejo, por lo que sus integrantes se han agru-
pado según su sensibilidad a la trombina,
dependencia de la vitamina K, pertenencia a
una de las dos clásicas vías coagulativas (in-
trínseca o extrínseca), síntesis hepática deter-
minante, activación por contacto, etc.
Compartimentos
Ya Virchow identificó los vasos, los compo-
nentes sanguíneos y el flujo de la sangre como
elementos clave en el proceso trombótico. Ac-
tualmente sigue vigente esta idea de respon-
sabilidad e interdependencia, ampliada incluso
a todo el ámbito de la fisiopatología de la he-
mostasia. Sin embargo, y con intención di-
dáctica, es conveniente considerar tres com-
partimentos: plasmático, pared vascular y
plaquetas.
Compartimento plasmático
Aunque algunos de los componentes mole-
culares que participan en el proceso coagula-
tivo y antitrombótico se encuentran en las pla-
quetas y en las células endoteliales, la gran
mayoría de ellos se ubican preferentemente
en el plasma o pasan a él durante estos pro-
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8 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
cesos. Por ello, el compartimento plasmático
ha centrado y sigue atrayendo la mayor aten-
ción fisiopatológica, analítica y terapéutica
relacionada con la hemostasia.
El plasma también puede ser el vehículo de
otros elementos que, aunque no directamente
relacionados con el proceso coagulativo, pue-
den desencadenarlo o modificarlo, como los
hematíes, leucocitos o determinadas sustan-
cias activas, intrínsecas (como anticuerpos) o
extrínsecas (como toxinas bacterianas).
Pared vascular
Clásicamente, se había considerado la pared
vascular como una simple estructura cerrada,
con unas funciones limitadas a servir de con-
tenedor de la sangre y a adaptarse a las si-
tuaciones mecánicas de la circulación sanguí-
nea. Sin embargo, las células endoteliales que
tapizan su interior y las estructuras subendo-
teliales que las sustentan le confieren funcio-
nes muy especiales, muchas veces determi-
nantes, que van mucho más allá que la de
prestar una funcionalidad pasiva o estructural.
Así, la superficie endotelial cuenta con una ac-
tividad basal que evita la activación de las
plaquetas y la de los factores de la coagula-
ción y que promueve la disolución de la fi-
brina. Con esta finalidad, libera factores que
inhiben la adhesión y agregación plaquetaria
(como la PGI2 o el NO), heparinoides (que fa-
vorecen la acción antitrombótica de la AT o
del CIIH), inhibidores de la coagulación (como
el TFPI), sustancias profibrinolíticas (como el
tPA o la uPA) o elementos favorecedores de
la actividad anticoagulante (como la TM o el
EPCR).
Sin embargo, en determinadas circunstan-
cias, la pared vascular puede trocar su activi-
dad antitrombótica neta por otra procoagu-
lante. En este sentido, tiene especial interés
el FT del subendotelio, que una vez en con-
tacto con el plasma, se convierte en el princi-
pal inductor de la coagulación. O bien, las
células endoteliales pueden segregar sustan-
cias antifibrinolíticas (como el PAI-1 y el TAFI),
activadoras de la adhesión y agregación pla-
quetaria (como el TXA2) o factores con activi-
dad procoagulante neta (como el FvW). Ade-
más, los pequeños vasos pueden variar su
sección como consecuencia de diversos estí-
mulos y participar mecánicamente en la he-
mostasia.
Plaquetas
Son los elementos formes de la sangre de
menor tamaño (2-3 micras). Las plaquetas son
fragmentos del citoplasma de los megacario-
citos, por lo que no tienen núcleo y no están
capacitadas para reproducirse o regenerarse.
Se encuentran directamente relacionadas con
el proceso hemostático (2), ya que, no sólo
participan como estructuras físicas que se opo-
nen mecánicamente a la extravasación de san-
gre en caso de producirse soluciones de con-
tinuidad en la pared vascular, sino que aportan
numerosas sustancias que desencadenan o fa-
vorecen la coagulación y proporcionan super-
ficies que centran muchas de las reacciones
que intervienen en ella. Esta función es fun-
damental, ya que permite que las reacciones
catalíticas se lleven a cabo sólo localmente,
evitando con ello la actuación indiscriminada
fuera de la zona de la lesión.
En la formación del tapón plaquetario he-
mostático (3) pueden distinguirse tres fases:
— Iniciación: consiste en fijar (adhesión) las pla-
quetas al subendotelio que ha quedado ex-
puesto tras una lesión vascular. En él inter-
vienen, por parte del vaso, el colágeno y
los grandes multímeros de FvW depositados
en el espacio subendotelial (4, 5), mientras
que por parte de la plaqueta lo hacen una
serie de GP de superficie e integrinas de
membrana (6, 7). Sin embargo, el proceso
difiere, en parte, según el grado de cizalla-
miento del flujo sanguíneo. Así, cuando éste
es alto (arteriolas o estrecheces de la luz vas-
cular), resulta imprescindible la mediación
del FvW unida al complejo GP Ib/IX/V, mien-
tras que, en el resto de casos, resulta pre-
dominante la unión del colágeno con la GP
VI de la plaqueta, tras la participación de
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FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA
receptores adhesivos menores, como la in-
tegrina α2ß1 o la GP IV). En este estadio ini-
cial se consigue la activación de la inte-
grina αIIbß3 de superficie. Finalmente, queda
una monocapa de plaquetas aplanadas y ac-
tivadas cubriendo las fibras colágenas que
ocupan la superficie de la lesión.
— Extensión: es un proceso que continúa acu-
mulando (agregación) nuevas capas su-
perpuestas de plaquetas activadas, a pe-
sar de no existir colágeno disponible en
superficie. En la formación de los enlaces
interplaquetarios interviene decisivamente
la unión de moléculas de fibrinógeno a la
integrina αIIbß3 activada de las plaquetas.
— Perpetuación: permite la persistencia de un
estado de activación celular por contacto
mantenido entre las plaquetas próximas.
En esta fase intervienen complejos meca-
nismos y diversos elementos expresados en
la superficie de la membrana, que son la
consecuencia o la causa de diversas seña-
les (tanto de fuera adentro como de den-
tro afuera) y que, finalmente, hacen irre-
versible la agregación plaquetaria.
ESQUEMA COAGULATIVO
Esquema clásico
El esquema clásico de la coagulación plasmá-
tica (fig. 5) considera ésta como un proceso
en cascada, con dos mecanismos de arranque
independientes: contacto y lesión vascular. En
consecuencia, distingue tres vías: intrínseca, ex-
trínseca y común. Además, tiene en cuenta el
sistema fibrinolítico y una serie de inhibidores,
tanto de la coagulación como de la fibrinólisis.
Este esquema inicial se ha ido ampliando a
medida que se han ido conociendo nuevos
factores y vías de actuación, pero siempre se
ha tendido a su modificación puntual. Sin
embargo, aunque sigue siendo útil para in-
terpretar diversas pruebas analíticas de coa-
gulación, este modelo no describe bien el
verdadero proceso fisiológico que se sigue in
vivo y no llega a explicar ni la importancia clí-
9
De hecho, la evolución morfológica y funcio-
nal de las plaquetas durante su proceso de
activación es un fenómeno progresivo que
comienza como consecuencia de las interac-
ciones moleculares iniciadas durante la fijación
de la plaqueta o tras la actuación de agentes
inductores que se han ido acumulando en la
zona como respuesta a la lesión vascular y al
proceso coagulativo desencadenado, como el
TXA2, el ADP y, sobre todo, la trombina. Es-
tos elementos, actuando sobre los receptores
celulares correspondientes (receptores asocia-
dos a las proteínas G, como el PAR1, PAR2 y
PAR4, y GP de superficie, como la misma GP
Ib-IX-V) consiguen crear señales celulares (de
fuera adentro y de dentro afuera) en las que
participan tirosincinasas, que producen cam-
bios en la concentración de nucleótidos cícli-
cos y una descarga intracitoplasmática de Ca++,
la secreción del contenido granular, la expre-
sión de fosfatidilserina en superficie, la acti-
vación de la PL A2 y C, la generación y libe-
ración de TXA2 y, finalmente, los cambios de
forma y la reorganización estructural que cons-
tituyen el llamado trombo blanco.
nica de determinadas patologías, ni la falta
de diátesis hemorrágica o fenómenos trom-
boembólicos en otras.
Esquema actual
Actualmente se considera que el desencade-
nante fisiológico de la coagulación siempre es
la disponibilidad de FT que sigue a una lesión
vascular. Se distingue así una primera «fase de
inicio», con formación rápida de FXa y peque-
ñas cantidades de trombina (insuficientes para
formar fibrina), y otra de «propagación», en la
que estos factores activan integrantes de la te-
nasa intrínseca y de la protrombinasa, que son
los complejos activadores con el mejor rendi-
miento coagulativo. Se produce finalmente el
paso explosivo de fibrinógeno a fibrina (fig. 6).
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10 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO

(a) (b)
XII XIIa

XI XIa

IX IXa
III
VIII
FT
FL
++ Ca++
Ca

X Xa (d)
V AT
FL
++
(e) (f)
Ca
(a) Vía intrínseca PG
(c) XIII tPA
(b) Vía extrínseca PA-1
II IIa UK
(c) Vía común
PN α2AP
(d) Inhibidor de la coagulación (c) XIIIa
(e) Sistema fibrinolítico α2MG
(f) Inhibidores de la fibrinólisis I Fs Fi PDf

Fig. 5. Esquema clásico de la coagulación. De Rodríguez Bueno (1).

Fibrinógeno

Fila

Malla de fibrina soluble

Fig. 6. Formación de la fibrina. De Rodríguez Bueno (1).

Ante los conocimientos actuales, un esquema
coagulativo moderno, como el que se propone
aquí (1), debe destacar la idea de interrelación
entre los diversos factores de la coagulación y
la posibilidad de retroalimentación y autocon-
trol (fig. 7). En él se diferencian, sólo a efectos
didácticos, las cuatro funciones fundamentales
(procoagulante, anticoagulante, fibrinolítica y
antifibrinolítica), pero relacionadas entre sí, y
subdivididas en núcleos de interés o actividades.
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FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA 11

KC-KAPM

XII
PKC-KAPM
XI-KAPM
XIIa

A XIa
XI
C
tPA
FT
IX FL X FL II PN PG
VII FT-VIIa
Ca++ Ca++
XIII XIIIa PDF
IXa [IXa] Xa [Xa]

VIIIa Va IIa

VIII IX VII V V X VII

B PZ-IPZ AT-GAG CIIH-GAG D

PCI

PC PCa TAFIa TAFIa

TFPI-Xa
++ PAI-1
TFPI [Xa] EPCR Ca TM [IIa] [PCa] PS PS-CABP [IIa] TM

Fig. 7. Esquema actualizado de la coagulación, con las cuatro fases integrantes bien diferenciadas: procoagulante (A), anticoa-
gulante (B), profibrinolítica (C) y antifibrinolítica (D). La activación por contacto está marcada con flechas negras. Obsérvense el flu-
jo prioritario de la actividad (flechas grises de distinto grosor), los principales mecanismos de retroalimentación (flechas blancas)
y las vías de inhibición (flechas punteadas). Se señalan asimismo los factores de procedencia endotelial. De Rodríguez Bueno (1).

A la vista de ello, es fácil comprender cómo la bosis), en una muestra que ha sido descalci-
ausencia, la alteración o el exceso de un de- ficada (el Ca++ es imprescindible en la coagu-
terminado factor o estructura pueden ser per- lación), tras haber pasado cierto tiempo des-
fectamente compensados por otras circunstan- pués de su extracción, y después de haber
cias conocidas o desconocidas. estado sometida a múltiples agresiones exter-
nas (con la correspondiente activación o inac-
tivación de los factores), tras centrifugar la
Fisiología y pruebas analíticas muestra (que le hace perder las plaquetas) y
añadiendo en el momento del estudio diver-
A la vista del esquema actualizado de la coa- sos contaminantes y cantidades masivas y no
gulación, ha de quedar bien clara la diferen- fisiológicas de diversos elementos coagulati-
cia entre la fisiología hemostática y las reac- vos, heterogéneos en su procedencia y muy
ciones coagulativas que se inducen en el manipulados durante su fabricación.
laboratorio y que durante mucho tiempo han
servido, y continúan sirviendo, para el diag- A pesar de todo, las pruebas de laboratorio
nóstico de determinadas situaciones clínicas. son útiles en determinadas circunstancias para
A este respecto es importante recalcar que ayudar al diagnóstico de una determinada pa-
dichas pruebas son simples artefactos de la- tología y valorar el riesgo asociado según la
boratorio y que deben ser consideradas como intensidad o tipo de defecto hallado. Así, es
tales a la hora de valorar sus resultados. Con- lógico deducir que, si se demuestra que existe
viene tener en cuenta que se llevan a cabo una alteración de las pruebas de coagulación
en ausencia de membranas celulares (que son en la que participan factores de coagulación
fundamentales en la hemostasia y antitrom- de síntesis hepática, pueda sospecharse una
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12 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
hepatopatía. O también podría detectarse y ca-
talogarse una hemofilia, aunque muy posible-
mente habrá presentado ya manifestaciones
clínicas antes de proceder al estudio analítico.
Pero para hacer una valoración correcta de un
FASES DEL PROCESO COAGULATIVO
Como indica el esquema de la figura 7, el
proceso coagulativo fisiológico se lleva a cabo
en el interior de un vaso, junto a la zona le-
sionada, y es el resultado de un conjunto de
actividades interrelacionadas, pero preferen-
temente procoagulantes/anticoagulantes (1)
y fibrinolíticas/antifibrinolíticas (8).
Actividad procoagulante
En el proceso coagulativo vale la pena consi-
derar varios momentos clave: desencadenante
inicial, fase de inicio (que conlleva la formación
de pequeñas cantidades de trombina), fase de
propagación (que descansa en la formación de
las actividades tenasa intrínseca y protrombi-
násica) y formación final de la malla de fibrina.
Desencadenante inicial
Fisiológicamente, siempre ocurre como con-
secuencia de una lesión de la pared vascular
Fig. 8. Activación de la coagulación en un vaso (parte superior) o en el laboratorio (parte inferior). De Rodríguez Bueno (1).
resultado analítico es fundamental conocer la
metodología operativa básica que se encierra
tras él y, luego, extrapolarla a la fisiopatología
de la hemostasia general y, sobre todo, a la si-
tuación clínica del paciente en cuestión.
que hace accesible el FT, aunque en el labo-
ratorio puede lograrse tanto por la adición
extemporánea de esta glucoproteína (clásica
vía extrínseca) como por el contacto con una
superficie adecuada o su equivalente bioquí-
mico (clásica vía intrínseca) (fig. 8).
Fase de inicio
Tras la lesión vascular, las moléculas de FVII
que circulan por el plasma se fijan al FT dis-
ponible en la superficie de las células suben-
doteliales, ganando éste su capacidad catalí-
tica (fig. 9). A continuación, el complejo FT-FVIIa
dirige su actuación hacia el FIX y el FX (fig.
10). En el primer caso, el proceso coagulativo
se encamina hacia una serie de reacciones
catalíticas que, iniciadas con la formación de
la tenasa (de ten, diez en inglés y asa, «acti-
vidad catalítica») extrínseca (por la participa-
ción del FT), acabarán con la formación ma-
siva de fibrina. En el segundo caso, más eficaz
en las primeras fases coagulativas, se inicia con
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FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA
FT
Fig. 9. Actividad VIIa. De Rodríguez Bueno (1).
la activación directa de FXa y se orienta hacia
la formación de pequeñas cantidades locales
de trombina que cebarán diversos puntos de
la vía coagulativa definitiva.
Durante la fase de inicio se consigue no sólo
la activación de plaquetas por parte de la trom-
bina, sino también la activación de otros fac-
tores y, muy especialmente, del FVIII (tras ser
separado de su transportador plasmático o
FXa
Fase de inicio
Fase de FVIIa
propagación
FIXa
Fig. 10. Fases coagulativas. De Rodríguez Bueno (1).
13
FvW) y del FV. Ambos resultarán esenciales
FVIIa como cofactores en diversos momentos de la
fase de propagación.
Actualmente se considera que esta fase de ini-
cio es la responsable real de la mal llamada
«actividad intrínseca». Y es que, la activación
del FXI, que se había creído dependiente de
la activación del sistema contacto, hoy día que,
de forma fisiológica, sólo es la consecuencia
de la activación por parte de las primeras tra-
zas de trombina generadas. Una vez creada
la actividad XIa, ésta reforzaría la activación
del FIX que, en principio, corre a cargo del
sistema FT-FVIIa y que, por lo tanto, tiene un
componente fundamentalmente «extrínseco».
Fase de propagación
— Actividad tenasa intrínseca: es un conjunto
enzimático de gran rendimiento. Está for-
mado por una membrana celular (plaqueta),
una enzima (FIXa), una coenzima (FVIIIa) y
un ión divalente (Ca++). Actúa sobre un
sustrato (el FX) y lo activa a FXa (fig. 11).
— Actividad protrombinásica: es un conjunto
enzimático (fig. 12) muy parecido al ante-
rior y formado por una membrana celular
(plaqueta), una enzima (FXa), una coen-
zima (FVa) y un ión divalente (Ca++). Actúa
sobre un sustrato (FII) y lo activa a FIIa (trom-
bina).
FIIa
Fibrinógeno
FVa
Malla de fibrina
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14 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
FVIIIa
FIXa
Fig. 11. Actividad tenasa intrínseca. De Rodríguez Bueno (1).
Malla de fibrina
La trombina es el único factor coagulativo ca-
paz de convertir el fibrinógeno en fibrina (fig.
6). Este proceso se lleva a cabo mediante la
eliminación de dos pequeños fragmentos po-
lipeptídicos (los fibrinopéptidos «A» y «B») y
la posterior polimerización de los monómeros
de fibrina resultantes. Más tarde, esta malla
de fibrina se estabiliza mediante la formación
de enlaces covalentes mediados por el FXIII ac-
tivado por la propia trombina.
Actividad anticoagulante
Una vez concentrado en un punto del árbol
vascular un exceso de factores procoagulan-
tes activados, es necesario contar con una se-
rie de medidas que aborten, controlen o cir-
cunscriban el proceso. En este sentido hay que
tener en cuenta una serie de actividades an-
ticoagulantes que centran su acción en el ini-
cio (actividad TFPI), desarrollo (actividad PC/PS)
o culminación (actividad IPZ y AT) de dicho
proceso.
FVIa
FXa
Fig. 12. Actividad protrombinásica. De Rodríguez Bueno (1).
Actividad TFPI
Está formado por el propio TFPI que, sobre una
superficie, es capaz de frenar el proceso coa-
gulativo mediante la inhibición tipo Kunitz de
los factores VIIa (unido al FT) y Xa producidos
en los primeros «balbuceos» coagulativos.
Actividad PC/PS
Es el resultado de un complejo sistema capaz
de contrarrestar la eficacia procoagulante de
la tenasa intrínseca y la protrombinasa gracias,
fundamentalmente, a su actividad proteolizante
inhibidora del FVIIIa y, sobre todo, del FVa.
Este sistema depende de la propia trombina,
ya que se inicia mediante la activación de la PC,
unida a la superficie celular por medio del EPCR,
en presencia de Ca++ y TM (que es una proteí-
na de membrana producida por el endotelio
sano). Se trata de un magnífico y elegante sis-
tema de protección antitrombótico, especial-
mente en las zonas sanas del endotelio próxi-
mas a la lesión vascular, ya que es controlado
e inducido, precisamente, por la trombina.
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FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA 15

PS

FVa FV FIXa
PCa FVIIIa

FXa

Fig. 13. Inactivación del FV y del FVIII por la PCa en presencia de PS, Ca iónico y una membrana fosfolipídica. De Ro-
dríguez Bueno (1).

La PS participa en la etapa final de inactiva-
ción, ya que se fija a los complejos tenasa in-
trínseca y protrombinasa, desplazando de ellos
al FIXa y al FXa, respectivamente. Desde esa
posición, favorece la unión de la PCa y la co-
rrespondiente proteólisis inactivadora de los
FVIIIa y, sobre todo, del FVa (fig. 13).
culas (FXa y AT) a la cadena de GAG, por lo
que éste puede ser de cadena corta (tal y como
ocurre en las HBPM); sin embargo, la neutra-
lización de la trombina sí que depende de esta
unión conjunta, por lo que sólo es activada
de forma mesurable por las HNF (XIV).

Actividad IPZ Actividad profibrinolítica

Es un sistema de reciente descripción que de-
pende de la acción inhibidora (tipo serpina) del
IPZ sobre el FXa, con la cooperación de la PZ,
que le sirve de soporte para unirse a la mem-
brana. De todas formas, el IPZ también es ca-
paz de inhibir el FXIa directamente en plasma.
Así como en el caso de la procoagulación todo
el sistema se orienta a la producción local de
moléculas de trombina, en el caso de la fibri-
nólisis el proceso se dirige a la producción de
PN (actividad PN) a cargo de activadores es-
pecíficos (actividad tPA). Sin embargo, la ac-

Actividad AT
La AT es un factor de la coagulación también
de tipo serpínico que actúa inhibiendo muchas
enzimas coagulativas activadas y, muy espe- FXa
cialmente, la trombina y el FXa. Su actividad FIIa
se ve muy incrementada por la presencia de
GAG (como la heparina), tras unirse a ellas y
quedar así expuesto su centro reactivo para
ser atacado por la serinproteasa correspon-
diente. Tras ello, se produce una reorganiza-
ción interna de la AT, que catapulta la serin-
proteasa al otro extremo de la molécula, en HBPM HNF
una reacción que inutiliza funcionalmente am-
bas (fig. 14).

En el caso de la inhibición del FXa, no es ne- Fig. 14. Diferencia en la longitud de GAG necesaria para la
cesaria la unión simultánea de ambas molé- inactivación del FXa o la trombina por AT (1).
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16 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
tividad profibrinolítica empieza a gestarse an-
tes de la producción de las primeras molécu-
las de fibrina y continúa mucho más allá des-
pués de haberse producido el coágulo.
Es importante resaltar, sin embargo, que el
principal protagonista de la profibrinólisis es
la propia fibrina, gracias a sus numerosos pun-
tos de unión (residuos Lys) para los factores
relacionados con la fibrinólisis que contienen
los llamados LBS o lugares de afinidad por la
lisina. De esta manera, no sólo quedan fisio-
lógicamente al margen diversos factores plas-
máticos que son potenciales sustratos de la
actividad profibrinolítica (p. ej., el mismo fi-
brinógeno), sino que la actividad fibrinolítica
se concentra entonces en el coágulo, que es
donde se acumulan y disponen de forma con-
veniente todos ellos para ser funcionalmente
eficaces.
Finalmente, hay que tener en cuenta que la
actividad PN puede formarse también sobre
superficies celulares a partir del tPA o del
uPA, degradando directamente proteínas de
la matriz extracelular (como FN, VN o LM) y
activando metaloproteasas de matriz que ac-
túan localmente sobre otros componentes
(como la elastina o el colágeno). La PN, por
lo tanto, aunque resulta ser fundamental en
la antitrombosis, también participa decisiva-
mente en diversas actividades celulares de gran
importancia, como la apoptosis, la migración
celular, la neovascularización, la reparación de
tejidos y la metastatización de células neo-
plásicas.
Actividad tPA
El tPA se encuentra en el plasma en muy pe-
queñas cantidades, pero puede ser produ-
cido por las células endoteliales. Su forma
nativa (sc-tPA) posee directamente actividad
catalítica sobre el PG (al que convierte en
PN), aunque puede ser escindido proteolítica-
mente (tc-tPA) para mejorar algo su activi-
dad. El uPA, por su parte, también produce
activación del PG, pero su actividad se reduce
más bien a fenómenos proteolíticos de la ma-
triz extracelular.
Actividad PN
La PN hidroliza los enlaces peptídicos que si-
guen a los residuos Lys y Arg de la molécula
de fibrina. Se forman así diversos fragmentos
de fibrina y se consigue la destrucción final del
coágulo. No obstante, los enlaces covalentes,
que habían sido formados por el FXIIIa entre
los dominios laterales (dominios «D») de cada
dos moléculas de fibrina contiguas, no resul-
tan afectados por la PN, desprendiéndose es-
tos restos moleculares (dímeros D) como tes-
tigos de la actuación fibrinolítica.
Actividad antifibrinolítica
Igual que ocurre con la actividad profibrinolí-
tica, la actividad antifibrinolítica se inicia in-
cluso antes de la formación de la fibrina, creán-
dose una actividad TAFI inicial inducida por la
propia trombina. Después, el desarrollo del
propio proceso fibrinolítico se sigue contro-
lando mediante una actividad inhibidora an-
tifibrinolítica específica (actividad AP y activi-
dad PAI) o inespecífica.
Actividad TAFIa
El TAFI pasa a TAFIa por la acción proteolítica
directa de la trombina. Sin embargo, se re-
quiere la presencia de TM (su cofactor fisio-
lógico) para aumentar la velocidad de activa-
ción y hacerlo útil en la práctica. Una vez
activado, el TAFI separa un aminoácido car-
boxiterminal Lys de los restos de fibrina par-
cialmente hidrolizados por la PN. De esa ma-
nera, se retrasa la fibrinólisis, ya que el producto
resultante tiene escasa actividad de unión para
el tPA y el PG.
Actividad AP
La actividad AP específica corre a cargo de la
α2AP, que es una serpina que inhibe rápida-
mente la PN libre, formando un complejo inac-
tivo e irreversible, de manera semejante a como
la AT inhibe la trombina, impidiéndose de esta
manera la propagación de la actividad fibrino-
lítica a zonas alejadas de la lesión. Sin embargo,
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FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA
su eficacia sobre la PN del coágulo es más li-
mitada, lo que permite que la fibrinólisis se pro-
duzca de manera más secuencial y controlada.
Actividad PAI
La actividad PAI hace referencia a la capaci-
dad de inactivar los activadores del PG, es
decir, fundamentalmente al tPA y al uPA. Los
más conocidos son PAI-1, PAI-2 y PAI-3. Aun-
que todos ellos son estructuralmente seme-
jantes, el PAI-2 tiene menor importancia y el
PAI-3 se corresponde con el llamado IPC, ya
CONCLUSIÓN
La hemostasia (y la antitrombosis) son proce-
sos dinámicos y relacionados entre sí, que
habitualmente se mantienen controlados
—aunque siempre activos—, pero que sobre-
salen en uno u otro sentido en determinadas
circunstancias de tiempo y espacio.
Es un complejísimo proceso en el que partici-
pan desde simple iones metálicos a grandes
estructuras plurimoleculares. De ahí su difícil
control analítico y el hecho de que, en última
instancia, deba ser siempre valorada mediante
la observación clínica.
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17
que es una serpina relativamente inespecífica
capaz de inhibir varias serinproteasas y, entre
ellas, la PCa.
Actividad inespecífica
De entre todas las sustancias capaces de de-
sempeñar un papel antifibrinolítico inespecí-
fico, vale la pena citar la α2MG, que es una
gran glucoproteína tetramérica capaz de in-
hibir, atrapándolas en su interior, muchas pro-
teinasas y, entre ellas, la PN, de la que es un
inactivador lento.
La hemostasia acoge numerosas moléculas y
mecanismos funcionales que incluso la sobre-
pasan, ya que se ven afectados, y afectan,
otras muchas funciones, especialmente las
relacionadas con la actividad celular. En la prác-
tica clínica habitual actual es tanto o más im-
portante la valoración del riesgo trombótico
que la valoración del riesgo hemorrágico, ade-
más, requiere un conocimiento fisiopatológico
profundo y global para comprender los datos
moleculares, interpretar los datos experimen-
tales, valorar la clínica y actuar terapéutica-
mente.
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