Actualizacin sobre los usos y propiedades anticncer, protectoras del sistema cardiovascular y anti-inflamatorias de los flavonoides de Citrus.

Los ctricos constituyen un componente importante de la dieta humana, siendo reconocidos por su importante valor nutricional. Sin embargo se ha comprobado que adems tienen actividades biolgicas muy interesantes atribuidas en general a su alto contenido de compuestos polifenlicos, especialmente flavonoides de distinto tipo. Este artculo es un resumen de un interesante trabajo publicado en la Journal of Agricultural and Food Chemistry*que presenta una revisin actualizada de lo publicado hasta el momento sobre las actividades especificadas de diversos flavonoides caractersticos del gnero Citrus.

Los flavonoides son compuestos polifenlicos que se caracterizan por tener un ncleo benzo-pirona. Son uno de los constituyentes ms importantes del gnero Citrus (Rutaceae). Se han aislado e identificado ms de 8000 flavonoides con estructuras que varan de acuerdo a combinaciones de mltiples sustituyentes en dicho ncleo, tales como hidroxilos, metoxilos u O-glucsidos. En el gnero Citrus hay cuatro tipos de flavonoides flavanonas, flavonas, flavonoles y antocianinas, aunque stos solo aparecen en la naranja roja o sangunea. Se observa mayor acumulacin de flavanonas que flavonas. Las actividades demostradas para los flavonoides de Citrus parecen estar relacionadas con un efecto protector de los mismos contra la enfermedad cardiovascular y algunos tipos de cncer. Sorprendemente, a pesar de ser compuestos que se han estudiado exhaustivamente en los ltimos 50 aos, los mecanismos celulares involucrados en dichas actividades no se han dilucidado an. En este artculo se recorre la literatura cientfica publicada en los ltimos aos acerca de las actividades biolgicas observadas para estos flavonoides, en general basadas en su actividad antioxidante y su habilidad para modular algunas enzimas regulatorias claves. Se analizan algunas de sus propiedades tales como su actividad anticncer, antiinflamatoria, proteccin cardiovascular, efectos vinculados a la agregacin plaquetaria y protectora de las enfermedades neurodegenerativas.
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Actividad anticarcinognica. El cncer se puede controlar por muchos medios, incluyendo la supresin, bloqueo y transformacin de sus agentes causales. Los supresores evitan la formacin de nuevos cnceres a partir de los procarcingenos; los agentes bloqueantes evitan que los compuestos carcinognicos lleguen a los sitios crticos de ataque o iniciacin; los agentes de transformacin actan para facilitar el metabolismo de compuestos carcinognicos a compuestos menos txicos o evitar que estos ejerzan su actividad biolgica. Los flavonoides pueden cumplir cualquiera de estos roles. 1 Los flavonoides pueden actuar en distintas etapas del desarrollo de un tumor, por ejemplo, protegiendo al ADN del dao oxidativo, desactivando los carcingenos, inhibiendo la expresin de genes mutagnicos y enzimas responsables de activar compuestos procarcingenicos o activando sistemas responsables de la detoxificacin. La mayora de los trabajos sobre la actividad de flavonoides estn vinculados con su capacidad inhibitoria de enzimas y una actividad antiproliferativa. Se ha observado que existe una relacin entre el estado de oxidacin del flavonoide , es decir, si es flavona, flavanona,etc, los sustituyentes su nmero, posicin y tipo en cualquiera de los dos anillos A o B- y su glicosidacin. 2 ,3 , 4. A. Actividad antiproliferativa Aunque los flavonoides son aparentemente no txicos tanto para humanos como para animales, han demostrado poder inhibir la proliferacin de muchos tipos de lneas celulares cancerosas en ensayos in vitro. Por ejemplo, se observ una actividad inhibitoria sobre una lnea de clulas de leucemia HL-60 con una IC50 de 10 a 940 ng/ml, casi equivalente a los efectos logrados con las drogas oncolgicas utilizadas actualmente y actuando a travs de un mecanismo no txico. 5 En otro trabajo muy interesante se estudi la actividad antiproliferativa de 27 flavonoides de Citrus contra varias lneas celulares normales y tumorales. En todos los casos se comprob una actividad contra las clulas tumorales incluyendo las del carcinoma A549 y TGBC11TKB de cncer gstrico, sin afectar las clulas normales.6 Lo interesante es que estos estudios han demostrado que estos flavonoides son capaces de ejercer estas actividades en dosis micromolares, acordes con su biodisponibilidad. 7 Relacin estructura-actividad: Se han realizado muchos trabajos en los cuales se investig la relacin entre la estructura y la actividad antiproliferativa . Se demostr la actividad de varios de estos flavonoides contra lneas celulares de melanoma B16F10 y SK-MEL-1, comprobndose que la presencia del doble enlace C2-C3 en el anillo C, conjugado con la funcin 4-oxo era un condicin 2

crtica para la manifestacin de esta actividad.8 Tambin se demostr que la presencia de 3 o ms hidroxilos en cualquiera de los tres anillos aumentaba la actividad sobre B16F109 Mas recientemente un estudio3 in vitro sobre la actividad antiproliferativa y citotxica de 13 flavonoides diferentes y cidos fenlicos, sobre tres tipos de melanocitos murina B16F10, SK-MEL-1 humano y una lnea no neoplsica de ratn. Las tres lneas demostraron tener una sensibilidad diferente a los compuestos y salvo dos excepciones, la baicalena y la mirecitina, los polifenoles no demostraron una citotoxicidad significativa. El compuesto que demostr una mayor inhibicin del crecimiento celular fue la tangeretina, seguida del cido glico, la baicalena, mirecetina, 7,3,-dimetilhesperetina, quercetina y luteolina. La tangeretina tambin demostr tener una actividad inhibitoria interesante sobre otras lneas celulares tumorales tales como la HL-60 leucemia10,11, varias lneas de hepatoma humano12, de cncer de pulmn humano, colon, prstata y tres lneas de cncer mamario4. Este estudio junto con otros ensayos, permitieron confirmar la importancia del doble enlace en C2-C3 caracterstico de las flavonas tales como la tangeretina. Por otra parte la presencia del OH en C3 en el caso de los flavonoles no increment su actividad.

Otra caracterstica estructural que podra aumentar la actividad de estos compuestos es la presencia de un grupo catecol en el anillo B, es decir, 3 OH adyacentes, como en el caso del eriodictiol. Tambin se observ lo mismo en el caso de que la trihidroxilacin apareciera en el anillo A como en el caso de la baicalena.

Tambin se comprob en el caso de los flavonoles donde la mirecitina con un hidroxilo mas que la

quercetina en C5 tiene una mayor actividad antiproliferativa.

La metilacin de los hidroxilos en el anillo B no parece disminuir la actividad antiproliferativa, sin que por el contrario la aumenta considerablemente. ste es el caso de la tangeretina (tetrametoxilada en el anillo B) con respecto a la baicalena. Esto se podra explicar por su menos polaridad que permite que puede atravesar la membrana celular ms fcilmente. Con respecto a los cidos fenlicos, la fuerte actividad exhibida por el cido glico se atribuye a su ncleo polifenlico pero no a la presencia del carboxilo ya que el cido trihidroxibenzoico no tiene ninguna actividad antiproliferativa.

Mecanismo de la actividad antiproliferativa Se han propuesto varios mecanismos para justificar esta actividad, ninguno de los cuales explica el efecto totalmente. Se ha demostrado que los flavonoides pueden inhibir varias quinasas involucradas en la trasduccin de seales, tales como las protena quinasas C, las tirosina quinasas, PI3-quinasas o S6 quinasa.13 Se ha observado que los flavonoides provocan la interrupcin de la progresin del ciclo celular o bien en la etapa G1/S o G2/M, pero los mecanismos moleculares involucrados no estn claros. Lo que si se sabe es que actuaran en la modulacin de mltiples protenas regulatorias del ciclo celular, inhibiendo las quinasas ciclin- dependientes (Cdks) encargadas de las fosforilacin y desfosforilacin de varias protenas regulatorias 14. Se puede concluir que los efectos antiproliferativos de los flavonoides estn mediados por la inhibicin de varias quinasas e inhibidores de quinasas involucradas en la interrupcin del ciclo celular y la apoptsis y que esa inhibicin depende de la estructura del flavonoide. Pareciera que la estructura planar que se logra con la insaturacin del enlace C2-C3 (en flavonas y flavonoles) y la presencia de por lo menos dos sustituyentes pequeos, tales como hidroxilos o metilos- en el anillo A o B del esqueleto flavonoide son esenciales para esta actividad.

B. Actividad anti-invasiva
La metstasis ocurre cuando las clulas cancerosas salen de los lmites del sitio primario y se establecen en rganos distantes originando nuevos tumores. Debido a que la muerte por cncer se produce muy frecuentemente por metstasis, se ha puesto mucha atencin en los mecanismos por los cuales las clulas neoplsicas adquieren estas propiedades. La metstasis implicara varios pasos: la secrecin de

metaloproteinasas de matriz (MMPs), migracin, invasin y adhesin. Los flavonoides del Citrus han demostrado tener alguna influencia sobre todas estos pasos. Por ejemplo, se demostrado la capacidad de la tangeretina y la nobiletina dos flavonas polimetoxiladas- de desregular la secrecin in vivo e in vitro de MMPs en varias lneas celulares neoplsicas 15,16 . Tambin la quercetina demostr poder inhibir la expresin de MMP-2 y MMP-9 en clulas PC-3 de cncer de prstata 17 . Ensayos in vivo demostraron la capacidad inhibitoria de la colonizacin del pulmn con la lnea celular B16-BL6 de melanoma de la quercetina y la apigenina 18 . La luteolina demostr una actividad antimigratoria y anti-invasiva fuerte en clulas del hepatoma G219. Un estudio in vivo realizado con varios flavonoides para evaluar su capacidad inhibitoria de la la metstasis pulmonar con la lnea celular B16F10 demostr que los glicsidos diosmina y rutina tenan actividad mientras que la tangeretina casi no exhibi ninguna actividad, a pesar de su actividad inhibitoria de MMPs. El glicsido de la diosmetina, diosmina, seguido por la rutina, glicsido de la quercetina, demostr tener la mxima capacidad de inhibir la formacin de ndulos en pulmn como as tambin el menor porcentaje de implantacin, ndice de crecimiento y de invasin. Esto se explicara por su actividad reforzante de los capilares que aumentara la resistencia a la invasin- y por su actividad anti-inflamatoria por inhibicin de la secrecin de prostaglandinas. De acuerdo a los autores, se realizaron esfuerzos para tratar de establecer un vnculo entre las dosis de los flavonoides, la estructura y su actividad. Lo que ocurre es que para evaluar este punto es necesario tener en cuenta no slo los compuestos en s, como ocurre en ensayos in vitro, sino tambin sus metabolitos y la conjugacin de los mismos. Los glicsidos son hidrolizados por -glicosidasas en el intestino delgado y luego de su absorcin son glucuronizados o sulfatos, con o sin metilacin del grupo catecol del anillo B. Si se produce metilacin se formaran otros flavonoides como en el caso de la quercetina que se transformara en isoramnetina- glucurnido menos polar que la quercetina-glucurnido. Claramente, a pesar de la evidencia de la actividad de estos flavonoides, los resultados de estos estudios no permiten llegar a conclusiones claras sobre el mecanismo o la relacin estructura- actividad de los mismos. Se podra concluir que la actividad inhibidora de la metstasis probablemente est vinculada a mecanismos antiinflamatorios de los mismos.

C. Efectos anti-angiognicos El crecimiento tumoral depende fuertemente de la formacin de nuevos vasos sanguneos que pueden infiltrar la masa de clulas tumorales, proveyendo el oxgeno y los nutrientes y eliminando los metabolitos. Sin esto, un tumor no puede crecer ms de 2 mm ya que la difusin del oxgeno solo ocurre en una distancia de 100 a 200 mm. La formacin de vasos sanguneos se produce de tres maneras: vasculognesis, angiognesis y arteriognesis. De los tres mecanismos, la angiognesis es el factor predominante en el caso de tumores malignos, siendo ste por lo tanto el blanco de muchas terapias anticncer. De los factores que inciden en la angiognesis, los puntos crticos a los cuales apuntan los mtodos teraputicos son las clulas endoteliales, los MMPs y los factores angiognicos y sus receptores. Las investigaciones in vitro e in vivo han indicado que algunos flavonoides de Citrus podran inhibir varios eventos claves en el proceso angiognico, tales como al proliferaicn y migracin del as clulas endoteliales y del msculo liso vascular y la expresin de factores proangiognicos tales como el factor de crecimiento vascular endothelial (VEGF) y la metaloprotena de matriz- (MMP-2). Se han publicado trabajos que demuestran la efectividad de glicsidos de flavanonas que son los flavonoides ms abundantes en Citrus- tales como la naringina, de agluncones tales como la 8-prenilnaringenina, presente en los pomelos, y de las flavonas apigenina, quercetina y luteolina. Sin embargo al estudiar los efectos de los metabolitos conjugados de la quercetina por ejemplo, se encontraron efectos contradictorias entre el glucuronato y el sulfato con un efecto inhibidor manifestado por el glucuronato y un efecto estimulante en el caso del sulfato. En definitiva sera conveniente evaluar tanto la actividad in vivo como la in vitro de los flavonoides, como tambin tener en cuenta su dosis y biodisponibilidad. Teniendo en cuenta la escasa o nula toxicidad de los mismos, seran molculas interesantes para tener en cuenta en la terapia dirigida a limitar los VEGF.

PROPIEDADES CARDIOVASCULARES
Muchos trabajos epidemiolgicos han relacionado la ingesta de flavonoides con la reduccin en el riesgo de contraer enfermedades cardiovasculares. 20 Los efectos protectores de los flavonoides en la enfermedad coronaria incluyen su actividad antitrombtica, antiisqumica, antioxidante y vasorrelajante. Se sugiere que los flavonoides podran ejercer esta actividad a travs de tres acciones importantes: A) mejorar la vasodilatacin coronaria, B) disminuir la habilidad plaquetaria para formar cogulos y C) evitar la oxidacin del LDL.

Por otro lado se ha establecido una relacin entre la presencia de especies reactivas de oxgeno (ROS) y las enfermedades cardiovasculares. Los ROS son molculas altamente reactivas que se producen constantemente por reacciones enzimticas en las clulas. En condiciones fisiolgicas normales, los ROS se producen en niveles bajos necesarios para mantener las funciones celulares normales y los sistemas de defense antioxidante endgenos alcanzan para evitar efector dainos. Sin embargo, hay varios factores de riesgo que se han asociado a la enfermedad cardiovascular que se asocian con una generacin o acumulacin de ROS, que se conoce como stress oxidativo, entre ellos la hiperlipidemia, la hipertensin y la diabetes. Inclusive hay ensayos clnicos que demostraron que la hipercolesterolima y la diabetes en humanos estn asociados con un incremento en la generacin de superxido 21 A. Efectos vasorelajantes y vasoprotetores. Existe evidencia muy contundente acerca del rol del endotelio de los vasos en la funcin vascular coronaria normal y del hecho que una disfuncin endotelial es un componente importante de la enfermedad coronaria. Estas clulas sintetizan y liberan un gran nmero de factores que juegan un rol importante en la regulacin del tono vascular, el control de la adhesin, agregacin y migracin de plaquetas y de leucocitos. Entre estos factores est el xido ntrico (NO) sintetizado por una enzima constitucional, la NO sintetasa, que se considera crtica para el mantenimiento de la homeostasis vascular y su proteccin de daos producidos por procesos aterognicos. Se han realizado ensayos clnicos que demuestran que la ingesta de alimentos ricos en flavonoides mejora la funcin endotelial de pacientes que padecen hipertensin e isquemia. Sin embargo la actividad de los mismos vara segn su estructura. Por ejemplo se ha demostrado que la crisina ejerca una actividad vasorrelajante inducida por NO en ratas, mientras que algunas flavonas tales como la apigenina y la luteolina o flavonoles como la quercetina inhiban la produccin de NO. No se observ ninguna inhibicin en el caso de flavanonas tales como la naringenina o la hesperetina.

B. Propiedades antitrombticas Las plaquetas estn involucradas en la hemostasis, trombosis y procesos inflamatorios. La agregacin plaquetaria constituye un evento crtico que ocurre durante la iniciacin de la trombosis coronaria y los flavonoides parecen ser capaces de modular la funcin plaquetaria, reduciendo el riesgo de formacin del trombo. Cuando se produce un dao vascular, las plaquetas se adhieren al subendotelio expuesto, activndose y segregando ligandos biolgicamente activos. De estos, el TxA2 es un vasoconstrictor potente y agonista plaquetario que induce un cambio en la forma de las plaquetas que cambian su forma discoide a la de esferas espiculadas que facilitan la formacin del trombo.

Relacin estructura-actividad Se ha observado que ciertos flavonoides dietarios pueden inhibir la actividad plaquetaria, posiblemente por antagonismo con el receptor TxA2. Las caractersticas moleculares claves para la afinidad con el receptor entre los anillos A, C y B con la presencia de una lactona. La glicosidacin de los flavonoides no favorece la unin al receptor ya que el tamao de la molcula implicara un impedimento estrico para el mismo. De la misma manera, la metilacin tambin podra afectar la afinidad por cambios en la carga elctrica de la molcula. La sustitucin del C3 como en el caso de flavonoles tambin disminuye la afinidad de los flavonoides. C. Actividad sobre la enfermedad coronoria Una de las causas ms importantes de la enfermedad coronaria es el aumento de la produccin del colesterol LDL. A su vez se ha vinculado el aumento de consumo de frutas y ctricos en particular con una reduccin en la incidencia de enfermedad coronaria. Por ejemplo en un estudio realizado sobre 42148 hombres y 84251 mujeres, se demostr una disminucin del 12% en el riesgo de padecer infartos de miocardio entre el quinto superior vs el quinto inferior en cantidad de consumo de ctricos El LDL y la enfermedad coronaria: el sistema de transporte de lpidos involucra a lipoprotenas que transportan colesterol y triglicridos de sitios de absorcin y sntesis a sitios de uso. La cobertura de la superficie de la lipoprotena contiene colesterol libre, fosfolpidos y apolipoprotenas que permite que estos compuestos hidrofbicos se puedan miscibilizar en el plasma. La protena principal del LDL-colesterol es la apoliprotena B (apo-B) y es un factor determinante en el reconocimiento celular y unin del LDL con el receptor LDL de alta afinidad. La adhesion de la apo-B a los receptores LDL resulta en una internalizacin y degradacin del LDL, promoviendo el clearance del mismo del plasma y regulando la biosntesis del colesterol intracelular. otorgan miscibilidad con el plasma a estas partculas. La aceleracin de la ateroesclerosis est vinculada principalmente con el aumento de la LDL o fraccin B, que es rica en colesterol pero pobre en triglicridos. Tanto el aumento de LDL plasmtico como la oxidacin del mismo constituyen factores de riesgo de enfermedad coronaria. Hay mucha evidencia sobre la actividad protectora de ciertos flavonoides tanto de la peroxidacin del LDL como de la regulacin de la apo B. Si bien los mecanismos por los cuales se inhibe la oxidacin del LDL no estn totalmente claros, hay por los menos tres hiptesis que expliran esta accin: en primer lugar, podran reducir la generacin o liberacin de radicales libres o proteger al -tocoferol presente en el LDL al reducirse ellos mismos. En segundo lugar, los flavonoides podran regenerar el -tocoferol al ceder un tomo de hidrgeno al radical -tocoferilo; en tercer lugar, podran secuestrar iones metlicos tales como hierro o cobre que actan como catalizadores en la formacin de los radicales libres, con lo cual se disminuye la formacin de los mismos.

Los flavonoides ctricos tambin han demostrado tener actividad hipocolesterolemiante que tambin contribuira a prevenir la enfermedad coronaria. Por ejemplo, las flavanonas hesperetina y naringenina, demostraron ser capaces de modular la secrecin de apo-B y la homeostasis del colesterol celular, logrando disminuir la disponibilidad de lpidos para el ensamble de las lipoprotenas que contienen apo-B. Esto, sumado a un aumento en la expresin del receptor LDL, explicara dicha actividad. Estas actividades tambin fueron comprobadas ms recientemente para tangeretina, una flavona mientras que un estudio realizado en ratas con una ingesta dietaria de hesperidina, un glicsido de la hesperetina y el principal flavonoide ctrico, este demostr ser capaz de inducir un aumento del colesterol-HDL provocando simultneamente una reduccin en el LDL, los triglicridos plasmticos y los lpidos totales 22 . Otra consecuencia de la enfermedad coronaria es la isquemia cardaca. Los flavonoides han demostrado ejercer una actividad protectora en este proceso, posiblemente derivada de su habilidad de inhibir la secrecin de mediadores de las clulas mstil, que estn involucradas procesos de inflamacin cardiovascular. Concluyendo, la actividad preventiva de la enfermedad coronaria de estos flavonoides podra ejercerse a partir de su influencia en varios procesos tales como (1) una disminucin en la oxidacin del LDL; (2) aumento de HDL, (3) reduccin de la liberacin de mediadores de las clulas mstil y (4) disminucin de la inflamacin cardiovascular. Actividad anti-inflamatoria en enfermedades degenerativas. Los procesos inflamatorios se caracterizan por un aumento en la permeabilidad del tejido endotelial y el flujo de leucocitos hacia el intersticio, resultando en un edema. En cada paso de la cascada inflamatoria intervienen mediadores biolgicos y es sobre la sntesis de estos o sobre su actividad que actan los agentes antiinflamatorios. Si bien la inflamacin es una respuesta normal al dao de un tejido, cuando es descontrolada como en el caso de una enfermedad autoinmune tal como la artritis reumatoidea o la enfermedad de Chrohn, o cuando est asociada a respuestas alrgicas como en el caso del asma o al shock anafilctico, es necesario administrar compuestos que controlen dicho proceso inflamatorio. Algunas plantas ricas en ciertos flavonoides han sido utilizadas tradicionalmente para el tratamiento de procesos inflamatorios, y ltimamente se han realizado estudios con flavonoides aislados de las mismas, inclusive los de especies de Citrus, como potenciales agentes antiinflamatorios.1 Por otro lado, la opcin de utilizar los llamados bioflavonoides como antiinflamatorios inespecficos o ms an para el tratamiento de las enfermedades 9

neurodegenerativas vinculadas a la edad ha generado controversia, bsicamente por las dudas sobre su biodisponibilidad e inactivacin metablica. 23 Sin embargo, nuevas evidencias de su efectividad in vitro y en ensayos clnicos, ms su bajo costo y ausencia de los efectos colaterales e intolerancia que producen las drogas de sntesis actualmente utilizados, justifican investigar su uso. Se ha encontrado actividades muy interesantes en algunos flavonoides de Citrus tales como la hesperidina y la diosmina. El mecanismo de su actividad anti-inflamatoria sera su capacidad para inhibir la sntesis y las actividades biolgicas de diferentes mediadores pro-inflamatorios, tales como los derivados del cido araqudnico: las prostaglandinas E2 y F2 y el tromboxano A2 1. Los flavonoides tambin se han postulado como posibles agentes teraputicos para la prevencin o tratamiento de enfermedades degenerativas particularmente las que afectan al cerebro. Estas se han vinculado a procesos inflamatorios mediados por ROS (especies reactivas de oxgeno). Las respuestas inflamatorias y sus mediadores pueden jugar un rol central en la patognesis de varias enfermedades neurodegenerativas que involucran la activacin crnica de las clulas microgliales, tales como el Alzheimer, Parkinson y demencia asociada al sndrome de inmunodeficiencia. 24 Un estudio realizado con 29 extractos de plantas ricas en polifenoles y compuestos puros demostraron que haba una relacin entre la estructura del flavonoide y esta actividad: los aglicones resultaron ms activos que su glicsido, por ejemplo diosmetina vs diosmina; la sustitucin 4-OH en el anillo B es ms efectiva que la 3-OH 4-metoxi, por ejemplo apigenina vs diosmetina; las flavonas son ms potentes que las flavanonas, es decir apigenina vs naringenina.25 Los resultados obtenidos en cuanto a su actividad general como a su baja toxicidad permiten postular tanto a la apigenina como la diosmetina para la realizacin de ensayos clnicos para evaluar su eficacia en enfermedades neurodegenerativas tales como el Alzheimer u otras que implican procesos inflamatorios, ya que han demostrado ser potentes agentes teraputicos para el tratamiento de enfermedades crnicas inflamatorias vinculadas a los AGE (advanced glycation end products ) debido a su poder antioxidante. En estos ensayos es muy importante tener en cuenta que la forma de administracin debe permitir que se alcancen dosis teraputicas en los tejidos en cuestin.

Traducido y resumido por Erica Wilson para Profitocoop.

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