ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRONG THIẾU MÁU NÃO CẤP

Nguyễn Bá Thắng1

Rối loạn lipid máu là một yếu tố nguy cơ độc lập của đột quỵ, bên cạnh tăng huyết áp, đái
tháo đường và các yếu tố nguy cơ khác. Rối loạn lipid máu cũng là yếu tố quan trọng trong
quá trình hình thành xơ vữa động mạch, là một trong những nguyên nhân gây đột quỵ thiếu
máu não. Chính vì vậy, điều chỉnh các rối loạn lipid máu là một biện pháp phòng ngừa hữu
hiệu đột quỵ thiếu máu não, cả tiên phát và thứ phát. Có nhiều nhóm thuốc điều chỉnh
lipid máu, nhưng các nghiên cứu được công bố đã cung cấp các bằng chứng không thể phủ
nhận về hiệu quả của nhóm statin trong bệnh lý mạch máu nói chung và bệnh mạch máu
não nói riêng. Hiệu quả bảo vệ của statin có được không chỉ nhờ tác dụng hạ cholesterol
mà còn nhờ nhiều tác dụng khác như chống viêm, ổn định mảng xơ vữa, cải thiện chức
năng nội mô mạch máu, chống huyết khối… Chính vì vậy, nhóm thuốc này là một thành
phần không thể thiếu trong các khuyến cáo điều trị cả bệnh mạch vành lẫn bệnh lý mạch
máu não.
Chuyển hoá lipoprotein máu
Lipoprotein là các tiểu thể phức tạp chứa một nhân kỵ nước chủ yếu gồm cholesterol ester
(CE) và triglyceride (TG), được bao quanh bởi một lớp vỏ phospholipid đơn cấu tạo bởi
cholesterol tự do không ester hoá (FC) và các apolipoprotein. Với cấu trúc này, lipid vốn
không tan trong nước được vận chuyển trong các tiểu thể tan trong nước, nhờ đó mới có
thể hoà tan trong môi trường phân cực của hệ tuần hoàn để đi khắp cơ thể tới các mô cần
thiết. Các apolipoprotein có mặt trong lipoprotein với các chức năng chủ yếu là: tạo khung
cấu trúc cho các thành phần lipoprotein kết tụ lại, tạo sự ổn định cấu trúc của lipoprotein,
quyết định số phận chuyển hoá của lipoprotein bằng cách kích hoạt hoặc ức chế các men
chuyển hoá, và là điểm gắn kết với các receptor.

Hình 1: Cấu trúc lipoprotein với lớp vỏ ưa nước (cholesterol tự do và apolipoprotein) và

nhân kỵ nước (cholesterol ester và triglyceride)

1
Thạc sĩ, bác sĩ, bộ môn Thần Kinh, Đại Học Y Dược TPHCM
Hình 2: Các loại lipoprotein và thành phần cấu tạo theo phần trăm (VLDL – very low
density lipoprotein, IDL – intermediate density lipoprotein, LDL – low density lipoprotein,
HDL – high density lipoprotein)
Chuyển hoá lipoprotein chủ yếu nhằm hai mục tiêu chính là cung cấp TG cho mô mỡ và
mô cơ để dự trữ hoặc tạo năng lượng và vận chuyển cholesterol để làm cấu trúc màng tế
bào, tạo hormone steroid, và tổng hợp acdi mật. Chuyển hoá lipid gồm hai con đường,
ngoại sinh và nội sinh: đường ngoại sinh bắt đầu bằng việc hấp thu chất béo và cholesterol
trong thức ăn; đường nội sinh bắt đầu với việc tạo VLDL từ tế bào gan.
Đường ngoại sinh hoạt động ưu thế trong điều kiện dinh dưỡng đầy đủ. Chất béo trong
thức ăn được hoà với acid mật và được phân tách bởi men tuỵ, hình thành các hạt Micelles
sau đó được hấp thu qua niêm mạc ruột. Tại đây, các acid béo tự do (FFA) được kết hợp
với glycerol để hình thành triglyceride, còn cholesterol được ester hoá tạo thành
cholesterol ester nhờ men acyl-cholesterol acyl transfferase (ACAT). TG và CE sau đó
được đóng gói trongg chylomicron, với tỉ lệ TG lớn hơn CE. Chylomicron theo tĩnh mạch
cửa về gan hoặc đi trong hệ bạch huyết qua ống ngực vào hệ tuần hoàn. Ở phía lòng mạch
của tế bào nội mô mao mạch TG được thủy phân bởi lipoprotein lipase (LPL) thành
glycerol và FFA. FFA sau đó có thể được sử dụng để tạo năng lượng cho nhu cầu chuyển
hoá tại chỗ hoặc được dự trữ trong mô mỡ. Phần còn lại của chylomicron sau đó được đưa
vào tế bào gan nhờ receptor LDL (LDLr) hoặc receptor protein liên quan LDL (LRPr).
Đường nội sinh bắt đầu bằng việc tạo VLDL giàu TG trong gan, hoạt động ưu thế trong
trường hợp dinh dưỡng kém, không đủ cung cấp FFA đáp ứng nhu cầu chuyển hoá. VLDL
khi đó được tổng hợp để đưa đến các hệ thống cơ quan khác. Tại các mô, TG trongg
VLDL được thủy phân bởi LPL ở tế bào nội mô mao mạch để tạo FFA dự trữ trong mô mỡ
hoặc được chuyển hoá tạo năng lượng. Phần VLDL còn lại sau khi mất TG gọi là IDL sẻ
được hấp thu trở lại gan thông quan LDLr, nhưng khoảng một nửa IDL có thể được thủy
phân thêm nữa bởi lipase gan (HL - hepatic lipase) để tạo thành LDL.
Thành phần của LDL chủ yếu là CE với khoảng dưới 10% TG. Khoảng một nửa LDL sẽ
được hấp thu bởi các mô ngoài gan, chức năng sinh lý chính của LDL là cung cấp CE cho
việc tổng hợp màng tế bào hoặc tổng hợp hormone steroid; phần LDL còn lại được hấp thu
ở gan, sau đó LDL có thể chuyển thành acid mật và tiết vào ruột non.

Hình 3: Chuyển hoá lipid qua đường ngoại sinh và nội sinh
Chuyển hoá HDL
HDL đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn cản lắng đọng lipid ở ngoại biên. Chuyển
hoá HDL bắt đầu bằng việc tổng hợp apoA-I pre-β trong gan và ruột. ApoA-I sau đó tương
tác với các protein gắn kết ở gan và ngoại vi, kích hoạt trích xuất phospholipid (PL) và FC
từ kho dự trữ trong tế bào chuyển vào khung cấu trúc của apoA-I, tạo thành pre-β-HDL,
sau đó FC được ester hoá thành CE và pre-β-HDL trở thành α-HDL. α-HDL sau đó vẫn có
thể nhận thêm FC, và được thu nhận vào gan thông qua receptor SRB1 hoặc LDLr. Như
vậy, HDL đóng vai trò như một cỗ xe chuyên chở FFC từ mô ngoại vi trở ngược lại gan.
Vai trò bảo vệ của HDL được khám phá từ môt nghiên cứu thực nghiệm trên thỏ cho thấy
HDL có thể làm giảm lắng đọng lipid, và sau này được chứng minh thực tế qua các nghiên
cứu dịch tễ cho thất hiệu quả chống tạo mảng xơ vữa của HDL. Ngoài ra, HDL còn đóng
vai trò cung cấp apoC và apoE cho VLDL và chylomicron.
Quá trình phát triển xơ vữa động mạch
Xơ vữa động mạch khởi đầu với các rối loạn chức năng của tế bào nội mô. Các tế bào nội
mô có cả chức năng autocrine lẫn paracrine, thông qua chế tiết nitric oxide (NO) có thể
điều hoà các phân tử kết dính tế bào, làm ngăn chặn co mạch, chuyển cân bằng từ tạo huyết
khối sang tiêu huyết khối, ngăn chặn oxi hoá lipoprotein, và giảm tính thấm mạch máu với
lipid. Chức năng nội mạc có thể bị rối loạn do tác động của dòng chảy ở các đoạn chia đôi
hoặc các đoạn cong, khiến các đoạn động mạch này dễ bị thấm nhập lipid hơn. Đáp ứng
của tế bào nội mô với lực xé của dòng chảy còn khiến thu hút các monocyte thâm nhập vào
thành mạch, từ đó thúc đẩy quá trình tạo xơ vữa. Các monocyte này sau khi xâm nhập
thành mạch sẽ chuyển dạng thành đại thực bào và ăn lipid để trở thành các tế bào bọt
(foam cell). Các tế bào này khi đó bắt đầu bộc lộ cytokine làm hoạt hoá sự hình thành các
khung ngoại bào, tạo xơ hoá và di cư các tế bào cơ trơn vào lớp nội mạc.
Tăng lipid máu cũng là yếu tố gây rối loạn chức năng nội mạc, các yếu tố nguy cơ khác
gồm tăng huyết áp, các sản phẩm glycate hoá quá nhiều (trong bệnh đái tháo đường và
người lớn tuổi), thuốc lá, các amine hoạt mạch, và các phức hợp miễn dịch. Khi tăng lipid
máu làm rối loạn nội mạc, các tế bào nội mô mất khả năng ngăn chặn sự xâm nhập của
lipid và sự oxy hoá LDL, từ đó làm tăng tích tụ lipid hơn nữa. LDL và đặc biệt là LDL oxy
hoá có thể gây viêm làm mảng xơ dễ vỡ hơn nữa. Ngược lại, HDL lại có thể tăng cường
chức năng nội mạc thông qua tác dụng chống viêm và chống oxy hoá của nó, nhờ đó đóng
vai trò quan trọng chống xơ vữa động mạch, bên cạnh vai trò vận chuyển cholesterol trở
ngược lại gan.
Statins và các thuốc điều chỉnh lipid máu
Có ba nhóm thuốc chính giúp điều chỉnh lipid máu, gồm có các resins, fibrates và statins.
Trong số này, statins là nhóm đã được chứng minh có hiệu quả tốt trong phòng ngừa bệnh
lý tim mạch, kể cả bệnh mạch vành lẫn bệnh lý mạch máu não.
Statin tác động thông qua ức chế men HMG-CoA reductase, qua đó làm giảm tổng hợp
cholesterol ở tế bào gan, dẫn tới giảm cholesterol nội bào. Điều này gây ra hiện tượng điều
hoà tăng số lượng các receptor LDL ở tế bào gan, từ đó làm tăng bắt giữ LDL vào gan, dẫy
tới làm giảm nồng độ LDL trong máu. Bên cạnh đó, statin còn có tác động làm ổn định
mảng xơ vữa thông qua nhiều cơ chế, bao gồm giảm hoạt hoá và chuyển hoá cholesterol
của đại thực bào, ức chế hình thành tế bào bọt, giảm bộc lộ các yếu tố mô, và giảm hoạt
hoá miễn dịch và cytokine. Statin còn có khả năng làm ức chế sự hoạt hoá và tăng sinh của
các tế bào cơ trơn, có lẽ thông qua việc làm giảm nồng độ LDL oxy hoá và giảm tổng hợp
các chất trung gian cho chuyển hoá cholesterol. Statin còn được chứng minh có khả năng
làm phục hồi chức năng nội mạc, nhờ đó làm bình thường hoá trương lực cơ, giảm các
tress huyết động, và phục hồi sự cân bằng tạo và ly giải huyết khối.
Hiện tại, có 6 loại statins được FDA chấp thuận sử dung, gồm simvastatin, lovastatin,
pravastatin, fluvastatin, atorvastatin và rosuvastatin. Hiệu lực hạ LDL-C và các thành phần
lipid khác giữa các statins này không giống nhau, được tóm tắt trong bảng 1, theo đó, hiệu
lực của atorvastatin và rosuvastatin được ghi nhận trội hơn các statin khác cả trong hạ
LDL-C, hạ TG, và tăng HDL-C.
Bảng 1: Hiệu lực điều chỉnh lipid máu của các statins (Di Napoli M., Current Opinion in
Investigational Drugs 2004, 5(3): 295-305)
Hiệu lực hạ LDL-C (%) Hiệu lực hạ TG (%) Hiệu lực tăng HDL-C (%)
10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg
Atorvastatin 37 43 48 51 20 23 27 28 5.7 4.8 4.4 2.1
Fluvastatin - 17 23 34 - 5 13 12 - 0.9 -3.0 8.5
Lovastatin - 29 31 48 - 12 2 13 - 7.3 4.6 8.0
Pravastatin 20 24 30 - 8 8 13 - 3.2 4.4 5.6 -
Rosuvastatin 46 52 55 - 20 24 26 - 7.7 9.5 9.6 -
Simvastatin 28 35 39 46 12 18 15 18 5.3 6.0 5.2 6.8
 ENDOGENOUS EXOGENOUS
PATHWAY for lipids PATHWAY for lipids
GIT
HEPATOCYTE GI
STATINS ACoA

MVA Bile duct

STATINS bile acids
CHO bile acids
FIBRATES CHO
v.portale
RESINS
LDL
fat
FIBRATES + CHO
+ fatty
VLDL Chylomikr remn
acids
CHO TG CHO
FIBRATES CHO TG
Chylomikr
HDL CHO
LDL TG CHO
CHO
CHO
lipase

CHO Uptake Fatty Fatty Peripheral tissues

from cells of CHO acids acids

Hình 4: Cơ chế tác dụng của các thuốc hạ mỡ máu

Statins trong điều trị thiếu máu não cấp
Hiệu quả bảo vệ của statins trong bệnh mạch vành đã được xác lập qua nhiều nghiên cứu
ngẫu nhiên với số lượng lớn bệnh nhân và thời gian theo dõi lâu dài. Với những kết quả đó,
từ lâu statins đã được khuyến cáo như một trong những liệu pháp hàng đầu trong phòng
ngừa bệnh mạch vành. Tuy nhiên, với đột quỵ, các nghiên cứu ban đầu về mối liên hệ giữa
LDL-C với tái phát đột quỵ đã không mang lại kết quả như mong đợi. Nhưng may mắn là
các nghiên cứu về sau đã cho thấy statins cũng mang lại hiệu quả giảm nguy cơ đột quỵ tái
phát. Lý giải cho sự khác biệt này là do các nghiên cứu ban đầu đã không có sự phân tách
giữa thiếu máu não trong đó tăng LDL-C là một yếu tố nguy cơ, với xuất huyết não trong
đó giảm LDL-C lại liên quan đến nguy cơ bệnh. Một lý do quan trọng khác là các nghiên
cứu về sau đều sử dụng statins làm chất điều chỉnh lipid máu, và như đã biết, thuốc này
ngoài tác dụng điều chỉnh lipid máu còn có nhiều tác dụng khác thông qua ổn định chức
năng nội mạc, ổn định mảng xơ vữa, chống viêm… cũng mang lại hiệu quả bảo vệ quan
trọng trên mạch máu não.
Các nghiên cứu điển hình với statins trong thiếu máu não có thể kể đến là nghiên cứu 4S
(Scandinavian Simvastatin Survival Study), nghiên cứu LIPID (Longterm Intervention
with Pravastatin in Ischemic Disease, nghiên cứu CARE (Cholesterol And Recurrent
Events) mang lại hiệu quả giảm biến cố mạch máu não với mức giảm lần lượt là 28, 19, và
32%. Một điểm đáng lưu ý là các thử nghiệm lâm sàng dùng statins đều làm giảm được tần
suất thiếu máu não trong khi không làm tăng tần suất xuất huyết não, điều này khác với các
nghiên cứu dịch tễ trước đây trong đó ghi nhận cholesterol thấp làm tăng xuất huyết não.
Một nghiên cứu mới nhất là SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Level trial) khảo sát 4731 bệnh nhân bị đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não
trong vòng 6 tháng mà không có tiền sử bệnh mạch vành, so sánh giữa atorvastain liều cao
80mg/ngày với giả dược, thời gian theo dõi trung bình 5 năm. Kết quả cho thấy
atorvastatin 80 mg làm giảm được 16% nguy cơ xuất hiện tiêu chí chính là đột quỵ các
mức độ, kết quả mang ý nghĩa thống kê dù có tăng nguy cơ xuất huyết não nhẹ (2,3% so
với 1,4% ở nhóm giả dược). Ngoài ra điều trị còn làm giảm các tiêu chí thứ cấp như giảm
35% biến cố mạch vành nặng, giảm 20% các biến cố tim mạch nặng… Từ kết quả này,
Hiệp Hội Tim Mạch Hoa Kỳ và Hiệp Hội Đột Quỵ Hoa Kỳ khuyến cáo điều trị statin liều
cao cho bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não hoặc cơn thoáng thiếu máu não ở các bệnh nhân
không có tiền sử bệnh mạch vành, dù không có các chỉ định khác cho điều trị statin.
Một statin khác có hiệu lực điều chỉnh lipid máu tốt là rosuvastatin cũng đã được khảo sát
qua nhiều nghiên cứu, trong đó có một nghiên cứu được coi là duy nhất cho tới nay chứng
minh khả năng làm thoái triển mảng xơ vữa. Đó là nghiên cứu ASTEROID (A Study To
evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary
atheroma burden) với Rosuvasatatin 40mg mang lại hiệu quả giảm kích thước mảng xơ
vữa động mạch vành, đánh giá bằng siêu âm nội mạch (IVUS) và chụp mạch vành định
lượng (QCA). Mặc dù đây là nghiên cứu không so sánh nhưng kết quả của nó mang đến
nhiều hứa hẹn, không chỉ cho mạch vành mà còn có thể hứa hẹn cho các động mạch khác.
Nghiên cứu tiếp theo là METEOR với rosuvastatin 40mg làm giảm được độ dày lớp nội
tâm mạc động mạch cảnh so với giả dược ngay cả ở người có nguy cơ tim mạch thấp.
KẾT LUẬN
Cholesterol là thành phần cần thiết cho cơ thể, tuy nhiên khi bị rối loạn nó sẽ là yếu tố
nguy cơ cho các bệnh lý mạch máu trong đó có mạch máu não. Trong các loại cholesterol
thì LDL-C làm tăng nguy cơ xơ vữa còn HDL-C có tác dụng ngược lại. Ngoài rối loạn
lipid máu, có nhiều yếu tố khác tham gia vào quá trình xơ vữa động mạch và gây biến
chứng trên hệ thần kinh. Statins chủ yếu giảm LDL-C, ngoài ra còn có hiệu lực tăng HDL-
C và giảm TG; hai statins cho hiệu quả cao nhất về mặt này là atorvastatin và rosuvastatin.
Ngoài ra, statin còn tác dụng quan trọng ngoài lipid máu là kháng viêm, chống huyết khối,
ổn định nội mô. Khuyến cáo AHA/ASA trước đây chỉ gồm điều trị statin theo ATP III. Với
SPARCL, khuyến cáo tăng chỉ định cho statin liều cao cho NMN hoặc CTTMN dù không
có bệnh mạch vành. Với ASTEROID, METEOR, rosuvastatin được chứng minh làm thoái
triển mảng xơ vữa, làm giảm nguy cơ bệnh tim-mạch ngay cả với người có LDL-C thấp,
tuy hiệu quả này chưa được chứng minh trực tiếp trong đột quỵ.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Di Napoli M., Benefit of statins in cerebrovascular disease. Current Opinion in
Investigational Drugs, 2004 – 5(3): 295-305.
2. Delanty N, Vaughan CJ. Vascular Effects of Statins in Stroke. Stroke. 1997;
28:2315-2320.
3. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)
Investigators*. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack.
N Engl J Med 2006;355:549-59.
4. Nassief A., Marsh JD. Statin Therapy for Stroke Prevention. Stroke 2008;39;1042-
1048
5. Amarenco P, Labreuche J, Lavallée P, Touboul PJ. Statins in Stroke Prevention and
Carotid Atherosclerosis: Systematic Review and Up-to-Date Meta-Analysis. Stroke
2004;35;2902-2909
6. Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary
atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565
7. Ballantyne C et al. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses
assessed by quantitative coronary angiography in ASTEROID. Circulation 2008
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747