ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRONG THIẾU MÁU NÃO CẤP

Nguyễn Bá Thắng1 Rối loạn lipid máu là một yếu tố nguy cơ độc lập của đột quỵ, bên cạnh tăng huyết áp, đái tháo đường và các yếu tố nguy cơ khác. Rối loạn lipid máu cũng là yếu tố quan trọng trong quá trình hình thành xơ vữa động mạch, là một trong những nguyên nhân gây đột quỵ thiếu máu não. Chính vì vậy, điều chỉnh các rối loạn lipid máu là một biện pháp phòng ngừa hữu hiệu đột quỵ thiếu máu não, cả tiên phát và thứ phát. Có nhiều nhóm thuốc điều chỉnh lipid máu, nhưng các nghiên cứu được công bố đã cung cấp các bằng chứng không thể phủ nhận về hiệu quả của nhóm statin trong bệnh lý mạch máu nói chung và bệnh mạch máu não nói riêng. Hiệu quả bảo vệ của statin có được không chỉ nhờ tác dụng hạ cholesterol mà còn nhờ nhiều tác dụng khác như chống viêm, ổn định mảng xơ vữa, cải thiện chức năng nội mô mạch máu, chống huyết khối… Chính vì vậy, nhóm thuốc này là một thành phần không thể thiếu trong các khuyến cáo điều trị cả bệnh mạch vành lẫn bệnh lý mạch máu não. Chuyển hoá lipoprotein máu Lipoprotein là các tiểu thể phức tạp chứa một nhân kỵ nước chủ yếu gồm cholesterol ester (CE) và triglyceride (TG), được bao quanh bởi một lớp vỏ phospholipid đơn cấu tạo bởi cholesterol tự do không ester hoá (FC) và các apolipoprotein. Với cấu trúc này, lipid vốn không tan trong nước được vận chuyển trong các tiểu thể tan trong nước, nhờ đó mới có thể hoà tan trong môi trường phân cực của hệ tuần hoàn để đi khắp cơ thể tới các mô cần thiết. Các apolipoprotein có mặt trong lipoprotein với các chức năng chủ yếu là: tạo khung cấu trúc cho các thành phần lipoprotein kết tụ lại, tạo sự ổn định cấu trúc của lipoprotein, quyết định số phận chuyển hoá của lipoprotein bằng cách kích hoạt hoặc ức chế các men chuyển hoá, và là điểm gắn kết với các receptor.

Hình 1: Cấu trúc lipoprotein với lớp vỏ ưa nước (cholesterol tự do và apolipoprotein) và nhân kỵ nước (cholesterol ester và triglyceride)
1

Thạc sĩ, bác sĩ, bộ môn Thần Kinh, Đại Học Y Dược TPHCM

tạo hormone steroid. còn cholesterol được ester hoá tạo thành cholesterol ester nhờ men acyl-cholesterol acyl transfferase (ACAT). Chuyển hoá lipid gồm hai con đường. Ở phía lòng mạch của tế bào nội mô mao mạch TG được thủy phân bởi lipoprotein lipase (LPL) thành glycerol và FFA. không đủ cung cấp FFA đáp ứng nhu cầu chuyển hoá. VLDL khi đó được tổng hợp để đưa đến các hệ thống cơ quan khác. hình thành các hạt Micelles sau đó được hấp thu qua niêm mạc ruột. Tại các mô. với tỉ lệ TG lớn hơn CE. Tại đây. các acid béo tự do (FFA) được kết hợp với glycerol để hình thành triglyceride. FFA sau đó có thể được sử dụng để tạo năng lượng cho nhu cầu chuyển hoá tại chỗ hoặc được dự trữ trong mô mỡ. và tổng hợp acdi mật. IDL – intermediate density lipoprotein. Đường nội sinh bắt đầu bằng việc tạo VLDL giàu TG trong gan. Chylomicron theo tĩnh mạch cửa về gan hoặc đi trong hệ bạch huyết qua ống ngực vào hệ tuần hoàn. hoạt động ưu thế trong trường hợp dinh dưỡng kém. Chất béo trong thức ăn được hoà với acid mật và được phân tách bởi men tuỵ. ngoại sinh và nội sinh: đường ngoại sinh bắt đầu bằng việc hấp thu chất béo và cholesterol trong thức ăn. Đường ngoại sinh hoạt động ưu thế trong điều kiện dinh dưỡng đầy đủ. TG trongg VLDL được thủy phân bởi LPL ở tế bào nội mô mao mạch để tạo FFA dự trữ trong mô mỡ hoặc được chuyển hoá tạo năng lượng. HDL – high density lipoprotein) Chuyển hoá lipoprotein chủ yếu nhằm hai mục tiêu chính là cung cấp TG cho mô mỡ và mô cơ để dự trữ hoặc tạo năng lượng và vận chuyển cholesterol để làm cấu trúc màng tế bào. Phần VLDL còn lại sau khi mất TG gọi là IDL sẻ . LDL – low density lipoprotein. Phần còn lại của chylomicron sau đó được đưa vào tế bào gan nhờ receptor LDL (LDLr) hoặc receptor protein liên quan LDL (LRPr). đường nội sinh bắt đầu với việc tạo VLDL từ tế bào gan.Hình 2: Các loại lipoprotein và thành phần cấu tạo theo phần trăm (VLDL – very low density lipoprotein. TG và CE sau đó được đóng gói trongg chylomicron.

phần LDL còn lại được hấp thu ở gan. ApoA-I sau đó tương tác với các protein gắn kết ở gan và ngoại vi. và giảm tính thấm mạch máu với lipid. và sau này được chứng minh thực tế qua các nghiên cứu dịch tễ cho thất hiệu quả chống tạo mảng xơ vữa của HDL. Như vậy. khiến các đoạn động mạch này dễ bị thấm nhập lipid hơn. thông qua chế tiết nitric oxide (NO) có thể điều hoà các phân tử kết dính tế bào. Khoảng một nửa LDL sẽ được hấp thu bởi các mô ngoài gan. tạo thành pre-β-HDL. Chuyển hoá HDL bắt đầu bằng việc tổng hợp apoA-I pre-β trong gan và ruột. Vai trò bảo vệ của HDL được khám phá từ môt nghiên cứu thực nghiệm trên thỏ cho thấy HDL có thể làm giảm lắng đọng lipid. Chức năng nội mạc có thể bị rối loạn do tác động của dòng chảy ở các đoạn chia đôi hoặc các đoạn cong.hepatic lipase) để tạo thành LDL. Hình 3: Chuyển hoá lipid qua đường ngoại sinh và nội sinh Chuyển hoá HDL HDL đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn cản lắng đọng lipid ở ngoại biên. sau đó LDL có thể chuyển thành acid mật và tiết vào ruột non. kích hoạt trích xuất phospholipid (PL) và FC từ kho dự trữ trong tế bào chuyển vào khung cấu trúc của apoA-I. làm ngăn chặn co mạch. sau đó FC được ester hoá thành CE và pre-β-HDL trở thành α-HDL.được hấp thu trở lại gan thông quan LDLr. Ngoài ra. HDL đóng vai trò như một cỗ xe chuyên chở FFC từ mô ngoại vi trở ngược lại gan. chuyển cân bằng từ tạo huyết khối sang tiêu huyết khối. HDL còn đóng vai trò cung cấp apoC và apoE cho VLDL và chylomicron. nhưng khoảng một nửa IDL có thể được thủy phân thêm nữa bởi lipase gan (HL . α-HDL sau đó vẫn có thể nhận thêm FC. Quá trình phát triển xơ vữa động mạch Xơ vữa động mạch khởi đầu với các rối loạn chức năng của tế bào nội mô. Đáp ứng . Thành phần của LDL chủ yếu là CE với khoảng dưới 10% TG. và được thu nhận vào gan thông qua receptor SRB1 hoặc LDLr. chức năng sinh lý chính của LDL là cung cấp CE cho việc tổng hợp màng tế bào hoặc tổng hợp hormone steroid. Các tế bào nội mô có cả chức năng autocrine lẫn paracrine. ngăn chặn oxi hoá lipoprotein.

nhờ đó làm bình thường hoá trương lực cơ. Trong số này. Hiệu lực hạ LDL-C và các thành phần lipid khác giữa các statins này không giống nhau. các yếu tố nguy cơ khác gồm tăng huyết áp. fibrates và statins. pravastatin. qua đó làm giảm tổng hợp cholesterol ở tế bào gan.2 6. giảm bộc lộ các yếu tố mô.4 5. Statins và các thuốc điều chỉnh lipid máu Có ba nhóm thuốc chính giúp điều chỉnh lipid máu. từ đó làm tăng bắt giữ LDL vào gan.6 Simvastatin 28 35 39 46 12 18 15 18 5.0 Pravastatin 20 24 30 8 8 13 3. fluvastatin. và phục hồi sự cân bằng tạo và ly giải huyết khối. các sản phẩm glycate hoá quá nhiều (trong bệnh đái tháo đường và người lớn tuổi).3 6. hạ TG. có 6 loại statins được FDA chấp thuận sử dung.1 Fluvastatin 17 23 34 5 13 12 0.2 4. Tăng lipid máu cũng là yếu tố gây rối loạn chức năng nội mạc. Hiện tại.4 2.của tế bào nội mô với lực xé của dòng chảy còn khiến thu hút các monocyte thâm nhập vào thành mạch.5 Lovastatin 29 31 48 12 2 13 7. Statin còn có khả năng làm ức chế sự hoạt hoá và tăng sinh của các tế bào cơ trơn. từ đó thúc đẩy quá trình tạo xơ vữa. tạo xơ hoá và di cư các tế bào cơ trơn vào lớp nội mạc. ức chế hình thành tế bào bọt. và các phức hợp miễn dịch.6 Rosuvastatin 46 52 55 20 24 26 7. nhờ đó đóng vai trò quan trọng chống xơ vữa động mạch. bao gồm giảm hoạt hoá và chuyển hoá cholesterol của đại thực bào. statins là nhóm đã được chứng minh có hiệu quả tốt trong phòng ngừa bệnh lý tim mạch. Điều này gây ra hiện tượng điều hoà tăng số lượng các receptor LDL ở tế bào gan. các tế bào nội mô mất khả năng ngăn chặn sự xâm nhập của lipid và sự oxy hoá LDL. Khi tăng lipid máu làm rối loạn nội mạc. Statin còn được chứng minh có khả năng làm phục hồi chức năng nội mạc. gồm có các resins.9 -3. atorvastatin và rosuvastatin. kể cả bệnh mạch vành lẫn bệnh lý mạch máu não. statin còn có tác động làm ổn định mảng xơ vữa thông qua nhiều cơ chế. Current Opinion in Investigational Drugs 2004.0 5. các amine hoạt mạch. Các tế bào này khi đó bắt đầu bộc lộ cytokine làm hoạt hoá sự hình thành các khung ngoại bào. được tóm tắt trong bảng 1.0 8. giảm các tress huyết động. dẫn tới giảm cholesterol nội bào.. Bên cạnh đó. Các monocyte này sau khi xâm nhập thành mạch sẽ chuyển dạng thành đại thực bào và ăn lipid để trở thành các tế bào bọt (foam cell). theo đó. có lẽ thông qua việc làm giảm nồng độ LDL oxy hoá và giảm tổng hợp các chất trung gian cho chuyển hoá cholesterol. 5(3): 295-305) Hiệu lực hạ LDL-C (%) Hiệu lực hạ TG (%) Hiệu lực tăng HDL-C (%) 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg Atorvastatin 37 43 48 51 20 23 27 28 5.8 4.8 . LDL và đặc biệt là LDL oxy hoá có thể gây viêm làm mảng xơ dễ vỡ hơn nữa.7 9. hiệu lực của atorvastatin và rosuvastatin được ghi nhận trội hơn các statin khác cả trong hạ LDL-C. bên cạnh vai trò vận chuyển cholesterol trở ngược lại gan. Statin tác động thông qua ức chế men HMG-CoA reductase. và tăng HDL-C.7 4. Ngược lại. HDL lại có thể tăng cường chức năng nội mạc thông qua tác dụng chống viêm và chống oxy hoá của nó. thuốc lá. dẫy tới làm giảm nồng độ LDL trong máu.5 9. từ đó làm tăng tích tụ lipid hơn nữa.6 8. gồm simvastatin.3 4. lovastatin. Bảng 1: Hiệu lực điều chỉnh lipid máu của các statins (Di Napoli M. và giảm hoạt hoá miễn dịch và cytokine.

thuốc này ngoài tác dụng điều chỉnh lipid máu còn có nhiều tác dụng khác thông qua ổn định chức năng nội mạc.portale LDL FIBRATES VLDL TG CHO RESINS CHO HDL CHO CHO Chylomikr remn FIBRATES CHO TG fat + CHO + fatty acids Chylomikr TG CHO LDL CHO lipase CHO from cells Uptake of CHO Fatty acids Fatty acids Peripheral tissues Hình 4: Cơ chế tác dụng của các thuốc hạ mỡ máu Statins trong điều trị thiếu máu não cấp Hiệu quả bảo vệ của statins trong bệnh mạch vành đã được xác lập qua nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên với số lượng lớn bệnh nhân và thời gian theo dõi lâu dài. ổn định mảng xơ vữa. Các nghiên cứu điển hình với statins trong thiếu máu não có thể kể đến là nghiên cứu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). từ lâu statins đã được khuyến cáo như một trong những liệu pháp hàng đầu trong phòng ngừa bệnh mạch vành. Lý giải cho sự khác biệt này là do các nghiên cứu ban đầu đã không có sự phân tách giữa thiếu máu não trong đó tăng LDL-C là một yếu tố nguy cơ. chống viêm… cũng mang lại hiệu quả bảo vệ quan trọng trên mạch máu não. Nhưng may mắn là các nghiên cứu về sau đã cho thấy statins cũng mang lại hiệu quả giảm nguy cơ đột quỵ tái phát. Một lý do quan trọng khác là các nghiên cứu về sau đều sử dụng statins làm chất điều chỉnh lipid máu. và như đã biết. Với những kết quả đó. Tuy nhiên. với xuất huyết não trong đó giảm LDL-C lại liên quan đến nguy cơ bệnh. với đột quỵ. các nghiên cứu ban đầu về mối liên hệ giữa LDL-C với tái phát đột quỵ đã không mang lại kết quả như mong đợi.ENDOGENOUS PATHWAY for lipids EXOGENOUS PATHWAY for lipids HEPATOCYTE STATINS STATINS FIBRATES ACoA MVA CHO bile acids CHO Bile duct GIT GI bile acids v. nghiên cứu LIPID (Longterm Intervention .

thời gian theo dõi trung bình 5 năm. . không chỉ cho mạch vành mà còn có thể hứa hẹn cho các động mạch khác. Nghiên cứu tiếp theo là METEOR với rosuvastatin 40mg làm giảm được độ dày lớp nội tâm mạc động mạch cảnh so với giả dược ngay cả ở người có nguy cơ tim mạch thấp. Ngoài ra. trong đó có một nghiên cứu được coi là duy nhất cho tới nay chứng minh khả năng làm thoái triển mảng xơ vữa. kết quả mang ý nghĩa thống kê dù có tăng nguy cơ xuất huyết não nhẹ (2.3% so với 1.with Pravastatin in Ischemic Disease. KẾT LUẬN Cholesterol là thành phần cần thiết cho cơ thể. Mặc dù đây là nghiên cứu không so sánh nhưng kết quả của nó mang đến nhiều hứa hẹn. Khuyến cáo AHA/ASA trước đây chỉ gồm điều trị statin theo ATP III. so sánh giữa atorvastain liều cao 80mg/ngày với giả dược. đánh giá bằng siêu âm nội mạch (IVUS) và chụp mạch vành định lượng (QCA). ổn định nội mô.4% ở nhóm giả dược). Một nghiên cứu mới nhất là SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Level trial) khảo sát 4731 bệnh nhân bị đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não trong vòng 6 tháng mà không có tiền sử bệnh mạch vành. làm giảm nguy cơ bệnh tim-mạch ngay cả với người có LDL-C thấp. khuyến cáo tăng chỉ định cho statin liều cao cho NMN hoặc CTTMN dù không có bệnh mạch vành. Với SPARCL. dù không có các chỉ định khác cho điều trị statin. Ngoài ra điều trị còn làm giảm các tiêu chí thứ cấp như giảm 35% biến cố mạch vành nặng. METEOR. tuy nhiên khi bị rối loạn nó sẽ là yếu tố nguy cơ cho các bệnh lý mạch máu trong đó có mạch máu não. Hiệp Hội Tim Mạch Hoa Kỳ và Hiệp Hội Đột Quỵ Hoa Kỳ khuyến cáo điều trị statin liều cao cho bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não hoặc cơn thoáng thiếu máu não ở các bệnh nhân không có tiền sử bệnh mạch vành. Với ASTEROID. tuy hiệu quả này chưa được chứng minh trực tiếp trong đột quỵ. hai statins cho hiệu quả cao nhất về mặt này là atorvastatin và rosuvastatin. Một điểm đáng lưu ý là các thử nghiệm lâm sàng dùng statins đều làm giảm được tần suất thiếu máu não trong khi không làm tăng tần suất xuất huyết não. statin còn tác dụng quan trọng ngoài lipid máu là kháng viêm. chống huyết khối. Đó là nghiên cứu ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) với Rosuvasatatin 40mg mang lại hiệu quả giảm kích thước mảng xơ vữa động mạch vành. 19. ngoài ra còn có hiệu lực tăng HDLC và giảm TG. Một statin khác có hiệu lực điều chỉnh lipid máu tốt là rosuvastatin cũng đã được khảo sát qua nhiều nghiên cứu. nghiên cứu CARE (Cholesterol And Recurrent Events) mang lại hiệu quả giảm biến cố mạch máu não với mức giảm lần lượt là 28. và 32%. điều này khác với các nghiên cứu dịch tễ trước đây trong đó ghi nhận cholesterol thấp làm tăng xuất huyết não. giảm 20% các biến cố tim mạch nặng… Từ kết quả này. Kết quả cho thấy atorvastatin 80 mg làm giảm được 16% nguy cơ xuất hiện tiêu chí chính là đột quỵ các mức độ. rosuvastatin được chứng minh làm thoái triển mảng xơ vữa. Trong các loại cholesterol thì LDL-C làm tăng nguy cơ xơ vữa còn HDL-C có tác dụng ngược lại. Statins chủ yếu giảm LDL-C. Ngoài rối loạn lipid máu. có nhiều yếu tố khác tham gia vào quá trình xơ vữa động mạch và gây biến chứng trên hệ thần kinh.

39.10421048 5. Nissen S et al. Di Napoli M.1161/CIRCULATIONAHA. Nassief A. Touboul PJ. Stroke 2008.. Marsh JD.108. Amarenco P. Lavallée P. Stroke. Statins in Stroke Prevention and Carotid Atherosclerosis: Systematic Review and Up-to-Date Meta-Analysis.355:549-59.. 2. 2004 – 5(3): 295-305. Labreuche J.773747 . Stroke 2004. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography in ASTEROID.2902-2909 6. 3. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis.TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. Circulation 2008 DOI: 10. 1997. Ballantyne C et al. Benefit of statins in cerebrovascular disease. 28:2315-2320. 4. JAMA 2006. Statin Therapy for Stroke Prevention.35.295 (13):1556-1565 7. N Engl J Med 2006. Vascular Effects of Statins in Stroke. Current Opinion in Investigational Drugs. The ASTEROID trial. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators*. Delanty N. Vaughan CJ.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful