FARMACOLOGA II

Farmacologa de la Enfermedad de Parkinson

COORDINADOR: Dr. Pablo Bonardo COLABORADORES: Dra. Albini Vernica, Begu Carolina, Fernndez Fastuca Laura, Franco Claudia, Guerrero Martina, Mensa Federico, Parcerisa Ma. Florencia, Saidn Sheila, Tringler Natalia, Vanzetti Cecilia, Wexler Luciana.

2003

ndice
Neurotransmisin dopaminrgica...................................................2 Ciclo biolgico de la dopamina como neurotransimsor..................................................................................2 Vas dopaminrgicas..........................................................................4 Receptores dopaminrgicos................................................................6

Enfermedad de Parkinson...............................................................8 Fisiopatologa.....................................................................................9 Tratamiento farmacolgico actual de la enfermedad..............................................................................15 Agonistas Dopaminrgicos...............................................................19 Anticolinrgicos...............................................................................27 Inhibidores de la COMT...................................................................28 Amantadina......................................................................................32 Selegilina..........................................................................................33

FARMACOLOGA GENERAL DE LA NEUROTRANSMISIN DOPAMINRGICA INTRODUCCION

A partir del descubrimiento de la Dopa-decarboxilasa en 1938 y de esta forma comenzando a dilucidar la cadena de biosntesis de las catecolaminas, se logr el primer paso en la descripcin de la dopamina (DA), la cual en un principio, fue identificada slo como un mero eslabn de dicha cadena, para luego en la dcada del 60 demostrarse parte de su distribucin cerebral, conocindose su verdadera funcin de neurotransmisor. El descubrimiento de la fisiopatologa del Parkinson, as como la de otros trastornos motores, y su posible participacin en la psicosis; impuls el desarrollo de numerosas investigaciones sobre este neurotransmisor en las ltimas dcadas.

CICLO BIOLGICO DE LA DOPAMINA COMO NEUROTRANSMISOR

Biosntesis: De la misma forma que para la biosntesis de otras catecolaminas, la captura de la lTirosina y su posterior hidroxilacin a l-Dopa por la Tirosina hidroxilasa (TH), constituye el primer paso en la formacin de Dopamina. Esta reaccin depender de la biodisponibilidad de un cofactor, la tetra-hidropterina; y constituye el paso limitante en la sntesis. Consecutivamente se produce la descarboxilacin de la l-Dopa a Dopamina por la l-Dopa descarboxilasa o l-aminocido aromtico descarboxilasa (l-AAAD), para la cual se necesita de piridoxina (vitamina B6) como cofactor. La Dopamina liberada a la hendidura sinptica ejerce control sobre la actividad de la tirosina hidroxilasa a travs de la estimulacin de receptores presinpticos dopaminrgicos. La diferenciacin experimental entre neuronas noradrenrgicas y dopaminrgicas se hizo posible gracias al conocimiento de que las segundas carecan de la enzima Dopamina-bhidroxilasa, lo que posibilitaba la implementacin de inmunomarcaciones con el fin de dilucidar su distribucin qumica cerebral. La ausencia de esta enzima explica tambin la ausencia de Octopamina (la cual se formara a partir de la Tiramina) en la neuronas dopaminrgicas. Almacenamiento y liberacin: La DA se concentra en las vesculas sinpticas a nivel de las terminaciones nerviosas gracias a un gradiente generado por una bomba de protones (inhibible por Reserpina). Tambin existe, pero en menor cantidad, DA libre en citoplasma. Esta concentracin est regulada por la MAO. La DA acumulada en vesculas se libera por estmulo nervioso (despolarizacin del terminal sinptico con la consiguiente entrada de Ca ++) al espacio sinptico para actuar tanto en la postsinapsis (ejerciendo su accin) como en la presinapsis 2

(inhibiendo su propia liberacin). Distintas sustancias incrementan la liberacin de Dopamina hacia la hendidura sinptica desplazando a la DA de la vescula e induciendo su liberacin calcio independiente, tal es el caso de la tiramina, las anfetaminas y la amantadina. Tambin se ha propuesto, a nivel de las dendritas, una liberacin calcio dependiente de DA que podra tener un rol fisiolgico importante. Aparentemente, esta liberacin tendra un efecto modulatorio a nivel de la Sustancia Nigra Pars Reticular sobre la neurotransmisin Gabargica y regulara la informacin de este ncleo hacia el tlamo (ver Fisiopatologa del Parkinson). Inactivacin de la dopamina: La DA puede ser inactivada tanto en el compartimiento intra como extracelular: En el compartimiento intracelular: la DA (proveniente de el exceso de sntesis o de su recaptacin) es convertida a cido dihidrofenilactico (DOPAC) por la enzima Monoamino oxidasa B (MAO B). En el compartimiento extracelular: el metabolismo se produce a travs de una enzima de origen glial, la Catecol-o-metil transferasa (COMT), transformando a la DA en cido Homovanlico (HVA).

Fig. 1: Cadena de sntesis y degradacin enzimtica de la dopamina. LAAD: l-aminocido aromtico descarboxilasa. MAO: monoaminooxidasa. COMT: catecol-O-metiltransferasa. DOPAC: cido dihidroxifenilactico. HVA: cido homoavanlico.

VAS DOPAMINRGICAS
El sistema Dopaminrgico comprende vas y ncleos que constituyen dos sistemas anatmicos distintos, el sistema Hipotalmico y el sistema Mesenceflico. Sistema dopaminrgico Hipotalmico: Esta formado por los ncleos: A11, sitio de origen del Sistema Diencefaloespinal que proyecta sus fibras caudalmente hacia la sustancia gris dorsal de la mdula espinal. A12, que contiene las Clulas dopaminrgicas Tuberoinfundibulares (TI) y Tuberohipofisarias (THP).

Los axones cortos se proyectan en la eminencia media y por el infundbulum en el lbulo intermedio de la hipfisis. Algunas proyecciones terminan en las cercanas del sistema

porta hipotlamo-hipofisario modulando la salida de las hormonas hipofisarias, como la prolactina. A11, A13, A14. Estas clulas dopaminrgicas forman Incertohipotalmico, neuronas cuya funcin es menos conocida. el Sistema

Sistema dopaminrgico Mesenceflico: La mayora de las neuronas dopaminrgicas se encuentran en este sistema. A este nivel se pueden apreciar dos estructuras anatmicas que albergan a todos los ncleos del sistema, la Sustancia Nigra y el Area Tegmental Ventral (ATV), los cuales se dividen en tres: A8, la extensin postero-lateral de la Sustancia Nigra. A9, la Sustancia Nigra compacta. A10, el ATV localizada en el mesencfalo ventral, limitado dorsalmente por el ncleo rojo y lateralmente por la sustancia negra.

Fig. 2: Sistema dopaminrgico mesenceflico.

Las proyecciones ascendentes permiten diferenciar dos sistemas principales: El SISTEMA NIGROESTRIATAL: Las proyecciones de A8-9-10, se dirigen hacia el ncleo Accumbens (fibras procedentes de los tres ncleos) y al complejo Caudado-Putamen (fibras principalmente de A9). El ncleo Subtalmico es inervado tambin por A9. El SISTEMA MESOCORTICOLMBICO: La inervacin principal de este sistema es proveniente del ATV (A10) aunque tambin recibe fibras de A9. Los tubrculos y ncleos olfatorios, y las cortezas piriforme y entorrinal se encuentran ampliamente inervados por fibras dopaminrgicas provenientes de ambos ncleos. La mayora de la inervacin septal proviene del rea A10.

RECEPTORES DOPAMINRGICOS
La primer clasificacin de receptores dopaminrgicos los dividi en dos subtipos: D1 y D2. Luego con el desarrollo de tcnicas de clonacin, fue posible identificar otros subtipos: D3, D4, D5. Estos cinco subtipos pueden agruparse en aquellos que tienen actividad similar a D1 y aquellos que tienen actividad similar a D2. En el siguiente cuadro se pueden observar sus mecanismos de acoplamiento, localizacin neuronal, distribucin en el SNC y las funciones desarrolladas. Acoplamiento Sub- LocalizaDistribucin en el SNC cin tipos neuronal D1 Postsinptica Neoestriado, ncleo accumbens, tubrculo olfatorio, sustancia nigra pars reticulata, globo plido, ncleo entopeduncular y subtalmico. Ncleo dorsal y lateral del tlamo. D5 SIMIL Inhibicin de adenilatociclasa D2 por unin a D2 Pre y post sinptica Funcin

SIMIL Activacin de adenilatociclasa D1 por unin a protena Gs.

Tubrculo mamilar lateral, ncleo pretectal anterior Caudado, putamen, ncleo Regulacin accumbens, tubrculo de olfatorio, calleja, bulbo motricidad.

Regulacin de motricidad, Funciones cognitivas, motivacin y secrecin de Parathormon a No establecida

protena Gi y Go.

olfatorio, corteza frontal, glndula pituitaria.

D3

Pre y post sinptica

D4

Ncleo accumbens, calleja, tubrculo olfatorio, corteza del cngulo, tubrculo mamilar medial, ncleo del septum. Mdula, corteza frontal.

funciones cognitivas, motivacin, actividad neuronal dopaminrgica y secrecin de hormonas Hipofisiarias. Regulacin de la motivacin

No establecida

Tabla 1. Principales caractersticas de los receptores dopaminrgicos.

Fig. 3: Estructura del receptor D2.

Fig. 4: Acoplamiento de receptor D1 a protena G.

ENFERMEDAD DE PARKINSON
La enfermedad de Parkinson es un sndrome neurodegenerativo idioptico sintomticamente caracterizado por la presencia de temblor, bradicinesia, rigidez y alteraciones posturales. A partir de las publicaciones de Ehringer y Hornykiewicz en 1960, describiendo la reduccin de los niveles de dopamina en el estriado y Sustancia Nigra, se pudo descubrir el sistema mesoestriatal y de ah en ms a un tratamiento efectivo: la l-Dopa. A pesar de haber transcurrido numerosas dcadas desde su descubrimiento, sigue siendo sta aun la terapia ms efectiva.

FISIOPATOLOGA
La lesin fisiopatognica de mayor significancia clnica en la enfermedad del Parkinson es la prdida parcial o total de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra pars compacta. Consecuentemente a la prdida de las aferencias provenientes de este ncleo, disminuyen los niveles de dopamina en el estriado. Tambin existe prdida neuronal, aunque de menor relevancia, en otros sistemas aminrgicos. Aparentemente, la prdida neuronal en el ncleo basal de Meynert, parte importante de la inervacin colinrgica central y relacionado ntimamente con las funciones cognoscitivas, sera la causa de la aparicin tarda de demencia en estos pacientes. Para comprender la fisiopatologa de esta patologa es relevante conocer el modelo terico actual del circuito de los ganglios basales. Tomando al circuito como un sistema cerrado que comienza y termina en corteza, se puede observar que la informacin se procesa a travs de dos vas: directa e indirecta (fig. 5), ambas convergiendo en el tlamo (ncleos ventral lateral y anterior). En uno de ellos, la informacin del estriado pasa directamente a los ncleos de salida (Globo plido externo y Sust. Nigra P. Reticulata) delimitando la Va Directa y en el otro, la informacin llega a los ncleos de salida a travs del Globo plido externo y el Ncleo Subtalmico constituyendo la Va Indirecta. Observando la figura 1 podemos deducir que la informacin procesada a travs de la va directa termina estimulando la corteza, en tanto la va indirecta termina inhibindola. Las reas de la corteza estimuladas son principalmente el rea motora suplementaria y premotora, ambas involucradas en la planificacin e iniciacin del movimiento y relacionadas ntimamente con la fisiopatologa de la enfermedad. As mismo las neuronas estriatales que proyectan directamente en los ncleos de salida (va directa) poseen receptores dopaminrgicos estimulatorios (D1), en tanto las neuronas que proyectan al globo plido externo (va indirecta) poseen receptores dopaminrgicos inhibitorios (D2). De esta forma, la dopamina proveniente de la Sustancia Nigra actuara en el estriado inhibiendo la va indirecta (inhibitoria) y estimulando la va directa (estimulatoria) la cual asegurara el apropiado flujo de neurotransmisores a las reas corticales mencionadas.

Fig. 5: Circuito de los ganglios basales. Vas directa e indirecta.

La va directa (fig. 6) nace en la corteza y enva fibras glutamatrgicas (excitatorias) hacia el ncleo estriado. A este nivel, la dopamina proveniente de la sustancia nigra pars compacta acta sobre receptores D1 estimulando dicha va. Desde el estriado se proyectan neuronas que utilizan al GABA y a la Sustancia P como neurotransmisores ejerciendo un efecto inhibitorio sobre el globo plido externo y la sustancia nigra pars reticulada que conforman los ncleos de salida. De este modo, disminuye la actividad de estos ncleos, es decir, disminuye la inhibicin que estos ncleos ejercen sobre el tlamo. As, este ltimo se libera y cierra el circuito aumentando su actividad sobre la corteza por medio de la accin del glutamato.

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Fig. 6: Va directa. La va indirecta (fig. 7) tambin nace en la corteza y, de la misma manera que la va directa, neuronas glutamatrgicas (excitatorias) envan sus proyecciones hacia el ncleo estriado. Pero, en este caso, la dopamina proveniente de la sustancia nigra ejerce un efecto modulatorio inhibitorio actuando sobre receptores D2 y disminuyendo la actividad de las conexiones inhibitorias (cotransmisin GABA-encefalina) que parten desde el ncleo estriado hacia el globo plido externo. Por lo tanto, este ltimo aumenta su accin inhibitoria sobre el ncleo subtalmico de Luys mediante la accin del GABA como neurotransmisor. Como consecuencia, el ncleo subtalmico disminuye su actividad estimulatoria sobre los ncleos de salida (globo plido externo y sustancia nigra pars reticulada) reduciendo su actividad inhibitoria talmica. As, nuevamente el tlamo se libera y aumenta su accin glutamatrgica sobre la corteza finalizando de esta forma el circuito.

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Fig. 7: Va indirecta. Este mecanismo modulatorio comienza a fallar a medida que se incrementa la prdida de neuronas dopaminrgicas (70-80% aproximadamente). La ausencia de la actividad dopaminrgica en el estriado hace que la va indirecta, se vea relativamente estimulada ante la falta del control inhibitorio dopaminrgico actuando sobre los receptores D 2. De la misma forma la va directa se mantiene inhibida tambin debido a la falta de estimulacin dopaminrgica estriatal sobre los receptores D 1. Todo esto provoca una excesiva inhibicin del tlamo motor, disminuyendo la actividad sobre el rea motora cortical. Este modelo explicara la akinesia como sntoma de la enfermedad, pero la rigidez y temblor no quedan aun totalmente aclarados. En relacin con esto ltimo, si bien muchos de los sntomas de la enfermedad se explicaran parcialmente como consecuencia de lo detallado anteriormente, la fisiopatologa del temblor siempre fue tema de debate. Actualmente, est aceptada la existencia de neuronas con actividad elctrica sincrnica con los movimientos del temblor como

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consecuencia de la desaferentacin dopaminrgica. Se demostr este tipo de descargas en el GPi (Globo plido interno), GPe (Globo plido externo), y en mayor medida en el NSL (Ncleo Subtalmico de Luys), existiendo evidencias de que este ltimo ncleo tendra un rol patognico primario en este sntoma. Incluso se sabe que la destruccin del NSL elimina el temblor parkinsoniano. Determinados mecanismos compensatorios no completamente comprendidos, se ponen en marcha para equilibrar el dficit dopaminrgico (fig. 8). Se demostr la hiperactividad en la transmisin glutamatrgica proveniente de la corteza hacia el estriado. Aumenta tanto la concentracin y liberacin de glutamato como el porcentaje de sinapsis glutamatrgicas en el estriado. Aparentemente, esto estara relacionado con el hallazgo de la existencia de upregulation presinptica de los receptores D 2 (receptor inhibitorio) en las sinapsis corticoestriatales. La dopamina proveniente del SNpc actuara en las sinapsis coticoestriatales presinpticamente sobre el terminal cortical inhibiendo la liberacin de glutamato en el estriado. Pero al disminuir los niveles de dopamina en el estriado la inhibicin presinptica desaparece, aumenta la densidad de los receptores D 2 presinpticos y la liberacin de glutamato se incrementa. Por todo ello, se postula que los agonistas dopaminrgicos (la mayora potentes agonistas D 2) ejerceran su accin actuando sobre esos receptores presinpticos, y de esta forma reduciendo la liberacin de glutamato. Se sabe tambin que la hiperexcitabilidad de las sinapsis glutamatrgicas estara ntimamente relacionada fisiopatolgicamente con las complicaciones motoras que se presentan en pacientes con mayor evolucin de la enfermedad. Si bien las neuronas estriatales poseen receptores glutamatrgicos AMPA y Kainato, los receptores NMDA seran los involucrados primariamente en la transmisin de la sobreestimulacin glutamatrgica cortical. Experimentalmente se demostraron los efectos beneficiosos de los antagonistas de los receptores NMDA, los cuales, si bien potenciaran los efectos de la l-Dopa, tendran claros efectos disminuyendo las complicaciones motoras. Se demostr que parte de los efectos de la Amantadina estaran mediados por un antagonismo de estos receptores.

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SIN DESNERVACIN NIGROESTRIATAL

CON DESNERVACIN NIGROESTRIATAL

Fig. 8: Durante el funcionamiento fisiolgico normal, la dopamina actuara tanto en la pre como en la postsinapsis. Debido a la desnervacin nigroestriatal la dopamina disminuye, as como la actividad inhibitoria dopaminrgica para la liberacin de Glutamato en la presinapsis, evidencindose a razn de ello un aumento en la actividad de las sinapsis glutamatrgicas hacia el estriado con una up-regulation presinptica de receptores inhibitorios para dopamina (D2). SNpc: Sustancia Nigra Pars Compacta. Glut: Glutamato Por todo ello, actualmente se revaloriza la importancia de la transmisin glutamatrgica en la enfermedad de Parkinson, tendiendo a pensar en dicha patologa ms como un disbalance entre el glutamato y la dopamina que entre esta ltima y la acetilcolina, como se pensaba aos atrs. Adems, si bien la terapia con anticolinrgicos es efectiva en pacientes seleccionados, la utilizacin de este grupo de drogas se ve actualmente limitada por los frecuentes efectos adversos centrales como son el Sndrome Confusional y el Delirium a los cuales los pacientes con la enfermedad son particularmente sensibles.

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TRATAMIENTO FARMACOLGICO
La enfermedad de Parkinson fue la primera enfermedad degenerativa del sistema nervioso central en la que se logr revertir la sintomatologa por medio de la reposicin del neurotransmisor en dficit. Esto y la elevada frecuencia de presentacin de esta enfermedad hacen que su teraputica sea motivo de numerossimos estudios en todo el mundo. Fue en 1961 en que por primera vez se administr levodopa a pacientes parkinsonianos y an hoy esta droga sigue siendo la base fundamental en el tratamiento de la enfermedad. A pesar de que muchas otras drogas han sido aprobadas para el manejo del paciente parkinsoniano, actualmente se utilizan en la clnica: L-Dopa asociada a Inhibidores de descarboxilasa de aminocidos aromticos. Agonistas dopaminrgicos. Anticolinrgicos. Inhibidores de la Catecol-oxgeno-metil-transferasa (COMT). Amantadina. Inhibidores de la Monoaminooxidasa B (MAO B).

Como se ver ms adelante, se ha postulado para algunas de estas drogas una accin neuroprotectora que an no ha sido demostrada definitivamente, por lo que actualmente el tratamiento est esencialmente dirigido a contrarrestar los sntomas de la enfermedad. El tratamiento debe instaurarse de manera personalizada, inicindose cuando el cuadro del paciente lo justifique. Debe tenerse en cuenta que el tratamiento con l-dopa no se encuentra libre de complicaciones y, que a largo plazo, la efectividad disminuye presentndose efectos adversos importantes. Algunos autores sugieren iniciar el tratamiento con drogas tales, como selegilina, amantadina o agonistas dopaminrgicos, sobre todo en pacientes jvenes, para retardar el inicio de la administracin de l-dopa. Esto ltimo se debe al hecho de la supuesta existencia de neurotoxicidad que presentara la ldopa con el tratamiento crnico, tema que an es muy controvertido ya que in vitro la levodopa no se comporta como tal. El arsenal teraputico actual permite tambin, mediante combinaciones de drogas, lograr el control de los sntomas y disminuir la dosis y los efectos adversos de la l-dopa. Actualmente, el tratamiento quirrgico es una opcin posible aunque su uso est limitado a casos seleccionados y cuando el paciente ya no responde a la medicacin.

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LEVO-DOPA:
El tratamiento consiste en una terapia de sustitucin y es el eje actual en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Farmacocintica y Farmacodinamia: Debido a que la dopamina no atraviesa la barrera hematoenceflica, se debe administrar su aminocido precursor: la levo-dopa. Los preparados standard alcanzan su pico plasmtico entre 30 minutos y 2 horas luego de su administracin por va oral. Su vida media vara de 1 a 3 horas. Existen tambin preparados de liberacin prolongada que provocan menos fluctuaciones en la concentracin plasmtica de la droga. De esta manera, se obtiene una respuesta teraputica ms uniforme aunque su comienzo de accin es ms tardo. La biodisponibilidad de los compuestos standard es cercana al 99 % mientras que la de los de liberacin prolongada alcanzan un 70 % aproximadamente, por lo tanto, la dosis oral de estos ltimos debe ser un 30 % mayor que la de los primeros. A nivel del estmago, la droga sufre un primer proceso de descarboxilacin que reduce parcialmente la biodisponibilidad de droga activa. Por lo tanto, todos aquellos procesos que enlentecen la velocidad de vaciado gstrico (por ejemplo, bloqueantes colinrgicos) son un determinante en la biodisponibilidad de la droga. Los principales sitios de absorcin de la levo-dopa son el duodeno y el yeyuno por medio del sistema de transporte activo y saturable de l-aminocidos especficos. A dicho nivel fundamentalmente y en el hgado, las enzimas AADC y COMT metabolizan cerca del 90 % de la droga antes de su ingreso a la circulacin sistmica. Debido a ello, usualmente se la prescribe en asociacin con inhibidores no competitivos de la decarboxilasa perifrica y de esta manera se aumenta la biodisponibilidad de la droga a nivel del sistema nervioso central. Tales inhibidores, como la carbidopa y la benserazida, se asocian a la levo-dopa en combinaciones variables (relaciones de 1:4 y 1: 10, respectivamente). Los mismos no atraviesan la barrera hematoenceflica y, por lo tanto, inhiben la conversin perifrica de l-dopa en dopamina sin efecto a nivel del sistema nervioso central. Una vez alcanzada la circulacin general la l-dopa accede al cerebro atravesando la barrera hematoenceflica por medio del transporte activo para aminocidos neutros con los cuales compite (tirosina, fenilalanina, triptofano, leucina, isoleucina y valina). El paso siguiente consiste en la formacin de dopamina mediante la accin dela dopa decarboxilasa en las neuronas del sistema nervioso central que an no han sido afectadas por la evolucin natural de la enfermedad. Esta reaccin requiere piridoxina como co-factor adyuvante. Un pequeo porcentaje de la dopamina sintetizada permanece libre en el citoplasma neuronal mientras que el resto se almacena en las vesculas pre-sinpticas para ser liberada. Finalmente interacta con los receptores dopaminrgicos (D 1 y D2) en el terminal post-sinptico.

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Accin Teraputica: La levodopa mejora la bradicinesia, el temblor y la rigidez parkinsoniana. Usualmente, las dosis utilizadas son variables, se comienza con dosis pequeas y se ajusta la medicacin de acuerdo a la evolucin de los sntomas (pudindose alcanzar en ocasiones dosis de 2 gramos/da). El propsito teraputico buscado no pretende lograr una restitucin total de la funcin dopaminrgica, sino ms bien alcanzar una calidad de vida satisfactoria para el paciente, lo cual depende de diferentes condiciones inherentes al mismo (personalidad, carcter, circunstancias sociales, etc.) Comnmente, se la administra en tres o ms tomas asociadas a la ingesta de alimentos para disminuir algunos de los efectos adversos perifricos como las nuseas y los vmitos. Efectos Adversos: Los efectos indeseables del tratamiento pueden ser divididos, de acuerdo al lugar de accin de la levo-dopa, en perifricos o centrales. Perifricos: Nuseas y vmitos. Son extremadamente frecuentes. Estn presentes al inicio del tratamiento y son inducidos por accin de la l-dopa a nivel de los receptores dopaminrgicos ubicados en la zona quimiorreceptora gatillo en el tronco enceflico. Estos sntomas pueden ser aliviados administrando la medicacin junto con los alimentos, o aumentando la concentracin de la carbidopa en el compuesto administrado, o bien indicando la toma concomitante de domperidona. Este anti-emtico es capaz de bloquear estos receptores y, debido a su incapacidad para atravesar la barrera hematoenceflica, impide la exacerbacin de los sntomas parkinsonianos. Hipotensin ortosttica. Tambin es un sntoma esperable al inicio del tratamiento. Puede ser controlado mediante diferentes mecanismos a saber: 1. disminuyendo la dosis de l-dopa, 2. utilizando medias elsticas, 3. elevando la cabecera de la cama, 4. aumentando la ingesta de sal con la dieta, 5. asociando medicacin adicional (por ej: vasoconstrictores, fludrocortisona, etc). Constipacin. La levo-dopa disminuye la velocidad de vaciamiento gstrico y la motilidad intestinal. Estos sntomas pueden mejorar con el agregado de domperidona o agonistas serotonrgicos como el cisapride (aunque su uso actualmente est en discusin). Otras medidas a considerar son el incremento de la ingesta diaria de lquidos y de fibras y, de no revertir al cuadro, la utilizacin de enemas para los casos ms severos.

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 Incontinencia urinaria y arritmias cardacas. Tambin pueden manifestarse aunque son de aparicin menos frecuente. Centrales (relacionados con el uso crnico de levopoda) Psiquitricos. Pueden presentarse alucinaciones visuales, confusin y delirio. Estos sntomas son causados por efecto de la levodopa sobre los receptores dopaminrgicos a nivel del sistema lmbico y pueden mejorar en forma significativa con el uso de antipsicticos atpicos que presentan nulo o escaso efecto neurolptico. Deterioro de fin de dosis o wearing off. Se lo define como la disminucin de la movilidad o la destreza, de presentacin y evolucin gradual en un perodo de minutos u horas, en relacin temporal estrecha con la toma de la medicacin. Podra estar relacionado con la dificultad de la neurona de la sustancia nigra para almacenar la dopamina sintetizada y, como consecuencia, los sntomas mejoraran con el agregado de dosis intermedias de levodopa. Mioclonas. Son frecuentes, generalizadas (en especial en las extremidades) y pueden manifestarse durante el sueo. Congelamiento o freezing. Consiste en la incapacidad para iniciar la marcha (el paciente aparenta estar congelado en el lugar) aunque, una vez iniciada sta, el paciente la puede realizar adecuadamente. Sin embargo al detenerse, girar, atravesar marcos de puertas u otro impedimento visual, el freezing suele volver a manifestarse. Puede hacerse presente en diversas circunstancias tales como: fenmeno de fin de dosis, tratamiento con dosis insuficientes, efecto excesivo de medicacin dopaminrgica o bien como un problema independiente de la terapia recibida. Discinesias. Son primariamente de 2 tipos: coreicas y distnicas. Las primeras se caracterizan por ser movimientos involuntarios rpidos, continuos y no estereotipados del cuerpo, que pueden ser circunscriptos o bien generalizados. En la enfermedad de Parkinson la corea representa un efecto indeseado de la levo-dopa. Las distonas, en cambio, se caracterizan por la postura anormal sostenida de cualquier parte del cuerpo ya sea sola o combinada. Si stas se encuentran en ausencia de las coreas, habitualmente sugieren sntomas parkinsonianos ms que un efecto propio de la levo-dopa. Por el contrario, cuando se hallan asociadas con movimientos coreicos, representan un efecto no deseado de la levo-dopa, como fuera descripto para las coreas en forma independiente. Pueden aparecer en tres circunstancias relacionadas con el ciclo de respuesta a la levodopa: cuando los niveles plasmticos de levodopa alcanzan su efecto mximo, o bien pueden estar presentes tanto al inicio como al final del ciclo de la levodopa (discinesias bifsicas) o finalmente, como un fenmeno exclusivo del wearing off al final del ciclo.

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 Acatisia y ansiedad. No existe una explicacin clara de su etiologa pero se observa mejora de los sntomas con la administracin concomitante de benzodiacepinas.

AGONISTAS DOPAMINRGICOS
El perfil farmacodinmico de los agonistas dopaminrgicos utilizados en la enfermedad de Parkinson es similar al de la dopamina. Se encuentran divididos en dos familias, los derivados del cornezuelo de centeno (ergot-derivaties), las ergolinas, y aquellos que no poseen la estructura del cornezuelo de centeno (not ergot-derivaties). Entre las ergolinas se encuentran: bromocritina, pergolide, y lisuride. Y las drogas no derivadas del cornezuelo de centeno son la apomorfina y los nuevos agonistas dopaminergicos, pramipexol y ropirinol. Estn indicados en el tratamiento del Parkinson junto con levodopa/carbidopa o levodopa/benserazida, para evitar las complicaciones motoras que la levodopa provoca a lo largo del tratamiento. Disminuyen las fluctuaciones motoras y permiten reducir la dosis de levodopa. En la actualidad existen distintas tendencias que proponen comenzar el tratamiento del Parkinson de comienzo precoz con agonistas dopaminergicos, para evitar el uso temprano de levodopa y, por lo tanto, retardar la aparicin de sus efectos adversos. Los agonistas dopaminrgicos (AD) poseen efectos adversos similares a los de la levodopa y comunes a ambas a familias, tanto los que derivan de las ergolinas como los que no. Estos se deben a la accin que tienen sobre los receptores dopaminergicoas que se hallan en la periferia. Entre ellos, encontramos: -Hipotensin ortosttica, -Nauseas y vmitos -Dolor abdominal -Sequedad de boca -Mareos -Sedacin Estos sntomas usualmente revierten con el uso continuo de la droga. A altas dosis pueden producir: -Confusin -Alucinaciones -Psicosis

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Los compuestos derivados de cornezuelo de centeno han manifestado, adems de los mencionados, otras alteraciones tales como: -Eritromialgia y edema. -Disminucin de la circulacin en las extremidades (debido a vasoconstriccin). -Fibrosis pleuropulmonar y retroperitonea (con engrosamiento de la pleura y derrames pleurales). Los AD derivados del cornezuelo no deberan ser prescriptos a aquellos pacientes con sensibilidad a sus componentes. De todas formas estos efectos ocurren muy rara vez y revierten al suspender el AD que se est utilizando. En caso de ser necesario cambiar de medicacin, de un agonista dopaminrgico a otro, se puede realizar sin mayores complicaciones, el paciente debe tomar la ltima dosis del da de su droga habitual hasta ese momento, y al da siguiente comienza con la nueva medicacin, lgicamente con la respectiva dosis.

AGONISTA DERIVADOS DE CORNEZUELO DE CENTENO BROMOCRIPTINA:

Pertenece a la familia de las ergolinas, deriva del cido lisrgico al que se le agrega un tomo de bromo. Es un potente agonista de los receptores D 2 a nivel central y antagonista de los sitios D1 y con escasa accin sobre D 3, por lo tanto todas las acciones farmacolgicas se deben a la estimulacin de dichos receptores a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC), del aparato cardiovascular, del eje hipofisario-hipotalmico y tracto gastrointestinal. Farmacocintica: Se administra por va oral, es una base dbil e insoluble en agua. Se absorbe a nivel gastrointestinal en un 28%, posee un importante efecto de primer paso heptico, por lo que solo el 6% de la droga alcanza la circulacin. Las concentraciones plasmticas mximas se producen 1.5 a 3 horas despus de la administracin. Tiene una vida media de eliminacin de 4-6 hs y una unin a protenas de 85-95 %. Sufre biotransformacin heptica, sus metabolitos son inactivos y son excretados en la bilis. Accin teraputica: La bromocriptina est indicada, juntamente con levodopa para evitar las complicaciones que derivan del uso prolongado de la misma sobre todo en aquellos pacientes cuyo 20

principal problema ha consistido en las fluctuaciones motoras, como deterioro de fin de dosis, periodos off, los fenmenos de pico de dosis, y principalmente permite disminuir la dosis de levodopa en un 25-50 %. Al disminuirse la dosis de levodopa se ve una gran mejora en aquellos paciente que presentan congelamiento, discinesias, distona o alucinaciones. Dentro de las principales indicaciones de la bromocriptina se encuentran: distona matinal temprana, especialmente cuando es ingerida la noche anterior, las reacciones distnicas de fin de dosis y para aliviar las caractersticas distnicas que pueden haber precedido el inicio del parkinsonismo o el tratamiento antiparkinsoniano. Se observ que presenta una mayor eficacia para el control parkinsoniano, en comparacin con la amantadina y el trihexifenidilo, pero al igual que la levodopa, no es muy eficaz contra la inestabilidad postural y no mejora los dficits cognitivos del parkinsonismo Efectos Adversos: Presenta todos aquellos indicados para los agonistas dopaminrgicos, y por ser un derivado del cornezuelo de centeno, produce, adems, vasoconstriccin y fibrosis. Puede presentarse un "fenmeno de primera dosis" que se manifiesta por un colapso cardiovascular brusco, (hipotensin). Debe administrarse con precaucin en los pacientes que toman medicacin antihipertensiva por lo cual se recomienda comenzar su administracin en dosis pequeas y aumentar las mismas de acuerdo a la tolerancia del paciente hasta alcanzar las dosis necesarias. Tambin se describen alucinaciones, sueos vvidos y otros problemas psquicos (especialmente confusin y pensamiento paranoide), que pueden ser limitantes en el tratamiento insaturado. Menos frecuentemente han sido descriptos: visin borrosa, disnea, arritmias, convulsiones y pericarditis constrictiva. Dosificacin: La dosis ms eficaz puede variar de un paciente a otro, por lo cual no existe una dosis standard siendo preferible observar la respuesta en cada caso en particular. Se recomienda comenzar con dosis bajas, 1.25 mg, e ir aumentndola gradualmente, no ms de 5 mg por semana, hasta lograr una dosis efectiva de aproximadamente 2.5 a 20 mg / da, para lograr el mximo de tolerancia y minimizar la cantidad de frmaco necesaria para un efecto ptimo. De este modo se evitan los efectos colaterales que resultaran de una mayor dosificacin, como hipotensin y nuseas, pero no suele desarrollarse una tolerancia similar a otros efectos colaterales como alucinaciones o discinesias.

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LISURIDA:
Mecanismo de Accin: Es un derivado sinttico que difiere de la bromocriptina en su estructura ergolnica y se presume que posee una potencia 13 a 15 veces mayor que sta. Acta como agonista sobre receptores D2 y es antagonista de los D1, tanto a nivel central como perifrico. Farmacocintica: Es una droga que posee una vida media de 2h, es muy hidrosoluble, por lo cual puede disolverse en soluciones acuosas y de este modo administrarse por va intravenosa o subcutnea. Accin teraputica: Su administracin conjunta con la levodopa permite reducir los fenmenos de fin de dosis y los episodios wearing-off, aumentar los perodos On y disminuir la dosis de levodopa administrada. La caracterstica de ser soluble en agua le otorga ventajas frente a los dems agonistas dado que permite su administracin por va intravenosa o subcutnea obtenindose una estimulacin continua sobre los receptores dopaminrgicos. De este modo, su uso estara indicado en aquellos pacientes que presentan dificultades en la ingesta oral ya sea por excesivas alteraciones motoras o por estados postoperatorios. Dosificacin: La dosis de esta droga es muy variable con respecto a cada paciente. Se ha observado una gran diferencia en las concentraciones plasmticas halladas en un mismo paciente por lo cual es dificultoso determinar una dosis ptima. De todos modos, se estima que la misma vara entre 0.1 y 0.8 mg con una media de 0.5 mg.

PERGOLIDA: Es una droga agonista de receptores dopaminrgicos D2 y D1. Accin teraputica: Habitualmente, se recomienda su uso junto a la levodopa permitiendo disminuir la dosis de esta ltima y dismimuyendo las fluctuaciones motoras y las diskinesis de pico de dosis.

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Puede obtenerse un aumento de los perodos On y una disminucin de los intervalos de congelamiento. Efectos adversos: La Pergolida no presenta respecto a la bromocriptina ninguna diferencia en relacin con las disquinesias, la distona o los efectos colaterales psicticos. Dosificacin: Debido a que su accin es ms corta se necesitan mayores dosis que con los otros agonistas. Esto incrementa el riesgo de presentar mayores efectos adversos como nuseas e hipotensin. La dosis actual recomendada vara entre 2 a 4,5 mg / da distribuida en varias tomas. Para poder evitar alguno de los efectos adversos se presentan las mismas recomendaciones que con los dems agonistas.

AGONISTA NO DERIVADOS DEL CORNEZUELO DE CENTENO PRAMIPEXOL:

Es un agonista no ergolnico, que tiene accin sobre los receptores D 2, D3 y D4. Farmacocintica: Presenta una buena absorcin por va oral, con escasa unin a protenas. Sus efectos se observan a las 2 h. Se elimina en un 90 % aproximadamente sin metabolizar por orina, tanto por filtracin glomerular como por secrecin tubular, a travs del sistema de secrecin de cidos orgnicos y una pequea fraccin (1 % - 2 %) por las heces. La vida media de eliminacin vara entre 8 a 14 h. Slo un 9 % se elimina por hemodilisis, por lo que no es recomendable administrarlo en pacientes hemodializados. Accin teraputica: Sus indicaciones son similares a la de los otros agonistas; se puede utilizar junto con levodopa para disminuir las fluctuaciones motoras, los fenmenos de fin de dosis y los perodos off. Permite disminuir la dosis de levodopa en un 27 %-30 %. Como con todos los agonistas dopaminrgicos est la tentativa de utilizarlo desde el comienzo de la terapia de la enfermedad de Parkinson, porque por un lado retardara el inicio de las fluctuaciones motoras provocadas por la levodopa y por otro lado su eficacia es comparable con los antiguos agonistas dopaminrgicos, pero sin los efectos adversos que provocan por ser derivados ergolnicos. Sus principales indicaciones son la monoterapia en el parkinson de

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aparicin temprana, prolongando de este modo, el uso de levodopa y sus consecuentes efectos adversos. Efectos adversos: Los efectos adversos ms comunes que presentan los pacientes parkinsonianos tratados con pramipexol corresponden a aquellos comunes a los dems agonistas (nuseas, constipacin, sequedad de boca, hipotensin ortosttica, sncopes, astenia, vrtigo, somnolencia, insomnio, alucinaciones y pueden empeorar las disquinesias). La frecuencia de alguno de estos efectos es diferente segn sean pacientes tratados por Parkinson temprano o tardo. Tambin se pueden presentar alteraciones metablicas como edemas perifricos y prdidas de peso. Se han reportado, casos aislados de elevacin de las transaminasas hepticas, pero no se ha determinado una relacin directa con el uso continuo de pramipexol. Dosificacin: El pramipexol se administra por va oral. Se recomienda iniciar el tratamiento a bajas dosis e ira aumentndola lentamente. El rango de dosis recomendado es de 1,5-4,5 mg/da dividido en tres tomas. Si se desea discontinuar el tratamiento se recomienda realizarlo luego de una semana de haberlo iniciado, de todas formas la suspensin del mismo no ha reportado ningn efecto adverso. En caso de insuficiencia renal disminuye la eliminacin de la misma, por lo cual las dosis deben ser ajustadas. Se recomienda monitorear los niveles de creatinina e indicar las dosis segn los resultados. Algunos autores sugieren que la dosis diaria de pramipexol debe disminuirse en la misma proporcin a la disminucin de la excrecin de creatinina. Debido a que el pramipexol no se elimina por hemodilisis no es recomendable su uso en pacientes hemodializados.

ROPINIROL
Mecanismo de accin: Pertenece a la familia de los agonistas no ergolnicos con accin principalmente sobre D 2 y D3 careciendo de actividad sobre D1.

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Farmacocintica: Se administra por va oral con una biodisponibilidad del 55 % alcanzando su pico plasmtico a las 2 h. Su vida media vara de 3-5 h y es metabolizado en el hgado, formando metabolitos inactivos unidos al cido glucurnico. Accin teraputica: Se puede utilizar en combinaciones con levodopa disminuyendo las fluctuaciones motoras, los fenmenos de fin de dosis y los perodos off. Como con todos los agonistas dopaminrgicos est la tentativa de utilizarlo como monoterapia desde el comienzo de la enfermedad porque retardara el inicio de las fluctuaciones motoras provocadas por la levodopa y su eficacia sera comparable a la de los antiguos agonistas dopaminrgicos pero sin los efectos adversos indeseables que aquellos provocan por ser derivados ergolnicos. Efectos Adversos: Se han observado varios efectos adversos similares a los descriptos para el resto de los agonistas dopaminrgicos aunque es menos propenso a inducir alteraciones psiquitricas. No se han reportado alteraciones observadas con los derivados del cornezuelo de centeno como ser fibrosis pleural o peritoneal o eritromialgia. Dosificacin: Se administra 0,25 mg inicialmente, alcanzando 3-6 mg como dosis usual. Sus efectos adversos se pueden disminuir reduciendo la dosis inicial e incrementndola lentamente. Tabla 2. Agonistas dopaminrgicos. AGONISTA Bromocriptina Pergolida Pramipexol Ropirinol D1 + D2 + + + + D3 ? + 5-HT + a NA ? -

APOMORFINA: La Apomorfina, primer agonista dopaminrgico sintetizado, fue descripta como una droga capaz de revertir los signos cardinales de la enfermedad de Parkinson en la dcada del 50. La falta de conocimiento sobre los mecanismos fisiolgicos de accin de la apormorfina y la necesidad de aplicarla parenteralmente, posterg estudios clnicos con la misma.

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Mecanismo de accin: Es un potente agonista de los receptores D 1 y D2, con un poderoso efecto antiparkinsoniano. Farmacocintica: Presenta muy escasa biodisponibilidad por va oral debido a un importante efecto de primer paso heptico. Luego de la administracin por va subcutnea o intravenosa se observa una vida media de 30 minutos, que se corresponde con una duracin del efecto clnico de 45 a 60 minutos. Debido a su alta solubilidad en lpidos, la droga se equilibra rpidamente entre los compartimientos de tejido, incluyendo el cerebro, y la sangre. Como consecuencia, las concentraciones en cerebro son hasta ocho veces ms altas que las que ocurren en el plasma. La vida media de eliminacin, calculada para una administracin subcutnea, es similar a la de la va intravenosa. Esto sugiere que la Apomorfina se absorbe completamente de los tejidos subcutneos (ms rpido despus de una inyeccin en la pared abdominal anterior); es por eso que en la prctica clnica, las infusiones subcutneas son tan eficaces como las intravenosas. Tambin se utilizan las vas sublingual, intranasal y rectal. Efectos Adversos: Los ms frecuentes son nuseas, vmitos e hipotensin ortosttica, todos los cuales pueden ser controlados con la coadministracin de domperidona. Tambin pueden aparecer: irritacin mucosa (con el uso de las vas sublingual, intranasal o rectal) y ndulos fibrticos pruriginosos en el sitio de inyeccin que es posible minimizarlos con el agregado de solucin fisiolgica a la infusin. Entre las complicaciones ms raras se han descripto casos de anemia hemoltica autoinmune, por lo que se recomienda un control mensual de los valores de glbulos rojos, principalmente en aquellos pacientes que reciben infusiones subcutneas continuas. Accin teraputica: Lees y Stern en Londres, demostraron que inyecciones en bolo o infusiones continuas de apomorfina eran muy efectivas y confiables en la reversin de los perodos off en los pacientes que presentaban fluctuaciones motoras. Actualmente, se sabe que las inyecciones intermitentes subcutneas de apomorfina son capaces de revertir perodos off luego de 10 15 minutos en la mayora de los pacientes, con dosis que varan entre 2 y 5 mg, requirindose en algunos casos 7 mg. Hoy en da se dispone de dispositivos especiales de tipo penject (tipo lapicera) que les permiten a los pacientes inyectarse por s mismos. 26

Por otra parte, la aplicacin teraputica ms reciente de la apomorfina, se basa en los parches transdrmicos, que proveen una entrega sostenida de droga mediantela piel por iontoforesis. Los resultados preliminares han demostrado un buen cumplimiento y han documentado que la mayora de los pacientes tienen niveles teraputicos efectivos de la droga en plasma.

ANTICOLINRGICOS:
Los anticolinrgicos fueron tiempo atrs drogas valiosas en el tratamiento del Parkinson, basndose en la hiptesis fisiopatognica de la existencia de un disbalance entre la dopamina y acetilcolina y en los efectos teraputicos efectivos. Actualmente, con la llegada de novedosas investigaciones en el campo de la neuroqumica cerebral, esa teora ha sido dejada de lado, otorgndole a la acetilcolina un rol de menor importancia en comparacin con otros neurotransmisores. Por otro lado, otras drogas demostraron una efectividad teraputica significativamente mayor. Por estas razones, hoy en da el uso de este grupo de drogas prcticamente est limitado al tratamiento del temblor o como monoterapia en pacientes jvenes. Farmacodinamia: Las drogas de este grupo ms utilizadas son el trihexifenidil y el biperideno. La primera es prototipo del grupo y su mecanismo de accin es el antagonismo selectivo M 1. Estos receptores colinrgicos (mediante el aumento de la actividad de la enzima fosfolipasa C que lleva a la activacin de la va del DAG y del IP3) estimulan la corriente de calcio y sodio a travs de receptores NMDA, favoreciendo de esta forma la despolarizacin de las neuronas de proyeccin del estriado. Dado que el aumento del tono glutamatrgico con aumento de la actividad de receptores NMDA es considerado uno de los mecanismos patognicos tanto de la rigidez y el temblor como de las discinesias tardas, el antagonismo de los receptores M1 modulara esta alteracin. Farmacocintica: El trihexifenidil y biperideno alcanzan concentraciones plasmticas mximas luego de 1 2 h de la administracin oral. Su vida media es de 10 a 12 h. La dosis de trihexifenidil vara entre 1 y 15 mg/da mientras que la de biperideno entre 2 y 8 mg. La dosis diaria debe dividirse en 2 a 4 fracciones iguales y el tratamiento se comienza con las dosis mnimas, ajustndolas luego segn el efecto teraputico que se observe y los efectos adversos que se presenten.

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Accin teraputica: Su utilizacin reduce la aparicin de temblor de un 52 a un 34,7 % aproximadamente y tambin disminuye su intensidad. Sin embargo, al comparar el efecto de los anticolinrgicos (biperideno) con el de los agonistas dopaminrgicos (apomorfina), se observ que estos ltimos tambin alivian el temblor y que, adems, poseen efectos teraputicos significativos sobre la bradikinesia y la rigidez, que no se observan con el tratamiento con biperideno. Efectos Adversos: Son similares a los efectos adversos de los alcaloides de la belladona aunque menos importantes. Pueden producir ciclopleja, constipacin y retencin urinaria especialmente en ancianos. Otros efectos son: confusin, delirio, somnolencia y alucinaciones. Estos ltimos efectos adversos se producen muy frecuentemente en personas ancianas y, sumado al hecho de que la misma enfermedad altera la neurotransmisin colinrgica predisponiendo a estos efectos anticolinrgicos neurolgicos, su utilizacin en este grupo etario se encuentra limitada. Tanto el trihexifenidil como el biperideno muestran efectos amnsicos dosis dependiente en las fases de adquisicin y evocacin de la memoria. Sin embargo, el efecto del trihexifenidil es transitorio mientras que el del biperideno es de larga duracin. Se comprob mediante estudios de binding que esto se debe a que el trihexifenidil se une reversiblemente a los receptores muscarnicos mientras que el biperideno lo hace de forma parcialmente irreversible. El tratamiento prolongado con anticolinrgicos se relaciona con dficit de memoria e inteligencia. Indicaciones: Se utiliza usualmente como monoterapia para aliviar el temblor en etapas tempranas de la enfermedad. Debido a sus efectos adversos se utiliza en pacientes no ancianos, en los que no haya un deterioro cognitivo establecido. INHIBIDORES DE LA COMT: Como se citara con anterioridad, cuando la levodopa se administra en ausencia de los inhibidores de la decarboxilasa perifrica (carbidopa o benserazida), un 70 % de la droga se metaboliza perifricamente para formar dopamina. La otra va involucrada en el metabolismo de la levodopa es llevada a cabo por la enzima COMT. La misma se halla presente en la mayora de los tejidos aunque sus mayores concentraciones se encuentran a nivel del hgado, rin, mucosa intestinal, neuronas y gla del SNC con una distribucin exclusivamente celular. El catabolismo ejercido por dicha enzima produce el metabolito 3-O-metildopa (3-OMD) por medio de un proceso de 28

metilacin. Esto representa el 10 % de la levodopa administrada y el resto probablemente sea utilizado para la sntesis de melanina. Cuando la decarboxilacin se bloquea mediante el uso de los inhibidores perifricos, la Ometilacin se convierte en la va metablica preponderante, y el 3-OMD pasa a ser el mayor metabolito plasmtico de la levodopa. Esta inversin del metabolismo hacia la produccin de 3-OMD no presenta beneficio teraputico alguno. Adems, disminuye la eficacia de la terapia con levodopa en los pacientes con Parkinson debido a su mayor vida media (15 h) y a la competencia con la levodopa por el transportador de aminocidos neutros para ingresar al SNC. Por lo tanto, una reduccin terica del 3-OMD circulante podra aumentar la concentracin de levodopa que alcanza el cerebro. Dicha reduccin puede obtenerse mediante el uso de los inhibidores de la COMT: Tolcapone y Entacapone. Se ha comprobado que la administracin de estos inhibidores reduce la aparicin de efectos adversos motores inducidos por la L-dopa, disminuye los perodos off, aminoriza los deterioros de fin de dosis (wearing-off), prolongan los perodos on y aumenta el rea bajo la curva (ABC) de l-Dopa, retardando la eliminacin de la misma; por lo tanto disminuye el clearence de L-dopa y prolonga la respuesta motora en pacientes con fluctuaciones motoras.

TOLCAPONE: El tolcapone es un inhibidor selectivo y reversible que acta a nivel central y perifrico. Se administra junto con levodopa y algn inhibidor de la descarboxilasa perifrica prolongando los efectos de la levodopa a nivel central. Presenta una biodisponibilidad oral del 60-65 %, con un volumen de distribucin de 9 litros y una vida media plasmtica de 1.8 h. Tiene escasa extraccin de primer paso heptico lo que explica la mayor concentracin plasmtica y potencia inhibitoria en comparacin con entacapone. Se elimina por biotransformacin heptica, principalmente por glucuronidacin, siendo sus principales metabolitos: tolcapone glucurnido, cido carboxlico y 3-o-metilmetabolito, que se encuentra en orina (la mayor cantidad) y heces. Efectos Adversos: Efectos adversos dopaminrgicos: Constituyen la mayora de los efectos adversos y se deben a la mayor biodisponibilidad de en el SNC de la l-dopa por reduccin de su catabolismo al inhibir la COMT. Se pueden minimizar reduciendo las dosis de l-dopa.

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Estos son, en orden de frecuencia: discinesias, nusea y vmitos, anorexia, insomnio, hipotensin ortosttica y alucinaciones. Efectos adversos no dopaminrgicos: Consisten, en orden de frecuencia, en: diarrea, cefalea, incremento de la sudoracin y xerostoma, cambio de color de la orina y elevacin de las transaminasas hepticas. Un efecto adverso muy importante es el dao que produce a nivel heptico, diferencia que tiene con el entacapone, que se debera a que, a pesar de tener estructuras similares, el tolcapone es ms liposoluble y nucleoflico, por lo tanto penetrara en las mitocondrias de los hepatocitos produciendo dao celular. Se ha comprobado que altas dosis de tolcapone en un corto tiempo producen un gran dao hepatocelular con aumento de la temperatura. Este dao es mayor en aquellos pacientes que presentan cirrosis ya que al presentar una alteracin previa el metabolismo de tolcapone se halla disminuido, por lo que debe darse la mitad de la dosis (esta medida no est indicada en pacientes con alteraciones leves o hepatitis crnica). Debido al dao celular se produce un aumento de las transaminasas, en especial alanina aminotransferasa (ALT). Hasta el momento se han reportado 3 casos de hepatitis fulminante por ingesta crnica de tolcapone, sobre todo en las primeras 3 semanas de tratamiento. Por esa razn debe realizarse un monitoreo de la funcin heptica durante ese perodo, y en caso de presentarse alguna alteracin, debe suspenderse la medicacin. Algunos pases han retirado a este frmaco de la venta por estas razones. Dosificacin: Tolacapone se administra por va oral 3 veces al da y la primera dosis debe ingerirse junto a la primera dosis de l-dopa, las dosis sucesivas a las 6 y a las 12 horas. Puede tomarse con o sin alimentos. El tratamiento se inicia con dosis de 100 mg 3 veces al da. Si el paciente toma ms de 600 mg de l-dopa diarios o presenta discinesias moderadas o graves, se debe reducir la dosis diaria total de l-dopa. La introduccin de tolcapone debera acompaarse, desde el primer da, de una reduccin de entre 25 al 30 % de la dosis diaria total de l-dopa. Tras este ajuste, se recomienda aumentar Tolcapone a 200mg 3 veces por da, dejando esta dosis como mantenimiento hasta que sea necesaria una nueva reduccin de la dosis total diaria de l-dopa. Si el paciente presenta afectacin heptica moderada se recomienda no administrar ms de 100mg 3 veces al da. En caso de afectacin renal no es necesario ajustar la dosis.

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Interacciones Farmacolgicas: 1. Con frmacos que aumentan la concentracin de catecolaminas circulantes, como simpaticomimticos indirectos (efedrina), inhibidores de la recaptacin de catecolaminas (desipramina) e inhibidores de la MAO B (selegilina). Tolcapone se puede asociar a estos frmacos, con mayor precaucin en el caso de los inhibidores de la recaptacin de catecolaminas, ya que se observaron ms efectos adversos (nuseas y vmitos) al asociar tolcapone que placebo. 2. Puede influir sobre la farmacocintica de frmacos metabolizados por la COMT (benserazida, a-metildopa, apomorfina, adrenalina e isoprenalina). 3. Tolcapone inhibe el citocromo P450, que interviene en el metabolismo de la warfarina y tolbutamida (entre otras drogas), por ello debera controlarse los parmetros de la coagulacin si se administra junto con warfarina, no influyendo mayormente en la farmacocintica de la tolbutamida.

ENTACAPONE: Es un potente inhibidor selectivo, reversible de la catecol-o-metil transferasa (COMT) y, a diferencia del Tolcapone, acta slo a nivel perifrico. Enlentece la eliminacin de levodopa, disminuyendo la conversin perifrica a 3-o-metildopa y aumenta de ese modo la concentracin de levodopa a nivel central y las concentraciones de dopamina a nivel estriatal. Se administra junto con levodopa-carbidopa o levodopa-benserazida. La dosis usada es de 200 mg 2 a 10 veces al da en pacientes con fluctuaciones de fin de dosis. Su concentracin pico plasmtico se produce a la hora, con una vida media de eliminacin de 3.5 hs. En general, es muy bien tolerada. Sus efectos adversos ms frecuentes consisten en alteraciones dopaminrgicas como discinesias, alteraciones gastrointestinales (nuseas diarrea, dolor abdominal) y decoloracin de la orina, como efectos no dopaminrgicos. Conclusiones: Los inhibidores de la COMT estn indicados en aquellos pacientes que luego de una terapia prolongada con l-dopa/carbidopa (se estima entre 5-7 aos de tratamiento), comienzan con deterioros motores, como perodos on-off, deterioro de fin de dosis y diversas fluctuaciones motoras. De esta manera pasan a incluirse junto con l-dopa/carbidopa en el plan teraputico de la enfermedad de Parkinson.

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AMANTADINA: La amantadina es un agente antiviral que ha demostrado mejorar los sntomas de la enfermedad de Parkinson desde el ao 1969. Actualmente esta droga, que haba sido relativamente dejada de lado, por poseer menor efecto teraputico que otras drogas antiparkinsonianas y por considerarse su efecto transitorio ha resurgido. Esto se debe a su reconocida eficacia en el tratamiento de discinesias y fluctuaciones motoras, al aparente aumento de supervivencia en pacientes tratados con la misma, y al reciente descubrimiento de que bloquea receptores NMDA para glutamato. Adems, se cree que su efecto no es transitorio como se pensaba y se ha demostrado que una cantidad importante de pacientes pueden ser tratados por aos con esta droga satisfactoriamente. Farmacodinamia: El mecanismo de accin de la amantadina no es del todo conocido pero se considera que facilita la liberacin de dopamina ante estmulos nerviosos, retarda la recaptacin de dopamina por clulas nerviosas y ejerce un leve efecto anticolinrgico. Es tambin un bloqueante del canal inico asociado con el receptor de NMDA. El efecto antagnico frente a receptores NMDA es el que est siendo ms estudiado, ya que se ha demostrado que las dosis efectivas y los niveles sricos y cerebrales de la droga guardan relacin con la potencia de la droga frente a receptores NMDA. Adems, dado que la excitotoxicidad ha sido propuesta como mecanismo fisiopatognico de la enfermedad, el bloqueo de estos receptores podra ejercer una actividad neuroprotectora que ha sido demostrada en animales. De la misma forma, el hecho de que el tratamiento adyuvante con amantadina mejora las complicaciones motoras del tratamiento con l-dopa, sugiere que la actividad de los receptores NMDA contribuye a la gnesis de estos efectos adversos. Farmacocintica: Se administra oralmente ya que es bien absorbida y se distribuye ampliamente. La vida media de la droga es de 9 a 13 hs. La eliminacin es principalmente renal, tanto por filtracin glomerular como por secrecin tubular. Por tal motivo, se acumula en pacientes con disfuncin renal. Accin Teraputica: Sus efectos teraputicos son mayores sobre la bradicinesia y la rigidez, siendo el temblor menos sensible a esta droga.

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Efectos Adversos: Se pueden observar alucinaciones, confusin y pesadillas, todos ellos ms frecuentes si la droga se administra junto con anticolinrgicos o si el paciente ya posee un deterioro cognitivo previo. Otros efectos pueden ser insomnio, mareo, letargia y somnolencia. Tambin se observan edema de miembros inferiores, sequedad de boca y movimientos anormales. Poco frecuentemente se ven nuseas, vmitos y constipacin como consecuencia del tratamiento. Son muy raras las interacciones con otras drogas. Indicaciones: No es una droga de primera lnea en el tratamiento del Parkinson. Est indicado en pacientes jvenes al inicio de la enfermedad y sobre todo en aquellos en los que la bradicinesia es el signo ms importante. Dosificacin: Se presenta en cpsulas de 100 mg y jarabe que contiene 50 mg cada 5 ml. La dosis usual varia entre 200 y 300 mg./da.

SELEGILINA: La selegilina, droga utilizada para el tratamiento inicial del Parkinson junto con l-dopa o como nica droga, produce una mejora sintomtica y de las funciones intelectuales (memoria e inteligencia) en los pacientes tratados. Actualmente, se est poniendo especial nfasis en el estudio de posibles efectos de neuroproteccin ejercidos por la droga. Farmacodinamia: Ejerce su accin a travs de la inhibicin selectiva de la enzima monoaminooxidasa B. Adems, bloquea la recaptacin de dopamina desde la brecha sinptica, aumentando su concentracin en el sistema nervioso. Diversos estudios avalan un efecto de neuroproteccin ejercido por la selegilina debido a que la utilizacin de la misma como droga inicial demora significativamente la necesidad de comenzar el tratamiento con l-dopa. Los mecanismos por los cuales ejercera este efecto no son conocidos pero existen distintas hiptesis al respecto:

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La inhibicin de la MAO-B disminuira la produccin de neurotoxinas por la oxidacin de dopamina. La selegilina podra ejercer una accin antioxidante directa. A travs de una accin neurotrofina-like prevendra la normal prdida de resistencia a agentes nocivos que sufren las clulas con la edad. Inhibira la apoptosis mediante la induccin de sntesis proteica. Disminuira la potenciacin del receptor NMDA que se produce a travs del sitio de accin de poliaminas. La inhibicin de la recaptacin de noradrenalina y dopamina, dada principalmente por el metabolito metilanfetamina jugara un rol importante en la proteccin.

Por otra parte, ha sido documentado que el tratamiento con selegilina en pacientes tratados o no con l-dopa no influye sobre la mortalidad. Farmacocintica: Luego de su administracin oral es absorbida por el tracto gastrointestinal y rpidamente llega al sistema nervioso central. La droga se une principalmente a regiones de alto contenido de MAO-B como el tlamo, el cuerpo estriado y la corteza. En menos de 1 h alcanza el pico plasmtico, siendo su biodisponibilidad absoluta del 10 %. La eliminacin es principalmente heptica con la produccin de metabolitos: desmetilselegilina (que posee efecto inhibidor de la MAO-B), levoanfetamina y levometanfetamina. La vida media de la droga es de 1,5 h. La dosis habitual para el tratamiento inicial del Parkinson por va oral es de 10 mg por da, y con esta dosis no se observa el efecto tiramnico propio de los inhibidores no selectivos de la MAO. Efectos Adversos: Los efectos adversos ms frecuentes de la selegilina son insomnio, discinesias, nuseas, arritmias cardacas benignas y cefalea. Puede tambin causar hipo o hipertensin. Si se combina con l-dopa puede potenciar los efectos adversos de la misma. Por lo tanto en el tratamiento combinado hay que reducir la dosis de l-dopa. En el Parkinson de larga duracin puede tambin potenciar las discinesias de pico de dosis, as como las alucinaciones y la hipotensin ortosttica.

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