Professional Documents
Culture Documents
Mục lục
• 1 Cấu trúc điển hình
o 1.1 Các domain hằng định
o 1.2 Các domain biến thiên
• 2 Giới hạn giữa cái "ta" và cái "không ta" - Tính đặc hiệu của phản ứng kháng thể-kháng nguyên
o 2.1 Isotype
o 2.2 Allotype
o 2.3 Idiotype
o 2.4 Tự kháng thể
o 2.5 Tính đặc hiệu của phản ứng kháng thể-kháng nguyên
• 3 Ái lực của kháng thể với kháng nguyên
• 4 Các lớp kháng thể (hay isotype)
o 4.1 IgG
o 4.2 IgA
o 4.3 IgM
o 4.4 IgE
o 4.5 IgD
• 5 Vai trò của kháng thể
o 5.1 Liên kết với kháng nguyên
o 5.2 Hoạt hóa bổ thể
o 5.3 Hoạt hóa các tế bào miễn dịch
• 6 Sự tổng hợp immunoglobulin
o 6.1 Đại cương
6.1.1 Tổ chức, tái tổ hợp và giải mã các gene chuỗi nặng
6.1.2 Tổ chức, tái tổ hợp và giải mã các gene chuỗi nhẹ kappa
6.1.3 Tổ chức, tái tổ hợp và giải mã các gene chuỗi nhẹ lambda
6.1.4 Điều hòa sản xuất kháng thể
o 6.2 Sự chuyển lớp isotype
• 7 Kháng thể đơn dòng và đa dòng
o 7.1 Kháng thể đơn dòng
o 7.2 Kháng thể đa dòng 1
Kháng thể
Kháng thể (tiếng Anh: antibody) là các phân tử
immunoglobulin (có bản chất glycoprotein), do các tế bào
lympho B cũng như các tương bào (biệt hóa từ lympho B)
tiết ra để hệ miễn dịch nhận biết và vô hiệu hóa các tác
nhân lạ, chẳng hạn các vi khuẩn hoặc virus. Mỗi kháng thể
chỉ có thể nhận diện một epitope kháng nguyên duy nhất.
3
Tính đặc hiệu của phản ứng kháng thể-kháng nguyên
Cũng chính Erhlich, vào đầu thế kỷ 20, đã đề xuất rằng các kháng thể được sản xuất sẵn trong cơ thể,
độc lập với mọi kích thích từ bên ngoài. Vai trò của kháng nguyên là đẩy mạnh sự sản xuất kháng thể
đặc hiệu tương ứng.
Mô hình của Erhlich đã được chứng minh là đúng mặc dù ở thời của ông người ta chưa phân biệt được 2
loại lympho B và lympho T. Cơ thể đã chuẩn bị sẵn kháng thể cho hầu như mọi "kẻ xâm nhập" tiềm
năng.
Trong quá trình phát triển và biệt hóa các tế bào lympho B, có sự tái tổ hợp các gene mã hóa
immunoglobulin. Trong mỗi tế bào lympho B, tổ hợp gene của phần biến thiên chỉ xảy ra 1 lần sẽ giữ
nguyên đến hết đời sống của tế bào đó. Nếu vượt qua được các cơ chế chọn lọc, lympho B sẽ tiếp tục
sống:
• Lympho B sẽ tồn tại ở dạng naive cho đến khi gặp kháng nguyên tương ứng.
• Nếu không gặp kháng nguyên, lympho B hoạt động cầm chừng dưới dạng naive đến hết đời
của nó.
• Khi gặp kháng nguyên đặc hiệu, với sự trợ giúp của lympho TH1 qua các cytokine, lympho B
sẽ phân chia thành dòng, một số biệt hóa thành tương bào nhằm sản xuất kháng thể hàng loạt,
một số lympho B khác sẽ trở thành tế bào lympho B ghi nhớ và tiếp tục phân bào, duy trì sự
tồn tại của dòng tế bào đó trong cơ thể. Nếu nhiễm kháng nguyên đó một lần nữa, các tế bào B
ghi nhớ sẽ đáp ứng nhanh hơn dạng näive. Ưu điểm này của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu là
nguyên tắc của việc ngừa bệnh bằng vắc-xin.
Trong các immunoglobulin mà cơ thể có thể tạo ra, có những phân tử rất giống với nhau. Khi một kháng
nguyên tiếp xúc với hệ miễn dịch, các dòng kháng thể tương tự đều được kích thích với những mức độ
khác nhau, trong đó dòng đặc hiệu chính danh là đáp ứng mạnh nhất, nổi bậc nhất.
Ái lực của kháng thể với kháng nguyên
Liên kết giữa kháng thể và kháng nguyên, tương tự như giữa enzyme và cơ chất, có tính thuận nghịch.
Liên kết mạnh hay yếu tùy vào số lượng liên kết và độ đặc hiệu giữa vùng nhận diện kháng nguyên trên
kháng thể và cấu trúc epitope tương ứng.
Ái lực của kháng thể đối với kháng nguyên là hợp lực của các lực liên kết yếu không đồng hóa trị (liên
kết hydro, lực van der Waals và các liên kết ion...). Các lực liên kết yếu này chỉ có tác dụng trong một
bán kính nhỏ, do đó sự đặc hiệu (hay tính chất bổ sung) trong cấu trúc không gian 3 chiều của 2 vùng
phân tử có vai trò quyết định đối với ái lực của kháng thể với kháng nguyên.
Như vậy, một kháng nguyên có thể được nhận diện bởi nhiều kháng thể với độ đặc hiệu khác nhau, dòng
kháng thể nào phù hợp nhất về cấu trúc 3 chiều với epitope sẽ được khuếch trương mạnh nhất.
Các lớp kháng thể (hay isotype)
Bảng 1: Tóm tắt tính chất của các lớp (isotype) immunoglobulin khác nhau.
IgG IgG là loại immunoglobulin monomer (mono=1), là kháng thể phổ biến nhất trong máu và các
dịch mô. Đây là isotype duy nhất có thể xuyên qua nhau thai, qua đó bảo vệ con trong những
tuần lễ đầu đời sau khi sinh khi hệ miễn dịch của trẻ chưa phát triển. Vai trò chính của IgG là
hoạt hóa bổ thể và opsonine hóa. Có 4 thứ lớp: IgG1 (66%), IgG2 (23%), IgG3 (7%) và IgG4
(4%) trong đó IgG4 không có chức năng hoạt hóa bổ thể.
IgA IgA chiếm khoảng 15 - 20% các immunoglobulin trong máu, nó chủ yếu được tiết tại các mô
niêm nhầy (chẳng hạn trong ống tiêu hóa và hệ hô hấp). Nó còn được tiết trong sữa, nước mắt và
nước bọt. Lớp immunoglobulin này chống lại (bằng cách trung hòa) các tác nhân gây bệnh tại
những nơi chúng được tiết ra. Nó không hoạt hóa bổ thể, khả năng opsonise hóa cũng rất yếu. Có
hai dạng IgA là IgA1 (90%) và IgA2 (10%). Khác với IgA1, các chuỗi nặng và nhẹ của IgA2
không nối với nhau bằng các cầu disulfide mà bằng các liên kết không đồng hóa trị. IgA2 có ít
trong huyết thanh, nhưng nhiều trong các dịch tiết.
Trong các dịch tiết, IgA có dạng dimer (di=2), nối với nhau bằng hai chuỗi phụ. Thứ nhất là một chuỗi J
(join - nối; không phải là các gene J của immunoglobulin), một polypeptide có khối lượng phân tử 1,5 kDa, giàu
cysteine và khác biệt hoàn toàn với các chuỗi immunoglobulin khác. Thứ hai là một chuỗi polypeptide có
tên secretory component cùng có khối lượng phân tử 1,5 kDa, do các tế bào biểu mô tiết ra. IgA còn tồn
tại dưới dạng trimer (tri = 3) và tetramer (tetra = 4).
IgM IgM tạo nên các polymer (poly = đa, nhiều) do các immunoglobulin liên kết với nhau bằng các
cầu nối đồng hóa trị disulfide, thường là với dạng pentamer (penta = 5) hoặc hexamer (hexa = 6).
Khối lượng phân tử của nó khá lớn, xấp xỉ 900 kDa. Chuỗi J thường thấy gắn với nhiều
pentamer, trong khi các hexamer lại không chứa chuỗi J do cấu trúc không gian không phù hợp.
Do mỗi monomer có hai vị trí gắn kháng nguyên, một pentamer IgM có 10 vị trí gắn kháng
nguyên, tuy vậy nó không thể gắn cùng lúc 10 antigen vì chúng cản trở lẫn nhau. Vì là một phân
tử lớn, IgM không có khả năng xuyên thấm, nó chỉ tồn tại với lượng rất nhỏ trong dịch kẽ. IgM
chủ yếu ở trong huyết tương, chuỗi J rất cần cho dạng xuất tiết. Nhờ tính chất polymer, IgM rất
"háu" kháng nguyên và rất hiệu quả trong việc hoạt hóa bổ thể. Nó còn được gọi là các "kháng
thể tự nhiên" vì lưu hành trong máu ngay cả khi không có bằng chứng về sự tiếp xúc với kháng
nguyên.
Ở các tế bào dòng mầm, segment gene mã hóa vùng μ hằng định của chuỗi nặng được giải mã trước các
segment khác. Do đó, IgM là immunoglobulin đầu tiên được sản xuất bởi tế bào B trưởng thành.
IgE IgE là loại immunoglobulin monomer trong đó carbonhydrate chiếm tỷ lệ khá lớn. Khối lượng
phân tử của IgE là 190 kDa. IgE có trên màng bào tương của bạch cầu ái kiềm và tế bào mast ở
mô liên kết. IgE giữ một vai trò trong phản ứng quá mẫn cấp cũng như trong cơ chế miễn dịch
chống ký sinh trùng. Kháng thể loại IgE cũng có trong các dịch tiết, không hoạt hóa bổ thể và là
loại immunoglobulin dễ bị hủy bởi nhiệt.
IgD IgD là loại immunoglobulin monomer chiếm chưa đầy 1% trên màng tế bào lympho B. Chức năng
của IgD chưa được hiểu biết đầy đủ, nó thường biểu hiện đồng thời với IgM và được xem như
một chỉ dấu (marker) của tế bào B trưởng thành nhưng chưa tiếp xúc kháng nguyên. Có lẽ nó
tham gia vào cơ chế biệt hóa của tế bào B thành tương bào và tế bào B ghi nhớ.
Vai trò của kháng thể
Trong một đáp ứng miễn dịch, kháng thể có 3 chức năng chính: gắn
với kháng nguyên, kích hoạt hệ thống bổ thể và huy động các tế bào
miễn dịch.
Liên kết với kháng nguyên
Bài chi tiết: Phản ứng kháng nguyên - kháng thể
5
Hình 4: Các độc tố của vi khuẩn bên cạnh một tế bào cơ thể.
Các immunoglobulin có khả năng nhận diện và gắn một cách đặc hiệu với 1 kháng nguyên tương ứng
nhờ các domain biến thiên. Một thí dụ để miêu tả lợi ích của kháng thể là trong phản ứng chống độc tố vi
khuẩn. Kháng thể gắn với và qua đó trung hòa độc tố, ngăn ngừa sự bám dính của các độc tố trên lên các
thụ thể tế bào. Như vậy, các tế bào cơ thể tránh được các rối loạn do các độc tố đó gây ra (hình 4 và 5).
Tương tự như vậy, nhiều virus và vi khuẩn chỉ gây bệnh khi bám được vào các tế bào cơ thể. Vi khuẩn sử
dụng các phân tử bám dính là adhesine, còn virus sở hữu các protein cố định trên lớp vỏ ngoài. Các
kháng thể kháng-adhesine và kháng-proteine capside virus sẽ ngăn
chặn các vi sinh vật này gắn vào các tế bào đích của chúng.
Hoạt hóa bổ thể
7
thích mô chính (MHC). Việc xác định một kháng nguyên MHC phụ thuộc một phần vào vị trí gene mã
hoá phân tử và một phần vào cấu trúc đặc trưng loại I và loại II của kháng nguyên.
Trước đây trong thời gian dài người ta cho rằng kháng nguyên tương thích mô phụ là các glycoprotein
bề mặt tế bào có quan hệ allele, giống về bản chất nhưng khác về độ mạnh so với MHC. Ngày nay kháng
nguyên tương thích mô phụ được định nghĩa dựa trên cơ sở thải mảnh ghép qua trung gian tế bào -
chúng là peptide của protein tự thân và được trình diện bởi các phân tử MHC. Như vậy kháng nguyên
tương thích mô phụ tương tự với kháng nguyên xâm nhập từ bên ngoài - các mảnh peptide được trình
diện bởi phân tử MHC để gây đáp ứng tế bào T. Dĩ nhiên là mỗi cá thể dung nạp với protein của chính
mình, và đáp ứng miễn dịch chỉ xảy ra đối với peptide có quan hệ allele của cá thể khác.
Mặc dù đến nay đã phân lập được một số peptide biểu hiện kháng nguyên tương thích mô phụ, người ta
vẫn chưa biết nhiều về bản chất protein mà chúng xuất phát. Các protein này không cần phải đại diện
cấu trúc bề mặt tế bào, và thực tế chúng hiếm khi như vậy. Tuy nhiên, bất cứ protein tự thân nào có khác
biệt về allele cũng vẫn có thể xem như có chức năng kháng nguyên tương thích mô phụ nếu các mảnh
peptide có khả năng được trình diện bởi MHC trong quá trình sinh miễn dịch.
Các kháng nguyên không phải MHC có thể gây thải mảnh ghép không chỉ bao gồm kháng nguyên tương
thích mô phụ, mà một số kháng nguyên khác cũng đóng vai trò trong thải mảnh ghép như kháng nguyên
đặc hiệu mô, kháng nguyên nhóm máu, các glycoprotein nội mô khác (ngoài kháng nguyên nhóm máu),
glycoprotein đặc hiệu loài, Hh locus (hybrid histocompatibility - tương thích mô lai, quan trọng trong ghép
tuỷ xương).