CƠ CHẾ PHẢN ỨNG HỮU CƠ

Phản ứng ngưng tụ Claisen

Este cũng như andehit và xeton cũng đều có khả năng chuyển thành dạng enol, nhưng
khi nồng độ este trong dung dịch qúa cao thì sẽ dẫn đến việc enolat mới sinh ra tấn
công vào nhóm C = O của este theo một cơ chế tương tự như andol hóa để tạo thành
một trạng thái chuyển tiếp tứ diện, sau đó dẫn đến sự tách loại anion etoxit để hình
thành sản phẩm ngưng tụ. Phản ứng như vậy được gọi là ngưng tụ Claisen

Cũng tương tự như andol hóa, việc ngưng tụ hai este khác nhau cũng cho một loạt 4
sản phẩm, để tránh tình trạng đó thì người ta sử dụng một este không có hydro anpha.
Xét ví dụ về sự ngưng tụ giữa etylaxetat và etyl benzoat sẽ thấy rõ vấn đề:

Các beta - xetoeste sinh ra từ phản ứng Claisen thường không bền và dễ tách loại
nhóm cacboxyl để thành xeton tương ứng. Phản ứng decacboxyl hóa đi theo các bước
là thuỷ phân để trở về nhóm -COOH. Phản ứng decacboxyl hóa xảy ra theo cơ chế tạo
thành trạng thái chuyển tiếp vòng, trong đó beta - xetoaxit sẽ chuyển thành dạng enol.

Nếu như ta bằt đầu phản ứng với cùng một este thì ta sẽ thu được một xeton đối xứng.
Như vậy đây là một phương pháp hết sức hữu hiệu để tổng hợp xeton đối xứng. Nếu
hai este khác nhau thì sẽ xảy ra sự ngưng tụ hỗn tạp và xeton nhận được không còn
đối xứng nữa.
Một ví dụ về phản ứng ngưng tụ Claisen trong tổng hợp hữu cơ là sự tổng hợp 2,6 -
dimetyl-4-heptanon như được dẫn ra dưới đây:

Phản ứng ngưng tụ Dieckmann là một trường hợp riêng của phản ứng Claisen khi hai
nhóm chức este đều ở trên cùng một phân tử. Phản ứng này chỉ xảy ra khi hai nhóm
este ở vị trí 1, 6 và 1,7. Do sản phẩm sinh ra là vòng 5 và 6 cạnh là bền vững.
Vào năm 1912, khi đun nóng allyl vinyl ether, ông Claisen thu được sản phẩm
là một alpha, beta bất bão hòa ketone thông qua phản ứng chuyển vị [3,3]-
sigmatropic của ether ban đầu.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng chuyển vị Claisen (và những phản ứng tương tự) là loại phản ứng
tỏa nhiệt (khoảng 84 kJ/mol) và vòng hóa với sự đứt và ráp nối xảy ra đồng
thời tuân theo quy luật Woodward-Hoffmann theo kiểu suprafacial reaction.
Dung môi có ảnh hưởng quan trọng đến phản ứng Claisen. Những dung môi
càng phân cực có khuynh hướng xúc tiến phản ứng này. Những dung môi có
khả năng tạo liên kết hydrogen sẽ cho hằng số vận tốc phản ứng cao nhất. Ví
dụ như hệ dung môi ethanol/nước cho hằng số vận tốc phản ứng 10 lần
nhanh hơn sulfolane (tetramethylene sulfone, hay 2,3,4,5-
tetrahydrothiophene-1,1-dioxide). Tác chất hữu cơ nhôm (hóa trị III) như
AlMe3 cũng xúc tiến cho phản ứng Claisen.

Sau đây là những loại phản ứng Claisen và tương tự Claisen khác nhau.

Chuyển vị Claisen trên hợp chất hương phương (Aromatic Claisen

rearrangement)
Phản ứng chuyển vị Claisen,chuyển vị [3,3]-sigmatropic, của allyl phenyl
ether tạo thành chất trung gian mà nó nhanh chóng hỗ biến tạo thành phenol
mang nhóm thế ở vi trí ortho.

Chuyển vị Bellus-Claisen
Phản ứng chuyển vị Bellus-Claisen là loại phản ứng giữa allylic ether, amine,
và thioether với ketenes tạo thành sản phẩm là γ,δ-unsaturated ester, amide,
và thioester tương ứng.[10][11][12]

Chuyển vị Eschenmoser-Claisen
Phản ứng chuyển vị Eschenmoser-Claisen (phá hiện năm 1964 bởi Albert
Eschenmoser) là phản ứng điều chế alpha, gamma bất bão hòa amide từ
allylic alcohol.

Chuyển vị Ireland-Claisen
Chuyển vị Ireland-Claisen là phản ứng giữa allylic acetate với một baz mạnh
như Lithium diisopropylamide (LDA) hay BuLi tạo thành gamma, delta bất bão
hòa acid carboxylic.

Chuyển vị Johnson-Claisen rearrangement

Chuyển vị Johnson-Claisen là phản ứng của một allylic alcohol với trimethyl
orthoacetate và tạo thành sản phẩm là ester bất bão hóa ở vị trí gamma,
delta.

Phản ứng Claisen với dị nguyên tố (Hetero-Claisens)

Phản ứng Aza-Claisen
Trong chuyển vị aza-Claisen, ion iminium có thể đóng vai trò như một nối pi
để cho sự chuyển vị xảy ra.

Oxid hóa với chromium

Chromium có thể oxid hóa alcohol allylic thành alpha, beta bất bão hòa
ketone ở vị trí đối diện với nối đôi ban đầu. Quá trình này xảy ra thông qua
phản ứng chuyển vị Claisen dị nguyên tố có sự đứt và ráp nối xảy ra đồng
thời.

Phản ứng Chen-Mapp

Phản ứng Chen-Mapp còn gọi là phản ứng chuyển vị [3,3]-Phosphorimidate
hay phản ứng Staudinger-Claisen. Trong đó, nhóm phosphite được gắn vào
nhóm hydroxyl và sau đó chuyển hóa thành imine theo phản ứng biến đổi
Staudinger. Chuyển vị Claisen xảy ra tiếp theo sau đó là nối đôi P=O được ưu
đãi về năng lượng hơn nối đôi P=N.

Chuyển vị Overman
Chuyển vị Overman (đặt tên theo ông Larry Overman) là một loại chuyển vị
Claisen của allylic trichloroacetimidate thành allylic trichloroacetamide ở nhiệt
độ cao.

Chuyển vị Claisen của ion lưỡng cực Claisen

Không giống như chuyển vị Claisen điển hình, Chuyển vị Claisen của ion
lưỡng cực Claisen xảy ra ở nhiệt độ phòng hoặc thấp hơn. Ion acyl
ammonium ưu tiên hình thành Z-enolates ở điều kiện phản ứng nhẹ.
Chuyển vị Claisen trong tự nhiên
Enzyme Chorismate mutase (EC 5.4.99.5) xúc tác chuyển vị Claisen của ion
chorismate thành ion prephenate, chất trung gian quan trọng trong sinh tổng
hợp phenylalanine và tyrosine thông qua trung gian acid shikimic.

Phản ứng cộng Michael

Phản ứng xảy ra khi ion enolat phản ứng với hợp chất alpha, beta cacbonyl không no
theo cơ chế như sau. Phản ứng như vậy được gọi là phản ứng cộng Michael:

Phản ứng cộng Michael có rất nhiều ứng dụng, như trong các sơ đồ sau:
Về phản ứng vòng hóa Robinson, thực chất gồm hai giai đoạn nối tiếp nhau, giai đoạn
đầu là ngưng tụ loại andol, sau đó là cộng Michael để thu được sản phẩm. Ví dụ:
Phản ứng Suzuki:

I. Lược sử:
Năm 1979, Phản ứng ghép mạch sử dụng hợp chất cơ bo sử dụng chất xúc
tác là muối paladi (II) halogenua diễn ra tốt khi có mặt dung dịch nước của
bazơ mạnh. Đây là một phản ứng có tầm ứng dụng rộng rãi trong việc tạo
thành liên kết C-C bên cạnh các phản ứng tương tự của các hợp chất cơ
nguyên tố như cơ magie; kẽm, thiếc hay silic. Bây giờ thì hầu hết các hợp
chất cơ nguyên tố đều tham gia phản ứng tăng mạch nhưng trong những
năm gần đây thì các nghiên cứu đều tập trung nghiên cứu vào các hợp chất
cơ bo để có thể ứng dụng được phản ứng này trong công nghiệp cũng như
PTN vì nó là những tác nhân thuận tiện, bền nhiệt và trơ với nước cũng như
oxy nên ta có thể cầm trên tay mà không nhất thiết phải có phương pháp bảo
hộ đặc biệt nào.
II. Phản ứng Suzuki và cơ chế phản ứng
Phản ưng Suzuki là phản ứng ghép mạch sử dụng hợp chất cơ bo có dạng:

Cơ chế của phản ứng Suzuki có thể diễn tả tốt nhất bằng một chu trình khép
kín có dạng như sau:

a) Cộng oxy hóa: Phản ứng của hợp phần halogenua với phức paladi-(0) sinh
ra phức paladi-(II)
b) Chuyển vị nhóm thế xung quanh nguyên tử trung tâm: Chuyển nhóm R' từ
bo đến trung tâm của phức là ion paladi, dẫn đến kết qủa là phức paladi-(II)
chứa cả hai gốc R và R' đã được liên kết với nhau
c) Tách khử: Sản phẩm ghép tách ra khỏi phức và hoàn trả lại xúc tác
Axit boronic trước tiên chuyển thành hợp phần hoạt động có trạng thái
chuyển tiếp tứ diện với tâm là nguyên tử bo sau khi cho nó phản ứng với một
bazơ mạnh. Halogenua hay triflat (OTf = triflorometansunfonat) được sử dụng
để đóng vai trò là tác nhân R-X của phản ứng. Tốc độ của phản ứng tăng
cùng với sự tăng tính oxy hóa của anion X-. Phụ thuộc vào tốc độ của nhóm
đi ra X thì tốc độ phản ứng giảm theo thứ tự: I>OTf>Br>>Cl
Một ý nghĩa rất quan trọng của phản ứng này là sự cho phép tổng hợp các
biphenyl mà không hề bị cản trở không gian. Ví dụ:

Phản ứng nhiệt và quang hóa

(có tên khoa học là pericyclic reaction)

I. Giới thiệu:
Hầu hết các phản ứng hữu cơ xảy ra theo cơ chế phân cực theo kiểu một tác nhân
nucleophin cho 2e với một tác nhân electrophin để hình thành liên kết mới. Phần khác
lại phản ứng theo kiểu gốc tự do, mỗi chất phản ứng cho 1e để hình thành liên kết
mới. Và hiện nay hầu hết các phản ứng theo hai kiểu này đã được hiểu biết một cách
tường tận.
Một loại thứ 3 nữa của phản ứng hữu cơ là phản ứng pericyclic (ta sẽ gọi là phản ứng
peri hóa) là phản ứng không hề xảy ra theo hai hướng trên mà là một qúa trình đồng
bộ xảy ra theo một trạng thái chuyển tiếp vòng (phản ứng một giai đoạn). Phản ứng
này có 3 loại: phản ứng vòng hóa electron (đi không sâu lắm), phản ứng cộng vòng
(nghiên cứu kỹ phản ứng Diels-Alder, những ai muốn tìm hiểu kỹ hơn vui lòng làm
BT6 đề thi IChO 36 nhé) và phản ứng chuyển vị Sigma (cái này ta không xét).
II. Quy tắc cơ bản của phản ứng peri hóa: Quy tắc Woodward - Hoffmann
1. Obitan phân tử trong hệ liên hợp pi
Dựa vào thuyết obitan phân tử (MO) thì các obitan p trong nguyên tử cacbon lai hóa
sp2 trong một polien liên hợp tạo thành một hệ thống các obitan pi có năng lượng phụ
thuộc vào số nút mà chúng có giữa các hạt nhân. Những hệ thống có obitan với số nút
bé sẽ có mức năng lượng bé hơn gọi là các MO liên kết. Ngược lại là MO phản liên
kết. Ta dễ dàng nhận thấy điều này trong thí dụ sau: (đường chấm chấm chỉ mặt
phẳng nút). Xét 1,3 - butadien.

2. Quy tắc Woodward - Hoffmann:

Phản ứng peri hóa chỉ có thể xảy ra khi obitan của chất các chất phản ứng có cùng sự
đối xứng (trong hình vẽ là cùng màu). Nói một cách khác: Các thùy (phần mở rộng
của obitan) phải có cùng tính chất đối xứng (cùng màu) thì mới có thể xen phủ tạo
liên kết để hình thành sản phẩm.
Nếu hai obitan có cùng tính đối xứng xen phủ với nhau thì điều đó gọi là được phép
về tính đối xứng (symmetry-allowed), ngược lại thì gọi là không được phép về tính
đối xứng (symmetry-disallowed). Phản ứng peri hóa sẽ không bao giờ xảy ra nếu tính
đối xứng bị vi phạm.
Sự nghiên cứu của Giáo sư Kenichi Fukui giúp chúng ta không cần phải xem xét toàn
bộ các obitan trong hệ liên hợp (mất rất nhiều thời gian) mà chỉ cần xem xét hai
obitan là: obitan bị chiếm (liên kết) có mức năng lượng cao nhất (HOMO) và obitan
phản liên kết có mức năng lượng thấp nhất (LUMO). Dựa vào hình vẽ thì có lẽ mọi
người cũng đã nhận ra được obitan nào là LUMO và obitan nào là HOMO nhỉ?

III. Phản ứng vòng hoá electron

Cách tốt nhất để hiểu ảnh hưởng của sự đối xứng obitan quan trọng như thế nào đến
phản ứng peri hóa thì ta sẽ điểm qua một vài ví dụ: Phản ứng vòng hóa electron
(electrocyclic reaction) là một qúa trình peri hóa mà nó xúc tiến cho việc đóng vòng
hoặc mở vòng các dien liên hợp. Xem ví dụ:

Điều thú vị nhất của phản ứng chính là hóa học lập thể của nó. Với tác dụng của hai
tác nhân là ánh sáng và nhiệt độ thì phản ứng vòng hóa (2E, 4Z, 6E)-octatrien dẫn đến
những kết qủa rất khác nhau:

Để giải thích kết qủa trên thì chúng ta sẽ xem xét 2MO có sự xen phủ để hình thành
liên kết mới. Ở đây xảy ra hai khả năng. Các thuỳ cùng màu có thể ở cùng phía hay
khác phía đối với mặt phẳng phân tử.
Để tạo thành liên kết thì các obitan pi này phải quay ra sao đó để cho các phần tạo
thành liên kết (cùng màu) phải xen phủ với nhau. Nếu hai thuỳ cùng màu ở cùng phía
so với mặt phẳng phân tử thì chúng phải quay ngược chiều nhau (disrorator) còn nếu
ở trường hợp hai obitan cùng màu ở khác phía so với mặt phẳng phân tử thì chúng
phải quay cùng chiều nhau (conrotator). Để dễ hình dung ta xem hình sau:

Lưu ý rằng: tuỳ thuộc vào sự đóng mở vòng do obitan quay cùng chiều và ngược
chiều nhau thì ảnh hưởng đến mặt lập thể của phản ứng. Nay ta xét lại phản ứng đóng
vòng (2E, 4Z, 6E)-octatrien khi có xúc tác là nhiệt độ và ánh sáng, các bạn tự lý giải
thử xem trường hợp nào các obitan quay ngược chiều còn obitan nào thì quay cùng
chiều nhé

IV. Phản ứng cộng vòng

Ở đây ta chỉ xét trường hợp phản ứng đóng vòng kiểu [4+2](hợp chất 4C + hợp chất
2C): phản ứng Diels-Alder
Phản ứng cộng đóng vòng Diels - Alder là một phản ứng peri hóa xảy ra giữa một
dien (4 electron pi) và một dienophin (2 electron pi)để tạo ra sản phẩm là vòng
xiclohexen. Hàng ngàn thí dụ về phản ứng Diels-Alder đã được biết đến và chúng xảy
ra một cách dễ dàng ở nhiệt độ phòng (hoặc khi đun nóng nhẹ). Một ví dụ đơn giản là
phản ứng giữa butadien và dimetyl maleat (cis) và dietyl fumarat (trans) được dẫn ra
dưới đây:

Để phản ứng cộng xảy ra dễ dàng hơn thì hai thuỳ đối xứng của hai chất phản ứng
phải có tính đối xứng và có vị trí thuận lợi nhất để có thể hình thành liên kết. Điều này
có thể được thực hiện bởi hai cách: Tấn công supra (suprafacial) và antara
(antarafacial). Sự tấn công supra xảy ra khi các thuỳ có tính đối xứng như nhau nằm
đối diện nhau còn tấn công antara xảy ra khi một thuỳ của chất phản ứng nằm trên
cùng một mặt phẳng còn thùy của chất còn lại nằm dưới mặt phẳng. Xem hình:

Đối với phản ứng cộng đóng vòng [4+2] này thì chúng ta sẽ xét LUMO của dien và
HOMO của anken (Có thể chọn HOMO của dien và LUMO của anken). Sự đối xứng
của hai trạng thái này thì dẫn đến sự tấn công supra (xem hình). Sự tấn công supra
làm bảo toàn cấu hình của anken ban đầu cũng như dạng s-cis (hai liên kết đôi nằm về
một phía của liên kết đơn) của dien (chỉ có dạng s-cis của dien mới tham gia phản ứng
mà thôi) còn sự tấn công antara làm thay đổi cấu hình của sản phẩm (do một trong số
các chất ban đầu phải quay). Trong phản ứng Diels-Alder thì có sự bảo toàn cấu hình
(do có sự tấn công supra)

Giới thiệu về phản ứng khử Corey - Bakishi - Shibata (còn gọi tắt là phản ứng
khử CBS).

Trước tiên nói sơ qua về bài tổng hợp đó, đó là 4/5 dãy chuyển hóa của bài
20, Bài tập chuẩn bị cho IChO 38th, Gyeongsan, Hàn Quốc.

1. Lược sử phản ứng:

Năm 1981, S. Itsuno và các cộng sự của ông là những người đầu tiên đã báo
cáo thực hiện thành công thí nghiệm khử xeton tương ứng không có tính
quang hoạt thành ancol bậc hai quang hoạt bằng cách sử dụng hỗn hợp đồi
xứng của amino ancol và phức của BH3 trong THF với một hiệu suất rất cao.
Vài năm sau đó, E.J.Corey đã chỉ ra được rằng phản ứng giữa amino ancol
và BH3 trong THF dẫn tới sự tạo thành các oxazaborolidin. Chất này có tác
dụng xúc tác chọn lọc lập thể và làm tăng nhanh tốc độ phản ứng trong sự có
mặt của BH3 trong THF. Phản ứng khử tổng hợp bất đối chọn lọc xeton này
được gọi là phản ứng Corey - Bakishi - Shibata.

2. Giải thích cơ chế phản ứng:

Bước đầu tiên là sự phối trí của BH3 (Axit Lewis) với nguyên tử Nitơ bậc ba
(bazơ Lewis) của xúc tác CBS. Sự phối trí này làm tăng tính axit của nguyên
tử Bo endo (endocyclics Boron) và hoạt hóa BH3 thành một nhóm có tính
nhận electron rất mạnh. Xúc tác CBS - phức bo sẽ gắn vào nhóm xeton ở vị
trí dễ nhận với cặp e tự do của oxy nhất (cặp e tự do được coi là nhóm thế
nhỏ nhất) bằng nguyên tử Bo endo. Lúc này thì vic - xeton - CBS - phức bo là
ở vị trí cis so với các nhóm thế còn lại và khả năng chịu ảnh hưởng không
gian giữa xeton và xúc tác CBS là bé nhất. Lúc này xảy ra bước chuyển
hydrua giữa nguyên tử hydro gần nhất và trung tâm phản ứng thông qua một
trạng thái chuyển tiếp vòng sáu trung tâm. Sau đó sản phẩm trung gian này
sẽ bị phân hủy theo hai con đường.
Cơ chế 1 : Phản ứng SN2.
Đầu tiên, chúng ta sẽ xem xét những gì xảy ra một cách chi tiết. Phản ứng
này chỉ xảy ra trong một bước. Để cho phản ứng xảy ra thì tác nhân
nucleophin phải tiến đến đủ gần chất phản ứng để có sự hình thành liên kết,
nhưng bên cạnh đó thì liên kết cacbon - halogen cũng sẽ bị bẻ gãy. Cả hai
qúa trình này đều cần có sự cung cấp năng lượng. Cơ chế của phản ứng và
giản đồ năng lượng được mô tả như sau.

Phản ứng tiếp diễn, năng lượng tiếp tục tăng lên cho đến khi hình thành liên
kết giữa cacbon và tác nhân nucleophin. Năng lượng giải phóng ra đủ để bù
lại mức năng lượng cần thiết để bẻ gãy liên kết cacbon - halogen. Ở thời
điểm hình thành trạng thái chuyển tiếp thì năng lượng đạt cực đại, đó là thời
điểm mà 1/2 liên kết cacbon - halogen bị bẻ gãy và 1/2 liên kết cacbon -
nucleophin được hình thành. Lúc này sẽ có hai con đường làm giảm năng
lượng của hệ là trở lại chất phản ứng hoặc hình thành sản phẩm. Bức tranh
về trạng thái chuyển tiếp chính là chìa khóa để hiểu rõ tính chất của phản ứng
này.
Mức năng lượng cần thiết để đưa chất phản ứng và tác nhân nucleophin đến
trạng thái chuyển tiếp (transition state) được gọi là năng lượng hoạt hóa của
phản ứng. Phản ứng xảy ra càng nhanh khi năng lượng hoạt hóa càng nhỏ.
Bây giờ chúng ta sẽ nghiên cứu về cấu trúc của trạng thái chuyển tiếp:

Khi hai nhóm thế chính gắn vào cacbon bị ảnh hưởng bởi nguyên tử hydro thì
lực tương tác giữa nguyên tử hydro và nhóm thế nhỏ và không cần phải tốn
nhiều năng lượng để thắng lực này---> năng lượng hoạt hóa thấp. Khi thay H
bằng một nhóm -CH3 chẳng hạn thì năng lượng hoạt hóa sẽ tăng lên, phản
ứng xảy ra chậm hơn. Chính vì vậy thứ tự tham gia phản ứng SN2 như sau:
metyl > dẫn xuất bậc 1 > dẫn xuất bậc 2 > dẫn xuất bậc 3.

Nghiên cứu về trạng thái chuyển tiếp của phản ứng SN2 sẽ cho ta thấy một
tính chất khác của phản ứng này. Hãy lưu ý rằng là tác nhân nucleophin tấn
công từ phía sau so với hướng mà nhóm halogen đi ra. .
Kết qủa của qúa trình này là sự đổi quay. Nếu chúng ta vẽ công thức 3D thì
sẽ dễ dàng thấy được tính chất này. Ví dụ:

Nếu như chất phản ứng có cấu hình R thì sản phẩm sẽ có cấu hình S và
ngược lại. Tức là nếu như chúng ta hiểu được cấu hình của chất đầu thì
chúng ta sẽ dễ dàng suy ra được cấu hình của sản phẩm và ngược lại nếu
trong một phản ứng thế mà có sự đổi quay thì đó là phản ứng SN2.
Nguyên tử cacbon ở chất phản ứng có trạng thái lai hóa sp3 và điều này cũng
được giữ nguyên ở sản phẩm. Ở trạng thái chuyển tiếp thì ba nhóm thế đính
với C không tham gia phản ứng hầu như là phẳng, điều này là do nguyên tử
cacbon lúc này ở trạng thái lai hóa sp2. Chính vì vậy ta có thể kết luận rằng
phản ứng thế SN2 chỉ có thể xảy ra ở nguyên tử cacbon lai hóa sp3 mà thôi.
Tốc độ của phản ứng phụ thuộc vào nồng độ của chất ban đầu và sản phẩm
theo biểu thức: v = k[Nu][dẫn xuất Halogen]
Ở trạng thái chuyển tiếp thì liên kết cacbon - halogen bị đứt ra cho nên nếu
liên kết này càng dễ đứt thì phản ứng càng dễ. Vậy thứ tự tham gia phản ứng
SN2 giảm theo thứ tự: RI > RBr > RCl > RF
Liên kết C - F thì rất bền nên khó bị bẻ gãy, còn dẫn xuất iot thì rất hoạt động
nên khó có thể bảo quản nó. Chính vì vậy sự lựa chọn tốt nhất là dẫn xuất
brom hay clo.

Cơ chế 2 : Phản ứng SN1.

SN1 là cơ chế phản ứng thế đơn phân tử, có tốc độ phản ứng được biểu diễn
bởi biểu thức v = k[R-X]
Đây là một cơ chế nhiều giai đoạn với những tính chất chính như sau.
Bước 1: Giai đoạn chậm, sẽ xảy ra sự phân cắt dị li để tạo thành cacbocation.
Bước này quyết định tốc độ phản ứng.
Bước 2: Tác nhân nucleophin tấn công nhanh vào cacbocation để hình thành
nên liên kết sigma mới.

Giản đồ trạng thái chuyển tiếp của phản ứng có dạng:

Như ta đã biết, cacbocation hình thành có cấu trúc phẳng nên tác nhân
nucleophin có thể tấn công từ phía trên hoặc phía dưới mặt phẳng
cacbocation với xác suất như nhau nên nếu chất đầu là một chất quang hoạt
thì sản phẩm hình thành sẽ là biến thể raxemic

Chính vì trong tiến trình phản ứng có sự tạo thành cacbocation nên sẽ xảy ra
khả năng chuyển vị thành cacbocation bền hơn. Điều này chúng ta sẽ xét
sau.

Cơ chế 3 : Phản ứng E2

E2: Phản ứng tách lưỡng phân tử, tốc độ phản ứng tuân theo biểu thức v = k.
[B-][R-LG] (LG: leaving group: nhóm đi ra)
Cơ chế của phản ứng được biểu diễn như sau:

Sau đây ta sẽ xem xét ảnh hưởng của các yếu tố đến phản ứng và hóa lập
thể của phản ứng

1) Ảnh hưởng của nhóm R

Trong phản ứng E2 thì có sự chuyển đổi về dạng lai hóa của nguyên tử C, từ
Csp3 về Csp2. Chính vì vậy phản ứng tách E2 xảy ra dễ dàng nếu như
cacbon bị tách có bậc càng cao. Điều này thì giống với E1.
2) Ảnh hưởng của nhóm đi ra
Liên kết C - LG bị bẻ gãy trong tiến trình phản ứng, chính vì vậy nhóm đi ra
càng tốt thì tốc độ phản ứng càng tăng. Tuy nhiên nếu nhóm thế qúa dễ dàng
đi ra thì phản ứng sẽ xảy ra theo cơ chế E1.
3) Ảnh hưởng của bazơ
Do trong biểu thức tốc độ phản ứng có sự xuất hiện nồng độ bazơ nên độ
mạnh của bazơ là rất quan trọng trong phản ứng E2. Rất nhiều các bazơ
mạnh tham gia phản ứng E2.
4) Hóa lập thể
Phản ứng E2 xảy ra dễ dàng khi nguyên tử H và nhóm đi ra là ở vị trí đối anti
trong cấu dạng Newman. Điều này sẽ làm cho liên kết đơn bị đứt ra hết sức
dễ dàng để hình thành nên liên kết pi

Phản ứng E2 xảy ra khi

- Nồng độ bazơ mạnh lớn
- Nhóm đi ra khó
- Sự cắt đứt liên kết R - LG không dẫn đến sự hình thành cacbocation bền
(E1)

Cơ chế 4 : Phản ứng E1

E1: Phản ứng tách đơn phân tử, tốc độ phản ứng tuân theo biểu thức v = k.
[R-LG] (LG: leaving group: nhóm đi ra)
Cơ chế của phản ứng được biểu diễn như sau:

Sau đây ta sẽ xem xét ảnh hưởng của các yếu tố đến phản ứng và hóa lập
thể của phản ứng

1) Ảnh hưởng của nhóm R

Trong phản ứng E1 thì tốc độ phản ứng được quyết định ở giai đoạn 1, đó
chính là giai đoạn loại bỏ nhóm đi ra để hình thành cacbocation. Chính vì vậy
cacbocation càng bền thì tốc độ phản ứng càng lớn.
Do có sự hình thành cacbocation ở trạng thái chuyển tiếp cho nên trong phản
ứng luôn kèm theo sự chuyển vị (ví dụ: chuyển vị 1,2 - hydrua hay 1,2 - ankyl)
để hình thành nên cacbocation bền vững hơn
2) Ảnh hưởng của nhóm đi ra
Trong phản ứng E1 thì việc tách nhóm đi ra là ảnh hưởng đến tốc độ phản
ứng, cho nên nhóm đi ra càng tốt thì phản ứng xảy ra theo cơ chế E1 càng dễ
dàng.
3) Ảnh hưởng của bazơ
Bazơ không đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng E1 do nó không hề
tham gia vào biểu thức tốc độ phản ứng. Tuy nhiên nếu bazơ càng mạnh thì
phản ứng xảy ra theo E2 càng dễ.
4) Hóa lập thể
Phản ứng E1 xảy ra theo hương ưu tiên tạo thành anken bền hơn, đó chính
là anken nhiều lần thế hơn và đồng phân trans được ưu tiên tạo thành hơn
đồng phân cis.

Phản ứng E1 xảy ra khi

- Bazơ được sử dụng là bazơ yếu
- Nhóm đi ra dễ
- Cacbocation hình thành phải bền vững.
Giờ ta đi sang một vấn đề khác của hóa lập thể, đó là hóa lập thể động. Ở đây ta sẽ
xem xét lần lượt một số vấn đề về Hóa lập thể động.
1) Phản ứng SN2.
Ở đây như ta đã biết trong phản ứng SN2 luôn có sự tấn công sau của nhóm thế, tạo
thành sản phẩm có cấu hình ngược với cấu hình chất ban đầu. Nếu chất đầu có cấu
hình R thì ngược lại sản phẩm phải có cấu hình là S.
2) Phản ứng SN1
Như đã biết phản ứng này đi qua trung gian cacbocation phẳng nên tác nhân
nucleophin có thể tấn công vào cả hai phía của nhóm thế tạo hỗn hợp raxemic, tuy
nhiên điều đó không hẳn đúng. Trong rất nhiều trường hợp người ta thu đựơc các sản
phẩm quay cấu hình trong SN1. Lý do vì trong quá trình tạo thành ion thì ion âm chưa
đi ra xa hẳn cacbocation nên chắn mất một phía tấn công, vì thế sản phẩm trong nhiều
trường hợp là quay cấu hình.
Sau khi kết thúc phần phản ứng thế thì bây giờ chúng ta sẽ chuyển qua phản ứng tách. Có ba cơ chế
phản ứng tách là E1, E2 và E1cB. Trong đó chỉ có E2 là đáng chú ý về mặt lập thể.
Hóa lập thể của cơ chế tách E2.
Phản ứng tách E2 chỉ xảy ra khi các trung tâm phản ứng ở vị trí anti đối với nhau trong công thức
chiếu Newman hay công thức chiếu phối cảnh, do ở trạng thái này thì sự xen phủ tạo liên kết pi là
tốt nhất. Ví dụ:

Trong các hợp chất vòng xiclohexan thì sự tách E2 chỉ xảy ra khi các nhóm thế ở vị trí diaxial đối
với nhau, vì điều này thỏa mãn điều kiện các trung tâm phản ứng ở vị trí anti:
Ngoài ra người ta cũng đã tìm đựơc một số phản ứng tách syn E2, nhưng ít được nghiên cứu do tính
ít phổ biến của nó:

Đối với phản ứng tách E1 thì đi qua trung gian là cacbocation, và hầu hết các phản ứng tách theo E1
đều cho trans-anken bền hơn

Phản ứng E1cB thường xảy ra với các nhóm đi ra khó, và đi qua trung gian cacbanion ví dụ:

Lập thể của phản ứng này cũng tương tự E1

3) Phản ứng SNi
Trong phản ứng thế nucleophin loại này thì thường sản phẩm thu được là giữ nguyên
cấu hình do sự tấn công cùng một phía với nhóm đi ra. Hiện cơ chế chuyển vòng đã bị
bác bỏ bởi nhiều lý do khác nhau, cơ chế được chấp nhận rộng rãi hiện nay là cơ chế
đi theo sự tạo thành cacbocation như hình dưới

Tuy nhiên nếu trong hệ phản ứng có một tác nhân bazơ như pyridin thì sẽ lại cho sản
phẩm nghịch chuyển cấu hình như SN2

4) Phản ứng SE :
Thường phản ứng SE hay gặp trong các hệ thơm và ít gây ra ảnh hưởng về sự thay đổi
cấu hình nhưng nó lại làm thay đổi nhiều sự định hướng nhóm thế trong một số
trường hợp vì kích thước nhóm thế quá lớn. Chẳng hạn như áp dụng phản ứng Friedel
- Crafts vào tert-butylbenzen cho sản phẩm thế chủ yếu vào vị trí para
Với phản ứng cộng electrophin vào liên kết bội thì tuỳ từng tác nhân mà có thể quan
sát được các mô hình lập thể khác nhau. Trường hợp hay gặp nhất là các phản ứng
cộng trans khi cho anken tác dụng với halogen. Các phản ứng này đi qua một cation
oni vòng trung gian (chỉ có clo và brom mới có được khả năng này). Các cation oni
vòng này đã đựơc thực nghịêm xác nhận bằng NMR, điều đó chứng minh tính đúng
đắn của cơ chế này

Sản phẩm của đồng phân trans là đồng phân meso, còn cis là một cặp đối quang

Khi tiến hành cộng hydro halogenua vào anken người ta cũng quan sát thấy hướng
cộng trong đại đa số trường hợp là trans. Điều này dẫn tới một ý nghĩ là cơ chế sẽ đi
qua một ion vòng cầu hidrogenoni trung gian gây cản trở lập thể. Thực tế điều này tuy
được chấp nhận, nhưng số bằng chứng thực nghiệm hiện vẫn chưa nhiều:

Ngoài ra người ta cũng quan sát được phản ứng cộng cis vào anken, thuộc loại này là
cơ chế oxy hóa anken bởi OsO4, bởi KMnO4 và phản ứng cộng B2H6 vào anken

Đặc biệt là cơ chế phản ứng cộng hydro vào anken là một quá trình cộng cis:
Đây là cơ chế cộng hydro vào anken với xúc tác Wilkinson
Đây là cơ chế cộng hydro và anken với xúc tác hấp phụ (Ni, Pt...)

Về phản ứng cộng AN sẽ giới thiệu đôi chút về quy tăc Cram, là phương
pháp hay gặp trong chương trình phổ thông, sau đó sẽ mở ra một mô hình
hiện đại hơn là mô hình Felkin - Anh

Quy tắc Cram cho phản ứng cộng nucleophin vào hợp chất cacbonyl có thể
được minh họa như sau:

Và có thể được phát biểu dưới dạng: "Tác nhân nucleophin sẽ tấn công vào
hướng ít bị chắn lập thể nhất để tạo sản phẩm chính" (hướng giữa nhóm thế
lớn nhất và bé nhất, hay hướng Si trên hình vẽ)

Hiện quy luật này chỉ còn đúng với phản ứng cộng hợp chất cơ magie
(RMgBr) vào hợp chất cacbonyl:
Mô hình Felkin - Anh (hay Felkin - Nguyen) về phản ứng cộng Nucleophin vào
andehit và xeton

1. Lời mở đầu:
Về phản ứng cộng tác nhân nucleophin vào hợp chất cacbonyl thì hiện nay người ta
sử dụng mô hình Felkin - Anh. Chúng ta không đề cập đến quy tắc Cram là do nó chỉ
có tính chất kinh nghiệm, cho đến nay chúng ta đã hiểu một cách thấu đáo hơn bản
chất của vấn đề, và quan trọng nhất là một số dự đoán theo quy tắc Cram cho kết quả
sai lệch với thực tế, các thí nghiệm và suy nghĩ logic luôn chiếm một vị trí quan trọng
ưu tiên hơn là các quy tắc chỉ mang tính kinh nghiệm. Sau đây anh sẽ giới thiệu kỹ
mô hình này như là một bài đọc thêm mang tính chất tham khảo, để mọi người tiếp
cận được hơn với hóa học hữu cơ hiện đại (Tạt qua VN một tí: Ở VN chưa hề đưa thứ
này vào giảng dạy, mà chỉ toàn học quy tắc Cram, chán. Thế này thì đến lúc nào giáo
dục Việt Nam mới bắt kịp thế giới ???)

2. Mô hình Felkin - Anh hay Felkin - Nguyen

Trước tiên, ta sẽ xét một ví dụ:
Tất nhiên, để giải thích lý do tại sao thì ta sẽ phải sử dụng công thức chiếu Newman
để xác định hướng tân công của các Nucleophin.

Đây là hai cấu dạng bền nhất so với tất cả các cấu dạng có thể có của hợp chất đang
xét
Nhìn vào mô hình bên phải, ta thấy rằng các tác nhân nucelophin tấn công một góc
lệch 30o so với các nhóm thế, như vậy có thể có khả năng xảy ra tương tác không
gian giữa tác nhân nucleophin với các nhóm thế này. Nhìn vào mô hình bên trái thì
tác nhân nucleophin lúc này tấn công ở hướng gần với H, tương tác không gian lúc
này gần như có thể bỏ qua được. Như vậy thì rõ ràng sản phẩm chính sẽ là sản phẩm
như hình vẽ bên trái. Điều này sẽ dẫn đến sự tạo thành các đồng phân quang học
không đối quang như hình vẽ sau:
Click this bar to view the full image.

Với Nu là Et thì ta thu được kết quả phù hợp. Nhưng điều quan trọng hơn là chúng ta
đã xấy dựng được một mô hình, gọi là mô hình Felkin - Anh, đã được xây dựng bằng
cách tính toán lý thuyết và kết quả thực nghiệm. Trong mô hình này thì việc xác định
cấu dạng nào bền hơn hoàn toàn không cần thiết nữa, bởi vì các kết quả thực nghiệm
đã cho thấy rằng cho dù cấu dạng bên trái (hình 2) có lượng nhiều hay ít trong hỗn
hợp các cấu dạng thì sản phẩm chính vẫn cứ xảy ra theo hướng đó.
Điều duy nhất để lưu ý ở đây là hướng tân công của tác nhân nucleophin tấn công vào
nhóm C = O ở một góc độ là xấp xỉ 107o (có tài liệu là 109, nhưng nói chung trong
khoảng đó ). Điều này do hai nhà tinh thể học là Burgi và Dunitz tìm ra được bằng
thực nghiệm vào năm 1970, góc này được gọi là góc Burgi - Dunitz.(chứ không phải
là 90 độ như lâu nay vẫn nghĩ đâu à)
Công thức đúng của sản phẩm của ví dụ trên được dự đoán theo mô hình Felkin - Anh
như sau:
Tiếp theo ta sẽ xét đến các yếu tổ liên quan đến mô hình và cách sử dụng tốt mô hình

3. Những yếu tố ảnh hưởng đến mô hình Felkin - Anh

a) Yếu tố obitan
Xét một giai đoạn trong quá trình tổng hợp chất chống ung thư Dolastatin của Reetz:
Vì sao sự chọn lọc lập thể lại tốt đến thế khi mà cả hai nhóm thế của nguyên tử C
alpha là NBn2 và CH(Me)Et có kích thước gần như nhau
Lý do ở đây là ảnh hưởng của nhóm kéo electron NBn2 lên MO của nhóm C = O, làm
cho nhóm C = O hoạt hóa hơn. Nhìn hình vẽ sau để hiểu rõ hơn:

Hình vẽ trên được giải thích như sau: Sự hiện diện của nhóm C - X âm điện đã làm
giảm năng lượng của LUMO nên nhóm cacbonyl trở nên hoạt động hơn. Khả năng tổ
hợp các MO của C alpha và C (của C = O) khả thi hơn, tác nhân nucleophin tấn công
vào dễ hơn.
Lưu ý:
1) X không phải là nhóm đi ra dễ (vì nếu dễ thì sẽ xảy ra phản ứng thế)
2) Cấu dạng ổn định nhất là cấu dạng mà nhóm thế cồng kềnh vuông góc với C = O,
nhưng cấu dạng phản ứng mạnh nhất chính là cấu dạng mà X vuông góc với nhóm C
= O (do lúc này ảnh hưởng của nhóm thế lên C = O là mạnh nhất).
b) Yếu tố tạo phức chelat (vòng càng)
Thỉnh thoảng lại xảy ra phản ứng kiểu như sau:

Điều này được giải thích bằng sự tạo phức vòng càng giữa Mg. Thực nghiệm đã
chứng minh rằng tính chọn lọc hướng phản ứng luôn tăng lên khi có sự tạo thành
trạng thái chuyển tiếp vòng. Chính vì vậy không có gì ngạc nhiên khi kết quả đi
ngược lại với mô hình Felkin - Anh vốn chỉ áp dụng khi không có sự tạo thành trạng
thái chuyển tiếp vòng.

Cách sử dụng mô hình Felkin - Anh

1) Vẽ công thức chiếu Newman của chất ban đầu sao cho các nhóm thế có kích thước
lớn nhất hay nhóm thế rút electron vuông góc với C = O
2) Chọn hướng tấn công phù hợp của tác nhân nucleophin, lưu ý góc Burgi và Dunitz
(để còn tính tới tương tác không gian chứ )
3) Vẽ công thức chiếu Newman của sản phẩm theo hướng tấn công đã chọn
4) Chuyển công thức Newman về công thức phẳng (nhớ để mạch chính nằm trên mặt
phẳng). Lưu ý những điều sau để làm đúng bước 4: Nhìn công thức Newman của sản
phẩm từ trên xuống hay từ dưới lên, sau đó quay đi một vài liên kết để có thể thu
được mạch chính của phân tử nằm trên mặt phẳng)
 Phản ứng Andol hóa

Như chúng ta đã biết thì andehit và xeton nằm cân bằng với dạng enol của nó trong
dung dịch. Nhưng nếu nồng độ hợp chất cabonyl trong dung dịch là khác lớn thì enol
có thể đóng vai trò như là tác nhân nucleophin tấn công AN vào nhóm C = O của hợp
chất cacbonyl bất kỳ trong dung dịch (kể cả chính nó). Kết qủa là hình thành một liên
kết giữa nguyên tử cacbon alpha của một hợp chất cacbonyl và nguyên tử C của nhóm
C = O trong hợp chất cacbonyl khác. Phản ứng như vậy được gọi là phản ứng andol
hóa. Xét ví dụ axetandehit:

Phản ứng này cũng có thể xảy ra với cả xeton. Nói chung phản ứng andol hóa xảy ra
được khi có nguyên tử hydro ở bên cạnh cacbon anpha. Nếu không có thì sẽ xảy ra
phản ứng Canizzaro (chuyển vị hydrua để hình thành anion cacboxylat và ancol).
Hợp chất beta - hydroxicacbonyl bền vững trong môi trường bazơ nhưng không bền
trong môi trường axit. Trong môi trường này thì xảy ra sự tách nước để tạo thành hợp
chất cacbonyl không no:

Phản ứng andol hóa có rất nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ, nó rất có gía trị
trong việc hình thành nối đôi C = C, để tạo thành hợp chất cacbonyl liên hợp dạng C
= C - C = O có nhiều ứng dụng. Sau đây là sơ đồ tổng hợp 2 - etylhex-2-en-1-al.
Tất nhiên ta cũng có khả năng ngưng tụ hai loại hợp chất cacbonyl khác nhau, trong
trường hợp này thì sẽ có đến 4 sản phẩm ngưng tụ (tự mà xác định lấy ). Để tránh
hiện tượng đó thì thường người ta cho một chất trong số hai chất phản ứng là không
có nguyên tử hydro anpha. Một ví dụ là tổng hợp 4 - phenylbut - 3 - en - 2 - on như
dẫn ra ở dưới