Archivos de Medicina Collection 2010

Archivos de Medicina
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Editor en Jefe Dr. Ricardo Correa Mrquez
Medicina Interna, Jackson Memorial HospitalUniversity of Miami E-mail: archmed@imedpub.com
v6
Archivos de Medicina es una revista de acceso abierto en Espaol, dedicada a todas las reas de la medicina.
Published by IMedPub publishing house. ISSN: 1698-9465
2010
Contenido
Issue
1:1 1:2 1:3 1:4 2:1 2:2 2:3 3:1 3:3
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Artculo
lcera neurotrfica secundaria a herpes simple Neurofisiologa del aprendizaje y la memoria. Plasticidad Neuronal El sistema venoso cerebroespinal: Anatoma, fisiologa e implicaciones clnicas Hipotensin ortosttica causada por traumatismo bulbar dorsal El acceso al tratamiento del dolor como derecho humano El papel del metotrexato subcutneo en jeringas precargadas (Metoject) en el tratamiento de la artritis reumatoide Ritmos circadianos, genes reloj y cncer Factores de riesgo cardiovascular en una poblacin de trabajadores de la ciudad de Crdoba, Argentina. Relacin entre obesidad y prevalencia de cncer en una cohorte de pacientes hipertensos
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ARCHIVOS DE MEDICINA
doi: 10.3823/047
2010 Vol. 6 No. 1:1
Caso Clnico
lcera neurotrfica secundaria a herpes simple

M Mercedes Lpez Molina1, Jos Manuel Granados Centeno2, Jos Manuel Ortz Egea2, Jorge Vctor Sotoca Fernndez2
1C/ Hermanos Falc sn 02006 Albacete, Tlf: 967590021, Email: mercedeslopezmolina@hotmail.com, 2Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Servicio de Oftalmologa c/ Hermanos Falc sn., 02002 Albacete, 967590021
Resumen
La queratopata trfica es una lesin cicatricial que se produce en ausencia de replicacin viral, debido a una curacin incompleta o a una nueva ulceracin de una cicatriz. Presentamos el caso clnico de un paciente con antecedentes de queratitis herpticas recurrentes, que acude con adelgazamiento corneal severo y descematocele en ojo derecho, decidindose iniciar tratamiento con antibitico tpico y antivrico oral, junto con la realizacin de un trasplante de membrana amnitica; tras un postoperatorio sin incidencias, a los 9 meses presenta otra recidiva que precis de un nuevo trasplante de membrana amnitica. Las lceras neurotrficas son causadas por un dao en la membrana basal, siendo difcil su tratamiento a travs del epitelio, por lo que se trata fundamentalmente de evitar complicaciones como opacidades, queratitis, y perforaciones.
Introduccin
La infeccin por el virus del herpes simple (VHS) es muy prevalente, alrededor del 90% de la poblacin es seropositiva para los anticuerpos frente al VHS-1, aunque la mayora de estas infecciones son subclnicas. Adems se ha estimado que un tercio de la poblacin mundial padece infecciones recurrentes (1). Es por ello que la patologa por este virus representa un significativo problema de salud pblica. La infeccin primaria por VHS-1 se suele transmitir a travs de gotitas infectadas o, de forma menos frecuente, por inoculacin directa y suele ocurrir en los primeros aos de vida. Despus de la infeccin primaria el virus migra por el axn de un nervio sensorial hasta su ganglio donde permanece en estado latente (2). En determinadas circunstancias puede reactivarse y regresar al tejido diana a travs del mismo axn. Las lesiones caractersticas debidas al VHS -1 pueden producirse sobre la superficie ocular en forma de blefaritis o conjuntivitis, pero tambin sobre el epitelio corneal en forma de lceras dendrticas, geogrficas o marginales. Estas ltimas son causadas por un dao citoptico directo debido a la replicacin viral. Asimismo se puede afectar el estroma (queratitis necrotizante o inmune) y el endotelio (queratitis disciforme, difusa o lineal). Finalmente el VHS es en ocasiones el agente etiolgico de las lceras neurotrficas. Tras repetidas recurrencias o en presencia de un tratamiento corticoideo sin profilaxis antiviral, las lesiones iniciales pueden pasar desapercibidas, y la manifestacin clnica puede ser directamente en forma de lceras geogrficas de rpida formacin. Las infecciones oculares ms leves suelen cursar sin afectacin estromal o estar limitada a las capas ms superficiales. Los mecanismos inflamatorios iniciados por la presencia de antgenos virales son los causantes de los cambios producidos en el estroma. La afectacin estromal es un marcador de mal pronstico, pues hace ms probable la prdida de visin secundaria a las formas inmunitarias recurrentes y crnicas de la enfermedad, siendo la infeccin que con mayor frecuencia provoca ceguera (3).
La queratopata trfica, tambin denominada metaherptica, se produce por una prdida de la inervacin sensorial por una alteracin en el nervio trigmino, lo que produce defectos epiteliales, lceras pudiendo llegar a producir perforaciones corneales (4). Es el aspecto de los bordes de la lcera lo que distingue a la lcera infecciosa con virus activos de la trfica. Las lesiones activas poseen bordes planos y diferenciados. Sin embargo las lceras trficas muestran bordes engrosados de color grisceo debido a la acumulacin del epitelio que es incapaz de emigrar y adherirse a la base de la lcera (5).
Caso Clnico
Paciente varn de 49 aos que acude a la consulta derivado de urgencias por adelgazamiento corneal severo y descematocele en ojo derecho. En ese momento est en tratamiento antiviral sistmico (Valaciclovir oral 500 mg cada 24 horas). No presenta antecedentes de enfermedades crnicas relevantes. No refiere alergias medicamentosas conocidas. Antecedentes personales oftalmolgicos: Queratopata herptica recurrente en ojo derecho, que haba precisado 12 aos antes intervencin quirrgica mediante queratoplastia penetrante en dos ocasiones. A pesar de ello evolucion a un fracaso del injerto y opacificacin vascularizada. Exploracin Fsica Agudeza visual corregida: OD cuenta dedos a 25 cm y OI 1. Motilidad ocular intrnseca: pupilas isocricas y normorreactivas. Motilidad ocular extrnseca: motilidad ocular normal, sin restricciones ni diplopia. Segmento anterior del OD: (Figura 1): Pseudofaquia con lente endosa-
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doi: 10.3823/047
2010 Vol. 6 No. 1:1
cular normal. Hiperemia mixta moderada, leucoma estromal nasal superior, vascularizacin profunda corneal nasal superior e inferior, endotelitis y reaccin inflamatoria leve en la cmara anterior. lcera corneal central (1,5 x 1mm), con tincin fluorescena positivo, acompaada de adelgazamiento corneal severo de aproximadamente 90%. Segmento anterior del OI: sin alteraciones. Presin intraocular (PIO): 11mmHg ambos ojos. Fondo de ojo (FO): mala visualizacin en ojo derecho, pero no se encuentran alteraciones retinianas significativas. Papilas sin alteraciones significativas. Tratamiento: Se paut tratamiento con antibitico tpico (Ofloxacino cada 8 horas), antiviral oral (Valaciclovir 500 mg cada 12 horas) y lgrimas artificiales. Se realiza propuesta quirrgica preferente para trasplante de membrana amnitica, practicndose una epiteliectoma corneal total con diseccin conjuntival perilimbar asociada a trasplante de membrana amnitica con tres capas orientadas con la cara estromal hacia abajo. Se sutura con nylon 10/0 en la crnea y con ethilon 9/0 en la conjuntiva. Por ltimo se coloca una lentilla de contacto teraputica y se inyecta Cefazolina y Betametasona transeptal (Figura 2). La evolucin postoperatoria fue satisfactoria por lo que se pauta tratamiento domiciliario con colirios de antibitico (Ofloxacino cada 6 horas) y corticoides (Dexametasona cada 8 horas) asociados a antiviral por va oral (Valaciclovir 500 mg cada 8 horas).
con antibiticos y corticoides tpicos (ofloxacino cada 6 horas y tobramicina con dexametasona cada 8 horas) y continuando con antiviral oral (valaciclovir 500 mg cada 8 horas). El postoperatorio trascurre sin incidencias, sin signos de infeccin y observando una resolucin de la congestin vascular. A los 15 das se procede a la retirada de los puntos de sutura conjuntivales y a los 30 das se retiran los puntos de sutura corneales, adaptndose nueva lente de contacto teraputica con elevada permeabilidad. Actualmente se est pautando un descenso de antibiticos y corticoides tpicos de manera progresiva, sin encontrar signos de recidiva ni empeoramiento tras 1 ao de seguimiento actualmente.
Discusin
El tratamiento ms usado para las infecciones oculares por VHS es el valaciclovir oral, en parte debido a su alta biodisponibilidad (1). Las lceras trficas (metaherpticas) pueden ocurrir despus de una infeccin herptica ocular, a pesar de un correcto tratamiento antiviral, y normalmente son causadas por dao en la membrana basal, debidas a una alteracin de la inervacin corneal combinada con la hiposecrecin lagrimal, lo cual las hace especialmente difciles de curar a travs del epitelio (4 y 6). Si no se tratan de forma adecuada puede ocurrir una opacidad estromal, cicatrizacin, vascularizacin, queratopata lipdica, necrosis e incluso perforacin. Su diagnstico se realiza con la clnica y los hallazgos en la exploracin, pero el tratamiento es complicado, siendo uno de los tratamientos ms difciles dentro de las patologas corneales (4). Los objetivos del tratamiento de la queratitis neurotrfica consisten en prevenir la progresin del dao sobre la crnea y promover la curacin epitelial. La terapia debe empezarse de forma temprana, comenzando con lgrimas artificiales, suero autlogo o lentes de contacto. Tambin es importante disminuir la aplicacin de sustancias txicas sobre la crnea. El uso de ciclopljico se reserva en casos de iritis. Las lceras que no responden con tratamiento mdico deben recibir otras opciones teraputicas quirrgicas. Durante aos se ha usado con xito la tarsorrafia, pero ltimamente hay una mayor tendencia hacia el trasplante de membrana amnitica que tambin ha demostrado su eficacia (6 y 7). La membrana amnitica se compone de una matriz avascular con propiedades antiangiognicas, antiinflamatorias, considerndose eficaz en la regeneracin del epitelio corneal, disminuyendo la inflamacin y la cicatrizacin (8). Generalmente se usan varias capas con la membrana basal en contacto con la superficie ocular del paciente (6). En este paciente, debido al riesgo de perforacin corneal inmediata precis en una ocasin el uso de cianocrilato en consulta con la aplicacin de lente de contacto teraputica en espera de un tratamiento definitivo con membrana amnitica, la cual se utiliz en dos ocasiones ante un adelgazamiento estromal severo.
Evolucin
En los meses siguientes el paciente present una buena evolucin, sin mostrar signos de infeccin y con desaparicin progresiva de la hiperemia. A los 15 das de la intervencin quirrgica se procede a la retirada de los puntos de sutura conjuntivales y a los 45 das se retiran los corneales. Progresivamente se objetiva la resolucin del defecto epitelial y del adelgazamiento corneal, as como una disminucin de la vascularizacin (figura 3), por lo que se procede a una disminucin paulatina de la medicacin, hasta la retirada a los 5 meses del colirio de dexametasona y tobramicina, manteniendo el antiviral por va oral (Valaciclovir 500 mg cada 12 horas) y lgrimas artificiales. A los 9 meses de la intervencin quirrgica el paciente acude a la consulta con molestias en ojo derecho de dos das de evolucin. La agudeza visual era igual que en las anteriores visitas. La presin intraocular era normal. En la biomicroscopa del ojo derecho se aprecia una leve hiperemia mixta, leucoma similar a exploraciones previas, con vascularizacin profunda y un defecto epitelial puntiforme (<1mm) sin adelgazamiento, por lo que se aumenta la dosis de antiviral va oral (Valaciclovir 500 mg cada 8 horas). Se revisa al paciente a los 9 das y se aprecia mediante biomicroscopa en ojo derecho una hiperemia mixta severa, vascularizacin profunda, lcera corneal no infiltrada (3 x 1,5 mm) y descematocele, por lo que se procede a aadir a su medicacin un antiviral tpico (Ganciclovir cada 2 horas) y se infiltra Triamcinolona transeptal. Cinco das despus presentaba una exploracin similar aunque con un mayor adelgazamiento corneal, por lo que ante el riesgo de perforacin ocular inmediata se aplica cianocrilato en consulta y se coloca lente de contacto teraputica (Figura 4). Diez das ms tarde se realiza una epiteliectoma parcial con nuevo trasplante de membrana amnitica (triple capa) suturada a crnea con nylon 10/0 y a conjuntiva con ethilon 9/0. Se coloca lente de contacto teraputica y por ltimo se inyecta de nuevo triamcinolona transeptal. Se pauta un tratamiento
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2010 Vol. 6 No. 1:1
Figura 1. lcera corneal con adelgazamiento severo (90%) y endotelitis. se observa tambin leucoma y vascularizacin corneal.
Figura 3. Se observa la resolucin del defecto epitelial, del adelgazamiento corneal, as como una disminucin de la vascularizacin corneal.
Figura 2. Postoperatorio inmediato de trasplante membrana amnitica (3 capas).
Figura 4. Se aprecia cianocrilato en crnea aplicado debido al riesgo de perforacin corneal inmediato.
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Referencias
1. Simmons Anthony. Clinical Manifestations and Treatment Considerations of Herpes Simplex Virus Infection The Journal of Infectious Diseases 2002;186(Suppl 1):S717 2. Klein R. Pathogenic mechanisms of recurrent herpes simplex virus infections. Arch Virol 1976;51:13. 3. Xu F, Schillinger JA, Sternberg MR, et al. Seroprevalence and coinfection with herpes simplex virus type 1 and type 2 in the United States, 1988-1994. J Infect Dis 2002: 185:1019-24. 4. Bonini S, P Rama, D Olzi and A Lambiase Neurotrophic keratitis Eye (2003) 17, 989995. CAMBRIDGE OPHTHALMOLOGICAL SYMPOSIUM 5. Pavan-Langston D. Diagnosis and management of herpes simplex ocular infection. Int Ophthalmol Clin. 1975; 15(4):19-35. 6. Cheng HJ, Pires RT, Tseng SC. Amniotic membrane transplantation for severe neurotrophic corneal ulcers. Br J Ophthalmol. 2000; 84(8):826-33 7. Gris O, Lpez-Navidad A, Caballero F, et al. Amniotic membrane transplantation for ocular surface pathology: long term results. Transplantation Proceedings 2003; 35:2031-6. 8. Weiyun Shi, Min Chen, Lixin Xie,Amniotic Membrane Transplantation Combined with Antiviral and Steroid Therapy for Herpes Necrotizing Stromal Keratitis Ophthalmology 2007;114:14761481
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2010 Vol.6 No. 1:1 doi: 10:3823/047
Neurotrophic ulcer secondary to herpes simplex

Abstract
The neurotrophic ulcer, is a cicatricial. lesion in the absence of viral replication due to incomplete healing or ulceration of a new scar. We report the case of a patient with a history of recurrent herpetic keratitis, who comes with severe corneal thinning and descemetocele in his right eye. We decided to start treatment with systemic antivirals and topical antibiotics, and an amniotic membrane transplantation. After the good postoperative period, in 9 months he shows recurrence requiring re-transplantation of amniotic membrane. The Neurotrophic ulcers are caused by damage in the basement membrane, so it is difficult to treat through the epithelium. The treatment is based on preventing complications such as opacities, keratitis and perforations. Key words: herpes simplex, neurotrophic ulcer, keratitis, amniotic membrane
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doi: 10.3823/048
2010 Vol. 6 No. 1:2
Neurofisiologa del aprendizaje y la memoria. Plasticidad Neuronal

Christian Ortega Loubon1, Julio Csar Franco2.
1 Complejo Hospitalario Metropolitano Dr. Arnulfo Arias Madrid. Sub-Direccin de Docencia e Investigacin. e-mail: christlord26@gmail.com 2 Universidad de Panam. Facultad de Medicina. Departamento de Anatoma y Embriologa Humana.
Resumen La vida sin memoria no es vida, as como inteligencia sin la capacidad de expresarla no es inteligencia. El resto de las funciones cognitivas no tuvieran sentido si el cerebro perdiera la capacidad para recuperar y recordar experiencias previas. El aprendizaje y la memoria son las funciones superiores fundamentales que nos permiten adaptar al medio, construir nuestra historia como seres nicos. Son procesos complejos que an todava desafa a investigadores en un intento de aclarar los mecanismos neurofisiolgicos bsicos implicados. Este desafo nos motiva a hacer una revisin actualizada sobre el tema en la que resumimos las principales formas de aprendizaje, los diferentes tipos de memoria, sus estructuras cerebrales asociadas, los mecanismos celulares y moleculares implicados en el almacenamiento de informacin en los distintos tipos de memoria, los mecanismos de la potenciacin sinptica a largo plazo y cmo se ha impuesto como un modelo sinaptocelular de memoria muy atractivo.
Introduccin
La capacidad del sistema nervioso de cambiar se le llama plasticidad neuronal, la cual est implicada en el desarrollo embriolgico. Sin embargo, en el adulto la plasticidad tambin tiene un sitial importante para aprender nuevas habilidades, establecer nuevas memorias y responder a las adversidades del medio [1,2]. De hecho, el aprendizaje es el proceso por el cual los organismos modifican su conducta para adaptarse a las condiciones cambiantes del medio que los rodea. Es el modo principal de adaptacin de los seres vivos. [3-6] Por lo tanto, el aprendizaje puede considerarse como un cambio en el sistema nervioso que resulta de la experiencia y que origina cambios duraderos en la conducta de los organismos. El aprendizaje es el proceso por el que adquirimos el conocimiento sobre el mundo, mientras que la memoria es el proceso por el que el conocimiento es codificado, almacenado, consolidado, y posteriormente recuperado. El aprendizaje y la memoria son procesos ntimamente relacionados. No se consigue separar el aprendizaje de la memoria, ni resulta posible realizar dicha distincin dentro del circuito neuronal. [7,8] La medida de lo aprendido se relaciona con la memoria, siendo sta la expresin de la capacidad de recuperar informaciones adquiridas. [9] Dado que no se producen grandes cambios en el nmero de neuronas a lo largo de la vida que puedan explicar los elevados volmenes de informacin que se almacenan en forma de memoria, la sinapsis ha constituido un buen candidato del sustrato mnemnico. [10,11] La sinapsis constituye el sitio fsico que sirve de puente para el paso de informacin de una neurona a otra, permitiendo que las diferentes partes del sistema interacten funcionalmente. [12] Las sinapsis o conexiones interneuronales se han calculado aproximadamente cien trillones en el cerebro. Estas conexiones estn agrupadas en serie y en paralelo, en ellas se establecen las bases fsicas de velocidad y sutileza de operacin del cerebro, y hacen posible las diferentes funciones del sistema nervioso. [13,14] La figura 1 muestra la sinapsis y su complejidad.
Uno de los factores trficos que hacen posible la estructuracin de las uniones interneuronales y el que determina si es en serie o paralelo, la longitud de las fibras que forman el circuito, es el factor de crecimiento neural, el cual fue identificado por primera vez en 1971 por Rita LeviMontalcini y Viktor Hamburger. [15]
Figura N 1. Sinapsis. Secuencia de eventos involucrados en la trasmisin sinptica.
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doi: 10.3823/048
2010 Vol. 6 No. 1:2
Este estudio tiene como objetivo revisar los diferentes tipos de memoria, aclarar los mecanismos moleculares y celulares bsicos implicados en los distintos tipos de memoria, al igual que sus sitios neuroanatmicos implicados.
1. Aumento del nmero de lugares de liberacin de vesculas para la secrecin de neurotransmisores. 2. Incremento del nmero de vesculas del transmisor 3. Aumento del nmero de terminales sinpticas 4. Modificaciones de las estructuras de las espinas dendrticas A su vez, la memoria a largo plazo se puede clasificar basndose en el tipo de informacin, en cmo se almacena y se recuerda dicha informacin en: 1. Memoria explcita o declarativa, 2. Memoria implcita o procedimental o no declarativa. [19] La memoria explcita almacena conocimientos, permite recordar acontecimientos, nmeros, hechos, en esencia, el recuerdo de los detalles diversos de un pensamiento integrado, y requiere un esfuerzo consciente. En cambio, la memoria implcita almacena habilidades motoras, se asocia ms con actividades motoras del cuerpo, y es inconsciente. [20,21] Esta diferenciacin se puso de manifiesto primero con las lesiones de las reas de asociacin lmbicas del lbulo temporal. El caso ms famoso y estudiado fue el paciente H.M., estudiado por Brenda Miller. Este paciente sufra de crisis convulsivas bilaterales del lbulo temporal durante 10 aos rebeldes al tratamiento. Se le extirp la formacin del hipocampo, el ncleo amigdalino, y parte de las reas de asociacin lmbicas del lbulo temporal. Este paciente tena una memoria a largo plazo normal, pero era incapaz de transformar la nueva memoria en memoria a largo plazo. Tambin se demostr que poda aprender nuevas capacidades motoras a un ritmo normal. [22,23] La memoria explcita es muy flexible y afecta a la asociacin de mltiples fragmentos y trozos de informacin. Por el contrario, la memoria implcita es ms rgida y est estrechamente conectada a las condiciones de los estmulos originales bajo los cuales se produjo el aprendizaje. [23]
Memoria
La memoria es un proceso cognitivo relativamente complicado y en consecuencia se presupone que el sistema neuroanatmico subyacente ha de ser complejo. En los ltimos aos, numerosos estudios en animales de laboratorio con alteraciones mnsicas tras lesiones cerebrales y humanos con alteraciones de la memoria han mejorado la compresin de cmo el cerebro controla el funcionamiento mnsico y el aprendizaje. Fisiolgicamente, los recuerdos se producen por variaciones de la sensibilidad de transmisin sinptica de una neurona a la siguiente. Estas variaciones a su vez generan nuevas vas o vas facilitadas de transmisin de seales por los circuitos neurales del cerebro. Las vas nuevas o facilitadas se llaman huellas de memoria. Son importantes porque una vez establecidas, la mente puede activarlas para reproducir los recuerdos. [16]
Clasificacin de memorias
Memoria positiva y negativa El cerebro es inundado de informacin sensitiva procedente de nuestros sentidos. Afortunadamente, el cerebro puede desechar la informacin carente de inters. Esto se debe a la inhibicin de las vas sinpticas de esta informacin, un proceso llamado habituacin. A nivel molecular, el mecanismo de la habituacin de la terminal sensitiva es consecuencia del cierre progresivo de los canales de calcio de la terminal presinptica. En cambio el cerebro tiene una capacidad de facilitar y almacenar las huellas de memoria con consecuencias importantes como el dolor o el placer. sta es la memoria positiva, resultado de la facilitacin o sensibilizacin de las vas sinpticas. El mecanismo de la facilitacin se estudi en el caracol del gnero Aplysia califrnica en el que acta una terminal facilitadora sobre la terminal sensitiva. La estimulacin de la terminal facilitadora libera serotonina sobre la terminal facilitadora. La serotonina acta sobre receptores de serotonina a nivel de la membrana terminal sensitiva, los cuales inducen la formacin de monofasfato de adenosina cclico (AMPc). ste activa una protena cinasa dependiente de AMPc (PKA) que fosforila una protena que forma parte de los canales de potasio (K+), bloqueando su conductancia. Esto permite que mayor cantidad de iones de Ca2+ penetre en la terminal sinptica prolongando el potencial de accin. Otra clasificacin es la de memoria a corto y largo plazo, concepto que ya anticipaba Herman Ebbinghausen en 1885, con su experimento en que l mismo memorizaba una lista de slabas sin sentido. Logr describir las leyes bsicas de la memorizacin, la curva de aprendizaje, y del olvido. [17,18] Alteraciones fsicas (estructurales) de la sinapsis ocurren cuando se desarrollan huellas de la memoria a largo plazo. Las alteraciones estructurales ms importantes son:
Memoria explcita
El psiclogo Endel Tulving fue el primero en clasificar la memoria explcita en: 1. Episdica o autobiogrfica para los acontecimientos y la experiencia personal 2. Semntica para los hechos, el conocimiento objetivo, el tipo de conocimiento que adquirimos en el colegio y los libros. El conocimiento almacenado como memoria explcita se adquiere primero a travs del procesamiento en las reas de asociacin prefrontal, lmbica, y parietooccipitotemporal de la corteza que sintetizan la informacin visual, auditiva y somtica. Desde all la informacin se transporta a las cortezas parahipocmpicas y perirrinal, luego a la corteza entorrinal, la circunvolucin dentada, el hipocampo, el subculo y finalmente hacia la corteza entorrinal. Desde aqu la informacin es devuelta hacia las cortezas del parahipocampo y perirrinal, y finalmente de nuevo a las reas de asociacin de la neocorteza. [24] (Ver figura N 2)
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zados de memoria. Este tipo de memoria se almacena de forma distribuida en la neocorteza. [22, 28] En cambio, el conocimiento episdico (autobiogrfico) sobre el tiempo y lugar se almacena en las zonas de asociacin de los lbulos frontales.
Memoria implcita
No depende directamente de los procesos conscientes ni su recuerdo requiere la bsqueda consciente de la informacin. Se construye lentamente, a travs de la repeticin, y se expresa principalmente en la ejecucin, no en las palabras. Ejemplos de la memoria implcita son las capacidades motoras, y el aprendizaje de ciertos procedimientos y reglas. [29] La memoria implcita puede ser no asociativa y asociativa. En el aprendizaje no asociativo el sujeto aprende sobre las propiedades de un nico estmulo. Ejemplos de este tipo de memoria no asociativa son la habituacin y la sensibilizacin, los cuales son los tipos ms simple de aprendizaje. [30] Se han diferenciado tambin dos tipos de aprendizaje asociativo basados en los procedimientos experimentales utilizados para establecer el aprendizaje. Tradicionalmente, los filsofos han pensado que el aprendizaje se logra a travs de la asociacin de ideas. De acuerdo con Ivan Pavlov, filsofo ruso, lo que los animales y los hombres aprenden cuando asocian ideas puede ser analizado en su forma ms elemental estudiando la asociacin de los estmulos. Estableci el condicionamiento clsico, en el que emparejaba un estmulo no condicionado (ENC) seguido de un estmulo condicionado (EC) en reiteradas ocasiones, el cual produca una respuesta refleja o incondicionada, hasta que el EC provocara la misma respuesta refleja, esta vez condicionada. Con la experiencia suficiente, un animal responder al EC como si estuviera anticipando el ENC. Por ejemplo, si una luz se sigue reiteradamente de la presentacin de un trozo de carne en un perro, finalmente la visin de la luz har que el animal salive. [22,31] Un segundo modelo fundamental del aprendizaje asociativo, planteado por Edgar Thorndike y estudiado sistemticamente por B.F. Skinner es el condicionamiento operante, en el cual el animal es adiestrado a ejecutar alguna accin para obtener un reforzador positivo, es decir una recompensa o evitar un castigo. [31] El ejemplo caracterstico es cuando se coloca una paloma hambrienta en una cmara de exploracin en la que el animal es recompensado por una accin especfica. Por ejemplo, la cmara puede tener una palanca en una de las paredes, la cual presionar ocasionalmente por su aprendizaje previo y su respuesta innata. Sin embargo, aprender que cada vez que presione la palanca recibir un reforzador positivo, y de este modo la presionar ms seguida. As el condicionamiento clsico se aprende una relacin entre dos estmulos, y en el condicionamiento operante se aprende la relacin entre la conducta y las consecuencias de dicha conducta. [22] Diferentes formas de memoria implcita se adquieren a travs de diferentes maneras de aprender y afectan a regiones cerebrales distintas. La memoria adquirida a travs del temor, que tiene un componente emocional, implica al ncleo amigdalino. La memoria adquirida a travs del condicionamiento operante requiere el estriado y el cerebelo. La memoria adquirida a travs del condicionamiento clsico, sensibiliArtculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
Figura N 2. Vas de entrada y salida de estmulo de formacin del hipocampo.
As vemos, que en el procesamiento de la informacin para el almacenamiento de la memoria explcita, la corteza entorrinal tiene una doble funcin: es la principal fuente de aferencias hacia el hipocampo, y es la principal va de salida del hipocampo. Es por tanto comprensible que las alteraciones de la memoria por lesiones de la corteza entorrinal son particularmente graves, como en la enfermedad de Alzheimer, principal enfermedad degenerativa que afecta al almacenamiento en la memoria explcita. El trmino hipocampo proviene del griego, que significa hippos = caballo, y kampos = monstruo marino Campe. [25] La siguiente figura muestra la forma del hipocampo, y como viaja la informacin desde la corteza entorrinal de vuelta a la corteza entorrinal para ir a las reas de asociacin de una forma ms esquemtica.
Figura N 3. Seccin frontal a travs del lbulo temporal. Mostrando el hipocampo. [26]
Las lesiones del lbulo temporal medial como en el paciente H.M. interfieren slo en el almacenamiento a largo plazo de recuerdos nuevos. Esto sugiere que el hipocampo es slo una estacin transitoria en el camino hacia la memoria a largo plazo. El almacenamiento a largo plazo de la memoria explcita tiene lugar en las reas de asociacin de la corteza cerebral que procesan inicialmente la informacin sensorial. [27] El conocimiento semntico (objetivo) tiene una organizacin notable y sorprendente. Este conocimiento no se almacena en una regin nica. Ms bien, cada vez que el conocimiento sobre algo es recordado, el recuerdo se construye a partir de diferentes fragmentos diferentes de informacin, cada uno de los cuales se almacena en lugares especiali Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
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Figura N 4. Esquematizacin de los diferentes tipos de memoria y su asociacin con estructuras cerebrales.
zacin y habituacin implica reflejos, sistemas sensoriales y motores. (Ver Figura N 4)
Mecanismos moleculares del almacenamiento de la memoria

Almacenamiento de la memoria implcita La experiencia repetida consolida la memoria convirtiendo la forma a corto plazo en la forma a largo plazo. Como hemos mencionado, una nica aplicacin de serotonina a las neuronas sensitivas de Aplysia, origina una sensibilizacin a corto plazo. Sin embargo, cinco aplicaciones producen sensibilizacin a largo plazo, de varios das de duracin. El proceso por el cual la memoria a corto plazo se convierte en memoria a largo plazo estable se denomina consolidacin. Aqu intervienen tres procesos: expresin gnica, nueva sntesis de protenas, y crecimiento de conexiones sinpticas. Se ha definido que ocurre una aplicacin repetida de serotonina, que activa la subunidad cataltica de PKA, el cual recluta otra cinasa segunda mensajera, la proteincinasa activada por mitgeno (MAPK), una cinasa que frecuentemente se asocia al crecimiento celular. Ambas cinasas son translocadas al ncleo de la neurona sensitiva. Ah la subunidad cataltica activa un interruptor gentico, el CREB-1 (protena ligadora del elemento de respuesta al AMPc). Este factor de transcripcin, cuando es fosforilado, se une a un elemento promotor denominado CRE (elemento de respuesta al AMPc). Por medio de la MAPK, la subunidad cataltica de PKA acta tambin de forma indirecta aliviando las acciones inhibidoras de CREB-2, un represor de la transcripcin. [22] La supresin de la accin inhibidora de CREB-2 y la activacin de CREB-1 inducen la expresin de dos genes: la enzima ubiquitina hidrolasa que activa el proteosoma para activar PKA persistentemente, y el factor de transcripcin C/EBP, uno de los componentes de la cascada gnica necesaria para el crecimiento de nuevas unidades sinpticas. [22] (Ver figura N 5) Almacenamiento de la memoria explcita El componente importante del sistema temporal medial para el almacenamiento de la memoria explcita est en el hipocampo o Cuerno de Amn (CA) por la forma en que se representaba a este dios egipcio que se adoraba en la ciudad de Tebas. [32] Se caracteriza por sus grandes
Figura N 5. Almacenamiento a largo plazo de la memoria implcita. Participacin de la va AMPc-PKA-MAPK-CREB. Este mecanismo es iniciado por la PKA que recluta la MAPK. Juntas van al ncleo, donde la PKA fosforila la protena fijadora del elemento e respuesta a AMPc (CREB). Los factores de transcripcin se unen a los elementos de respuesta al AMPc (CRE). Para poder activar la CREB-1, la PKA necesita eliminar la accin represora de CREB-2 a travs de la MAPK. El gen activado por CREB codifica una ubiquitina hidrolasa que produce la protelisis reguladora de la subunidad inhibidora de la PKA. Este desdoblamiento trae como consecuencia la activacin persistente de la PKA. El segundo gen activado por CREB codifica otro factor de transcripcin C/EBP, el cual activa protenas importantes para el crecimiento de nuevas conexiones sinpticas.
clula piramidales. El hipocampo est subdividido en cuatro subregiones: CA1, CA2, CA3, CA4. [33] El hipocampo recibe aferencias por tres vas principales (ver figura N 6): 1. La va perforante, que se proyecta desde la corteza entorrinal a las clulas granulosas de la circunvolucin dentada 2. La va de las fibras musgosas, que contiene los axones de las clulas granulosas y se dirige a las clulas piramidales de la regin CA3 del hipocampo 3. La va colateral de Schaffer, que consiste en colaterales excitadoras en las clulas piramidales de la regin CA3, termina en las clulas piramidales de la regin CA1. [22] En 1973, Timothy Bliss, et al descubrieron en estas vas lo que se conoce como potenciacin sinptica a largo plazo (Long term potentiation (LTP), por sus siglas en ingls) el cual consiste en un incremento sostenido de la eficacia de la transmisin sinptica tras estimular una va aferente con estmulos de alta frecuencia. Este fenmeno ha sido estudiado ms que todo en la sinapsis entre la va colateral de Schaffer y las clulas piramidales CA1. Sin embargo, se ha visto que la LTP ocurre en otras regiones como en la corteza, amgdala, y cerebelo.
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frecuencia, el glutamato liberado por las vas colaterales de Schaffer se unen a ambos receptores tanto NMDA como AMPA. Si la neurona postsinptica est en su potencial de membrana de reposo, los canales NMDA sern bloqueados por los iones de Mg2+. Debido a que el bloqueo de los canales de NMDA por el Mg2+ es voltaje-dependiente, la funcin de la sinapsis cambia drsticamente cuando la membrana postsinptica es despolarizada. As, condiciones que inducen LTP, como estimulacin de alta frecuencia causar una despolarizacin prolongada que expulsar el Mg2+ de los canales NMDA. Esto permitir la entrada de Ca2+ y llevar a un incremento en la concentracin de Ca2+ dentro de las espinas dendrticas de la neurona postsinptica desencadenando la LTP. (Ver Figura N 7)
Figura N 6. Esquematizacin del hipocampo con sus tres vas de aferencia. La va perforante, la va de las fibras musgosas, y la va colateral de Schaffer.
La LTP posee las siguientes propiedades: [34] 1. Estado dependiente: la membrana postsinptica debe estar lo suficientemente despolarizada para propiciar la LTP. 2. Cooperatitividad: activacin de mltiples entradas a la clula nerviosa. 3. Especificidad: cuando la LTP es inducida por la estimulacin de una sinapsis, sta no va a ocurrir en una sinapsis inactiva que est en contacto con la misma neurona. 4. Asociatividad: una estimulacin dbil no desencadena LTP. Sin embargo, si una neurona presinptica es estimulada dbilmente al mismo tiempo que la postsinptica, se dar una LTP. Esto constituye la ley de Hebb, en la que hay una activacin simultnea de la neurona presinptica y la neurona postsinptica. [35] Como la LTP es un fenmeno dependiente de la actividad, que posee fases y es especfico de las sinapsis activadas, su rpida induccin, asociatividad, y prolongada duracin, ste fenmeno se ha impuesto como un modelo sinaptocelular de la memoria a largo plazo. [36-39] Mecanismo molecular de la LTP A pesar que el fenmeno de la LTP fue descubierto hace 37 aos, sus mecanismos moleculares no eran bien entendidos hasta ahora. Las sinapsis entre las colaterales de Schaffer y las dendritas de las clulas piramidales de CA1 son glutaminrgicas. La membrana postsinptica de las prolongaciones dendrticas posee tres tipos de receptores glutaminrgicos: el tipo NMDA (N-metil-D-aspartato), no NMDA como AMPA (_-amino-3-hidroxi-5-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato), y metabtropo. [40.41] El receptor canal NMDA es permeable al Ca2+, pero es bloqueado fisiolgicamente por Mg2+. Durante la transmisin sinptica de baja
Figura N 7. Izquierda. Durante la transmisin sinptica normal, de baja frecuencia, se libera Glutamato (Glu) de la terminal presinptica. En este caso, el Na+ y el K+ fluyen por los receptores AMPA. El receptor NMDA est bloqueado por el Mg2+. Derecha. Cuando la membrana postsinptica est despolarizada por la accin de los receptores AMPA, la despolarizacin alivia el bloqueo del canal NMDA por el Mg2+. Esto permite la penetracin del Ca2+ a travs del canal NMDA.
La subsiguiente elevacin del Ca2+ en la espina dendrtica dispara las cinasas dependientes de calcio: Ca2+/Calmodulina cinasa II (CAMKII), proteincinasa C (PKC), y la tirosincinasa Fyn que juntas inducen LTP. La CAMKII y la PKC fosforila los receptores canales no NMDA (AMPA) y aumenta su sensibilidad al glutamato, activando de este modo algunos canales receptores de otro modo silentes. Estas alteraciones hacen una contribucin postsinptica en la expresin y mantenimiento de la LTP. As vemos como el mantenimiento de la LTP se debe a los receptores AMPA, mientras que la induccin depende en los receptores NMDA. [42] (Ver Figura N 8) Posteriormente, la clula presinptica ha de ser informada que se ha inducido la LTP. Se ha postulado que un segundo mensajero activado por el Ca2+ como el xido ntrico (NO), el cual es un gas fcilmente difundible de una clula a otra, pudiera ser el mensajero retrgrado involucrado en la LTP. Al igual que el almacenamiento de la memoria la LTP tiene dos fases: 1. LTP temprana o LTP precoz que dura de 1 a 3 horas. No requiere sntesis de nuevas protenas. [43] 2. LTP tarda que dura ms de 4 horas. Requiere sntesis de novo de protena y ARN. [44-46] Esta fase tarda recluta la va de transmisin de seales del AMPc-PKAMAPK-CREB, la cual activa la expresin de un nmero de genes implicados en la activacin persistente de PKA, y en el crecimiento de nuevas zonas de sinapsis. (Ver figura N 9).
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Figura N 9. Mecanismo responsable de la LTP tarda. Es debido a la activacin del factor de transcripcin CREB, el cual facilita la expresin de genes que producen una activacin persistente de la PKA, y protenas necesarias para el crecimiento de nuevas conexiones sinpticas.
Los mecanismos neuronales implicados en el aprendizaje, adquisicin y consolidacin de la memoria no se conocen an del todo y todava tenemos mucho por descubrir.
Figura N 8. Mecanismo para el mantenimiento de la LTP. Durante la liberacin del Glutamato (Glu), los canales NMDA slo se abren si la membrana postsinptica est lo suficientemente despolarizada. Los iones de Ca2+ que entre en la clula a travs de los canales, activan proteincinasas. Estas cinasas actan insertando nuevos receptores en la espina dendrtica, aumentando la sensibilizacin al Glu.
Conclusiones
En los seres humanos, los mecanismos ms importantes a travs de los cuales el medio altera la conducta son el aprendizaje y la memoria. Somos lo que somos por lo que aprendemos y lo que recordamos. El aprendizaje y la memoria son dos procesos ntimamente relacionados, imposibles de separar. La memoria, el resultado del aprendizaje, no es un proceso simple, tiene por lo menos dos formas. La memoria implcita (no declarativa) es una memoria inconsciente de destrezas perceptivas y motoras. Mientras que la memoria explcita (declarativa) es la memoria de personas, lugares y objetos que requieren una recuperacin consciente. La memoria est constituido por una alianza de diversos sistemas que interactan sirviendo a diferentes funciones mnsicas que operan mediante circuitos neuroanatmicos y neuronales distintos. El almacenamiento a largo plazo de la memoria implcita depende de la va AMPc-PKA-MAPK-CREB, y el almacenamiento de la memoria explcita depende de la potenciacin a largo plazo en el hipocampo. Los estudios sobre los mecanismos celulares y moleculares del aprendizaje y la memoria tienen su foco principal en la plasticidad neuronal promovida por la potenciacin sinptica a largo plazo.
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Neurophysiology of learning and memory. Synaptic plasticity.

Abstract
Life without memory is not life, as intelligence without the possibility to express it is not intelligence. The rest of the cognitive functions wouldnt have sense, if the brain loses the ability to remember pasts experiences. Learning and memory are fundamental higher functions that allow we to adapt to the environment, to build up our own history as a unique human beings. They are complex processes that still in our days challenge investigator in a try on clarify their basics neurophysiologic mechanisms. This challenge encouraged us to make an actualized revision of the topic, revising the principles forms of learning, the different types of memory, the cerebral structures associated, the cellular and molecular mechanisms implicated in the storage of the information in the different types of memory, the mechanisms of the long-term-potentiation and how it had converted into an attractive sinaptocellular memory model. Keywords: Long-term-potentiation, learning, memory, neurophysiology.
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Articulo de Revisin
El sistema venoso cerebroespinal: Anatoma, fisiologa e implicaciones clnicas

Edward Tobinick
Docente Asistente de Medicina, David Geffen, Escuela de Medicina de la Universidad de California, Los ngeles
Responsabilidades: Edward Tobinick, MD, informa que le han sido concedidas las patentes norteamericanas incluidas las6,419,944; 6,537,549; y 6,982,089 y que tiene pendientes la solicitud de las patentes norteamericanas e internacionales que se refieren al uso terapetico del sistema venoso cerebroespinal. En sus actividades de investigacin, se ha centrado en el desarrollo de nuevos mtodos para el tratamiento de los desrdenes clnicos que no han recibido una respuesta mdica concluyente, incluidas las aplicaciones neurolgicas, retinales y oncolgicas. Los desrdenes incluyen la enfermedad de Alzheimer, el dolor de los discos y la radiculopata, incluida la radiculopata cervical y la citica. Las investigaciones del doctor Tobinik incluyen el desarrollo de mtodos innovadores para el tratamiento de immunomoduladores especficos a travs de la barrera sangunea del cerebro. El doctor tiene pendiente mltiples patentes norteamericanas e internacionales, y se le han concedido 11 patentes norteamericanas.
Artculo Publicado en Medscape General Medicine 8(1): 2006 2006 Medscape
Existe una notable continuidad anatmica y funcional entre las venas, los senos venosos y los plexos venosos del cerebro y de la espina dorsal. El presente artculo propone el trmino sistema venoso cerebroespinal (CSVS) para enfatizar dicha continuidad, que adems se caracteriza por la falta de vlvulas venosas en este sistema. La primera de dos divisiones de este sistema, las venas intracraneales, comprende las venas corticales, los senos durales, los senos cavernosos y las venas oftlmicas. La segunda divisin principal, el sistema vertebral venoso (VVS), est formada por los plexos venosos vertebrales que discurren por toda la longitud de la espina dorsal. Las venas intracraneales se anastomizan con el VVS en la regin suboccipital. En la parte posterior, el CSVS se comunica libremente con las venas sacrales y plvicas, as como con el plexo venoso de la prstata. El CSVS constituye un sistema venoso carente de vlvulas, nico y de gran capacidad, en el que el flujo es bidireccional. Tambin tiene un papel importante en la regulacin de la presin intracraneal, que cambia segn la postura, y segn la circulacin venosa desde el cerebro. Por otra parte, el CSVS proporciona una ruta directa vascular para la propagacin de los tumores, las infecciones o la embolia entre los diferentes componentes de cada direccin. dores para el tratamiento de immunomoduladores especficos a travs de la barrera sangunea del cerebro. El doctor tiene pendiente mltiples patentes norteamericanas e internacionales, y se le han concedido 11 patentes norteamericanas.
Introduccin
...nos empezamos a cuestionar si nuestra actual concepcin de la circulacin es completamente correcta. Por lo que se refiere a la parte venosa de la circulacin, pienso que nuestra concepcin actual es incorrecta.Herlihy[1] Parece increble que el gran complejo funcional de las venas no fuera reconocido como un sistema hasta 1940... En las ltimas cuatro dcadas del siglo XIX, nuestro conocimiento de las venas vertebrales evolucion, para despus caer en el olvido.Batson[2] En el siglo XVI ya se conoca la existencia tanto del sistema venoso craneal como del sistema venoso vertebral (VVS), pero no fue hasta 1819, cuando Breschet[3] realiz detallados dibujos que ilustraban las mltiples anastomosis de las venas craneales y vertebrales, que representaban con precisin la conexin anatmica entre el sistema venoso intracraneal y el VVS (Figura 1). En la actualidad se reconoce la existencia de una notable continuidad anatmica y funcional entre las venas, los senos y plexos venosos del cerebro y de la espina. Este artculo propone el trmino sistema venoso cerebroespinal (CSVS) para enfatizar dicha continuidad, que adems se caracteriza por la inexistencia de vlvulas en las venas de dicho sistema.
La importancia de dicho sistema venoso se ignor hasta el trabajo seminal de Batson[2] en 1940, y frecuentemente no se reconoce a pesar de la gran cantidad de estudios que lo confirman. [4-8] En una serie de experimentos con cadveres humanos y monos vivos, y gracias a moldes vasculares mediante la tcnica de corrosin, disecciones anatmicas e inyecciones de contrastes radio opacos observados en radiografas fijas o en serie[9-14], Batson demostr la continuidad del CSVS desde la pelvis al crneo, y estableci que el CSVS proporciona una ruta directa vascular para la propagacin de tumores, infecciones o embolias desde la pelvis o la espina dorsal al cerebro. Los estudios radiogrficos funcionales de Batson definen muchas de las caractersticas fisiolgicas de este sistema venoso nico, incluido el hecho crtico de que las venas del CSVS carecen de vlvulas, y por lo tanto permiten el flujo bidireccional. En 1947, Herlihy [1] seal la importancia de este descubrimiento singular de la existencia de un sistema venoso principal que no segua el paradigma del flujo circular de Harvey[15] con respecto a la circulacin sangunea. Si bien los descubrimientos de Batson no son ampliamente conocidos, estn corroborados por estudios posteriores con una variedad de modalidades visuales, incluidas angiografas, moldes con la tcnica de la corrosin, ultrasonidos, tomografas (TC) y venografas de resonancia magntica (RM). La continuidad funcional del sistema craneal y venoso vertebral proporciona una explicacin directa de patrones recurrentes y bien conocidos de metstasis, infecciones y embolizacin.
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Anatoma del CSVS En breve, las venas vertebrales constituyen un sistema plexiforme carente de vlvulas con un patrn longitudinal. Son paralelas y se comunican con la vena cava superior e inferior. El plexo se extiende por toda la longitud de la columna vertebral y se une con el terminal craneal en los senos durales. Batson[2] El sistema venoso intracraneal, incluidos los senos durales se conoce desde hace tiempo, pero fue Breschet[3] quien represent, del modo ms claro y preciso, las mltiples y directas interconexiones entre los senos venosos craneales y el plexo venoso vertebral (figura 1).[16]
trado que el plexo venoso vertebral consta de un rico sistema de venas, anastomizado e interconectado, que discurren por toda la longitud del canal vertebral. Por motivos descriptivos, Groen y su equipo[29] separaron el plexo venoso vertebral en tres divisiones que se comunican entre s: los plexos venosos internos, anteriores y posteriores que yacen dentro del canal espinal pero fuera de la duramadre; los plexos venosos externos, anteriores y posteriores, que rodean la columna vertebral, y las venas basivertebrales, que discurren horizontalmente dentro de las vrtebras. Tanto el plexo venoso interno como el externo discurren longitudinalmente a lo largo de toda la espalda, desde el sacro hasta el encfalo. Clemens[5] utiliz moldes corrosivos e inyecciones de Araldito para demostrar cmo se comunican libremente los plexos venosos internos y externos, hecho que tambin demostr Vogelsang[7] mediante venografas interseas de la espina dorsal. Groen y equipo[17] utilizaron una tcnica perfeccionada de inyeccin de Araldito y confirmaron el hecho de que todas las divisiones del VVS, es decir, los plexos internos y externos y las venas basivertebrales, se comunican libremente, y que todas las divisiones del sistema carecen de vlvulas. El plexo venoso interno vertebral se comunica con las venas intraespinales y radiculares, y tambin lo hace libremente con el plexo venoso externo mediante las venas intervertebrales (figura 2).[10,23,29,30] Interconexin de los sistemas venosos de la espina dorsal y del cerebro Cuando se aument la masa de la inyeccin hasta un total de 200cc, el material entr hasta la base del crneo y penetr en la cavidad craneal. Batson[2] Ha habido muchos investigadores que han confirmado la anastomosis anatmica entre los plexos venosos vertebrales y el sistema venoso intracraneal, que Breschet ilustrara por vez primera[3]. En particular, los estudios de inyecciones de Batson [2,9,10,12-14] y las investigaciones angiogrficas de Anderson [28] demostraron que es posible visualizar los senos venosos craneales si se inyecta una sustancia dentro del VVS. Las investigaciones ms recientes detallan descubrimientos idnticos y establecen una conexin funcional directa entre el plexo venoso vertebral y el sistema venoso intracraneal, incluido el seno cavernoso suboccipital, las venas condilares y el plexo hipogloso[17,18,25,31,32]. Groen y equipo, que ya haban confirmado la libre comunicacin entre el VVS y el sistema venoso intracraneal [17], tambin encontraron Araldito distribuido en los senos craneales (seno sagital superior, confluens sinuum, seno sigmoideo, seno cavernosos y el plexus basilaris), y en las principales venas corticales del cerebro y del cerebelo, despus de inyectar un contraste dentro del VVS. Comunicacin entre el sistema venoso intracraneal y las venas del cuello cabelludo, el crneo y la cara En todo el crneo, se anastomizan ricamente las venas del cerebro, las venas de la meninge (los senos venosos), y las mismas venas de los huesos del crneo (las venas diploicas), as como las venas de diversos plexos extracraneales. Batson[2] Se aprecian, en menor medida, las venas faciales y su notable anastomosis con el sistema venoso intracraneal. Osborn[33] Las angiografas han demostrado la comunicacin entre las venas faciales, oftlmicas y orbitales, as como las venas cerebrales internas,[33]
Figura 1. Sistema venoso cerebroespinal segn G. Breschet en Recherches anatomiques physiologiques et pathologiques sur le systaeme veineux.Paris, Francia: Rouen freres; 1829.
Las finas paredes del plexo venoso vertebral requieren mtodos especiales para conservar su arquitectura si estn destinadas al examen postmortem. Aunque se demostrara primero mediante diseccin, algunos mtodos ms modernos de inyeccin [5,17,18] e imgenes de rayos X[6-8,19-23], adems de las tcnicas tomogrficas y de resonancia magntica[24-27] han establecido y afirmado tanto la anatoma como la anastomosis de dicho sistema venoso, que es nico. Es ms, las venas epidurales tambin se conocen como venas meningoraqudeas[2,6]. Los plexos venosos vertebrales: las venas internas, externas y basivertebrales Bock corrobor la detallada descripcin anatmica del VVS de Breschet,[4] realizando disecciones, estudios de moldes de corrosin y siguiendo los mtodos de inyeccin de Batson [2,9,10,12-14] en cadveres humanos y monos vivos. Tambin repiti estudios angiogrficos en humanos, como los de Anderson. [28] Dichos estudios han demos Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
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Las estructuras posteriores a los procesos trasversales de las vertebras drenan la sangre a las venas postvertebrales que carecen de vlvulas. Batson[12] Del mismo modo que el sistema venoso intracraneal se comunica con las venas superficiales del cuello cabelludo, la cabeza, y la cara, el VVS se comunica libremente con otras venas superficiales y carentes de vlvulas en la espalda y en la pared toracoabdominal.[12,17]Batson[2,10,12] inyect un contraste radio opaco en las venas subcutneas del pecho en cadveres humanos con el fin de mostrar el flujo al VVS y los senos durales del crneo, incluidos el seno transversal y el seno longitudinal superior. El plexo venoso vertebral externo se conecta directamente con las venas que revisten los elementos espinodorsales posteriores, las venas que drenan el espacio interespinoso y las venas que drenan los msculos dorsales profundos (figura 2).[5,7,14,29,30] Anastomosis del VVS con los sistemas cigos, pulmonar y de la vena cava Por otra parte, mediante la anastomosis, el plexo venoso vertebral se comunica con el sistema venoso sistmico, incluido el sistema cigos de las venas (y, por lo tanto, con la vena bronquial posterior y las venas pleurales parietales), las venas renales siniestras y suprarrenales, el sistema venoso portal, y las venas cavas inferior y superior, proporcionando as un sistema venoso que no solo circunvala pero tambin comunica con el sistema venoso sistmico que consta de vlvulas.[12,17,29] Comunicacin entre los plexos venosos vertebrales y las venas plvicas, prostticas y sacrales
Figura 2. Venas de la mdula espinal y de la columna vertebral segn la ilustracin de Netter, [30] con premiso de reproduccin. Ntese el drenaje del espacio interespinoso mediante el plexo venoso vertebral externo en la parte posterior.
lo que confirma los estudios de Batson [10,11], en los que se utilizaron tanto las tcnicas de inyeccin como los moldes de corrosin. Por otra parte, las venas en los senos cavernosos (los compartimentos sellares laterales) forman parte del CSVS.[2,18,28,29]Parkinson [34,35] describi el plexo venoso vertebral como parte del compartimento del neroeje de la duramadre externa, que se extiende desde la espina al compartimento sellar lateral (seno cavernoso) de las venas orbitales. Debido a las anastomosis del CSVS con las venas del crneo, el cuello cabelludo, y la cara, y la posibilidad del flujo bidireccional, Zenker y Kubik [36] han especulado que una de las funciones fisiolgicas normales de dichas anastomosis es el enfriamiento del cerebro y de la mdula espinal. Puesto que todo el sistema interconectado carece de vlvulas, la sangre puede fluir en cualquier direccin, bien hacia o desde el cerebro, las venas oftlmicas, los senos cavernosos, la mdula espinal o las vrtebras. Comunicacin de los plexos venosos vertebrales y las venas de la pared posterior y toracoabdominal Estas venas vertebrales tienen mltiples y ricas comunicaciones con las venas en el canal espinal, las venas alrededor de la columna vertebral y las que estn dentro de los huesos de la columna. Este sistema se comunica con las venas segmentales (intercostales) de la pared toracoabdominal (incluidas las de los senos), y con las venas del sistema cigos. Batson[2]
Despus de haber inyectado un total de 200cc del diodrasto en la vena dorsal profunda del pene, se obtuvieron pelculas del crneo...hay una acumulacin del medio opaco en el seno sagital, adems de que el confluens sinumm....y muchas otras venas cerebrales superiores estn llenas, el seno directo est bien lleno...se observan claramente la vena cerebral principal, los senos petrseos y una porcin del plexo basilar de las venas. Anderson[28] En la parte posterior, el plexo venoso vertebral se comunica libremente con las venas prostticas y el plexo venoso sacreo.[2,17,29] En resumen, las mltiples investigaciones anatmicas han confirmado que el CSVS es un sistema venoso interconectado y carente de vlvulas, que corre desde la pelvis al crneo, y dentro del cual el drenaje venoso del cerebro, la mdula espinal y las vrtebras se mezclan entre s. Como Batson[14] confirmara las venas durales craneales son el terminus ms superior de las venas vertebrales. El CSVS conecta tanto con el sistema venoso sistmico profundo, que consta de vlvulas, incluida la vena cava inferior y superior, y con las venas superficiales y carentes de vlvulas de la cara, la cabeza, la espalda y la pared toracoabdominal. Las ricas anastomosis y las notables conexiones funcionales entre el sistema venoso craneal y el VVS apoyan la denominacin de CSVS que recibe dicho sistema. Fisiologa Los cuatro sistemas de fluidos que comunican entre los compartimentos intra y extracraneales A modo de concepto, se pueden dividir los sistemas de fluido que comunican los compartimentos intra y extracraneales en 4 categoras: el
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lquido cefalorraqudeo (CSF), las arterias, el sistema venoso de la yugular, y el VVS. Segn la hiptesis de Monroe-Kellie, la suma del volumen de los diversos componentes de la cavidad intracraneal, es decir, la sangre, el cerebro y el CSF) siempre permanece constante.[37] Los cambios en la distribucin intra y extracraneal del CSF son limitados porque la duramadre carece de distensibilidad. Por consiguiente, puesto que los contenidos intracraneales no son comprimibles bajo condiciones fisiolgicas, las alteraciones en el volumen sanguneo arterial del crneo tienen que compensarse con cambios opuestos correspondientes en el volumen venoso craneal. Ya que el flujo sanguneo craneal es continuo, el influjo arterial craneal a ser equivalente al eflujo venoso craneal. No obstante, el sistema venoso yugular tiene dificultad para realizar la tarea por s mismo, puesto que tiende a colapsar con cambios en la postura, y acta como un resistor Starling.[37,38] Por lo tanto, entra en juego el notable papel fisiolgico del VVS con respecto al ndice del flujo venoso de (y hacia) el cerebro. Flujo venoso procedente del cerebro ...tenemos razn al considerar que las venas vertebrales son, por encima de todo, la va accesoria ms importante para el retorno venoso proveniente del crneo. Herlihy[1] Estos estudios demuestran que, en la posicin supina, el plexo venoso vertebral es una notable va de salida fundamental para las venas cerebrales, mientras que en la posicin erecta parece ser la principal va de salida para el flujo sanguneo cerebral. Epstein et al.[20] ...el plexo venoso vertebral proporciona una de las mayores compensaciones circulatorias que permite que las personas se mantengan conscientes mientras estn sentadas o de pie. Eckenhofft19] El sistema venoso yugular se reconoce generalmente como la principal va para el eflujo venoso desde el cerebro. No obstante, el sistema venoso yugular tiene importantes limitaciones en el flujo debido a los cambios en la postura.[38,39] En 1966, Eckenhoff[40] postul que el plexo venoso vertebral podra proporcionar una ruta significativa para el eflujo venoso desde el cerebro. En 1970, Epstein y su equipo[20] proporcionaron evidencia cientfica para apoyar tal afirmacin, al demostrar que cuando se inyectaba el sino sagital con un medio de contraste en monos Rhesus en la posicin erecta, el VVS era la principal va para el eflujo venoso desde el cerebro, y el VVS segua siendo la va de salida venosa fundamental incluso en la posicin supina. Sugirieron que el plexo venoso vertebral puede actuar como un sifn, pues facilita el flujo sanguneo por el cerebro cuando el cuerpo est levantado. Por lo tanto, el CSVS puede compensar las limitaciones inherentes del flujo en el sistema venoso yugular. Los neurocientficos han demostrado que, cuando la persona est de pie, el flujo venoso desde el cerebro sucede predominantemente a travs del CSVS.[19-21,38,41-44] Valdueza y su equipo[45] utilizaron sonografas dplex en color para medir el flujo de salida venoso en el cerebro de 23 voluntarios humanos, y descubrieron que el flujo yugular interno haba disminuido de 700ml/minuto en la posicin supina a 70ml/minuto cuando la elevacin era de 90. Tambin encontraron un aumento paralelo en el flujo venoso vertebral, de 40ml/minuto cuando la elevacin era de 0 a 210ml/minuto cuando eran 90, mientras que el resto del flujo sin medir probablemente estaba pasando a travs del plexo venoso interno vertebral, y no se poda medir por el mtodo de Doppler.
Schreiber y su equipo[46] tambin investigaron el drenaje sanguneo venoso en el cerebro humano mediante ultrasonido dplex en color. En su primera investigacin con humanos sanos, declararon que el total del flujo sanguneo venoso en posicin de descanso era 766 226 ml/minuto en la posicin supina, pasando la mayora del flujo a travs de las venas yugulares internas (720 232 ml/minuto) y una pequea cantidad de flujo(47 33mL/ minuto) a travs de las venas vertebrales. [46] En un estudio posterior, descubrieron que, en la posicin supina, el 6% de los voluntarios humanos sanos presentaban predominantemente un patrn para el drenaje venoso cerebral que no era yugular. [41] Gisolf y su equipo [38] usaron el mtodo Doppler para medir el flujo sanguneo en el cerebro, as como ultrasonido para medir el rea trasversal de la vena yugular interna en voluntarios humanos sanos que estaban en la posicin supina o erecta, tanto antes como durante la maniobra de Valsalva. Los clculos sugirieron que el flujo venoso en el cerebro depende de la postura y de la presin central en el sistema venoso. Cuando los voluntarios se ponan de pie, y sin que hubiera un aumento en la presin venosa central provocado por una maniobra de Valsava, las venas yugulares se colapsaban y el eflujo venoso del cerebro discurra por el VVS. La maniobra de Valsalva, con el incremento correspondiente en la presin venosa central, abre las venas yugulares y permite el flujo por dicho sistema. En la posicin supina, las venas yugulares se abren, la zona trasversal del lumen se ensancha, y las venas yugulares internas son la principal va de salida de las venas desde el crneo.[38] Los clculos de Gisolf correspondan con el estudio de Valdueza, que afirmaba una reduccin considerable del flujo yugular interno incluso a 15 de elevacin desde la posicin horizontal. Zippel y su equipo,[47] utilizaron moldes con la tcnica de corrosin, as como fluorcospias para estudiar el CSVS en las serpientes, y concluyeron que el CSVS es importante para mantener el suministro de sangre cerebral en las serpientes que trepan, adems de otros animales que se levantan. Segn todos estos estudios en humanos y otros vertebrados, las anastomosis entre las porciones craneales y vertebrales del CSVS parecen servir un papel fundamental a la hora de proporcionar control homeosttico de la presin sangunea al sistema venoso intracraneal, segn sean los cambios en la postura. Flujo venoso retrgrado y bidireccional en el CSVS ...un vasto sistema intercomunicativo de venas que, segn las infecciones anatmicas, los experimentos en animales, y la simple lgica, constituye de modo constante y fisiolgico un lugar de frecuente retroceso del flujo. Durante dichos retrocesos existe una va que sube y baja por la espalda, que no afecta ni al corazn ni a los pulmones. Batson[2] El sistema venoso vertebral nos lo proporciona la Naturaleza para equilibrar la presin sangunea, redistribuir la sangre y, cuando surgen situaciones patolgicas de cualquiera de las dos venas cavas, actuar como una va alternativa para la continuacin de la circulacin...debemos reconocer que el sistema venoso consta de cinco estratos, de los cuales los dos principales son los sistemas caval y vertebral... Quisiera llamar la atencin sobre la acumulacin de venas vertebrales ... Dentro y fuera de este flujo fluye la sangre, similar al modo en que se describa antes en el sentido de flujo y reflujo. Herlihy[1] ...debido a la ausencia de vlvulas, el flujo de vuelta procedente del plexo venoso vertebral interno hacia el sistema venoso cerebral discurre bajo condiciones fisiolgicas. Groen[29] La caracterstica fundamental que distingue el CSVS del sistema venoso sistmico o caval es la falta de vlvulas en las venas. En 1940, Batson[2]
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demostr, mediante una angiografa, que el VVS estaba unido al sistema venoso craneal, y que el flujo poda retroceder del VVS hacia el cerebro gracias a la ausencia de vlvulas. De igual modo, los experimentos de Anderson[28] en los humanos demostraron que el contraste que se inyect dentro del VVS llegaba a los senos venosos intracraneales y a las venas cerebrales internas de manera retrgrada. Al confirmar Groen y su equipo[17] la ausencia de vlvulas y la conexin del plexo venoso vertebral con los senos craneales, las venas craneales subcutneas, las venas intercostales, y el plexo venoso sacral, demostraron la existencia de una amplia comunicacin del sistema venoso vertebral con las venas intracraneales, intratorcicas e intraabdominales. Posteriormente, los estudios angiogrficos de Lasjaunias y Barenstein[23] verificaron el flujo retrgrado hacia las venas radiculares, y mostraron la posibilidad de que el flujo retrgrado discurriera hacia la raz del sistema nervioso, la espina dorsal y los grupos vertebrales. Segn el modelo matemtico de Gisolf[38], tambin se poda anticipar que gracias al aumento en la presin sangunea del sistema venoso central, el flujo sanguneo en las venas discurrira de la parte posterior o caudal al crneo a travs del VVS, que es exactamente lo que Batson[2,13] haba postulado ms de medio siglo antes. Por lo tanto, el flujo retrgrado y bidireccional es una caracterstica inherente de todos los elementos del CSVS, debido a la carencia de vlvulas en las venas. La posibilidad de que el flujo sea retrgrado y bidireccional es una distincin fundamental entre el CSVS y el sistema venoso sistmico, y es de tal importancia que Herlihy[1] dividi los sistemas venosos del cuerpo humano en dos partes principales, siendo una de ellas la estructura aqu conocida como CSVS. La distincin enfatiza el hecho de que el CSVS es un sistema venoso en el que el flujo puede ser bidireccional, pero no para devolver la sangre al corazn, caracterstica que es esencial a sus funciones fisiolgicas tanto en un estado saludable como patolgico. La bidireccionalidad es un concepto esencial que se opone a la nocin prevalente de que el sistema circulatorio es circular y unidireccional. Fue Andrea Cesalpino (1519-1603) quien, antes de Harvey, describi la mocin circular de la sangre por en el circuito sistmico, y que Harvey corrobor en 1628 con su estudio seminal de Motu Cordis .[15] En este estudio, Harvey describe la importancia que las vlvulas venosas tienen al permitir el flujo de la sangre venoso en el sistema caval solo en la direccin del corazn, y afirm que la sangre en los animales discurre continuamente en un crculo. Esta ltima afirmacin, tan precisa al describir el flujo sanguneo en la circulacin sistmica, es esencialmente errnea por lo referente al CSVS, que en vez de formar parte del sistema circular, unidireccional del circuito cava artico es, tal y como Helihy[1] lo afirma, un sistema de flujo y reflujo que es predominantemente lineal y bidireccional. La afirmacin sobre el flujo y el reflujo explica muchos aspectos tales como la enorme e inusual capacidad del sistema venoso (2001000ml);[1,2,37] Por contraste, el volumen total del CSF es 150 ml[48]); la inexistencia de vlvulas; las variaciones en el flujo dentro del sistema con los cambios en las posturas; [19-21,26,37,38,41-46] y la posibilidad de que clulas tumorales, las embolias, y las infecciones discurran en ambas direcciones por el sistema, tanto hacia el cerebro como saliendo del mismo. Este sistema, carente de vlvulas y basado en la relacin flujo-reflujo, permite que el CSVS proporcione un control homeosttico de la presin sangunea para la circulacin cerebral, ya que el CSVS funciona, tal y como Batson[9,12,14] y Epstein su equipo [20] lo describieron, como un lago venoso de gran capacidad, del que puede salir
o entrar la sangre desde o en el cerebro, segn las variaciones en la postura y la presin dentro de la caja torcica y el abdomen. El sistema venoso: un sistema nico, bidireccional, carente de vlvulas, y que conecta el cerebro, los senos cavernosos, los ojos, la espina dorsal, la mdula espinal y la pelvis Histricamente, solo se han identificado dos porciones de todo el CSVS. Por ejemplo, se reconoce ampliamente que las venas prostticas se conectan directamente con el VVS, lo que proporciona una va anatmica para la propagacin del carcinoma de la prstata en la espina dorsal.[49-51] No obstante, tal y como lo explica Parkinson [34,35], generalmente no se acepta que el seno cavernoso y los vasos orbitales dentro del mismo estn conectados con el VVS. El CSVS proporciona una ruta anatmica directa de la pelvis a los ojos y el cerebro, y viceversa, una ruta con numerosos anastomosis a la circulacin sistmica de las venas, que incluye la circulacin venoso de los pulmones, las venas renales(ms concretamente la vena renal siniestra[1]), y las venas de los senos.[2,14,52] Por lo tanto, es razonable conceptualizar que el CSVS es un sistema venoso carente de vlvulas que conecta los ojos, el cerebro, la espina dorsal y la pelvis con los enlaces a las venas subcutneas de la cara, el espacio periespinal y la musculatura de la espina dorsal. Correlaciones clnicas A parte de la evidencia clnica, que incluye los moldes de corrosin, los estudios fluroscpicos y de las inyecciones radiogrficas, los estudios de ultrasonido, angiografas, las TC, y las IRM, existe evidencia adicional y experimental que apoya los conceptos previamente debatidos con respecto al CSVS. Dicha evidencia se encuentra en 3 reas predominantes: los patrones de metstasis, de infecciones y de embolizacin. El CSVS como ruta para facilitar la metstasis desde y hacia el cerebro y la espina Los practicantes de la medicina y otros patlogos antes se contentaban con proponer que las clulas tumorosas evitaban de algn modo la funcin filtrante de los capilares pulmonares, y por lo tanto entraban en la circulacin sistmica de las arterias. Hay que reconocer que tal explicacin no tomaba en cuenta la ausencia de lesiones pulmonares obvias, ni el hecho de que hubiera solamente un brote de metstasis y que el mismo estuviera en un lugar inesperado. Fue precisamente Batson quien llegara a resolver dicho enigma cuando descubri la estructura y la funcin del sistema venoso vertebral. Hussey[53] Poda apreciar que, dentro de las venas vertebrales y las comunicaciones dentro de la pelvis, haba un paralelismo con el patrn de distribucin del carcinoma metastsico de la prstata. Los patlogos se empezaron a dar cuenta de que la metstasis poda originarse por las venas. Dichas venas proporcionaban el nico patrn anatmico que coincida con la distribucin de las metstasis de la prstata. Batson[12] El CSVS proporciona una ruta directa anatmica entre el cerebro, los ojos, la espina dorsal y los rganos plvicos. Los patrones de la metstasis proporcionan evidencia adicional sobre el flujo retrgrado dentro del CSVS, y sobre la comunicacin libre entre todos los elementos del CSVS, incluidos el cerebro, las venas faciales, los senos cavernosos, las venas oftlmicas y la espina dorsal.
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La metstasis en direccin retrgrada craneal a travs del CSVS Nishijima y su equipo[49] inyectaron una suspensin de clulas tumorosas en las venas de la cola de ratones con oclusin de la vena caval, lo que ocasion el crecimiento de un tumor metastsico reproductible en la regin lumbar de la columna vertebral. Por entonces, los investigadores atribuyeron la metstasis al paso de las clulas tumorales a travs del VVS.[50] En general, el 90% de las metstasis cancergenas de la prstata se han atribuido directamente al pasaje por el VVS a la espina lumbar[51,54,55] Por otra parte, se ha identificado la metstasis del cncer de prstata a la base del crneo y el cerebro, probablemente a travs del VVS; del mismo modo la propagacin leptomeningea es bien conocida[55]. Existen otros ejemplos de posible propagacin de las clulas tumorales en la direccin craneal retrgrada dentro del CSVS, incluido un informe de Ryan y su equipo,[52] quienes describieron la metstasis al seno cavernoso como una presentacin preliminar del un carcinoma metastsico del pecho. El caso de un melanoma maligno que se propagaba al seno etmoidal[56] puede ilustrar la anastomosis libre entre el CSVS y los plexos venosos de la nariz y los senos nasales que Batson demostr anteriormente[11]. Raumond y Balaa[57] describieron a un paciente que presentaba una masa cerebral que se revelaba mediante biopsia como un tumor carcinoide ileal, sin que hubiera evidencia de metstasis sea, pulmonar o heptica, y que sugera que la metstasis se haba extendido mediante a travs del CSVS. Isaka y su equipo[58] informaron sobre la existencia de un carcinoma neuroendocrino de clulas pequeas en una metstasis de la vejiga al lbulo frontal izquierdo. Sakata y su equipo[59] informaron sobre 7 casos de metstasis cerebral proveniente de carcinomas del esfago, todos sin evidencia de participacin pulmonar, y siendo CSVS una posible ruta para la metstasis. La metstasis y la direccin antergrada a travs del CSVS Las clulas tumorales tambin pueden transmitirse mediante el CSVS en la direccin caudal, o antergrada. Por ejemplo, recientemente Zhu y su equipo[60] han identificado una metstasis en la equina cauda y el seno cavernoso de un carcinoma de clulas escamosas en la cara. Durante un perodo de 5 aos, el paciente desarroll neuropatas trigminas sucesivas, sndrome del seno cavernoso derecho, parlisis facial derecha e izquierda, seguido de debilitamiento de las extremidades inferiores en el lado izquierdo. Las IRM confirmaron una metstasis del seno cavernoso, orbital y la cauda equina, mientras que la biopsia de la masa del seno cavernoso confirm el carcinoma metastsico de las clulas escamosas. Zorlu y su equipo[61] identificaron metstasis en la dermatofibrosarcoma protuberans de la frente al seno cavernoso. Ambos casos corresponden a la propagacin antergrada del tumor a travs de las venas faciales al seno cavernoso y despus al CSVS. Rochkind y su equipo[62] escribieron sobre una serie sucesiva de 30 pacientes con metstasis extracraneal a partir de un meduloblastoma con revisin literaria*, y documentaron un ndice de 7,1%, siendo el hueso el lugar ms frecuente para la metstasis (77%). Debatieron las posibles rutas de la metstasis, incluida la invasin de tumores de las venas durales, y expusieron 2 casos de metstasis intramedular en la mdula espinal. Ms recientemente, Barai y su equipo[63] presentaron el caso de un hombre de 21 aos con dolor en la cadera y en la parte inferior de la espalda, y con un historial de 3 meses con dificultades para caminar. Las IRM del cerebro revelaron un meduloblastoma cerebral, que se confirm con una biopsia cerebral. La IRM de la espina lumbar y la cadera desvel una metstasis de todas las vrtebras lumbares y
de ambas caderas, y una biopsia basada en una TC de las vertebras L3 mostr un meduloblastoma metastsico*.[63] Tambin recientemente, Rajagopalan y su equipo[64]describieron un glioblastoma multiforme del cerebro, que se propag a la mdula sea de la espina lumbar. La carcinomatosis leptomeningea y el CSVS La extensin hematognea es probablemente el mecanismo ms conocido que subyace el desarrollo de las metstasis leptomeningea, bien sea mediante el sedimento arterial o por acceso hematgeno venoso a travs del CSVS.[65] Como Batson lo describiera inicialmente, [2] los tumores plvicos pueden alcanzar el CSVS mediante el plexo venoso plvico, que carece de vlvulas, y que se anastomiza libremente con el VVS. Tal mecanismo podra explicar la ruta de la metstasis en algunos casos de carcinomatosis de la meninge que se originan a partir de tumores intraplvicos, incluidos el cncer cervical [66-69] y el de vejiga. [58,70-72] Sugimori y su equipo[73] identificaron un caso de metstasis leptomeningea proveniente de un adenocarcinoma de la vejiga, con metstasis en el girus frontal medio derecho, el girus temporal superior y los lbulos parietales y frontales. La metstasis de la mdula espinal interna y el CSVS Se ha identificado casos de metstasis de la mdula espinal interna proveniente de carcinomas del pulmn y del pecho, melanomas, carcinomas de las clulas renales, tumores colorrectales, carcinomas cervicales, linfomas y carcinomas de los ovarios[74]. Van der Kuip y su equipo[75] demostraron que el reflux venosos dentro del VVS es un fenmeno fisiolgico, por lo que la metstasis en la mdula espinal puede expandirse a travs del CSVS, con probabilidad de que sea gracias al flujo retrgrado (reflejo venoso) que penetra las venas intraespinales. La metstasis concurrente del cerebro y en la mdula espinal interna, como se identific a partir del carcinoma del pecho,[76] puede explicarse a partir de la expansin del tumor a travs del CSVS. Existen otros muchos casos de metstasis de tumores que pueden representar ocurrencias de clulas tumorosas transportadas mediante el CSVS[77-91]. Transmisin de las infecciones mediante el sistema venoso carente de vlvulas Batson[12] mencion la posibilidad de que las infecciones pudieran diseminarse a travs del CSVS. Tras una intervencin quirrgica en la prstata, la osteomielitis vertebral pude originarse por la transmisin de la infeccin a travs del CSVS.[92,93] La sinusitis bacterial se puede extender al CSVS mediante el seno cavernoso y despus entrar en el crneo, ocasionando meningitis, empiema bajo la duramadre, absceso intracerebral, abscesos epidurales, o trombosis del seno sagital superior.[94-98] Frecuentemente, la trombosis sptica de los senos venosos durales incluye los senos cavernosos.[99] Se ha reconocido que las infecciones cutneas alrededor de los dientes, en la cavidad oral o en la rbita se extienden al seno cavernoso.[100-107] Tales pacientes pueden presentar diplopia u otros sntomas de neuropata craneal.[108] Los abscesos al cerebro pueden extenderse de una fuente espinal o de otra fuente remota.[109] Las infecciones parsitas que estn lejos de la cabeza y el cuello pueden tambin extenderse al cerebro mediante el CSVS, incluidas la esquitosomiasis y la esparganosis.[110,111]
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La embolizacin a travs del CSVS Las embolias del aire, infecciones o cogulos pueden transmitirse al cerebro desde la espina dorsal o la pelvis a travs del CSVS.[112,113] El embolismo areo cerebral de origen venoso puede tener consecuencias devastadoras. Tales complicaciones pueden surgir en ausencia de defectos septales intracardiacos, y pueden ser un peligro notable en los procedimientos neuroquirrgicos que se lleven a cabo cuando el paciente est sentado.[114,116] El embolismo venoso vertebral se ha identificado como una complicacin de la colonoscopia[117] y puede surgir tras la intervencin quirrgica en la espina.[118-120] La irrigacin intraoperativa de los lugares quirrgicos de la espina dorsal con perxido de hidrgeno puede ser particularmente peligrosa debido al embolismo areo venoso que se propaga a travs del CSVS.[121,122] Algunas complicaciones de la vetebroplastia percutnea y la kifoplasita pueden surgir debido a una cementizacin de la embolia a travs del CSVS,[29] incluidas las embolias de cementizacin cerebral,[29] cementizacin pulmonar,[123] y varios dolores y citica ocasionados por la extrusin de cemento al canal de la espina.[124] Adems, las embolias intracraneales y pulmonares durante la hemiaroplatia de la cadera pueden propagarse mediante el CSVS.[125] Conclusin El CSVS discurre desde la cabeza a la pelvis y consta de un grupo de venas y plexos venosos que se comunican libremente gracias a la inexistencia de vlvulas. La primera de dos divisiones de este sistema, conocidas como las venas intracraneales, comprenden las venas corticales, los senos durales, los senos cavernosos y las venas oftlmicas. La segunda divisin principal, el VVS, incluye los plexos venosos vertebrales, que discurren por toda la longitud de la espina dorsal. Las venas intracraneales se anastomizan con el VVS en la regin suboccipital. Caudalmente, el CSVS se comunica libremente con las venas sacrales y plvicas, as como con el plexo venoso prosttico. El CSVS constituye un sistema venoso carente de vlvulas, nico y de gran capacidad, en el que el flujo es bidireccional. Tambin tiene un papel importante en la regulacin de la presin intracraneal que cambia segn la postura, y la circulacin venosa desde el cerebro. Por otra parte, el CSVS proporciona una ruta directa vascular para la propagacin de los tumores, las infecciones o las embolias entre los diferentes componentes de cada direccin. Los neurlogos, neurocirujanos, los cirujanos de la espina dorsal y los onclogos en particular, tienen la responsabilidad de conocer profundamente el CSVS.
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2010 Vol.1 No. 1:3 doi: 10:3823/049
The Cerebrospinal Venous System: Anatomy, Physiology, and Clinical Implications

There is substantial anatomical and functional continuity between the veins, venous sinuses, and venous plexuses of the brain and the spine. The term cerebrospinal venous system (CSVS) is proposed to emphasize this continuity, which is further enhanced by the general lack of venous valves in this network. The first of the two main divisions of this system, the intracranial veins, includes the cortical veins, the dural sinuses, the cavernous sinuses, and the ophthalmic veins. The second main division, the vertebral venous system (VVS), includes the vertebral venous plexuses which course along the entire length of the spine. The intracranial veins richly anastomose with the VVS in the suboccipital region. Caudally, the CSVS freely communicates with the sacral and pelvic veins and the prostatic venous plexus. The CSVS constitutes a unique, large-capacity, valveless venous network in which flow is bidirectional. The CSVS plays important roles in the regulation of intracranial pressure with changes in posture, and in venous outflow from the brain. In addition, the CSVS provides a direct vascular route for the spread of tumor, infection, or emboli among its different components in either direction.
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doi: 10.3823/056
2010 Vol. 1 No. 1:4
Caso Clnico
Hipotensin ortosttica causada por traumatismo bulbar dorsal

Francisco Hernndez-Fernndeza, Jos Luis Lpez Toribiob, Gema guila Mansoc, Margarita Escribano Talayd, Paloma Bebia Conesab
aServicio de Neurologa. b Servicio de Medicina Intensiva. c Servicio de Medicina Interna. d Servicio de Radiodiagnstico. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete Correspondencia: Francisco Hernndez Fernndez. Servicio de Neurologa. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. C/Hermanos Falc, s/n, 02006-Albacete (Espaa). e-mail pacohdezfdez@hotmail.com
La hipotensin ortosttica es una manifestacin cardiocirculatoria de un desorden autonmico. Pueden existir una amplia variedad de trastornos neurognicos que la produzcan. Presentamos el caso de un paciente que tras un intento de autolisis desarrolla hipotensin ortosttica severa, fallo respiratorio, bradicardia y disfagia. La disautonoma puede ser consecuencia de una lesin a nivel del bulbo dorsal, en concreto del ncleo del fascculo solitario, que controla los reflejos de los barorreceptores.
Introduccin
La hipotensin postural u ortosttica (HO) es un desorden circulatorio definido por una cada de al menos 20 mmHg en la tensin arterial sistlica o de 10 mmHg en la diastlica al adoptar la postura erecta desde el decbito durante 3 minutos. [1] La prevalencia de HO aumenta de forma significativa con la edad, siendo especialmente frecuente como expresin de un dao del sistema nervioso autnomo. En el control de la tensin arterial (TA) es esencial el mantenimiento de un adecuado volumen sanguneo, la integridad de los barorreceptores perifricos y de los ncleos de integracin centrales. [2] La aparicin de HO es ms frecuente en lesiones progresivas de las fibras perifricas autonmicas, siendo un trastorno raro en lesiones del SNC. Presentamos el caso de un paciente que tras autolesionarse con un arma blanca desarrolla un cuadro de HO severa asociada a fallo respiratorio, disfagia y debilidad de distribucin piramidal.
cin de oxgeno 94%. El resto del examen sistmico no mostraba datos relevantes. En la exploracin neurolgica el paciente tena debilidad cervical con incapacidad para elevar el cuello sobre el plano de la cama. Los reflejos miotticos estaban exaltados de forma simtrica y tena un signo de Babinski derecho. El reflejo nauseoso se encontraba abolido de forma bilateral, con incapacidad para la deglucin. Durante las 24 horas posteriores desarroll de forma progresiva tetraparesia 4-/5 simtrica. No exista otro dficit motor, trastorno sensitivo ni esfinteriano. Un TAC cerebral y cervical no mostraba lesiones parenquimatosas aparentes. Se realiza durante el mismo da RM cervical, donde se comprueba trayecto de entrada desde la regin latero-occipital, de aproximadamente 4 cm de profundidad, lesionando el ligamento longitudinal posterior y producindose salida masiva de lquido cefalorraqudeo (LCR) (Fig. 1) sin causar fracturas vertebrales, penetrando por el agujero occipital hasta la regin bulbar dorsal, causando contusin a dicho nivel (Fig. 2) y extendindose de forma bilateral (Fig. 3). No existan lesiones vasculares. La analtica al ingreso (hemograma, bioqumica y coagulacin) tena los siguientes parmetros alterados: creatinina 0.6 mg/dl, calcio 8.2 mg/dl, cloro 109 mg/dl, LDH 225 U/l, CK 482 U/l, hemoglobina total 10.1 gr/dl, hematocrito 27.9, HCM 32 pg. El ECG de ingreso tena ritmo sinusal a 60 lpm, sin alteraciones en la repolarizacin. Cuarenta y ocho horas ms tarde comienza con dificultad respiratoria progresiva, sin haber tenido en ningn momento vmitos, broncoaspiracin ni fiebre. En la auscultacin presentaba hipoventilacin en ambas bases, ruidos cardiacos rtmicos, sin soplos, sin edemas en miembros inferiores. Se produce disminucin en la SatO2 hasta el 80%, comenzndose oxigenoterapia. Se solicita radiografa simple de trax que muestra infiltrado intersticial bilateral difuso. El ECG tena una frecuencia de 90 lpm, sin otros cambios respecto al del ingreso. Debido a la insuficiencia respiratoria aguda, el paciente ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), donde se registran varios episodios autolimitados de bradicardia sinusal. Se estabiliz desde el punto de vista respiratorio mediante oxigenoterapia con mascarilla tipo Venturi suministrando un flujo O2 de 12 litros/minuto con FiO2 0.4, y furosemida intravenosa. A las 48 horas presentaba mejora clnica, resolucin de
Caso clnico
Varn de 64 aos diagnosticado en su juventud de trastorno bipolar, sin seguimiento mdico desde haca varios meses. Haba abandonado el tratamiento por iniciativa propia recientemente. Presenta tentativa de suicidio autolesionndose con un cuchillo de punta curva en el cuello. Es trasladado al servicio de Urgencias, donde se comprueba salida masiva de LCR desde la herida, localizada en regin posterolateral izquierda del cuello. Se visualiza la herida con un trayecto serpinginoso e irregular de aproximadamente 4 cm de longitud y una anchura aproximada de 2 cm, discontinuidad del msculo semiespinoso dorsal en el plano profundo, y del esplenio de la cabeza y trapecio en el superficial, procedindose al cierre directo de la herida con sutura continua por parte del servicio de neurociruga. No se evidenci sangrado activo de los vasos cervicales profundos. A su llegada a urgencias en la exploracin fsica presentaba las siguientes constantes vitales: TA 100/58, frecuencia cardiaca 55 latidos por minuto (lpm), 18 respiraciones por minuto, temperatura 36.3 C y satura Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
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los infiltrados y una gasometra con los siguientes valores: pH 7.45, pCO2 44.1 mmHg, pO2 96.1 mmHg, Bicarbonato 30.1 mmol/l, SatO2 97,4%. El resto de la analtica no evidenciaba datos que hicieran sospechar proceso neumnico (leucocitos 7260/mm3, procalcitonina 0.01 ng/ml). El ecocardiograma realizado 5 das ms tarde no mostr datos patolgicos, por lo que la causa ms probable del edema pulmonar fue neurognica. Ante la estabilidad clnica se inicia la movilizacin del paciente, comprobando una cada de TA de 120/62 mmHg en decbito a 40/20 mmHg al adoptar la postura de sedestacin, sin modificarse la frecuencia cardiaca. Se demostraron cadas de TA similares al elevar la cabeza del paciente 60. Como sintomatologa acompaante presentaba palidez, sudoracin y sncope, con una intensidad discapacitante. Se inici tratamiento de soporte con fluidoterapia, dieta con suplementos de sal, medias de compresin y farmacolgico con mineralocorticoides y simpaticomimticos, pero el control de los sntomas no fue satisfactorio. Se procedi al alta desde la UCI sin poder incorporar al paciente desde la posicin de decbito supino, permaneciendo posteriormente sin cambios clnicos.
La HO es un trastorno comn, con una prevalencia de 5-30% entre los ancianos. [1] La diabetes mellitus es la causa de disautonoma ms frecuente en los pases desarrollados, [3] y la HO es una manifestacin predominante en ella. La prevalencia vara tambin segn el tipo de poblacin que estudiemos, dependiendo de la edad y de diversas patologas asociadas. En pacientes diabticos se ha comprobado una prevalencia que puede llegar hasta el 19%, [4] aunque la mayor prevalencia de HO se ha observado en la enfermedad de Parkinson, con cifras del 58%. [5] La disfuncin autonmica tambin se asocia a diferentes neuropatas perifricas y centrales. La disfuncin autonmica es un hallazgo habitual de los pacientes con lesiones de mdula espinal, como consecuencia de una lesin en la va simptica. Las neuronas simpticas, controladas por los ncleos rostroventrales de la mdula, se originan en las columnas intermediolaterales T1-L2, regulando la vasoconstriccin y la contractilidad cardiaca. El paciente con una lesin medular es susceptible a la hipotensin, la hipotermia y la bradicardia debido a una prdida de funcin simptica y a una falta de control del tono parasimptico. [1] El mecanismo ms frecuente de produccin de HO no neurognica es la reduccin del volumen intravascular. Dentro de las causas no neurognicas cabe destacar, por su gran importancia, la HO producida por frmacos. [6] Es infrecuente el hallazgo de HO como manifestacin de lesiones troncoenceflicas, involucrndose una lesin en el ncleo del tracto solitario. [7] Se ha revisado la literatura, introduciendo los trminos orthostatic hypotension, medulla, encontrando 65 referencias, de las cuales 11 estn dedicadas a lesiones estructurales bulbares, sin hallarse ningn caso de HO asociada a traumatismo bulbar. Se han encontrado varios casos de lesiones bulbares traumticas mediante mecanismo inciso, pero los autores no describen HO en sus casos. [8] [9] [10] [11] Se ha encontrado una serie clnica de 3 casos de tumores bulbares asociados a hipotensin ortosttica [12], as como varios casos clnicos de HO asociada a tumores de bulbo dorsal, [7] [13] [14] [15] incluso como manifestacin inicial. [16] Se ha observado de forma excepcional en tumores hipotlamo-hipofisarios [17], del techo del cuarto ventrculo [18], cerebelo [19] y en aneurismas de la arteria basilar [20] y vertebral [21] Presentamos un caso clnico de un paciente que tras un intento de autolisis present HO severa como manifestacin principal, acompaado de bradicardia, fallo respiratorio, y disfagia como resultado de una lesin del ncleo del tracto solitario, estructura localizada en la proximidad del bulbo dorsal y relacionada con el control cardiorrespiratorio y de la deglucin.
Discusin
El control de la TA tras un cambio postural es mediado por el sistema autnomo. Existen barorreceptores de alta presin (arteriales) y de baja presin (venosos). Los impulsos de los barorreceptores del seno carotdeo y el arco artico son conducidos por los nervios glosofarngeo y vago respectivamente. Estas aferencias hacen sinapsis en el ncleo del tracto solitario. Desde esta estructura, las fibras postsinpticas viajan hasta los ncleos ambiguo y dorsal del vago, y a travs del nervio vago, emiten las seales cardiovagales hasta el nodo sinoauricular. Los barorreceptores de baja presin, presentes en corazn y pulmones, comparten aferencias vagales hasta el ncleo del tracto solitario. Un fallo en cualquier punto de esta va refleja puede producir disfuncin autonmica. [1]
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Referencias
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Figura 1. rM CerviCal sin gadolinio, proyeCCin sagital. iMagen potenCiada en t1, en la que se visualiza una alteraCin en la intensidad de seal, Mal deFinida, de MorFologa lineal e hipointensa del bulbo raqudeo, adyaCente a la unin bulbo-Medular. se observa asiMisMo trayeCto de entrada del arMa Causante (FleCha).
evidente una lesin hiperintensa, en relaCin Con rea de edeMa por Contusin bulbar post-trauMtiCa
Figura 2: rM CerviCal sin gadolinio, proyeCCin sagital. iMagen potenCiada en t2 en la que es Ms (FleCha).
Figura 3. rM Craneal sin gadolinio, proyeCCin axial, realizada 9 das despus del trauMatisMo. iMagen potenCiada en t2. zona hiperintensa bulbar posterior bilateral Con ligero predoMinio en el aspeCto izquierdo, de Mayor taMao que en estudio previo en relaCin Con edeMa seCundario a la zona de Contusin. ColeCCin hiperintensa en la regin oCCipital, leveMente lateralizada haCia la izquierda, en relaCin Con aCuMulaCin de lCr en el trayeCto del arMa.
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Orthostatic hypotension caused by dorsal medulla traumatism

Abstract
Orthostatic hypotension is a manifestation of a cardiovascular autonomic disorder. There may be a variety of neurogenic disorders that occur. We report the case of a patient who after an attempted autolysis develops severe hypotension, respiratory failure, bradycardia, and dysphagia. Dysautonomy may be the result of an injury at the dorsal medulla, in particular the nucleus of solitary tract, which controls the baroreceptor reflexes. Keywords: orthostatic hypotension. Respiratory failure. Autolysis. Dysautonomy. Dysphagia. Dorsal medulla.
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Debate
El acceso al tratamiento del dolor como derecho humano

iederik Lohman*, Rebecca Schleifer, Joseph J Amon
Health and Human Rights Division, Human Rights Watch, 350 Fifth Avenue, 34th Floor, NY 10118, USA. Correspondencia: *Email: lohmand@hrw.org Artculo Publicado en BMC Medicine 2010, 8:8 doi:10.1186/1741-7015-8-8. Versin en ingles disponible en: http://www.biomedcentral.com/1741-7015/8/8
Resumen
Antecedentes: Casi diez aos atrs, en 1961 varios pases del mundo adoptaron la Convencin nica sobre Estupefacientes, que adems de referirse al tema del control de drogas ilcitas, exiga a los pases trabajar en contribucin del acceso universal de drogas ilcitas necesarias para aliviar el dolor y el sufrimiento. Sin embargo, a pesar de la existencia de medicamentos eficaces y de bajo costo para el alivio del dolor, millones de personas en todo el mundo siguen padeciendo, cada ao, dolores moderados e intensos que no son tratados. Discusin: Algunos de los obstculos importantes que impiden desarrollar un tratamiento eficaz del dolor son: el fracaso de muchos gobiernos para poner en marcha sistemas efectivos de suministro de medicamentos, el hecho de no promulgar polticas sobre el tratamiento del dolor y el cuidado paliativo, la deficiente formacin de los profesionales de la salud, la existencia innecesaria de prcticas y regulaciones restrictivas de control de drogas, el miedo existente entre los profesionales de la salud sobre las sanciones legales existentes para la prctica mdica legtima y el alto costo que tiene el tratamiento para el alivio del dolor. Estos obstculos se pueden interpretar no slo como un fracaso para proporcionar medicamentos esenciales y aliviar el sufrimiento, sino tambin como violaciones a los derechos humanos. Sntesis: Segn las leyes de derechos humanos, los pases tienen como obligacin proporcionar medicinas para el alivio del dolor como parte de las obligaciones ligadas al derecho a la salud; el no tomar las medidas necesarias para asegurarle a las personas el acceso a tratamientos adecuados del alivio del dolor, puede tener como consecuencia la violacin de la obligacin con la que deben cumplir todos los estados de proteger a los individuos de todo trato cruel, inhumano y degradante.
Antecedentes
El dolor crnico adems de ser una de las causas ms importantes de sufrimiento y de invalidez a nivel mundial, es un sntoma comn que se presenta en los pacientes con VIH/sida. Hasta un 70 % de enfermos de cncer sufren de dolores [1] y entre los pacientes de VIH/sida, se ha registrado una gran preponderancia de dolor en todas las etapas de la enfermedad [2-18]. Aunque la prevalencia del dolor disminuye entre aquellos individuos que se someten a la terapia antirretroviral [16], estudios realizados siguen registrando una falta de reconocimiento y un tratamiento insuficiente del alivio del dolor, incluso entre aquellos pacientes tratados por el VIH [19-22]. El tratamiento del dolor tambin se relaciona con el sexo, ya que los hombres infectados con el VIH tienen el doble de probabilidad de recibir tratamiento por dolores que las mujeres infectadas [21]. El dolor crnico adems de tener un impacto directo en la calidad de vida de las personas puede tener consecuencias en el mbito social, psicolgico y fsico. Tambin puede llegar a disminuir la movilidad lo que provoca una prdida de fuerza, que compromete el sistema inmunolgico e interfiere con la capacidad que tiene la persona para alimentarse, concentrarse, dormir e interactuar [23]. A travs de un estudio realizado por la Organizacin Mundial de la Salud (por su sigla en espaol, OMS) se descubri que los individuos que viven con dolor crnico son cuatro veces ms susceptibles de padecer depresin o ansiedad [24-25]. Adems, los efectos fsicos y psicolgicos que tiene el dolor crnico influyen en el desarrollo de la enfermedad [26]. El dolor crnico puede influir de forma indirecta en el desenlace de la enfermedad, al reducir el cumplimiento del tratamiento.
La Escalera analgsica de la OMS recomienda la administracin de diferentes tipos de frmacos para aliviar el dolor, dependiendo de la severidad de ste y adems se utiliza como base del manejo del dolor actual [27]. Para tratar los dolores leves se aconseja utilizar una combinacin de analgsicos simples, en general disponibles sin prescripcin mdica. Para los dolores leves a moderados, se aconseja una combinacin de analgsicos simples y un opioide suave, como la codena. Para el dolor moderado a severo se recomienda el uso de opioides fuertes, tales como la morfina y se subraya que stos son absolutamente necesarios [28]. El reconocimiento realizado por la OMS de la absoluta necesidad de opioides analgsicos reflej un consenso de dcadas entre los expertos de a salud. Casi 50 aos atrs, los pases miembros de las Naciones Unidas (NU) adoptaron en 1961 la Convencin nica sobre Estupefacientes, que declaraba el uso mdico de estupefacientes indispensables para el alivio del dolor y que adems requiere el adecuado suministro de estupefacientes con fines mdicos [29]. La Junta Internacional de Fiscalizacin de Estupefacientes (por su sigla en espaol, JIFE), encargada de la supervisin de la implementacin de las convenciones establecidas por las NU, aclar en 1995 que la Convencin establece una doble obligacin sobre el control de drogas: asegurar un suministro adecuado de estupefacientes, incluyendo los opioides, para fines mdicos y cientficos, y al mismo tiempo prohibir la produccin ilcita de estos as como su uso y trfico [30]. La OMS ha incluido la morfina y la codena en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales [31]. Otros organismos internacionales, tales como el Consejo Econmico y Social de las NU y la Asamblea Mundial de la Salud, tambin apelan a los pases a que aseguren un suministro adecuado de analgsicos opioides [32-35].
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An as, a pesar de que se reconoce que las medicinas para el tratamiento del dolor deberan estar disponibles, cerca del 80 % de la poblacin mundial tiene un acceso insuficiente o simplemente no dispone de drogas para el tratamiento del dolor moderado o severo [36]. Millones de enfermos de cncer y VIH, incluyendo un milln de pacientes de VIH en etapa terminal, sufren cada ao de dolores severos sin tener tratamiento [36]. Los frmacos para el tratamiento del dolor no son distribuidos de manera equitativa en el mundo. Cerca de un 89 % del consumo total de morfina se produce en Norteamrica y en Europa [37]. An cuando los pases de ingresos bajos y medios poseen casi la mitad de los casos de enfermos de cncer [26] y ms del 90 % de casos de VIH [39], slo consumen un 6 % de la morfina utilizada en el mundo [38]. Sin embargo, en los pases desarrollados tambin se registra un manejo inadecuado de tratamiento para el control del dolor. En EE.UU., la falta de disponibilidad de medicinas paliativas del dolor en farmacias, la desinformacin de los pacientes y de los proveedores sobre la adiccin y el temor provocado por las sanciones criminales por la prescripcin de medicamentos para el alivio del dolor son factores limitantes [40]. Estudios realizados en Europa Occidental tambin reportan una subestimacin de la severidad del dolor y del tratamiento insuficiente del dolor [17]. Este artculo resume los obstculos comunes del suministro de tratamiento del dolor y cuidado paliativo y exige la reforma de leyes y reglamentos que dificultan el acceso al tratamiento del dolor a nivel mundial. Tambin analiza el acceso a los frmacos que alivian el dolor en relacin a las obligaciones que tienen los estados bajo las leyes internacionales de derechos humanos. La identificacin de las obligaciones de los estados en el contexto de la epidemia del VIH/sida ha sido un poderoso mecanismo para llamar la atencin y exigir una reaccin convincente. Mediante la creacin de un sistema de polticas sobre derechos humanos relacionado con el acceso a frmacos que alivian el dolor, los pacientes de VIH, como tambin aquellos de cncer u otras causas de dolor, pueden de manera ms efectiva unirse para exigir la responsabilidad que debe entregar el gobierno de respetar, proteger y cumplir con sus derechos.
clculos sobre la necesidad que tienen de morfina y de otros frmacos controlados, ya que sta organizacin es la encargada de aprobar los suministros de cada pas. Las transacciones internacionales deben ser autorizadas y registradas por el mismo organismo. Como la produccin, distribucin y administracin de los frmacos controlados se encuentra bajo el control exclusivo del gobierno, los pases tambin deben desarrollar sistemas efectivos de distribucin para proveer a los servicios de asistencia mdica y farmacias de un suministro de frmacos, adecuado y permanente. A pesar de esto, muchos gobiernos no han logrado tener xito en el desarrollo de sistemas de suministro efectivos para el control de frmacos, debido a la falta de recursos o la falta de voluntad poltica [41]. An ms, existe una falta de entendimiento comn de las necesidades del uso y accesibilidad a opioides para el alivio del dolor. A travs de una encuesta realizada en el 2006, por la Asociacin Africana de Cuidados Paliativos (por su sigla en ingls, APCA), se descubri que mientras las agencias del control de drogas de Kenia, Tanzania y Etiopa confan en la eficacia de los sistemas de regulacin, el consumo de morfina en cada uno de estos pases estaba muy por debajo de la necesidad estimada y los proveedores de cuidados paliativos encuestados expusieron una serie de problemas existentes en los sistemas de control [42]. Mientras que las convenciones de las NU exigen a cada pas la entrega de un informe sobre los clculos de la necesidad de frmacos controlados basadas en un cuidadoso anlisis de las necesidades del pas, algunos ni siquiera entregan informes o slo entregan clculos simblicos. Por ejemplo, Burkina Faso, pas de frica occidental, calcul que necesitaran 49 g de morfina en el ao 2009 [43]. Basado en un clculo estimado para un enfermo terminal de cncer o sida que necesita 70 mg de morfina diaria para un promedio de 90 das, esta cantidad sera suficiente para ocho pacientes. Incluso en pases en los que se calcula una cantidad absoluta considerablemente mayor de morfina, las necesidades de la poblacin estn sobreestimadas. (Tabla 1) Sin la existencia de un sistema de distribucin efectivo, no es posible asegurar el acceso a un suministro suficiente. Ya que los frmacos controlados slo pueden ser trasferidos entre partes que hayan sido autorizadas por las leyes nacionales, los pases tienen la obligacin de asegurar que una cantidad suficiente de farmacias tenga la licencia para manipular morfina y que los procedimientos para la adquisicin, el almacenamiento y la administracin de estas drogas sean prcticos. A pesar de esto, en algunos casos, las regulaciones estatales slo permiten a unas pocas instituciones almacenar frmacos, casi limitando la accesibilidad [42]. En otros pases, la existencia de procedimientos demasiado complicados para la obtencin, administracin y la justificacin de estas drogas, desalientan a las instituciones de salud de conseguir la morfina necesaria [44]. Por otro lado, el robo de morfina en hospitales y farmacias donde stas se almacenan es comn [42, 45].
Debate
Las barreras que impiden el acceso al tratamiento del dolor son: (1) El fracaso de los gobiernos para disear sistemas eficaces de suministro de drogas; (2) el fracaso para promulgar polticas sobre el tratamiento del dolor y los cuidados paliativos; (3) la poca preparacin de los trabajadores de la salud; (4) la existencia innecesaria de prcticas y regulaciones restrictivas de control de drogas; (5) el temor que existe entre los trabajadores de la salud sobre las sanciones legales de la prctica mdica legtima; y (6) el innecesario alto costo de los tratamientos del dolor.
El fracaso de asegurar sistemas efectivos de suministro

Los analgsicos opioides son frmacos controlados y como tales, su produccin, distribucin y prescripcin est estrictamente regulada. En 1961 la Convencin nica sobre Estupefacientes cre un sistema para la regulacin del suministro y la demanda, supervisado internacionalmente por la JIFE y a nivel nacional por agencias de control de medicamentos especiales. Cada ao, los pases presentan, ante la JIFE,
El fracaso de promulgar polticas sobre el cuidado paliativo y el tratamiento del dolor

En 1996, la OMS identific una de las razones por las que los dolores producidos por el cncer no son tratados de la manera adecuada, se trata de la ausencia de polticas nacionales sobre el alivio del dolor provocado por el cncer y sobre los cuidados paliativos [46]. En el ao 2000, el mismo organismo descubri que el tratamiento del dolor seArtculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
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gua teniendo una prioridad baja en los sistemas de salud [28] y luego, en el 2002, se identific un gran vaco entre la retrica y la realidad, al integrar principios de cuidado paliativo en los programas de salud pblica y de control de enfermedades [26]. Aunque la OMS y los expertos del cuidado paliativo han remarcado la importancia de desarrollar una estrategia integral [47], la mayora de los pases no cuentan con servicios de cuidados paliativos ni con polticas sobre el tratamiento del dolor, ya sea como polticas individuales o como parte de los esfuerzos para controlar el cncer o el VIH/sida [47,48]. Muchos pases no han logrado agregar medicinas como la morfina oral y otros frmacos en base a opio a la lista de medicamentos esenciales, ni tampoco han establecido guas de ayuda para los trabajadores de la salud, acerca del tratamiento del dolor [42]. La JIFE seala que las leyes nacionales de control de drogas reconozcan la naturaleza indispensable de las drogas para el alivio del dolor y del sufrimiento, como tambin la obligacin de asegurar la disponibilidad de ellas con fines mdicos. No obstante, en 1995, se descubri a travs de una encuesta que slo un 48 % de los gobiernos contaban con leyes que reflejan lo anterior y un 63 % que reflejaban lo ltimo [30]. No se sabe con exactitud cuntos pases todava no utilizan un lenguaje pertinente en la legislacin, incluso en las leyes y regulaciones recientes sobre el control de drogas de la Oficina de las NU contra la Droga y el Delito (por su sigla en espaol, ONUDD) no se contemplan estas disposiciones [49-52] (Apndice 1).
para la capacitacin sobre cuidado paliativo y el tratamiento del dolor [42]. Incluso en los pases desarrollados la educacin sobre estos temas sigue siendo un desafo. En 1999, gracias a un estudio se descubri que una cantidad considerable de trabajadores de la salud posean un conocimiento prctico insuficiente sobre el control del dolor entre los pacientes de cncer en pases desarrollados. [54] (Apndice 2)
Prcticas disciplinaras o regulaciones de control de drogas excesivamente restrictivas

La Convencin nica sobre Estupefacientes de 1961, dispone tres criterios mnimos que los pases deben seguir al establecer regulaciones nacionales sobre el manejo de opioides. Primero, los individuos deben estar autorizados para expender opioides con una licencia profesional para la prctica o contar con una autorizacin legal especial. En segundo lugar, el movimiento de opioides slo pude realizarse entre instituciones e individuos autorizados legalmente. Por ltimo, se necesita una prescripcin mdica previa a la entrega de opioides al paciente. Los gobiernos, bajo los trminos de la convencin, podran imponer requisitos adicionales si lo consideran necesario [29]. Sin embargo, muchos pases cuentan con regulaciones que van ms all de estas restricciones dando origen a procedimientos complejos para la obtencin, almacenamiento y despacho de frmacos controlados, entre los que se incluyen: requisitos restrictivos obligatorios para los profesionales de la salud que prescriben estos medicamentos; procedimientos engorrosos de despacho; y restricciones con respecto a la formulacin y cantidad de droga que puede ser prescrita [55]. En algunos casos, las autoridades de control de drogas o los sistemas de salud adoptan normas incluso ms restrictivas que aquellas exigidas en las regulaciones oficiales. Aunque el desvo ilcito de los opioides de uso mdico es en general citado como justificacin para la instauracin de tales polticas, la JIFE ha descubierto, que en la prctica, este desvo ilcito ocurre rara vez [56] y la OMS ha observado que este derecho (de imponer nuevos requisitos) debe ser permanentemente balanceado con la responsabilidad de asegurar la disponibilidad de opioides con fines mdicos [46]. Un ejemplo de estas polticas excesivamente restrictivas adoptadas por muchos pases es limitar la prescripcin de drogas de uso mdico para el alivio del dolor a mdicos que califican para licencias especficas. La Convencin nica de 1961, no le exige a los profesionales de la salud contar con una licencia especial para la manipulacin de opioides y la OMS recomienda que los mdicos, enfermeras y farmacuticos deben estar legalmente facultados para prescribir, despachar y administrar opioides a pacientes que lo necesiten [46]. Aunque las licencias especiales son comunes, las enfermeras y farmacuticos rara vez pueden prescribir este tipo de drogas. Por ejemplo, la Alianza Mundial para el Cuidado Paliativo registr que en el 2007, en Mongolia, Per y Honduras, Kirguistn y un estado en India slo los expertos en cuidado paliativo y los onclogos estaban autorizados para prescribir morfina oral [53]. En Rusia, un mdico especialista en sida inform que no pudo darle tratamiento a un paciente que sufra de intensos dolores, ya que l no tena licencia para prescribir morfina y por otro lado los onclogos tampoco le proporcionaron tratamiento, ya que el paciente no sufra de cncer [57]. Los procedimientos especiales de prescripcin para opioides, son tambin un obstculo comn, por ejemplo, el uso de formularios de receArtculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
La falta de preparacin de los trabajadores de la salud

En muchos pases, la falta de preparacin de los trabajadores de la salud es uno de los mayores obstculos que impide entregar un buen servicio de tratamiento del dolor y de cuidados paliativos. El desconocimiento de la existencia de morfina oral entre los trabajadores de la salud sigue siendo bastante comn y en general el conocimiento que se tiene para evaluar y tratar el dolor, es a menudo inadecuado. Algunas de las creencias que mantienen esta situacin son: que el tratamiento con opioides conduce a la adiccin; que el dolor es necesario porque permite realizar un diagnstico; que es inevitable y que el dolor tiene consecuencias insignificantes. Todos estos mitos son falsos. Mediante muchos estudios se ha logrado establecer que el tratamiento del dolor con opioides rara vez produce adiccin [28]; la mayora de los dolores pueden tratarse de manera efectiva [28]; el dolor no es necesario para hacer un diagnstico [23]; y finalmente tiene graves consecuencias en el mbito social, econmico y psicolgico, ya que le impide a la gente que lo padece y aquellos que cuidan a los enfermos, a tener una vida productiva [23].
En la mayor parte del mundo, incluso en aquellos pases industrializados, la ignorancia sobre el uso de opioides es el resultado del fracaso de proporcionar a los trabajadores de la salud una capacitacin adecuada sobre el cuidado paliativo y el control del dolor. Una encuesta dirigida por la Alianza Mundial para el Cuidado Paliativo, en 69 pases de Amrica Latina, Asia y frica indic que el 82 % de los profesionales de la salud, en Amrica Latina, el 71 % en Asia y el 39 % en frica no reciben ninguna instruccin sobre el control del dolor o sobre opioides durante los estudios universitarios de medicina [53]. Mediante otros estudios se ha logrado documentar una cantidad importante de servicios mdicos en frica que informaron la existencia insuficiente de oportunidades
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tas especficas y la insistencia que se hace en mantener una serie de copias de las prescripciones. El Comit de Expertos de la OMS en Alivio del Dolor en el Cncer y Cuidados de Apoyo Activo observ que estas prcticas a menudo reducen la prescripcin de frmacos opioides para el dolor en un 50 % o incluso ms [46]. En 1995, la JIFE descubri que el 65 % de los pases que participaron en la encuesta tenan procedimientos de prescripcin especiales [30]. Otra prctica de este tipo es que las prescripciones hechas por los trabajadores de la salud deben ser autorizadas por colegas o superiores y que el despacho de stas debe ser presenciado por varios profesionales de la salud. En Ucrania, por ejemplo, la decisin de prescribir morfina debe ser realizada por un grupo de al menos tres mdicos y uno de ellos debe ser onclogo [58]. En Sudfrica, dos enfermeras deben presenciar la entrega de los opioides [42]. Si bien, la OMS ha recomendado que los mdicos son los ms indicados para decidir que tipo de droga usar, la cantidad y el tiempo de duracin de la terapia, basndose en las necesidades de cada individuo y no en las regulaciones [46], es comn encontrar regulaciones que imponen restricciones sobre la dosis de morfina oral que puede ser prescrita diariamente o la cantidad de das que pueda ser prescrita. A travs de una encuesta realizada por la JIFE, en 1995, se logr establecer que el 40 % de los pases que participaron en ella establecieron una cantidad mxima de morfina que poda ser prescrita una sola vez a un paciente hospitalizado y el 50 % de los pases encuestados estableci restricciones para pacientes que son atendidos en sus hogares [30]. Las restricciones impuestas a aquellos pacientes que se encuentran en su hogar, en general eran ms bajas que aquellos impuestos a los pacientes hospitalizados. En algunos casos, esto correspondi a la mitad de la dosis tpica diaria [16]. Tambin se descubri que el 20% de los pases participantes, estableci un perodo mximo de tiempo en el que un paciente hospitalizado poda recibir morfina y el 28% haba impuesto tales restricciones para los pacientes que se encontraban en casa. En algunos casos, las prescripciones de morfina no podan exceder la cantidad establecida para una semana; en otros pases esta no era renovable [30]. Aunque no se cuenta con una actual visin exhaustiva de pases que impongan este tipo de restricciones, estas siguen siendo generalizadas [53, 59].
que los mdicos tienen la obligacin individual de tratar pacientes que sufren de dolores severos y que deberan hacerse responsables frente a un fracaso en el tratamiento del dolor, mediante una acusacin de mala prctica y en casos extremos de negligencia mdica [62].
Costo
Si bien el costo de de la morfina oral no es excesivo [16], el valor de ella es citado frecuentemente como impedimento para mejorar el acceso al tratamiento del dolor y los servicios de cuidado paliativo, en especial en aquellos pases de ingresos medios y bajos. A travs de un estudio realizado en el 2003, se encontr que el precio de venta promedio de un suministro de morfina mensual vara desde los 10 dlares en la India hasta los 254 dlares en Argentina [63]. Paradojalmente, mediante este estudio se pudo establecer que el costo promedio de un suministro de morfina era dos veces mayor o ms, en los pases de ingreso medio y bajo (112 dlares) que en los pases industrializados (53 dlares). Esta diferencia podra explicarse a travs de los siguientes factores: medicamentos subsidiados por pases industrializados; las regulaciones de pases industrializados sobre le precio de opioides, impuestos, licencias y otros costos relacionados a la importacin del producto final; una gran sobrecarga de la produccin local; sistemas de distribucin escasamente desarrollados; la baja demanda; y los requisitos reguladores que aumentan el costo. Adems, a travs de un informe realizado en 2007, se descubri que el fomentar el uso de los analgsicos opioides no genricos y de muy alto costo haca inasequibles los frmacos para el alivio del dolor, en algunos lugares, mientras que las frmulas de menor costo eran retiradas cuando aparecan opioides de mayor valor en el mercado [64]. Muchos pases han logrado encontrar formas de crear capacidad para la produccin local de morfina oral lquida o en tabletas a un bajo costo. Por ejemplo, en India se estableci en un hospital una pequea unidad de fabricacin que produce tabletas de morfina a bajo costo y de liberacin inmediata, fabricada a partir de polvo de morfina [64]. En Uganda, el ministerio de salud puso en servicio una instalacin benfica de aprovisionamiento y produccin para fabricar una solucin de morfina que poda ser distribuida en hospitales, centros mdicos y centros de cuidado paliativo [65]. En Vietnam una nueva regulacin sobre prescripcin de opioides permite al ministerio de justicia exigir a las compaas farmacuticas estatales y paraestatales producir opioides orales e inyectables [66]. Estos ejemplos ilustran el potencial que existe para producir morfina oral de bajo costo de fabricacin local.
Temor de frente a sanciones legales

Si bien la JIFE ha recomendado que los profesionales de la salud puedan suministrar frmacos opioides sin sentir temor de ser sometidos a acciones legales por violaciones involuntarias que impediran el suministro o la administracin [60], la ambigedad presente en las regulaciones, la falta de informacin entregada por los organismos reguladores de drogas a los trabajadores de la salud con respecto a la reglamentacin para manejar opioides, la existencia de sanciones severas (incluyendo sentencias obligatorias mnimas) y en algunos pases, las acciones legales en contra de los trabajadores de la salud por violaciones involuntarias, provocan el temor entre los mdicos. Existe poca informacin publicada que documente el alcance e impacto del temor que sienten los trabajadores de la salud con respecto a la prctica de prescribir este tipo de frmacos. A travs de un reciente estudio realizado en Estados Unidos sobre casos administrativos y criminales contra mdicos, relacionados con la prescripcin de opioides, se encontr que hay una tendencia creciente de procesos legales lo que produce aprensin sobre la prctica mdica [61]. Algunos autores sealan
La salud como derecho humano

La salud es un derecho humano fundamental consagrado en una serie de instrumentos de derechos humanos. El Pacto Internacional de Derechos Econmicos, Sociales y Culturales (por su sigla en espaol, PIDESC) indica que todos tienen derecho a disfrutar del mejor estado de salud fsica y mental alcanzable [67]. EL Comit de Derechos Econmicos, Sociales y Culturales (por su sigla en espaol, CDESC), rgano supervisor del tratado, seala que el estado debe asegurar el acceso y disponibilidad suficiente a los servicios de salud pblica y centros de asistencia mdica operativos, as como tambin de bienes y servicios y programas [68].
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Debido a que los estados poseen diferentes niveles de recursos, el derecho internacional no establece el tipo de salud que debe entregarse sino que por el contrario, exige una realizacin progresiva. Comprometindose con los acuerdos internacionales, un estado acepta tomar pasos para lograr el mximo con los recursos disponibles para alcanzar la completa realizacin del derecho de salud. Los pases que cuentan con ingresos altos, por lo general, deben brindar servicios de asistencia mdica de un nivel ms alto que el de aquellos pases que no poseen tantos recursos, pero se espera que todos tomen medidas para mejorar y aumentar los servicios. El CDESC tambin establece que existen ciertas obligaciones bsicas tan fundamentales que los estados tienen la obligacin de cumplir con ellas. Si bien las limitaciones de recursos podran de alguna forma justificar el cumplimiento parcial de algunos aspectos del derecho de salud, el Comit ha observado que una parte del estado no puede bajo ningn punto de vista, justificar el no cumplimiento de las obligaciones bsicas que no son derogables. Entre otras obligaciones bsicas, el Comit ha identificado las siguientes: asegurar el derecho al acceso de servicios mdicos, de bienes y servicios no discriminatorios, en especial para los grupos ms vulnerables o marginales; de proporcionar drogas esenciales, ocasionalmente definido en el Programa de Medicamentos Esenciales de la OMS; asegurar la distribucin equitativa de todos los servicios de salud, bienes y servicios; y la adopcin e implementacin de una estrategia de salud pblica y un plan de accin, sobre la base de evidencia epidemiolgica, tratando las preocupaciones mdicas de la poblacin mundial [68].
gobiernos deben asegurar la existencia de una cantidad adecuada de servicios de salud o farmacias almacenen y despachen morfina y codena y que una cantidad adecuada de trabajadores de la salud estn capacitados y autorizados para prescribir estos frmacos. La accesibilidad financiera significa que el derecho a la salud no implica exigir a los gobiernos ofrecer medicamentos de manera gratuita, estos deben ser asequibles para todos. De acuerdo al Comit, el pago por los servicios de salud deben estar basados en la equidad y las familias ms pobres no deberan ser perjudicados con el costo [68]. Los pases tambin tiene la obligacin de implementar servicios de cuidado paliativo, que, de acuerdo con la OMS, deben tener un estatus prioritario dentro de la salud pblica y los programas de control de enfermedades [26]. Los estados deben asegurar una poltica adecuada y un sistema regulatorio, desarrollar planes para la implementacin de estos servicios y tomar todas las medidas necesarias que sean razonables dentro de los recursos disponibles para llevar a cabo el plan. Si no se logra darle la prioridad adecuada al desarrollo de servicios de cuidado paliativo en los servicios de asistencia, se estar violando el derecho a la salud [55].
El tratamiento del dolor y el derecho a no ser sometido a un trato cruel, inhumano y degradante
El derecho a no ser sometido a tortura, tratos crueles, inhumanos o degradantes o castigos tambin es un derecho humano fundamental que es reconocido en muchos organismos internacionales de derechos humanos [69-75]. Este derecho crea una obligacin positiva para los estados de proteger a las personas en su jurisdiccin de la tortura, tratos crueles, inhumanos o degradantes y del castigo. En una carta dirigida al presidente de la Sesin 52 de la Comisin de Estupefacientes de la ONU, enviada por un reportero especial de las NU sobre tortura, castigos y tratos crueles, inhumanos o denigrantes junto a un reportero especial de las NU sobre derecho a la salud, se daba a conocer que los gobiernos no haban tomado medidas que aseguraran la accesibilidad a un tratamiento del dolor, hecho que amenaza este derecho fundamental [75].
El tratamiento del dolor y el derecho a la salud

Puesto que la morfina y codena se encuentran en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS [31], los estados tienen como obligacin proporcionar estas drogas como parte de sus obligaciones bsicas bajo el derecho de la salud, sin importar si estos frmacos estn o no incluidos en sus propias listas de medicamentos [68]. Los pases tienen la obligacin de asegurar que estas drogas se encuentren disponibles en cantidades suficientes y que estn fsica y financieramente disponibles para aquellos que las necesiten. Debido a que la fabricacin y distribucin de los frmacos controlados, tales como la morfina y la codena, estn completamente bajo el control del gobierno, el estado debe poner en marcha un sistema de obtencin y distribucin eficaz y crear un marco regulatorio que permita a los sistemas de atencin pblica en el sector pblico y privado, obtener, prescribir y despachar estos frmacos. Cualquier regulacin que impida de forma arbitraria la obtencin y distribucin de estos frmacos estar violando el derecho a la salud. Los estados tienen la obligacin de adoptar e implementar una estrategia y plan de accin para extender el tratamiento del dolor y los servicios de cuidado paliativo. Este plan y esta estrategia tienen como objetivo identificar los problemas que existen para mejorar los servicios y tomar acciones para acabar con ellos. Los gobiernos tambin deberan medir regularmente el progreso hecho para asegurar la disponibilidad y accesibilidad de los frmacos para el alivio del dolor. El requisito de accesibilidad fsica significa que estos frmacos deben estar dentro del alcance fsico para todos los niveles de la poblacin, especialmente aquellos grupos vulnerables o marginales, como los enfermos de VIH/sida [68]. Esto quiere decir que los
Resumen
La falta de medicamentos para el tratamiento del dolor es un hecho desconcertante y a la vez injustificable. El dolor provoca un sufrimiento terrible, aunque las drogas para su tratamiento son baratas, seguras, efectivas y en general fciles de administrar. Adems, las leyes internacionales obligan a los pases a contar con medicamentos que estn disponibles para todos. En estos ltimos 20 aos, la OMS y la JIFE le han recordado en diversas oportunidades esta obligacin con la que deben cumplir los pases. Sin embargo, no se ha hecho mucho al respecto y miles de millones de personas siguen sufriendo del dolor en si o de sus consecuencias. Bajo las leyes internacionales sobre derechos humanos, los gobiernos deben asegurar que la gente tenga un acceso adecuado a los tratamientos para el alivio del dolor. Como mnimo, los pases deben asegurar la disponibilidad de morfina, los frmacos principales para el tratamiento del dolor moderado a severo. La violacin del derecho a la salud se debe principalmente al fracaso de tener disponibles, medicinas esenciales como la morfina, ms precisamente, tomar medidas para poner
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al alcance de todos los servicios de cuidado paliativo y control del dolor. En algunos casos, el fracaso de asegurar que los pacientes tengan acceso a tratamientos para los dolores severos provoca la violacin a la prohibicin a tratos crueles, inhumanos y degradantes. Existen muchas razones para la gran cantidad de vacos existentes entre la necesidad de tratamiento del dolor y la ayuda real que se brinda, no obstante la razn ms importante es que muchos pases prefieren quedarse de brazos cruzados frente a esta situacin. La sobreregulacion de los gobiernos y la ignorancia de los servicios de salud se combinan para dar origen a un crculo vicioso de tratamiento insuficiente. Ya que el tratamiento del dolor y los cuidados paliativos no son una prioridad para los gobiernos, los profesionales de la salud no reciben la capacitacin necesaria para evaluar y tratar el dolor. Esto incrementa la existencia de un tratamiento insuficiente y la baja demanda que existe de morfina. Del mismo modo, las complejas regulaciones de abastecimiento y prescripcin, y el miedo que provocan los severos castigos que tienen los errores involuntarios al manejar la morfina, desalienta las farmacias y hospitales de almacenar drogas y a los trabajadores de la salud de prescribir estos frmacos, lo que nuevamente tiene como resultado una baja demanda. La falta de prioridad de medicinas opioides no se debe a una baja prevalencia del dolor, sino a la ignorancia que existe sobre quines realmente lo padecen. Para terminar con este crculo, cada gobierno y la comunidad internacional deben cumplir con sus obligaciones bajo las leyes internacionales de derechos humanos. Los gobiernos tienen que tomar medidas para eliminar las barreras que impiden la disponibilidad de frmacos para el tratamiento del dolor. Se deben establecer polticas sobre el tratamiento del dolor y los cuidados paliativos; ofrecer capacitacin a los profesionales de la salud, incluso a aquellos que ya estn trabajando; modificar aquellas regulaciones que impiden de forma innecesaria el acceso a drogas para tratar el dolor; y tomar medidas para asegurar el acceso a estos frmacos. Aunque esta es una tarea complicada, varios pases como Uganda y Vietnam, han demostrado que una propuesta ms razonable es posible en pases de ingresos bajos y medios. Otras naciones pueden aprender de estas experiencias y trabajar para la realizacin del completo acceso a los frmacos para el tratamiento del dolor.
Apndice 1
Anlisis del caso de Uganda En 1998, las autoridades del gobierno ugands, representantes de organizaciones no gubernamentales y la OMS acordaron ciertas medidas para que todos tuvieran acceso al tratamiento del dolor. Entre stas se incluyen: establecer polticas sobre el alivio del dolor en pacientes de cncer y sida; implementar cursos de capacitacin para complementar los programas de estudio actuales sobre cuidados paliativos y aumentar la cantidad de proveedores capacitados; crear nuevas regulaciones sobre drogas; actualizar la lista de drogas esenciales; realizar clculos estimados de la necesidad mdica de morfina; y que las autoridades encargadas del control de drogas soliciten un aumento de la concesin nacional de la JIFE [77]. Luego de realizar este acuerdo, Uganda tuvo un progreso considerable en reducir o eliminar barreras que tradicionalmente impedan el acceso a las medicinas para el tratamiento del dolor. El quinto ao del Plan Estratgico de Salud para el ao 200-2005, el gobierno descubri que los cuidados paliativos eran un servicio clnico esencial para todos los ugandeses y de esta forma se convirti en el primer pas en frica en lograrlo. Tambin fue el primer pas de frica en agregar la morfina lquida a la lista de drogas esenciales, adoptaron una nueva serie de guas de ayuda para el manejo de drogas clase A para los mdicos profesionales y autorizaron que la prescripcin de morfina sea hecha por enfermeras que hayan recibido capacitacin sobre cuidados paliativos. A principios del 2009, 79 enfermeras y profesionales de la salud recibieron entrenamiento sobre el manejo del dolor y fueron autorizados a prescribir morfina oral, varios miles de trabajadores de la salud han tomado cursos sobre el manejo del dolor y los sntomas y 34 de los 56 distritos de Uganda contaban con morfina oral disponible y en uso [65]. A pesar de este impresionante progreso, an queda mucho por hacer, por ejemplo: asegurar el acceso y uso de morfina oral en toda Uganda; mantener estas drogas asequibles, prevenir el agotamiento de existencias y capacitar a todos los trabajadores de la salud pertinentes.
Apndice 2
Anlisis del caso de Vietnam Desde el 2005, Vietnam ha tenido un progreso considerable en expandir el acceso a los servicios paliativos y de tratamiento del dolor. Un grupo de profesionales del cuidado paliativo, incluyendo representantes de la salud, de organismos no gubernamentales y mdicos, dirigieron una situacin de estudio rpido diseada para evaluar la disponibilidad y la responsabilidad de cuidados paliativos en Vietnam. A travs de este anlisis se descubri que a pesar de que el dolor crnico era una situacin comn entre los enfermos de cncer y VIH/sida, la disponibilidad de analgsicos opioides era limitada, los servicios de cuidado paliativo no estaban an disponibles y los mdicos no posean el entrenamiento adecuado para este tipo de situacin [78]. El grupo encargado del estudio recomend el desarrollo de guas de ayuda sobre le cuidado paliativo, la creacin de polticas nacionales sobre el control de opioides, la expansin de la capacitacin de los trabajadores de la salud y que se mejoraran el acceso y la calidad de los servicios de cuidado paliativo. En el 2006, el ministerio de salud estableci una detallada gua de ayuda para los mdicos sobre el cuidado paliativo y el manejo del dolor y en el 2008, entreg nuevas guas sobre la prescripcin de opioides que disminuyeron la cantidad de barreras reguladoras claves. El mi-
Conflictos de inters
Los autores sealan que no tienen conflictos de inters. Esta investigacin cont con el apoyo de la organizacin independiente no gubernamental, Human Rights Watch.
Contribucin de los autores

D.L. y J.J.A. concibieron este artculo y revisaron la bibliografa existente. D.L. se encarg de la redaccin y R.S. junto a J.J.A. revisaron y contribuyeron con la versin corregida. Todos los autores revisaron y aprobaron el texto final.
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nisterio tambin aprob un paquete de cursos de capacitacin para mdicos practicantes. Actualmente dos de ellos ofrecen instruccin sobre el cuidado paliativo para estudiantes universitarios de medicina y enfermera. Sin embargo, hasta ahora slo unos cuantos trabajadores de la salud han recibido capacitacin, el conocimiento de los cuidados paliativos entre los funcionarios de la salud sigue siendo limitada, an persisten varias barreras reguladoras y pocas farmacias y hospitales almacenan morfina oral.
Agradecimientos
Los autores agradecen a Katherine Todrys, Seth Davis, Olena Baev, Emily Dauria y Mignon Lamia por su ayuda en el desarrollo del artculo y a aquellos que trabajan entregando cuidados paliativos en todo el mundo, por su dedicacin y compasin. Traducido por Carolina Andrades Rivas
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2010 Vol.6 No. 2:1 doi: 10:3823/057
Access to pain treatment as a human right

Abstract
Background: Almost five decades ago, governments around the world adopted the 1961 Single Convention on Narcotic Drugs which, in addition to addressing the control of illicit narcotics, obligated countries to work towards universal access to the narcotic drugs necessary to alleviate pain and suffering. Yet, despite the existence of inexpensive and effective pain relief medicines, tens of millions of people around the world continue to suffer from moderate to severe pain each year without treatment. Discussion: Significant barriers to effective pain treatment include: the failure of many governments to put in place functioning drug supply systems; the failure to enact policies on pain treatment and palliative care; poor training of healthcare workers; the existence of unnecessarily restrictive drug control regulations and practices; fear among healthcare workers of legal sanctions for legitimate medical practice; and the inflated cost of pain treatment. These barriers can be understood not only as a failure to provide essential medicines and relieve suffering but also as human rights abuses. Summary: According to international human rights law, countries have to provide pain treatment medications as part of their core obligations under the right to health; failure to take reasonable steps to ensure that people who suffer pain have access to adequate pain treatment may result in the violation of the obligation to protect against cruel, inhuman and degrading treatment. Key words: pain, narcotics, human right law
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doi: 10.3823/058
2010 Vol. 6 No. 2:2
Articulo Original
El papel del metotrexato subcutneo en jeringas precargadas (Metoject) en el tratamiento de la artritis reumatoide
Trinidad Prez Sandoval1, Diana Nieves Calatrava2*, Carlos Crespo Palomo2, Jordi Galvn Cervera3
1Seccin de Reumatologa. Complejo Asistencial Universitario de Len, Espaa. 2Oblikue Consulting S.L. Barcelona, Espaa. 3Departamento Mdico. Laboratorios Gebro Pharma S.A. Barcelona, Espaa. *Correspondencia: Diana Nieves Calatrava. Oblikue Consulting S.L. Barcelona, Espaa. Email: diana.nieves@oblikue.com
Resumen
En el tratamiento inicial de la artritis reumatoide (AR) suelen prescribirse frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Los FAMEs han demostrado capacidad para enlentecer o detener la progresin de la AR y, entre ellos, destaca por su eficacia y rapidez de accin el metotrexato, que es el FAME ms utilizado en el tratamiento de esta patologa. La administracin subcutnea de metotrexato presenta ventajas respecto a la administracin intramuscular y es ms eficaz que la va oral. El uso de las jeringas precargadas (Metoject) aporta una mayor seguridad, al reducir el riesgo de entrar en contacto con el producto. La nueva presentacin de Metoject 50 mg/ml, ms concentrada que la actual de 10 mg/ml, es preferida por los pacientes, a los que proporciona entre otras ventajas mayor comodidad, ya que deben inyectarse un volumen de lquido 5 veces inferior. Ha demostrado, adems, ser coste-efectiva para el Sistema Nacional de Salud.
Introduccin
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmunitaria inflamatoria crnica, que afecta predominantemente a las articulaciones diartrodiales, aunque es de naturaleza sistmica y puede afectar a estructuras extraarticulares [1]. La AR es una enfermedad agresiva que conduce a la destruccin articular y al deterioro funcional irreversible en un elevado porcentaje de pacientes. Aunque el deterioro radiolgico y funcional progresa durante todo el curso de la enfermedad, la mxima velocidad de desarrollo de las lesiones radiolgicas y del compromiso funcional ocurre durante los primeros 2 aos de evolucin [2,3]. La mayora de los reumatlogos coinciden en afirmar que actualmente todava existe una parte de la poblacin que est mal diagnosticada o que recibe un diagnstico tardo, si bien est demostrado que un diagnstico precoz y correcto, y la instauracin rpida del tratamiento son de la mxima relevancia para inducir la remisin durante los primeros meses de evolucin de la AR [4], obtener un mejor pronstico y, por tanto, incidir positivamente en la calidad de vida de los pacientes. La AR es la causa ms frecuente de artritis crnica en los pases occidentales, teniendo una distribucin mundial con una prevalencia global aproximada cercana al 1%. En Espaa la AR afecta al 0,5% de la poblacin adulta (aproximadamente 200.000 personas) [5]. Las estimaciones relativas a la incidencia de la AR van desde 4,3-6,3 casos cada 100.000 hombres adultos hasta 10,0-12,8 casos cada 100.000 mujeres adultas, y la incidencia aumenta con la edad en ambos sexos [6]. La AR suele aparecer en torno a los 40-45 aos, aunque tambin los nios y los ancianos pueden padecerla [7]. El curso clnico de la AR es progresivo y se asocia a una disminucin de la calidad de vida, as como a un aumento de la morbilidad y la mortalidad [8]. El 50% de los pacientes con AR son incapaces de trabajar despus de 10 aos de aparecer la enfermedad, y adems, la esperanza de vida se reduce unos 5 aos en las mujeres y unos 7 aos en los hom Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
bres. La mortalidad excesiva normalmente es a causa de las enfermedades asociadas [9]. Los estudios sobre la carga social que conlleva la AR han demostrado los siguientes aspectos [10]: Existen indicios radiolgicos de destruccin de las articulaciones en el 70% de los pacientes 2 aos despus del diagnstico de la enfermedad. Entre el 15% y el 20% de los pacientes diagnosticados recientemente requerirn artroplastia por destruccin articular en un plazo de 5 aos. 10 aos despus del comienzo de la AR, ms del 50% de los pacientes sufre discapacidad grave; 15 aos despus de su aparicin slo el 40% puede trabajar [11]. Se estima que la prevalencia de depresin entre los pacientes con AR oscila entre el 14% y el 43%.
Tratamiento actual de la AR
Las terapias actuales en el tratamiento de la AR se resumen en la tabla 1. Debido a que la AR es una enfermedad inflamatoria, la primera lnea teraputica suele constar de medicamentos que suprimen la inflamacin, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y los glucocorticoides [1]. Estos frmacos actan de forma rpida y mejoran el dolor y la tumefaccin causada por la AR pero deben ser prescritos, ya desde el inicio, junto a frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), que son compuestos que actan de forma ms lenta, mejorando no slo los sntomas sino tambin la progresin clnica y radiogrfica. Los FAMEs han demostrado capacidad para enlentecer o detener la progresin de la AR y, entre ellos, hay que destacar por su eficacia y rapidez de accin el metotrexato [13]. Asimismo, los frmacos modificadores de la respuesta biolgica (agentes biolgicos) estn dirigidos a paliar el efecto de los mediadores inflamatorios en el tejido daado por la AR.
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Tabla 1. Terapias farmacolgicas actuales en el tratamiento de la AR [1] CATEGORA AINEs Glucocorticoides FAMEs
Agentes biolgicos Anti-TNF-a Inhibidores de IL-1 Inhibidores del receptor de IL-6 Bloqueadores coestimulante
EJEMPLO Aspirina, ibuprofeno Prednisona, metilprednisolona Metotrexato, hidroxicloroquina, sulfasalacina, leflunomida

Infliximab, etanercept, adalimumab Anakinra Tocilizumab Abatacept Rituximab
AINEs: Antiinflamatorios no esteroideos; FAMEs: frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad; TNF: Factor de necrosis tumoral; IL: interleucina. Diversos estudios han demostrado que las respuestas a los FAMEs son mejores en los pacientes con AR en los estadios tempranos de la enfermedad [14,15]. El metotrexato es el FAME que se usa con mayor frecuencia en la terapia contra la AR, sobre todo en los pacientes que presentan elevada actividad [14]. Una vez prescrito el metotrexato como terapia de la AR, la probabilidad de cambiar a otro FAME es baja ya que este agente presenta una elevada tasa de retencin en comparacin con otros frmacos [16,17]. El tratamiento inicial con frmacos biolgicos inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) ms metotrexato est justificado en pacientes con inicio reciente en los que se sospeche una evolucin especialmente agresiva [18]. En estos casos, la combinacin de cualquiera de los tres antagonistas del TNF disponibles comercialmente (etanercept, infliximab o adalimumab), junto con el metotrexato ha resultado ser ms efectiva que la monoterapia [19-21]. Estudios controlados en pacientes con AR de inicio reciente, han demostrado que el tratamiento precoz con cualquier antagonista del TNF, especialmente si se combina con metotrexato, es capaz de inducir remisin duradera en una proporcin de pacientes considerable, as como evitar el desarrollo de lesiones radiogrficas o de detener su progresin. Diversos estudios han demostrado que la administracin subcutnea de metotrexato presenta algunas ventajas respecto a la administracin intramuscular u oral. As, las inyecciones subcutneas presentan una seguridad y eficacia equivalentes a las inyecciones intramusculares pero son menos dolorosas [22-24]. Asimismo, las inyecciones subcutneas de metotrexato, dependiendo de la dosis, presentan una concentracin pico en plasma y un rea bajo la curva mayor que con la administracin oral, siendo su administracin bien tolerada y no produciendo toxicidad local [25,26], adems de haber demostrado ser ms eficaz [27]. En este sentido, un ensayo clnico doble-ciego aleatorizado y enmascarado (n=384) demostr que tras 6 meses de tratamiento con 15 mg de metrotexato semanal por va subcutnea u oral, significativamente ms pacientes tratados con metotrexato subcutneo que con metotrexato oral presentaron una respuesta ACR20 (78% vs. 70%) y ACR70 (41% vs. 33%) [27]. Los pacientes en los que la enfermedad tena ms de 12 meses de duracin mostraron una respuesta ACR20 superior (89% con metotrexato subcutneo vs. 63% con metotrexato oral). Siguiendo el protocolo, los pacientes que no respondieron a la medicacin (14%) cambiaron el tratamiento de metotrexato oral a me Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
totrexato subcutneo a la misma dosis de 15 mg, o bien incrementaron la dosis de metotrexato subcutneo de 15 mg a 20 mg, y presentaron una tasa de respuesta ACR20 adicional del 30% y del 23%, respectivamente. Nathan et al. [28] demostraron que la mayora de los pacientes que conseguan la remisin de la enfermedad con la administracin de metotrexato subcutneo preferan continuar con esta va de administracin que pasar a la administracin oral. Dos estudios recientes observacionales prospectivos llevados a cabo en Reino Unido han demostrado que metotrexato subcutneo es ms eficaz que metotrexato oral y se tolera bien en los pacientes con AR, incluso en los casos en los que la enfermedad es ms crnica [29,30]. As, en el estudio de Hameed et al. [29] se observ que un grupo de pacientes con AR en los que el metotrexato oral era ineficaz y cambiaron a metotrexato subcutneo (n=40) mejoraron la puntuacin DAS28 media de 4,8 a 4,2 (p= 0,006). Adems, 4 pacientes consiguieron la remisin de la enfermedad con metotrexato subcutneo (DAS28 < 2,6). En el mismo estudio el grupo de pacientes que pasaron a recibir metotrexato subcutneo debido a la intolerancia al metotrexato oral (n=63) mejoraron la puntuacin DAS28 media de 4,1 a 3,0 (p= 0,0001). Asimismo 15 pacientes consiguieron la remisin de la enfermedad con metotrexato subcutneo y 6 pacientes que haban conseguido la remisin con metotrexato oral consiguieron mantenerla con metotrexato subcutneo (DAS28 < 2,6). De forma similar, Keidel y Chan [30] demostraron que en los pacientes con AR que cambiaban de metotrexato oral a subcutneo, principalmente por intolerancia o ineficacia del metotrexato oral, se observ una disminucin media a los 3 meses en los valores de protena C reactiva de 13,8 mg/L, de velocidad de sedimentacin globular de 13,3 mm/h y de DAS28 de 0,99. Adems, el efecto se mantuvo durante los 6 meses de seguimiento. No se observaron acontecimientos adversos en el 91% de los pacientes tratados con metotrexato subcutneo, y slo el 9% experiment nuseas transitorias tras la inyeccin.
Beneficios de seguridad de las jeringas precargadas de metotrexato

El metotrexato es un frmaco clasificado dentro de los frmacos citotxicos. Por este motivo, es necesario manipularlo con precaucin, ya que la mayora de los citotxicos han demostrado propiedades mutagnicas, carcinognicas, teratognicas y embriotxicas en modelos animales. Siguiendo la ley de prevencin de riesgos laborales [31], y a fin de proporcionar proteccin y seguridad al personal manipulador as como prevenir la contaminacin medioambiental, las comunidades autnomas han elaborado diversos protocolos de actuacin para el personal manipulador de metotrexato. En Castilla y Len, por ejemplo, nicamente se permite la administracin extrahospitalaria de metotrexato con la jeringa precargada de Metoject ya que es la presentacin que aporta una mayor seguridad al reducir el riesgo de entrar en contacto con el producto. El Servicio de Salud de Castilla-La Mancha tambin ha elaborado un protocolo para el manejo de metotrexato en Atencin Primaria. As, aconsejan que se usen jeringas precargadas en lugar de la presentacin en vial solucin y sta a su vez es preferible al vial liofilizado, dado que la reconstitucin del medicamento constituye una circunstancia de riesgo aadido de exposicin por la posibilidad en la formacin de aerosoles. Se considera que a mayor manipulacin del producto se tiene mayor posibilidad de contaminacin del ambiente y del trabajador.
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doi: 10.3823/058
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El protocolo de actuacin al manipular metotrexato elaborado por la Sociedad Catalana de Seguridad y Medicina del Trabajo es muy parecido al descrito en las otras comunidades. As, recomiendan la utilizacin de una presentacin en jeringa precargada ya que, al no requerir manipulacin exgena de la sustancia, reduce notoriamente las posibilidades de produccin de derrames accidentales y de generacin de residuos sobrantes lo que, indudablemente debe interpretarse como un aporte positivo de Metoject. Del mismo modo, la existencia de diversas preparaciones de Metoject, con diferentes dosis del frmaco adaptables a las necesidades de cada paciente, constituye una forma muy eficaz de individualizacin de las dosis del frmaco, evitando, de forma prcticamente total, la posibilidad de errores en la administracin de la cantidad de frmaco prescrita por el facultativo. La prevencin de errores de dosificacin es importante, ya que un exceso de dosis puede producir toxicidad y la administracin de una dosis demasiado baja puede producir falta de eficacia. Por tanto, el desarrollo de las jeringas precargadas de Metoject con dosis especficas (7,5, 10, 15, 20 y 25 mg) y un cdigo de colores identificativo para cada dosis, aportan una mayor seguridad, tanto a los pacientes como al personal sanitario. Adems, permiten simplificar el cumplimiento teraputico, la dispensacin y la administracin.
Ventajas de la nueva presentacin de Metoject 50 mg/ml

Hasta la actualidad slo exista en el mercado la jeringa precargada de Metoject a una concentracin de 10 mg/ml, siendo necesario inyectar al paciente un volumen de lquido que, para la administracin subcutnea es, en dependencia de la dosis, elevado (entre 0,75 y 2,5 ml). Recientemente ha sido autorizada en Espaa la nueva presentacin de Metoject 50 mg/ml, cuya concentracin permite que el volumen de lquido a inyectar sea 5 veces inferior (entre 0,15 y 0,50 ml en dependencia de la dosis prescrita). Metoject 50 mg/ml se administra por va subcutnea y est indicado en el tratamiento de la AR activa en pacientes adultos, en la artritis psorisica grave en pacientes adultos, y en la psoriasis grave e incapacitante que no responde adecuadamente a otros tratamientos tales como fototerapia, PUVA y retinoides. Un estudio de biodisponibilidad comparativo entre Metoject 10 mg/ ml y Metoject 50 mg/ml demostr que la biodisponibilidad del metotrexato contenido en Metoject 50 mg/ml vs. Metoject 10 mg/ml fue del 98%, y la biodisponibilidad del 7-hidroximetotrexato (metabolito principal derivado del metotrexato) con Metoject 50 mg/ml vs. Metoject 10 mg/ml fue del 95% (datos de archivo). Por tanto, la biodisponibilidad de Metoject 50 mg/ml en inyeccin subcutnea es prcticamente igual a la de Metoject 10 mg/ml, ya que las curvas farmacocinticas son superponibles. Respecto a la tolerabilidad local se observ que fue muy buena, y no se produjeron casos de picor, edema o hematoma. La nueva presentacin de Metoject 50 mg/ml presenta una sustancial ventaja, ya que al ser 5 veces ms concentrada permite reducir 5 veces el volumen a inyectar al paciente con AR. Metoject 50 mg/ml contiene una aguja subcutnea acoplada que conlleva una mayor seguridad y comodidad, y es ms delgada, lo cual comporta un menor dolor durante la inyeccin. Metoject 50 mg/ml tambin presenta una escala impresa en el cuerpo de la jeringa que proporciona la posibilidad de inyectar dosis intermedias de 0,05 en 0,05 ml, es decir, de 2,5 en 2,5 mg.
Un reciente estudio evalu el nivel de preferencia de los pacientes al recibir tratamiento con Metoject 10 mg/ml o 50 mg/ml. El diseo del estudio fue abierto, cruzado y multicntrico, e incluy a 132 pacientes de 18-75 aos con AR activa (DAS28>2,6) a pesar de ser tratados con metotrexato oral durante al menos 6 semanas [32]. A los pacientes se les administr una dosis de 20 mg cada semana por va subcutnea durante 6 semanas (las 3 primeras semanas Metoject 10 mg/ml y las 3 ltimas semanas Metoject 50 mg/ml). Los resultados demostraron que en la semana 7 el 93% de los pacientes preferan utilizar a partir de entonces la jeringa precargada de Metoject 50 mg/ml, mientras que slo el 2,3% preferan Metoject 10 mg/ml (el 4,7% restante no fue evaluable), siendo la diferencia altamente significativa (p<0,0001) [32]. En la figura 1 se puede observar que, al final del estudio, el 90,6% de los pacientes que recibieron Metoject 50 mg/ml evaluaron globalmente el nivel de satisfaccin como bueno o muy bueno, y el 1,6% lo calific como malo o muy malo [32]. En cambio, el 34,4% de los pacientes tratados con Metoject 10 mg/ml mostraron un nivel de satisfaccin global bueno o muy bueno, y el 17,2% lo calificaron como malo o muy malo. Estas diferencias observadas entre las dos formulaciones fueron estadsticamente significativas (p<0,0001) [32]. Asimismo, el 89,1% de los pacientes evalu la aguja subcutnea acoplada de la jeringa de Metoject 50 mg/ml como una ventaja o gran ventaja, y el 3,1% como una desventaja o gran desventaja [32]. El 87,5% de los pacientes destac la ventaja que aporta el volumen inferior que contiene la jeringa de Metoject 50 mg/ml respecto Metoject 10 mg/ml, mostrndose de acuerdo o completamente de acuerdo, y el 1,6% se mostr en desacuerdo [32]. Utilizando la escala visual analgica, la evaluacin global de los pacientes en relacin a la manejabilidad de la jeringa fue de 63,5 mm con Metoject 10 mg/ml y aument significativamente hasta 95,0 mm con Metoject 50 mg/ml (p<0,0001) [32].
Figura 1. Nivel de satisfaccin global de los pacientes con las jeringas precargadas (Fuente: adaptado de Mller-Ladner et al. [32])
Por otro lado, Mller-Ladner et al. [32] tambin evaluaron el nivel de satisfaccin de los mdicos. As, la evaluacin global sobre la manejabilidad de la jeringa fue de 82,0 mm en la escala visual analgica con Metoject 10 mg/ml, y aument hasta 96,0 mm al administrar Metoject 50 mg/ml (p<0,0001) (figura 2). Los mdicos y las enfermeras tambin consideraron que la aguja subcutnea acoplada de la jeringa de Metoject 50 mg/ml supone una ventaja o gran ventaja [32]. Asimismo, el 87,5% de los mdicos y enfermeras resaltaron que el menor volumen que contiene la jeringa de Metoject 50 mg/ml respecto a Metoject 10 mg/ml representa una ventaja, y se mostraron de acuerdo o completamente de acuerdo, y el 12,5% no observ diferencias [32]. La evaluacin global para Metoject 50 mg/ml de los mdicos y enfermeras fue buena (18,8%) o muy buena (81,2%), y para Metoject 10 mg/ ml fue buena en el 31,3% de los casos, muy buena en el 12,5% y sin preferencias en el 50% [32]. Finalmente, en el estudio se observ que la tolerabilidad local y general de ambas presentaciones fue buena y comparable.
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25.351 para toda la vida. Al tener en cuenta los costes directos de la AR se observ que el coste-efectividad a los 5 aos fue de 29.682 a 42.175 /AVAC ganado y para toda la vida fue de 22.514 a 29.848 / AVAC ganado. Por tanto, los costes adicionales de Metoject respecto a metotrexato oral se ven compensados por su mejora en efectividad, expresada en trminos de AVAC, revelando que Metoject es un tratamiento eficiente para la AR en el Sistema Nacional de Salud. El anlisis de sensibilidad del estudio mostr que el 68%, 77% y 87% de los casos tratados con Metoject estaban por debajo de los umbrales de costeefectividad de 30.000 , 35.000 y 45.000 /AVAC ganado, respectivamente. Consecuentemente, Metoject es un medicamento eficiente segn los cnones establecidos (figura 3).
Figura 2. Manejabilidad de las jeringas precargadas segn la opinin de los mdicos (Fuente: adaptado de Mller-Ladner et al. [32])
Carga econmica de la AR
Ruiz-Montesinos et al. observaron que el coste mediano anual por paciente con AR fue de 3.845 [12]. As, el coste global anual estimado para la AR atendida en unidades de reumatologa de hospitales pblicos espaoles es de 590.110.000 . De los costes globales, el 74% correspondi a costes directos y el 26% a costes indirectos. El 81% del coste directo fue por gasto mdico y, de ste, el 56% por frmacos, el 11% por hospitalizacin, el 21% correspondi a visitas mdicas y el 12% a pruebas de laboratorio y complementarias. El principal componente del coste indirecto fue la invalidez, que supuso el 66% del total. Mera et al. [33] sugirieron que la carga econmica por consumo de frmacos en la AR es muy variable, y observaron que el mayor coste lo produca el uso de terapia anti-TNF. Un 94% de los pacientes empleaban algn FAME, el ms comn de ellos metotrexato, y un 21% tratamiento combinado con ms de un FAME. El coste medio anual para tratar una AR con frmacos exclusivos para artritis fue de 342,8 sin el empleo de frmacos anti-TNF, aunque con amplias variaciones (6,472.910 ). Con la inclusin de frmacos para enfermedades concomitantes, gastroproteccin y aquellos que usan anti-TNF el coste anual por paciente fue de 2.587 . En este sentido, en un reciente estudio se estim el coste del tratamiento de los pacientes con AR y tambin se observ que la terapia anti-TNF conlleva un elevado coste [34]. As, el coste farmacolgico anual por paciente se estim en 11.849 si reciban terapia anti-TNF, y en 1.000 si eran tratados con Metoject. Es interesante resaltar que el tratamiento temprano y adecuado de la AR con FAMEs tales como el metotrexato retrasa el uso de anti-TNF [13], lo cual puede reducir considerablemente la carga econmica asociada a la enfermedad. Crespo et al. [34] realizaron un estudio farmacoeconmico en el que compararon la eficiencia de utilizar el metotrexato subcutneo (Metoject) con respecto al metotrexato oral en el manejo de pacientes con AR en Espaa. El modelo estim la efectividad a largo plazo del tratamiento de la AR en funcin de los datos de la literatura y de la opinin de expertos, y se combin con informacin de los costes en Espaa. Los resultados del estudio demostraron que la razn de coste (slo costes farmacolgicos) por ao de vida ajustado por calidad (AVAC) ganado con Metoject fue de 25.173 a 35.807 a los 5 aos y de 19.056 a
Figura 3. Curva de disponibilidad a pagar (Fuente: adaptado de Crespo et al. [34]) AVAC: Ao de vida ajustado por calidad
Recientemente se ha llevado a cabo en Espaa una aproximacin econmica que ha intentado enfatizar las ventajas de leflunomida respecto a Metoject [35]. Sin embargo, el diseo de este estudio y los supuestos en los que se basaba presentaban ciertas limitaciones que fueron criticadas posteriormente en una carta al editor [36]. As, se evidenci que la eficacia de Metoject es mayor que la de metotrexato oral y, por tanto, es inviable equiparar sus eficacias para compararlo con leflunomida [27,29,30]. Por otro lado, como los costes adicionales de Metoject respecto a metotrexato oral se ven compensados por su mejora en efectividad, cabe esperar que esto mismo ocurra si comparsemos Metoject respecto a leflunomida.
Recomendaciones de la Sociedad Espaola de Reumatologa y repercusiones sobre la evolucin del mercado de los metotrexatos
Hasta el presente ao 2010 en el mercado espaol se dispona de metotrexato oral 2,5 mg, metotrexato vial 25 mg/ml y la jeringa precargada de Metoject 10 mg/ml. En la figura 4 se detallan las ventas en mg/ao de las distintas formas de metotrexato desde el ao 2000 al ao 2009 [37]. Las ventas totales de metotrexato fueron creciendo de forma constante hasta el ao 2008 y se estabilizaron en el ao 2009. La causa de el constante aumento de las ventas de metotrexato hasta el ao 2008 puede haber sido el cada vez mayor protagonismo de este frmaco en el tratamiento de la AR, tal como se observa en las sucesivas
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actualizaciones del consenso de la Sociedad Espaola de Reumatologa (SER) sobre terapia biolgica en la AR [38] publicadas en los aos 2002 [39], 2004 [40], 2006 y[13] 2010 [41].
comienda el uso de metotrexato tanto en las etapas iniciales de la AR como durante la evolucin de la enfermedad, ampliando as su recomendacin de uso de manera muy importante (figura 4). La tercera actualizacin del consenso de la SER en el ao 2006 [13] aadi que estudios controlados en pacientes con AR de inicio reciente haban demostrado que el tratamiento precoz con cualquier anti-TNF, especialmente si se combinaba con metotrexato, era capaz de inducir remisin duradera en una proporcin de pacientes considerable, as como evitar el desarrollo de lesiones radiogrficas o de detener su progresin [45-47]. Adems, el consenso contemplaba la posibilidad de iniciar directamente el tratamiento con un agente anti-TNF en combinacin con metotrexato, o en monoterapia en caso de contraindicacin a este ltimo, en pacientes con AR de inicio reciente en quienes se sospechase una evolucin especialmente agresiva [18]. Recientemente se ha publicado la ltima actualizacin del consenso de la SER en la que se reafirman las recomendaciones de los consensos anteriores aportando nuevas evidencias clnicas [41]. As, por ejemplo, resaltan que en caso de ser necesario el uso de terapia anti-TNF, la combinacin de sta junto a metotrexato es la pauta ms aconsejable; y que no existen estudios controlados que demuestren que la combinacin de un FAME distinto de metotrexato y anti-TNF mejore la eficacia de stos. Por otro lado comentan que, en pacientes con AR de inicio, rituximab en combinacin con metotrexato es superior al metotrexato en monoterapia, aunque dicha indicacin no est aprobada en Europa [48]. Asimismo, en los pacientes con respuesta insuficiente a metotrexato, la combinacin de ste con abatacept es superior desde el punto de vista clnico y radiolgico al metotrexato en monoterapia (no obstante, abatacept no est indicado como terapia biolgica de primera lnea en Europa) [49]. Y, en los pacientes con respuesta insuficiente a los anti-TNF, abatacept combinado con metotrexato se ha demostrado clnicamente superior al metotrexato en monoterapia [50]. Por tanto, el consenso de la SER ha ido modificando el posicionamiento de metotrexato en el tratamiento de la AR, y actualmente recomiendan el uso de metotrexato no slo en los estadios iniciales de la enfermedad sino tambin a lo largo de toda su evolucin.
Figura 4. Cantidad de metotrexato (mg/ao) vendida en Espaa en el periodo 2000-2009 [37]
El primer consenso de la SER [38] sobre la terapia con inhibidores del TNF en la AR resalt la necesidad de iniciar el tratamiento utilizando al menos dos de los FAME ms relevantes (en monoterapia o terapia combinada) y slo se deba cambiar al tratamiento con anti-TNF si el paciente no responda a los FAME o exista toxicidad a ellos. Adems, recomendaba que uno de los FAME fuese el metotrexato por su rapidez de accin, buena eficacia y tolerabilidad. Por otro lado, el consenso sugera que se evitase el uso indiscriminado de anti-TNF por su elevado coste y por la falta de un conocimiento amplio de sus posibles efectos secundarios al administrarlos de forma prolongada. Posteriormente, la primera actualizacin del consenso de la SER en el ao 2002 [39] enfatiz la importancia de instaurar el tratamiento con FAME lo antes posible para evitar la progresin de la enfermedad. Asimismo, se recomendaba que en caso de que la terapia con metotrexato oral fuese ineficiente, el clnico considerase, por su mayor biodisponibilidad, la posibilidad de su administracin por va subcutnea [42]. El consenso tambin resalt la necesidad de comprobar que el paciente hubiese sido tratado correctamente antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF. No fue hasta la segunda actualizacin del consenso de la SER en el ao 2004 [40] donde se destac que, aunque los frmacos anti-TNF podan administrarse en monoterapia, varios estudios controlados doble ciego con etanercept e infliximab indicaban que ambos eran ms eficaces cuando se administraban junto con metotrexato a dosis altas (15 a 20 mg semanales) [43,44]. Adems, tambin recomendaban asociar adalimumab con metotrexato. Por otro lado, si un agente anti-TNF se utilizaba en monoterapia, antes de cambiar a otro anti-TNF se deba considerar la posibilidad de aadir al tratamiento metotrexato en escalada rpida de dosis. La combinacin de antagonistas del TNF con metotrexato a dosis teraputicas era la pauta ms aconsejable en este consenso, a no ser que el paciente presentase toxicidad o intolerancia al metotrexato. Por tanto, es a partir del ao 2004 cuando la SER re Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
Conclusiones
1. La AR disminuye la calidad de vida de los pacientes y aumenta la morbimortalidad, conllevando una elevada carga social y econmica. 2. En el tratamiento de la AR los FAME (entre ellos metotrexato) suelen prescribirse inicialmente junto con los AINEs y los glucocorticoides. El tratamiento inicial con anti-TNF ms metotrexato est justificado en pacientes con inicio reciente en los que se sospeche una evolucin especialmente agresiva. Las guas actuales recomiendan el uso del FAME metotrexato no slo en los estadios iniciales de la AR sino a lo largo de toda la evolucin de la enfermedad debido a su elevada eficacia y rapidez de accin. 3. La administracin subcutnea de metotrexato presenta ventajas respecto a su administracin intramuscular y es ms eficaz que metotrexato oral. 4. Las jeringas precargadas de metotrexato (Metoject) presentan las siguientes ventajas: Metoject disminuye el riesgo de contaminacin ambiental y del trabajador con metotrexato, que es un agente citotxico. La existencia de diversas dosificaciones de Metoject evita errores en
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la administracin de la cantidad de frmaco. Los costes adicionales de Metoject respecto a metotrexato oral se ven compensados por su mejora en efectividad, revelando que Metoject es un tratamiento de la AR eficiente para el Sistema Nacional de Salud. 5. La nueva presentacin de Metoject 50 mg/ml, 5 veces ms concentrada, presenta las siguientes ventajas respecto a Metoject 10 mg/ ml: Aumenta la comodidad del paciente. La biodisponibilidad de Metoject 50 mg/ml es equivalente a la de Metoject 10 mg/ml (98%) y presenta una buena tolerabilidad local. El 93% de los pacientes prefieren ser tratados con Metoject 50 mg/ml en lugar de Metoject 10 mg/ml. La manejabilidad de la jeringa es valorada como significativamente mejor con Metoject 50 mg/ml que con Metoject 10 mg/ml, tanto desde el punto de vista del paciente como de los mdicos o enfermeras.
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The role of the subcutaneous methotrexate in prefilled syringes (Metoject) in the treatment of rheumatoid arthritis
Abstract
In the initial treatment of rheumatoid arthritis (RA) often prescribe DMADs (disease modifying antirheumatic drugs). The DMAD s have demonstrated ability to slow or stop the progression of the AR, and among them, stands out for its efficiency and speed of action the Methotrexate, which is the DMAD of the most widely used in the treatment of this pathology. Subcutaneous administration of methotrexate has advantages with respect to intramuscular administration and it is more effective than the oral route. The use of prefilled syringes (Metoject ) provides greater security, to reduce the risk of coming into contact with the product. The new presentation of Metoject 50 mg/ml, more concentrated than the current of 10 mg/ml, is preferred by patients, which provides convenience, among other advantages that should inject a volume of liquid 5 times lower. It has shown, moreover, be cost-effective for the national health system.
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2010 Vol. 6 No. 2:3
Articulo Original
Ritmos circadianos, genes reloj y cncer

Fabiola Hernndez-Rosas1, Juan Santiago-Garca2*
1Estudiante de Doctorado, Instituto de Investigaciones Biolgicas, Universidad Veracruzana en Ciencias Biomdicas, Instituto de Investigaciones Biolgicas. 2Investigador Titular de Tiempo Completo de Investigaciones Biolgicas, Instituto de Investigaciones Biolgicas, Universidad Veracruzana. *Correspondencia: Juan Santiago-Garca, Instituto de Investigaciones Biolgicas, Universidad Veracruzana. Email: jsgarcia_mx@yahoo.com
Resumen
Los ritmos circadianos son ritmos biolgicos con una duracin cercana a 24 horas, regulan nuestra actividad metablica, hormonal y conductual diaria. Se establecen por la actividad transcripcional intrnseca de un grupo de genes, denominado genes reloj, quienes se expresan rtmicamente en el cerebro y tejidos perifricos. Estudios epidemiolgicos recientes sugieren que las alteraciones del ritmo circadiano representan un factor de riesgo para el desarrollo de cncer en humanos. De manera interesante se encontr que ratones mutantes del gen reloj Per2 desarrollan tumores. Con estas evidencias, se han analizado biopsias de diversos tipos de cncer en humanos, demostrando que la expresin de los genes Per1, Per2 o Per3 est considerablemente reducida, en comparacin con tejido normal. En este artculo revisamos las evidencias que sugieren una relacin entre las alteraciones de los ritmos circadianos y la expresin de los genes reloj, con el desarrollo de cncer.
Introduccin
La vida es un fenmeno rtmico. La actividad y funciones de los seres vivos se manifiestan como variaciones peridicas o rtmicas y no como un proceso continuo. A estas variaciones se les conoce como ritmos biolgicos. En la naturaleza se observan diversos ritmos biolgicos; aquellos con una periodicidad menor a 24 horas se denominan ultradianos, como son: el consumo de alimento, el ritmo cardiaco, el reposo y la actividad, etc. Por su parte, los ritmos biolgicos con una periodicidad cercana a las 24 horas se conocen como circadianos, como son: el ciclo de dormir y despertar, la liberacin de ciertas hormonas, etc. Mientras que los ritmos biolgicos con una periodicidad mayor a un da se denominan infradianos, como es el caso del ciclo menstrual, ciclo estral, la hibernacin, entre otros. Los ritmos circadianos (del latn, circa <alrededor de>, diano <da>= alrededor del da), son ritmos biolgicos con una duracin cercana a 24 horas, autosostenibles, y que persisten inclusive en ausencia de estmulos ambientales. Estos ritmos estn determinados genticamente y son una propiedad conservada en todos los seres vivos, desde organismos unicelulares procariontes hasta mamferos y plantas superiores. Los ritmos circadianos tienen gran importancia adaptativa, ya que modelan en el organismo, una representacin del tiempo externo, para establecer una concordancia entre los sucesos del ambiente y la organizacin de las funciones biolgicas, preparando al organismo para responder a condiciones ambientales predecibles. En los mamferos, los ritmos circadianos son generados por un reloj biolgico central o maestro, localizado en unas estructuras hipotalmicas llamadas ncleos supraquiasmticos (NSQ) en el sistema nerviosos central, y por relojes localizados en las clulas de diversos tejidos, conocidos como osciladores perifricos [1, 2]. En conjunto, estos relojes son sistemas capaces de generar un orden temporal en las actividades del organismo, oscilan con un periodo regular y utilizan estas oscilaciones como referencia temporal interna para regular el ritmo biolgico de muchas de las funciones corporales, tales como: el dormir y el des Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
pertar, el descanso y la actividad, la temperatura corporal, la presin arterial, el gasto cardiaco, el consumo de oxgeno, el equilibrio de los fluidos y la secrecin de glndulas endocrinas [1,3]
Genes reloj y mecanismo molecular del reloj circadiano

Estudios de mutagnesis realizados en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) permitieron identificar moscas mutantes con alteraciones del ritmo circadiano. La caracterizacin y anlisis de estas mutantes permiti descubrir un pequeo nmero de genes involucrados en generar y mantener el ritmo circadiano en estos insectos. A este grupo de genes se les denomin genes reloj o clock genes. Posteriormente, se clonaron los genes homlogos en los mamferos y se identificaron nuevos genes reloj a partir de hmsteres o ratones mutantes. En los mamferos se han descrito al menos nueve genes reloj denominados: Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Clock, Bmal1, Casena cinasa Ie (CkIe) y Rev-Erb_ [1]. El mecanismo molecular del reloj circadiano central y los osciladores circadianos perifricos, involucra la interaccin de seales positivas y negativas que regulan la transcripcin rtmica de los genes reloj. Este grupo de genes se encarga de controlar la actividad circadiana en todos los seres vivos [1,4]. La expresin de estos genes se regula por medio de dos asas de activacin/represin transcripcional. El asa de seales positivas est controlada por los genes Clock y Bmal1, mientras que el asa negativa por los genes Per y Cry [1,5]. El modelo ms aceptado para explicar el mecanismo molecular del reloj circadiano en los mamferos es el ratn. Si situamos el funcionamiento de la maquinaria del reloj circadiano central (NSQ) del ratn en el contexto de un da circadiano de 24 horas, ocurre lo siguiente: al inicio del da circadiano (primeras horas de la maana), la transcripcin de los genes Per y Cry se activa por los heterodmeros que forman las protenas CLOCK:BMAL1, las cuales se unen a secuencias reguladoras conocidas como cajas E, localizadas en los promotores de los genes Per
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y Cry para activar su transcripcin. Los mensajeros de estos genes son traducidos a sus protenas correspondientes (PER y CRY) en el citosol. Hacia la mitad del da circadiano (comienzo de la noche), las protenas PER y CRY se asocian y forman heterodmeros (PER:CRY), que se fosforilan por la enzima CKI para despus ser translocados al ncleo, en donde se acumulan. Los heterodmeros PER:CRY secuestran a los heterodmeros CLOCK:BMAL1, interfiriendo con su unin al sitio promotor de los genes Per y Cry, inhibiendo su transcripcin. Por lo tanto, las protenas PER y CRY actan como reguladores negativos [1,5]. Los heterodmeros CLOCK:BMAL1 tambin activan la trascripcin del gen que codifica para un receptor hurfano nuclear conocido como Rev-Erb_. Una vez en el ncleo, la protena REV-ERB_ se une al promotor del gen Bmal1 y reprime su trascripcin, provocando que los niveles del ARNm de Bmal1 caigan. Por otro lado, cuando los dmeros de las protenas PER:CRY entran al ncleo e inhiben la trascripcin de Per y Cry, tambin inhiben la trascripcin de Rev-Erb_, e indirectamente estimulan la transcripcin del gen Bmal1. En ausencia de REV-ERB_, la protena RORa (receptor hurfano relacionado a RAR) se une al promotor del gen Bmal1 y activa su transcripcin. En consecuencia, los niveles de la protena BMAL1 aumentan al final de la noche, favoreciendo la formacin de los heterodmeros CLOCK:BMAL1, los cuales activan la transcripcin de los genes Per y Cry para reiniciar nuevamente el ciclo (Figura 1) [1,5]. Los efectos opuestos de los dmeros CLOCK:BMAL1 y PER:CRY en la trascripcin, aseguran que los mensajeros de Per y Cry oscilen en antifase con el mensajero de Bmal1. Los niveles mximos y mnimos en la expresin de estos genes ocurre con una periodicidad cercana a las 24 horas, de esta manera establecen el ritmo circadiano en los organismos. Por ejemplo, en el NSQ, el pico mximo de expresin de Bmal1 se da a mitad de la noche, mientras que el pico mximo de los mensajeros de Per y Cry ocurre a medio da [1].
La transmisin de la informacin circadiana generada a partir de la oscilacin de los genes reloj en el NSQ, haca el resto del organismo no est totalmente esclarecida. Se dice que existen dos rutas involucradas, una ruta neural y otra humoral. La primera, se genera directamente por el mecanismo molecular intrnseco del reloj, donde los heterodmeros CLOCK:BMAL1, adems de participar en el control positivo de la transcripcin de los genes reloj Per y Cry, actan como factores de transcripcin de otro grupo de genes que contienen cajas E en sus promotores. A estos genes se les denomina genes controlados por el reloj (clock controlled genes, CCG). Se sugiere que la actividad transcripcional de estos genes permite la transmisin de la informacin circadiana generada en el NSQ al resto del organismo. Un ejemplo claro de ello, es lo que ocurre con el gen que codifica para el neuropptido vasopresina, un gen controlado por el reloj, que participa en el control circadiano de la actividad elctrica y metablica que caracteriza a las neuronas del NSQ. Estas neuronas, retransmiten sus seales circadianas por medio de potenciales de accin haca otras regiones del cerebro. Son estos patrones de neurosecrecin y potenciales de accin modulados en forma circadiana, los que forman el primer engranaje en la va de salida de la informacin circadiana del reloj, ya que permite la comunicacin entre las neuronas del NSQ y el resto de las neuronas reguladoras del Sistema Nervioso Central [6,7]. La segunda ruta, es la transmisin de la informacin circadiana generada en el NSQ por va neuroendocrina, haca el resto del organismo. Esto es posible por la comunicacin que existe entre el NSQ y el eje hipotlamo-hipfisis-adrenales. Por ejemplo, la sntesis y liberacin de glucocorticoides por parte de la glndula adrenal est regulada por el eje hipotlamo-hipfisis-adrenales, que a su vez recibe seales de los ncleos supraquiasmticos por medio de la vasopresina. La secrecin circadiana de glucocorticoides y otras hormonas es uno de los mecanismos de salida humorales del reloj endgeno para coordinar funciones fisiolgicas, por medio de su accin activadora o inhibidora en la expresin de genes [6]. Tambin, se ha destacado la participacin del Sistema Nervioso Autnomo como un mecanismo por el cual las vas de salida del reloj transmiten la informacin circadiana generada en el NSQ haca todos los rganos y tejidos perifricos [6]. Por otro lado, se ha demostrado que aproximadamente el 7% de todos los genes controlados por el reloj participan en procesos celulares importantes, como la proliferacin celular o la apoptosis [8,9]. Entre estos genes se encuentran: el oncogn c-Myc, los genes supresores de tumores Trp53 y Gadd45_, as como genes que codifican para caspasas, ciclinas, factores de transcripcin y los factores asociados a ubiquitinas. Otro grupo de genes que presentan patrones de expresin circadiana lo conforman: genes que tienen que ver con el metabolismo y transformacin de los alimentos, por ejemplo, los genes que codifican para las enzimas: colesterol 7- hidroxilasa, PEPCK, glucgeno sintasa, glucgeno fosforilasa, y factores de transcripcin que gobiernan en el metabolismo de cidos grasos (PPAR) [10]; y genes involucrados en la destoxificacin citocromo p450 y Cyp2a5 [11]. Genes relacionados con la regulacin del estado redox y la regulacin de la energa, como el gen de la NADH deshidrogenasa, el gen de la citocromo oxidasa y el gen que codifica para la protena 1-del transportador de glucosa-6-fosfato [12]. As como genes relacionados con control del citoesqueleto como la tubulina _ y tubulina b, entre otros [12]. Este podra ser tambin uno de los mecanismos mediante el cual el reloj circadiano controla diversas funciones celulares [8,13].
Figura 1. Mecanismo molecular del reloj circadiano en los mamferos. El heterodmero CLOCK: BMAL1 se une al promotor de los genes Per, Cry y Rev-Erb_ promoviendo su trascripcin (regulacin positiva). La protena REV-Erb_ inhibe la transcripcin del gen Bmal1 al unirse al sitio RRE en el promotor de Bmal1. Las protenas PER y CRY forman heterodmeros que son fosforilados por CKIe, entran al ncleo y posteriormente se unen a CLOCK:BMAL1, inhibiendo la transcripcin de los genes Per, Cry y Rev-Erb_. La inhibicin de la trascripcin de Rev-Erb_, permite ahora la unin de la protena RORa al sitio RRE en el promotor del gen Bmal1 y activa su transcripcin. Los niveles de la protena BMAL1 aumentan para formar los heterodmeros con CLOCK, los cuales activan la transcripcin de los genes Per y Cry para iniciar nuevamente el ciclo. Las abreviaturas corresponden a: C:B, heterodmero CLOCK:BMAL1; P:CRY, heterodmero PER:CRY; CKI, casena cinasa 1_; RE, protena REV-ERB_; R, protena RORa; RRE, elemento de respuesta a Rev-Erb_/ROR.
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Relojes circadianos en tejidos perifricos

Existen relojes u osciladores circadianos en una gran variedad de tejidos perifricos, similares a los que operan en las neuronas del NSQ [14, 15, 16]. Tanto las neuronas del NSQ, como clulas de tejidos perifricos, y fibroblastos en cultivo muestran patrones temporales de expresin de los genes reloj. Una serie de estudios recientes han evidenciado que los genes Per, Cry y Bmal1 presentan una expresin rtmica en diversos tejidos como: hgado, corazn, pulmn, rin, fibroblastos en cultivo y otros [1,2,15,16]. Sin embargo, a diferencia del NSQ, las oscilaciones circadianas en la expresin de los genes reloj en los tejidos perifricos de mamfero, decaen rpidamente cuando se mantienen como explantes en cultivo. En tejidos perifricos de rata, la expresin circadiana de los genes reloj se pierde en 2 a 7 das, mientras que en fibroblastos en cultivo despus de 3 a 4 ciclos [15,17]. En contraste, la expresin circadiana de los genes reloj en el NSQ en cultivo se mantiene por ms de un mes [17,18]. Esto ha llevado a postular que el NSQ es el reloj maestro o central con un ritmo circadiano intrnseco que sincroniza, por medio de diversas seales neurales y humorales, la actividad de los osciladores circadianos localizados en los tejidos perifricos y otras regiones del cerebro. Por otro lado, se ha visto que diversas seales, como la administracin de anlogos de los glucocorticoides y el cambio en el horario de alimentacin, alteran los patrones circadianos de expresin de los genes reloj en el hgado y otros tejidos perifricos, pero no afectan su expresin en el NSQ [15-17, 19, 20]. Esto sugiere que bajo ciertas condiciones metablicas o fisiolgicas, el control local del ritmo de los osciladores perifricos se puede desacoplar del control del NSQ, para adaptarse a condiciones particulares sin afectar al reloj central. Esto a su vez permitira optimizar la fisiologa celular, de tal forma que se restrinja la expresin de ciertos genes cuando sus productos son requeridos. Cuando estas condiciones particulares desaparecen, el NSQ puede sincronizar a los osciladores perifricos de regreso a su ritmo normal [2, 16, 17, 19].
de la transcripcin del gen Rev-Erba, que se traduce en disminucin en la transcripcin del gen Bmal1, por lo cual los niveles del heterodmero CLOCK-BMAL1 tambin disminuyen. Esto es relevante, ya que el heterodmero CLOCK:BMAL1 participa en la inhibicin transcripcional del oncogen c-Myc al unirse a las cajas E en su sitio promotor; por lo tanto, los niveles bajos de CLOCK:BMAL1 inducen la transcripcin del gen c-Myc, provocando que sus niveles de expresin se eleven. Por su parte, los niveles elevados de c-Myc, estimulan la expresin de los genes Ciclina D1 y Gadd45_. La ciclina D1 participa en la progresin de la fase G1 a S del ciclo celular y Gadd45_ es una protena implicada en el mantenimiento de la estabilidad genmica, reparacin del ADN, control de la proliferacin celular y apoptosis. Por otro lado, el heterodmero CLOCK:BMAL1 tambin regula la actividad transcripcional del gen Wee1, al unirse a cajas E en su promotor. La cinasa Wee1, participa en el bloqueo de la progresin celular a nivel de la fase M; por lo tanto est involucrada en la regulacin negativa de la proliferacin celular (Figura 2) [13]. Por otro lado, se determin que la prdida de funcin del gen Per2 en timocitos de ratn disminuye la apoptosis mediada por p53, conduciendo a la inestabilidad genmica y a la acumulacin de clulas daadas [13]. A partir de estas observaciones, diversos grupos de investigacin en el mundo se han dado a la tarea de caracterizar la expresin de genes reloj en biopsias de diversos tipos de cncer en humanos. En estos estudios, se ha encontrado disminucin en la expresin de los genes reloj, en particular de los genes Per1 y Per2, en cncer de mama [21,22], cncer de pulmn [24], cncer endometrial [25], cncer de prstata [26], cncer pancretico [27], entre otros (Tabla 1). Tabla 1. Expresin de los genes Per en diferentes tipos de cncer
Tipo de cncer Cncer de mama Cncer de mama hPer1 q q q q q q q hPer2 q q q ND ND ND q hPer3 q ND* ND ND ND ND q Referencia [22] [21] [25] [27] [24] [26] [23] [28]
Genes reloj y cncer

Con el fin de comprender la funcin de cada uno de los genes reloj en el mecanismo molecular responsable de generar los ritmos circadianos, se han desarrollado una serie de ratones mutantes o knock-out, en los que se ha inactivado de forma especfica la funcin de estos genes. Estos ratones mutantes presentan prdida del ritmo circadiano de actividad locomotora e ingesta de agua. Un hallazgo sorpresivo ocurri al desarrollar ratones mutantes del gen reloj Per2, quienes adems de prdida del ritmo circadiano, desarrollaron hiperplasias de glndulas salivales, linfomas y teratomas cutneos [13]. Al tratar a los ratones mutantes Per2 con radiaciones gamma, un agente que daa al ADN, se aceler el desarrollo de tumores, induciendo muerte prematura en estos roedores. En contraste, este fenotipo no se observ en los ratones control (no mutantes) sometidos al mismo tratamiento [13]. Un anlisis minucioso de los ratones mutantes Per2, permiti determinar que la alta incidencia de tumores se debe a una disminucin en la apoptosis (muerte celular) de clulas daadas. Adems, se encontr que la inactivacin del gen Per2 produce incremento en la expresin del oncogen c-Myc, y alteracin en la expresin de los genes ciclina D1 y Gadd45_. Para explicar esta observacin, estos investigadores propusieron que al inactivar el gen Per2 ocurre una disminucin en la formacin de los heterodmeros PER:CRY, en consecuencia menor inhibicin
Cncer de endometrio Cncer de pncreas Cncer de pulmn Cncer de prstata Leucemia Mieloide Crnica
* ND= No determinado, q Expresin disminuida Para tratar de explicar la disminucin en la expresin de los genes Per en biopsias de cncer, se han analizado los patrones de metilacin de estos genes, debido a que se sabe que la metilacin de los promotores, en secuencias CpG, constituye un mecanismo epigentico que regula la expresin gnica. En este sentido, se encontr que los sitios de CpG en el promotor del gen hPer1 se encuentran metilados en ms del 50% de los casos de cncer de mama, lo que explica la disminucin en sus niveles de expresin [22]. Un estudio similar, en pacientes con leucemia mieloide crnica, revel que la metilacin del sitio promotor de los genes hPer1, hPer2 y hPer3 correlaciona directamente con la disminucin en la expresin de estos genes [23, 28]. Estas evidencias sugieren que la expresin de los genes Per se encuentra controlada en parte, por mecanismos epigenticos.
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Los genes Per1 y Per2 son tambin supresores de tumores

La proliferacin celular es un proceso esencial para la formacin, reparacin y mantenimiento del funcionamiento adecuado de todos los tejidos y rganos en el organismo. Los genes conocidos como supresores de tumores se encargan de orquestar los procesos implicados en el control de la proliferacin y muerte celular en un organismo. Estos genes actan como reguladores negativos de la proliferacin celular, cuando no estn presentes o se encuentran inactivos a causa de mutaciones, impiden que la clula prolifere normalmente, adquiriendo propiedades proliferativas caractersticas de las clulas tumorales. La evidencia reciente demuestra que los genes Per1 y Per2, adems de participar en el control de ritmo circadiano a nivel molecular, tambin actan como genes supresores de tumores, debido a que inhiben la proliferacin y estimulan la apoptosis [23, 24, 29-32] (Tabla 2). Se ha determinado que al sobre-expresar estos genes en diversas lneas celulares de cncer de colon HCT116 [24], cncer de mama MCF-7 [29] y leucemia mieloide crnica KCL22 y K562 [23], hay aumento en la apoptosis e inhibicin de la proliferacin celular (Tabla 2). A su vez, estos resultados correlacionan con las alteraciones en la expresin de genes clave para el control del ciclo celular (Wee1, Cdc2, ciclina D1, p21 y p53) y proliferacin celular (c-Myc). El efecto de los genes Per1 y Per2 en la inhibicin de la proliferacin de clulas tumorales en cultivo se puede deber a varios eventos que incluyen, en primer lugar el bloqueo del ciclo celular, debido a alteraciones en la expresin de la ciclina D1 (protena importante en la progresin de la fase G1-S) y alteraciones en la expresin de los genes Wee1 y Cdk1 (reguladores clave en el punto de control G2-M) (Figura 2). En segundo lugar, a la induccin en la expresin de la protena p53, que a su vez, estimula la transcripcin del gen que codifica para la protena p21, la cual bloquea el ciclo celular en la transicin G1-S, por medio de su unin a los complejos ciclina D/CDK4 y ciclina E/CDK2 (Figura 2). En tercer lugar, a la disminucin en la expresin de c-Myc, que a su vez, produce una disminucin en la proliferacin celular. Esto debido a que c-Myc participa en la activacin directa o indirecta de genes que codifican para miembros de los complejos ciclina/CDK o inhibidores de estos complejos regulando la transicin G1/S del ciclo celular (Figura 2). En conjunto, estos hallazgos sugieren
que los genes Per1 y Per2 participan en la supresin de tumores a travs de la regulacin transcripcional de algunos genes relacionados con el control del ciclo celular y proliferacin celular. Otros datos recientes obtenidos por Gery y col (2006), han demostrado que Per1 acta recprocamente con las cinasas ATM y Chk2, las cuales estn involucradas en mecanismos de respuesta al dao en el ADN [24]. Estas cinasas tienen gran impacto sobre varios de los puntos de control del ciclo celular y en la respuesta contra agentes dainos para el ADN. Cuando la cinasa ATM detecta el dao en el ADN, responde aumentando su actividad bioqumica, que modifica otras protenas, cada una responsable de una respuesta particular en la reparacin del dao al ADN, bloqueo del ciclo celular e induccin de la apoptosis. Con la finalidad de entender de qu manera los genes Per afectan la proliferacin de clulas cancerosas, se han realizado diversas estrategias experimentales, tanto in vivo como in vitro. Una de estas estrategias es el uso del sistema de RNA de interferencia (siRNA), que permite inhibir, por medio de pequeas molculas de RNA, la expresin de un gen blanco (silenciamiento gnico). En un estudio realizado por Yang y col (2008) se inhibi la expresin de Per2 por medio de siRNA en lneas celulares de cncer de mama (MTCL). En primer lugar, se observ un incremento de la proliferacin celular in vitro, y un aumento en los niveles de expresin de ciclina D y ciclina E. Al transplantar las clulas de cncer de mama modificadas por el sistema siRNA-Per2 en ratones, se encontr un aumento en el tamao y la velocidad de crecimiento del tumor. Esto demuestra que el gen reloj Per2 ejerce una funcin supresora de tumores [31]. En estudios similares se demostr el papel supresor de tumores del gen Per1 en lneas celulares de cncer de mama (MTCL) y cncer de prstata (LNCap) [26,32] (Tabla 2). En conjunto, estas investigaciones sugieren que los genes Per y quizs otros genes reloj representen una nueva clase de blancos teraputicos, cuya manipulacin sera til para modular el crecimiento y proliferacin de una clula cancerosa. Tabla 2. Efecto de las alteraciones en la expresin de los genes Per1 y Per2 en lneas celulares de cncer
Lnea celular HCT116 Cncer colorrectal LLC Cncer de pulmn Per1 Sobre expresin Sobre expresin Per2 Efecto Inhibicin de la proliferacin celular e induccin de la apoptosis. Inhibicin de la proliferacin celular, disminucin de la expresin de los genes cMyc, Bcl-x, Bcl-2 e induccin de la apoptosis. Sobre expresin Sobre expresin Bloqueo del ciclo celular e induccin de la apoptosis. Inhibicin de la proliferacin celular y degradacin del receptor de estrgenos (ER). Sobre expresin Sobre expresin Inhibicin de la proliferacin celular e induccin de la apoptosis. Disminucin en el crecimiento del tumor in vivo. Referencia [32]
[38]
K562,KCL22 Leucemia Mieloide Crnica MTCL Cncer de mama
[31]
[31]
Figura 2. Los genes Per1 y Per2 participan en puntos de control que detienen la proliferacin celular. El esquema muestra diversos puntos para los cuales se ha acumulado evidencia experimental sobre la posible participacin de los genes Per en el control del ciclo celular. Las abreviaturas corresponden a: Cdk, cinasa dependiente de ciclina; ATM, cinasa Ataxia Telangiectasia Mutada; ATR, Cinasa relacionada a la protena ATR; Chk1, Cinasa del punto de control 1; Chk2, Cinasa del punto de control 2; Gadd45a protena 45 alfa de induccin del crecimiento, deteccin y dao al DNA; Cdc25, fosfatasa del ciclo de divisin celular 25.
MCF-7 Cncer de mama S-180 Sarcoma
[37]
[42]
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LNCaP Cncer de prstata
I nhibicin en la expresin
Aumento en la proliferacin celular, inhibicin de la expresin del receptor de andrgenos (AR) y de genes sensibles a andrgenos. Aumento en el crecimiento del tumor in vivo, aumento en la expresin de los genes ciclina D y E. Inhibicin de la expresin Aumento en la proliferacin celular y en el crecimiento del tumor in vivo, aumento en la expresin de los genes ciclina D y E. Aumento en la proliferacin celular y aumento en la expresin de los genes _-catenina y ciclina D.
[34]
MTCL Cncer de mama
I nhibicin de la expresin
[40]
MTCL Cncer de mama
[39]
HCT116 y SW480 Cncer colorrectal
Inhibicin en la expresin
[43]
Existen algunas teoras para tratar de explicar de qu manera el reloj circadiano funciona como supresor de tumores. Una de ellas fue establecida por Fu y col en el 2002, quienes propusieron que los ritmos circadianos pueden actuar como supresor de tumores debido a que participan en diversos niveles: 1) A nivel sistmico, el reloj central (NSQ) regula la proliferacin celular y apoptosis en tejidos perifricos a travs del sistema nervioso autnomo y sistemas neuroendocrinos, como el eje hipotlamo-pituitaria-adrenales (HPA) e hipotlamo-pituitaria-gonadal (HPG). 2) in vivo, debido a que la actividad del sistema nervioso autnomo (SNA) y de algunos sistemas neuroendocrinos est regulada por el NSQ, permitiendo una actividad rtmica de 24 horas en clulas de diversos tejidos perifricos. Este control se mantiene por medio de vas de sealizacin mediadas por protenas G acopladas a receptores transmembranales. Por lo tanto, la alteracin en los ritmos neuroendocrinos podra conducir a la desregulacin del ritmo circadiano en clulas de tejidos perifricos y promover la oncognesis [33]. 3) A nivel celular y molecular, debido a que los relojes circadianos regulan la expresin circadiana de diversos genes involucrados en el mantenimiento y control de la proliferacin celular y la apoptosis en las clulas de los tejidos perifricos. Por lo tanto, debido a que estos mecanismos moleculares regulan el ciclo celular y la apoptosis, las mutaciones en los genes circadianos podran causar la prdida de regulacin de estos procesos y el desarrollo del cncer. En conjunto, todos estos resultados apoyan la idea de que el reloj circadiano orquesta eventos mitticos; lo que pone de manifiesto la importancia de la regulacin circadiana en las funciones celulares. Patologas asociadas con los trastornos del ritmo circadiano El ser humano presenta una serie de cambios fisiolgicos durante el transcurso del da circadiano (24 h). Por ejemplo, los cambios hormonales que ocurren al inicio del da principalmente a nivel del eje hipotlamo-hipfisis-glndulas suprarrenales, se traducen en la liberacin de catecolaminas al torrente sanguneo con su correspondiente efecto activador de las funciones orgnicas. Esto hace posible que el organismo se mantenga despierto y activo debido a un aumento en el tono muscular y en la actividad nerviosa. La liberacin de catecolaminas disminuye durante la noche, con lo que disminuye tambin su efecto activador y se produce el sueo, periodo en el que se anulan las funciones intelectuales conscientes para dar paso a las inconscientes. Por lo tanto, la integridad de la estructura biolgica circadiana es fundamental para el funcionamiento biolgico y cognitivo eficiente. Sin embargo, cuando aparecieron los trabajos en turnos rotativos, ocurri un cambio en los hbitos conductuales del hombre, creando
la necesidad de trabajar de noche y descansar durante el da. A estos cambios en los hbitos de conducta se les llama inversin del ritmo circadiano y son consecuencia de un desalineamiento del ritmo circadiano interno. Esta alteracin tambin se ha descrito en personas que realizan vuelos intercontinentales frecuentes, sometidas a trastornos de tipo jet-lag, donde ocurre una alteracin abrupta del ciclo circadiano habitual entre el sueo y la vigilia. La alteracin del sistema circadiano en estas personas conlleva, a que la relacin de fases normales que existen entre distintos ritmos se altere, debido a que el sistema circadiano ha sido desafiado por ciclos de luz-oscuridad inusuales. Los trastornos del ritmo circadiano ocurren como consecuencia de mltiples factores como: el jet-lag, trabajo nocturno o demoras en las fases de sueo, ronquido, obesidad, mioclono nocturno, sndrome de piernas inquietas, fobias, narcolepsia, entre otros y llegan a desencadenar una serie de patologas a largo plazo. Un ejemplo claro de ello ocurre con la prdida del ritmo de sueo, que conduce a la aparicin de enfermedades como la obesidad, envejecimiento precoz, prdida de la memoria, etc. Por otro lado, la falta de sueo crnica est relacionada con alteraciones cardiacas, como cambios en la presin arterial (hipotensin e hipertensin) y en la frecuencia cardiaca, enfermedad coronaria e inclusive infarto de miocardio. Un grupo de investigadores afirman que existe una relacin directa entre la falta de sueo y el aumento de la presin sangunea, la cual puede derivar en ataque cardiaco y en infarto cerebrovascular [34]. Existen tambin otras patologas relacionadas con la prdida del ritmo circadiano, entre las que se encuentran: problemas digestivos como gastritis, lceras y estreimiento, depresin, irritabilidad, trastornos neurolgicos, y enfermedades metablicas, incluyendo la diabetes. En el caso de la diabetes se sugiere que el punto de regulacin de la glucosa, as como el de la insulina siguen el ritmo circadiano, por lo que se plantea que en algunos pacientes diabticos se pierde la comunicacin entre el reloj y los rganos perifricos, entre ellos el pncreas y el hgado [37]. Estudios epidemiolgicos recientes sugieren que los trastornos del ritmo circadiano constituyen un factor de riesgo para el desarrollo del cncer. En un estudio realizado con pilotos y asistentes de vuelo de diversas lneas areas, quienes sufren trastornos frecuentes del ritmo circadiano de tipo jet-lag, se encontr que presentan una mayor incidencia de cncer de mama, cncer de piel, cncer de prstata y cncer de coln, en comparacin con la poblacin normal [38,39]. Otros estudios epidemiolgicos realizados a lo largo de varios aos, han sugerido que las mujeres que trabajan de noche o que se ven sometidas a rotaciones frecuentes en el turno de trabajo muestran una mayor incidencia de cncer de mama en comparacin con las mujeres que trabajan durante el da [40-43]. En un estudio realizado por la Dra. Schernhammer y colaboradores, durante un periodo de 10 aos, con la participacin de ms de 78000 mujeres, se evalu la relacin entre el riesgo de padecer cncer de mama y el trabajo en turnos nocturnos. En este perodo se diagnosticaron 2400 casos con esta patologa y mostraron una correlacin con el aumento en el nmero de aos de trabajo en turno nocturno. Estos resultados sugieren que las alteraciones de los ritmos circadianos podran ser ms importantes que la historia familiar en la determinacin del riesgo a padecer cncer de mama [40,41].
Perspectivas de la cronobiologa y cronoterapia del cncer

La cronobiologa se ha establecido como una disciplina cientfica, cuyo campo de accin es el estudio de los eventos biolgicos con relacin al tiempo. La cronoterapia se define como la liberacin de cantidades
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de un frmaco a lo largo de 24 horas, teniendo en consideracin la presentacin circadiana de la enfermedad o de los sntomas del proceso patolgico en cuestin, con la finalidad de mejorar la eficacia teraputica del frmaco [44]. Tomando en cuenta que varios procesos fisiolgicos y metablicos muestran fluctuaciones en el transcurso de un da, es posible administrar medicamentos en horas especficas, como se propone en el caso de la cronoterapia de frmacos anticancergenos. En este sentido, se han realizado una serie de estudios en modelos experimentales de tumores en roedores, para evaluar la eficacia teraputica de frmacos antitumorales administrados a diferentes horas del da. En un estudio en roedores con osteosarcoma de Glasgow se evalu la administracin de Seliciclib, un frmaco anticancergeno que acta como inhibidor de CDKs, a diferentes horas del da durante 5 das, demostrando que el Seliciclib reduce el crecimiento del tumor hasta 55%, en comparacin con los controles que recibieron una sola dosis del frmaco [45]. Adems, se encontr que la expresin de los genes reloj fue arrtmica en las clulas tumorales de ratones sin tratamiento; mientras que en las clulas tumorales de los ratones tratados con Seliciclib se recuper cierto ritmo en su expresin [45]. Estos resultados permiten suponer que la expresin coordinada de los genes reloj en clulas tumorales de ratn, condujo a una mejor actividad antitumoral del Seliciclib. El reloj circadiano y sus reguladores pueden representar objetivos relevantes para el estudio de frmacos diseados para disminuir la progresin de tumores. Otro ejemplo clsico, es la inhibicin de la enzima timidilato-sintetasa, esencial para la sntesis de ADN, que representa el mecanismo de accin fundamental del frmaco antitumoral 5-Fluoruracilo (5FU). La administracin de 5FU a diferentes horas del da, alrededor de 6 ciclos repetidos cada 4 horas, mostr que la toxicidad de este frmaco aumenta en la fase de actividad de los roedores [46]. Cuando el 5FU se administra a horas especficas del da en pacientes con diversos tipos de cncer, como cncer de colon, pncreas, pulmn u ovario, disminuye su toxicidad y mejora la tolerancia para este frmaco [47]. Sin embargo, los resultados que ofrece la cronoterapia en el tratamiento del cncer no son inmediatos ni espectaculares, como acostumbramos observar con algunos tratamientos quirrgicos. Pese a esto, la cronoterapia ha adquirido un creciente inters desde el punto de vista mdico, ya que propone un mejor entendimiento y manipulacin de la fisiologa de la enfermedad, utilizando las variaciones circadianas como parte del tratamiento.
Agradecimientos
Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologa (CONACYT), por la beca otorgada a Fabiola Hernndez-Rosas (becario No: 223273) y a PROMEPSEP por el financiamiento otorgado a Juan Santiago-Garca (PTC-270).
Referencias
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Conclusiones
Se ha demostrado que las alteraciones del ritmo circadiano constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de diversas patologas entre las que se encuentra el cncer, esto sugiere que la integridad del ritmo circadiano constituye un aspecto importante para la salud. Tambin, se ha determinado que los defectos en la expresin de ciertos genes reloj, como los genes Per resultan en deficiencias en el control del ciclo celular y en la respuesta de dao al ADN, as como en el desarrollo de tumores en roedores. Es decir, el reloj circadiano no slo organiza varios procesos biolgicos y conductuales, sino tambin desempea un papel fundamental en la fisiologa celular. Sin embargo, son necesarios ms estudios para esclarecer la participacin del reloj circadiano en la proliferacin celular, apoptosis y mecanismos de transformacin maligna. Estas investigaciones sern de gran importancia ya que permitirn generar conocimientos valiosos para el desarrollo de nuevas opciones teraputicas contra el cncer.
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2010 Vol.6 No. 2:3 doi: 10:3823/059
Circadian rhythms, clock genes and cancer

Abstract
Circadian rhythms are biological rhythms with a periodicity close to 24 hours. They regulate our daily metabolic, hormonal and behavioral activity. These rhythms are generated by the intrinsic transcriptional activity of a group of genes denominated clock genes, which are rhythmically expressed in the brain and peripheral tissues. Recent epidemiological studies suggest that circadian rhythm disturbances are a risk factor for the development of several types of cancer in humans. Interestingly, clock gene Per2 mutant mice develop tumors. With these evidences, biopsies from several types of human cancers have been analyzed, showing that the expression of clock genes Per1, Per2 or Per3 is considerably reduced compared with normal tissue. In this article, we review the evidences that suggest a relationship between alterations of circadian rhythms and mutations on clock genes with the development of cancer. Key words: Circadian clocks, Per genes, cancer
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2010 Vol.6 No. 2:4 doi: 10:3823/061
Perfiles de riesgo de transmisin de la gripe por aerosol: Un estudio de los trpicos hmedos frente a la zona templada
Brian P Hanley1 y Birthe Borup2
1 Butterfly Biosciences, PO Box 2363, Davis, CA 95616, USA 2 BYK-Chemie GmbH, Abelstrae 45, 46483 Wesel, Germany Virology Journal 2010, 7:98doi:10.1186/1743-422X-7-98 http://www.virologyj.com/content/7/1/98
Resumen
Antecedentes: En los ltimos aos, se ha prestado mucha atencin a la propagacin de la gripe en todo el mundo. Con el brote continuo humana por virus H5N1 a partir de 2003 y la pandemia del H1N1 en 2009, el foco sobre la gripe y otros virus respiratorios han ido incrementando. Se ha aceptado durante dcadas que los viajes areos internacionales son un vector importante para la propagacin global de la gripe, y fueron observadas diferencias epidemiolgicas entre las regiones tropicales y templadas. Por lo tanto quisimos estudiar cmo las condiciones ambientales interiores (localizaciones cerradas) en los trpicos y zonas templadas de invierno contribuyen a la propagacin de la gripe en aerosol por los viajeros. Con este fin, un estudio consistente en 632 lecturas de la temperatura (T) frente a la humedad relativa (HR) en 389 diferentes lugares cerrados que los viajeros pueden visitar en 8 pases tropicales, se compararon con 102 lecturas en 2 ciudades de Australia, incluyendo transporte terrestre, hoteles, tiendas, oficinas y otros lugares pblicos accesibles, junto con 586 lecturas del tiempo en curso desde el avin. Resultados: Se realiz un mapa de contorno sobre el riesgo de transmisin de la gripe para T en funcin HR. Fueron creadas ecuaciones empricas para la estimacin de: 1. riesgo relativo para la temperatura y la humedad, y 2. tiempo parametrizado de riesgo de transmisin de la gripe. Utilizando los contornos de riesgo de transmisin y las ecuaciones, el riesgo de transmisin para las localizaciones de cada pas fue comparado con los informes de la gripe de los pases. El riesgo mayor de los lugares cerrados en los trpicos inclua el transporte de automviles nuevos, los autobuses de lujo, hoteles de lujo, y sucursales de banco. La mayora de lugares templados fueron de alto riesgo. Conclusin: Es recomendado el control ambiental en salud pblica para la mitigacin centrada en las localizaciones cerradas con un riesgo ms elevado. La salud pblica puede hacer uso de los mtodos desarrollados para rastrear la posible vulnerabilidad frente a la gripe por aerosol. Los mtodos presentados tambin se pueden utilizar en la modelizacin de la gripe. La contabilidad para la transmisin por aerosoles diferencian, utilizando T y HR pueden potencialmente explicar las anomalas de la epidemiologa de la gripe, adems de la estacionalidad en los climas templados.
Antecedentes
El contraste epidemiolgico de la gripe en los trpicos en comparacin con las regiones templadas se ha debatido durante muchos aos, y ha sido aceptada durante dcadas que los aviones son un vector importante para la propagacin global de la influenza [1]. Este estudio es un intento de comprender mejor la transmisin de la gripe por aerosol para lugares interiores mediante el examen de la temperatura y la humedad en el interior donde los viajeros de aviones es probable que interacten con la poblacin local, comparando las temperaturas de lugares hmedos tropicales, con las de invierno templado. En los ltimos aos, se ha prestado mucha atencin a la propagacin de la gripe en todo el mundo, especialmente con la continuacin de brotes de H5N1 desde 2003 y la pandemia del H1N1 en 2009. Numerosas investigaciones se han llevado a cabo para comprender el mecanismo de transmisin del virus de la gripe, incluyendo las condiciones ambientales que favorecen la transmisin. Diversos estudios sobre aerosol han demostrado que micropartculas de gotas del virus se transmiten respirando,
hablando, tosiendo y estornudando, y que la ruta del aerosol es una importante contribucin para la infeccin [2,3]. Las partculas componiendo aerosol en la expiracin normal es inferior a 1 micra de tamao; las partculas de aerosol van desde 0,1 micras a 5 micras [2,4], y estas partculas ms pequeas son los vectores principales de contagio [5,6]. Se han planteado interrogantes acerca de si la gripe en aerosol se produce por la transmisin por aerosol o es un contribuyente significativo a su epidemiologa, y si la vitamina D es un factor determinante [7-10]. Creemos que nuestro estudio arroja luz sobre estas cuestiones tiles mediante la definicin de un marco que comienza a formalizar los efectos de la temperatura y las condiciones de humedad relativa en dicha transmisin. Tratamos a esto ms ampliamente en la seccin de discusin. Tenemos la intencin que este estudio sea principalmente destinado a los planificadores de salud pblica y a los encargados de desarrollar el modelo epidemiolgico. Las intervenciones para interrumpir con xito la propagacin de la gripe que han sido estudiados en profundidad
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han sido la cuarentena, el aislamiento, diferentes tipos de mascarillas y guantes, la higiene, y combinaciones de todos ellos [11]. Los planificadores de salud pblica pueden utilizar nuestros resultados para considerar la posibilidad de recomendaciones de ajuste de control de clima, que pueden ayudar a controlar la transmisin por aerosoles. Adems, el modelado de las epidemias en el software depende de las suposiciones sobre dnde es probable que se produzca el contagio. Algunos tipos de modelos de hoy podrn tener en cuenta los tipos generalizados de mezcla de lugares encerrados [12,13], ya que se cree que la mayor la transmisin (incluyendo aerosol) se produce en el interior, con mucha atencin puesto en la red social [14,15]. Creemos que estos modelos se pueden mejorar mediante el modelado de la temperatura interior y humedad relativa. Los autores desarrollaron un mapa de la T en funcin HR basado en la literatura de Lowen y al. [16-18], y otros. En los estudios de Lowen y al., los cerdos de guinea fueron expuestos a la infeccin por aerosol, de otro cerdo guineano durante 7 das en un gabinete ambiental manteniendo la temperatura y la humedad relativa en diferentes niveles. As pues, cuando nos referimos a un riesgo de transmisin del 25%, o un contorno del 25%, queremos decir que el riesgo de infeccin por aerosol de un cerdo guineano tras ms de 7 das de la exposicin continua de aerosol es aproximadamente del 25% (25% G7). Usamos este modelo animal como base de referencia para la estimacin de riesgo diferencial para las poblaciones humanas. Se entiende que la temperatura y humedad no son los nicos factores en la transmisin por aerosoles; sin embargo, creemos que son los factores primarios, junto con la dilucin por el intercambio de aire y la distribucin por sus corrientes [2,19]. En sistemas de construccin moderna, la recirculacin del aire interior para la eficiencia energtica es tambin un factor a tener en cuenta. Se recogieron los datos en 8 pases de los trpicos y dos ciudades australianas durante el invierno (junio-septiembre 2009). Las lecturas de humedad relativa y temperatura fueron tomadas en zonas pblicas frecuentadas por los viajeros (por ejemplo, hoteles, bancos, centros comerciales, tiendas, taxis, autobuses, etc), as como durante los vuelos internacionales. Las observaciones registradas fueron provenientes de conductas que podran aumentar la propagacin de la gripe de manera significativa. Las entrevistas se realizaron en las principales ciudades de los trpicos y Australia para mejorar la comprensin de las condiciones de transmisin de la gripe. En el proceso de nuestro estudio, se realizaron observaciones que sugieren medidas de bajo costo que podran adoptarse para minimizar la propagacin de la gripe en los trpicos a travs de aerosoles, y que tambin seran aplicables a las regiones templadas.
tura a mano previa con la hora, fecha y ubicacin. Se tuvo cuidado para asegurar que el instrumento de temperatura fuera en condiciones ambientales, al abrigo de fuertes corrientes de aire y las mayores fuentes de radiacin infrarroja para evitar la condensacin o evaporacin inadecuada de la sonda. Ubicaciones observadas Durante los meses de julio a septiembre de 2009, las principales ciudades de los pases de Costa Rica, El Salvador, Nicaragua, Panam, Per, Tailandia, Singapur y Nueva Guinea fueron escogidos como representantes de la zona tropical hmeda. Australia fue elegido como pas que experimenta condiciones de clima templado en invierno y un incremento considerable en el H1N1 de la gripe. Las ciudades (que incluan reas suburbanas cercanas) fueron: San Jos, Costa Rica, Lima, Per; Ciudad de Panam, Panam, San Salvador, El Salvador, Managua, Nicaragua; Bangkok, Tailandia, Singapur, Port Moresby, Papua Nueva Guinea; Sydney y Melbourne, Australia. Fueron tambin observadas algunas zonas perifricas. Fueron tambin tenidos en cuenta destinos tpicos de viajes sealados por turistas y personas de negocios as como un estudio de tiendas, oficinas, centros comerciales, hoteles de gama alta, y establecimientos de comida en cada ciudad. Estos lugares fueron elegidos porque en el mundo moderno, las epidemias se propagan rpidamente por los aviones [1], y por extensin, los lugares visitados por los viajeros (turistas y hombres de negocios) son los puntos de contacto lgico con la poblacin de estos pases. En ambiente en los autobuses, los autobuses de turismo y los taxis tambin fue monitorizado, y en la medida de lo posible, estas mediciones se llevaron a cabo en dicho transporte. Estos datos podran ser mejorados con una coleccin de datos ms completos realizados en ms pases y a lo largo de varios aos, en un nmero mayor de localizaciones. Sin embargo, los datos son suficientes para ser tiles, y se tuvo cuidado en la medida de lo posible, en la toma de decisiones consistentes del comportamiento de turistas y viajeros de negocios y para nicamente observar, nunca dirigir o interferir con los controles ambientales o el comportamiento humano. Curva de estimacin del nivel de desarrollo contagio Tras revisin, las estimaciones de transmisin por aerosol de transmisin fueron provenientes principalmente de Lowen y al., conducentes a interpolar curvas de nivel de transmisin de la gripe en la humedad en comparacin con la fase de temperatura. Se gener un conjunto de curvas de nivel considerado ligeramente conservador (Figura 1 y el archivo adicional 1 Detalles de contorno de estimacin de contagio). El 25% de la lnea de transmisin enfatizada corresponde a una probabilidad aproximada del 25% de transmisin en los estudios de cerdos guineanos de Lowen y al., los cuales fueron llevados a cabo con animales alojados cerca unos de otros en una estancia, siendo expuestos continuamente durante 7 das (25%G7). Esta lnea se utiliza como punto de corte referida a lugares interiores y exteriores bajo unas condiciones ptimas de la transmisin por aerosoles. Del mismo modo, otros contornos pueden ser referidos con el subndice del G7 para aclarar lo que est siendo discutido, (por ejemplo, el 10%G7, el 50%G7, el 100%G7, etc).
Mtodos
Instrumentos y lecturas Un modelo EP8706 digital psicomtrico (Mannix Pruebas y Medicin, Lynbrook, Nueva York) fue utilizado para recoger las lecturas de temperatura y humedad para la mayora de los datos. Para un subconjunto de los datos de Singapur, fue utilizado un medidor analgico de humedad Holmes con un termmetro analgico convencional de bulbo seco. Estos instrumentos fueron calibrados unos contra otros, y el psicrmetro digital se supuso como el instrumento ms preciso. La correccin aplicada a la base de datos de humedad de Holmes fue mediante calibracin cruzada. Cada lectura es una medida nica; los instrumentos fueron equilibrados mediante la grabacin de una lec-
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Archivo adicional 1. Detalles del contorno de estimacin del contagio. Gua tcnica para ecuaciones y detalle de las discusiones para los modeladores y analistas. Formato: PDF Tamao: 401KB Download file Este archivo se puede ver con: Adobe Acrobat Reader Open datos La ecuacin 1 es una ecuacin polinmica preparada para el contorno 25%G7 utilizando Maple 10 [20] (Maplesoft, Waterloo, Ontario, Canad) y se incluy en Excel 2003 (Microsoft, Redmond, Washington). Esta ecuacin se utiliz para crear los valores de distancia de otras figuras. Debido a la longitud y complejidad tcnica, la ecuacin 1 slo aparece en los archivos adicionales. (Archivo adicional 1 Detalles del perfil de la estimacin del contagio, Ecuacin 1: 25% del G7 Contorno de temperatura de riesgo.) Una muestra de ecuacin formada para el uso de hojas de clculo (Archivo adicional 2 Ecuacin de la lnea emprica 25% en formato de texto para su uso en Excel) se presenta en forma de texto junto con el archivo Maple 10 utilizado para generarlo
(Archivo adicional 3 Libro de Maple para 25% de ecuacin lineal). Tenga en cuenta que el ajuste de la ecuacin no tiene sentido por debajo del 20% de HR o por encima del 80% HR. Archivo adicional 2. Ecuacin lineal emprica del 25% en formato de texto para su uso en Excel. Formato: TXT Tamao: 1KB Download file Open datos Archivo adicional 3. Libro Maple para 25% de ecuacin lineal. Formato: MW Tamao: 44KB Download file Open datos Datos de morbilidad y mortalidad Reconocemos que la morbilidad exacta de la gripe y los datos de mortalidad son muy difciles de adquirir [21,22]. Las tasas de mortalidad y morbilidad basadas en las observaciones fueron recogidas tanto de los informes oficiales (OMS OPS/SEARO, Departamentos de Salud
Figura 1. Contornos riesgo de transmisin de la gripe por aerosol. Con el propsito de estimar el riesgo de transmisin de la gripe por aerosol durante 7 das, se pueden trazar en el mapa de contorno del riesgo de transmisin, los puntos de datos que consisten en la humedad relativa y la temperatura en grados C. (Vase la discusin, Desarrollo de contornos de contagio). El riesgo de transmisin de ms de 7 das es el llamado valor porcentual para cada lnea de contorno. El contorno del 25% G7 de riesgo de transmisin esta enfatizado (negrita) como un lmite para el riesgo de contagio. El 25% G7 contorno fue elegido basndose en el clculo de las estimaciones de R (reproductiva) vlidas para varias localidades en funcin del riesgo de crudo de la transmisin por aerosoles segn se deduce de la ecuacin 2, Estimacin de la probabilidad de contagio segn el tiempo expresado en das. (Vase tambin la discusin, el 25% G7, Seleccin del contorno del riesgo de transmisin.) Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
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Pblica), as como directamente del personal responsables de salud pblica en las entrevistas. Se tuvo cuidado para tratar de minimizar las diferencias de artefactos debido a los dficit de vigilancia. Fueron consultadas fuentes veterinarias alternativas como Flutracker [23] que complementaron las observaciones y creemos que nuestros datos son lo ms precisos que puedan obtenerse para el perodo.
Archivo adicional 4. Libro Maple para la ecuacin de probabilidad emprica del contagio. Formato: MW Tamao: 56KB Archivo adicional 5. Probabilidad integral de contagio emprico en formato de texto para su utilizacin en Excel. Formato: TXT Tamao: 1KB
Clculo de riesgo crudo

La derivacin de riesgo crudo se basa en un histograma de la estimacin de la hora de contagio para los animales en Lowen y al., tal como se presenta en la Figura 2. Las estimaciones calculadas del riesgo de crudo son dadas en aquellas tablas donde el tiempo en la estimacin del lugar lo permita. Una ecuacin polinmica (ecuacin 2, Archivo adicional 1 Detalles del perfil de la estimacin del contagio) se ajust a los datos del histograma usando Maple 10 [20] para estimar el riesgo de inicio de la infeccin durante los das en que son estimadas que las infecciones secundarias se produzcan. Esta ecuacin de 4 grado desde el da 1 al 9 fue seleccionada para ajustar las observaciones y los conocimientos acerca de que la diseminacin del virus a partir de animales inoculados finaliza el da 8. Para expresar la probabilidad de infeccin, los valores del histograma fueron representados como fracciones del nmero total de infecciones, y la ecuacin est equiparada de tal modo que el rea bajo la curva es de 1 a 3 plazas decimales. Las tablas 1 y 2 contienen estimaciones generadas a partir de esta ecuacin. (Vase tambin: archivo adicional 4 Libro Maple para la ecuacin de probabilidad emprica del contagio, y el archivo adicional 5 Probabilidad integral de contagio emprico en formato de texto para su utilizacin en Excel.)
Ecuacin 2: Estimacin de la probabilidad de contagio segn el tiempo expresado en das
HR
Donde: t = tiempo expresado en das, p es la probabilidad de riesgo de crudo suponiendo un 100% de 7 das de contagio (100% G7), C (T, HR) es el riesgo estimado para una lectura de campo desde el mapa de contorno y pc = probabilidad de contagio. Resultado de p cuando se multiplica por el porcentaje de contorno de contagio a una temperatura y HR proveniente del tiempo de escala de riesgo de infeccin en un lugar (pc). Para una mayor discusin, vea el Archivo adicional 1 Detalles del perfil de la estimacin del contagio
Resultados
Los perfiles de la transmisin por aerosoles son presentados en la Figura 3 con todos los datos representados por naciones. Las distancias de la dimensin de la temperatura desde el 25% G7 de la lnea de
Figura 2. La curva de contagio es la trama de una ecuacin ajustada al histograma de contagio utilizando Maple 10. (Vase la ecuacin 2, Estimacin de la probabilidad de contagio segn el tiempo expresado en das y el archivo adicional 1 Detalles del perfil de la estimacin del contagio, Ecuacin 2). El cero de la curva de contagio est ajustado para reflejar el da probable de contagio, y no cuando aparecen las cargas virales. La ecuacin de contagio proporciona una probabilidad conservadora continua de la infeccin de una persona expuesta a la infeccin por aerosoles en funcin del tiempo expresado en das.
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Figura 3. Humedad relativa frente a la temperatura de todos los datos. En estos diagramas de dispersin la diferencia entre las naciones tropicales (3A, N = 766) y las ciudades de clima templado de Australia en invierno en el hemisferio sur (3B, N = 110) pueden verse en un mapa de contornos de riesgo de transmisin por aerosol. Las lneas de contorno estn basados en los experimentos de evolucin de transmisin de aerosoles de ms de 7 das de Lowen y al., junto con el apoyo de otra literatura. As, el 25% G7 de la lnea de transmisin indica que con ms de 7 das bajo las mismas condiciones controladas, el 25% de los grupos expuestos por aerosol se enfermara. (Vase la ecuacin 2, la Estimacin de la probabilidad de contagio segn el tiempo expresado en das para saber cmo calcular el riesgo dependiendo del tiempo en una localizacin.) Para los propsitos generales de la evaluacin del riesgo, la distancia de puntos por debajo de la lnea de transmisin elegida puede ser visualmente evaluada por inspeccin. En estos grficos, los puntos consisten en la temperatura y HR para: la agencia del banco, el Club, Casino, Iglesia, Escuela, Comedor, Viviendas, Ascensor, entretenimiento, gimnasio, hospital, hotel, centro comercial, oficina, farmacia, lugar pblico, venta al por menor, Terminales, y Transportes, para todas las naciones. Para ver los datos de distribucin acumulada mostrando distancia del contorno del riesgo de transmisin del 25% G7, consulte la Figura 4. Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
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Figura 4. Distancia de temperatura del 25% G7 del perfil de riesgo de transmisin. El 4A ojiva (curva acumulativa de distribucin para el histograma) para cada nacin ha sido trazado con una lnea vertical en el punto cero. Para la figura 4, fueron utilizados cubos de 2 grados centgrados para categorizar las distancias de temperatura en el contorno del riesgo de transmisin del 25% G7. La figura 4B presenta los datos de la misma distancia de la temperatura en una parcela de densidad lineal para cada nacin, con una marca para cada distancia de temperatura, y la media aritmtica. Las distancias de temperatura fueron calculadas en cada punto, segn se muestra en la Figura 3, usando un Maple generado de una ecuacin lineal del contorno del riesgo de transmisin del 25% G7. (Vase la ecuacin 1, y el archivo adicional 1 - Detalles del perfil de la estimacin del contagio para la ecuacin los detalles de uso). Para ambas figuras, el punto cero de estos grficos es el 25% G7 del perfil de la lnea del riesgo de transmisin. Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
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Figura 5. Casos e informes de mortalidad respecto a la distancia media del perfil de riesgo de transmisin del 25%G7. Estas figuras ponen de manifiesto la relacin entre las distancias de temperatura media, tal como se muestra en la Figura 4, y los informes de casos de gripe por cada 10.000 (5A) o la mortalidad de casos de gripe por milln (5B). Las figuras de caso y las cifras de mortalidad son referidas hasta septiembre de 2009.
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Figura 6. Cerrado, Transporte terrestre tropical con aire acondicionado. El grfico de dispersin (6A) y el argumento de densidad lineal (6B) muestran todos los datos (lecturas mltiples de evolucin del tiempo por viaje) para los vehculos de motor clasificados por antiguos y nuevos. Los datos del vehculo mostrados arriba son para los vehculos con las ventanas cerradas y aire acondicionado. Todos los viejos taxis, lecturas de coches de viaje y de hotel muestran bajo riesgo (por encima del 25% G7 de la lnea de riesgo de transmisin). La mayora de las lecturas de los automviles nuevos en esta regin de bajo riesgo son de altas temperaturas y la humedad baja, presumiblemente porque los ingenieros de automocin estn utilizando refrigeracin por evaporacin de la piel de los pasajeros en el aire deshumificado para bajar la temperatura percibida.
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Los autobuses baratos son utilizados por la poblacin local y no tienen aire acondicionado, utilizando las ventanas abiertas para la ventilacin. Las lecturas confirmaron que sus temperaturas y la humedad relativa son iguales o superiores que la temperatura ambiente (datos no mostrados). Los vendedores que proveen en estos autobuses ms baratos, eran menos y fueron slo observados a bordo brevemente durante las paradas, con salida de los autobuses dentro de los 2-3 minutos siguientes, o vendiendo directamente a travs de las ventanas. Los viajes en taxis de gama alta y los nuevos minibuses (N = 21) tambin mostraron buenas condiciones de transmisin (Figura 6). Viajes en viejos taxis (N = 11), incluso si estn cerrados y disponen de aire acondicionado, y aquellos que no utilizan la recirculacin, quedaron fuera de la regin de alto riesgo. La capacidad de un nuevo automvil a la disminuir rpidamente la humedad con las ventanas cerradas en recirculacin configurada de entre 45% y 25% de humedad relativa dentro de los 5 minutos o menos, es notable (Figura 7). Los nuevos taxis de alta gama y los coches de hotel fueron habitualmente ocupados por los viajeros durante 20-45 minutos (a / desde los aeropuertos, a / desde las vacaciones o reuniones de negocios).
Figura 7. Evolucin de la humedad relativa en el tiempo para los nuevos automviles tropicales. En esta figura se muestran viajes en automvil de 5 minutos o ms en vehculos cerrados con aire acondicionado. Se puede observar que dentro de los 5 minutos, la humedad relativa se reduce de entre 45% y 25%. La hora 0:00 es la temperatura ambiente de la calle y la primera lectura del interior es despus del 1 minuto. La humedad en un nuevo automvil fue significativamente menor que la humedad de la calle en el momento de la primera lectura despus que la puerta fue cerrada. Se espera que el aire que recircula en estos vehculos pueda contribuir al contagio. N = 15.
Edificios no residenciales
De los hoteles de gama alta tropicales estudiados (N = 22) aproximadamente el 50% tenan buenas condiciones para la transmisin por aerosoles en zonas comunes. Sin embargo, todos los hoteles tropicales con buenas condiciones se encontraban en la regin de HR mxima alrededor del 65% (datos no mostrados). Los lugares tropicales con buenas condiciones para la transmisin de la gripe por aerosol para el pblico en general fueron las sucursales bancarias, comedores, tiendas al por menor y oficinas (Figura 8). La impresin general fue que las ubicaciones de negocios en los trpicos necesitaban aparentar un alto estatus con sistemas de aire acondicionado para generar baja humedad y la temperatura. En el invierno de clima templado de Australia, el 98% de los edificios (N = 100) mostraron buenas condiciones de la transmisin por aerosoles (Figura 3B). Por lo tanto, no es presentado el desglose por tipo de establecimiento.
transmisin para todos los puntos de datos produjeron el histograma acumulativo de distancias de temperatura ojiva / densidad de grficos de la Figura 4. Esto muestra la relacin de lecturas para el 25%G7 del contorno de riesgo para el conjunto de datos. La Figura 5 muestra la correlacin de distancia promedio del 25%G7 del contorno de los casos de gripe. Ahora vamos a examinar con ms detalle los distintos tipos de localidades observadas.
Autobuses y taxis
Los autobuses de lujo se utilizan para viajes de larga distancia de 4-12 horas y cuentan con aire acondicionado (AC) y ventanas que se abren slo en caso de emergencia. Una queja bastante comn es que en estos autobuses hace demasiado fro. Son comnmente utilizados por los viajeros turistas, y tambin por los habitantes de clase media de la regin que deseen una mayor comodidad en sus viajes. Los viajes de autobuses de lujo (N = 16) caen en la regin de inters por debajo del 25% G7 del contorno del riesgo de transmisin (Figura 6), y los pasajeros que diseminan el virus son una fuente probable del aerosol. Adems, los vendedores suelen aparecer en las paradas de venta de mercanca. Algunos vendedores suben en una parada y viajar en el autobs durante slo aproximadamente 45 minutos para la venta de productos y/o el entretenimiento de los pasajeros. Otros suben al autobs durante las paradas y pasar perodos ms cortos de tiempo del orden de 10 minutos, bajando en la parada siguiente. Algunos suben y bajan en la misma parada, permaneciendo durante 2-4 minutos. El tiempo total estimado de vendedor dentro de los autobuses es del orden de 3-5 horas por da y hasta en 20 autobuses, cada autobs conteniendo potencial aerosol de la gripe y aumentando as sus posibilidades de infeccin y transmisin. Son generados por ellos efectos como los propuestos para explicar la transmisin de SARS en un avin moderno [24] ya que estarn cerca de muchos pasajeros. Adems, tienen contacto fsico a travs del dinero y el intercambio de productos, generalmente alimentos.
Viviendas
Las viviendas no fueron observadas en todos los pases y la muestra fue baja; sin embargo, en las observaciones llevadas a cabo, se realizaron estimaciones cmo eran la temperatura y la humedad relativa tpica para una clase de vivienda. La mayora de los edificios de apartamentos tropicales (N = 10, datos no mostrados) cuentan con zonas comunes al aire libre y mostraron pobres condiciones de aerosol. Sorprendentemente, la temperatura y las condiciones de humedad relativa en las viviendas observadas no fueron las ptimas para la transmisin en Australia, aunque la muestra no era lo suficientemente grande.
Vuelos de avin
Utilizando nuestros contornos de transmisin, las condiciones para la transmisin de la gripe existen durante el desembarco (Figura 9) para los intervalos de 7 minutos o menos desde el tiempo de los pasajeros se ponen de pie y hasta que los aviones estn despejados (media de 3 min 55 seg, N = 12). Durante este tiempo, la ventilacin fue reducida
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Figura 8. Distancia de edificios tropicales (en temperatura) del 25% G7 del perfil de riesgo de transmisin. En esta figura, las condiciones exteriores (los valores ambientales de la calle) contrastan con las condiciones dentro de los edificios. El 20% o ms de la sucursales bancarias, oficinas, comercios, hoteles y restaurantes, muestran buenas condiciones de la transmisin por aerosoles (es decir, por debajo del 25% G7 de la lnea de transmisin) con un tamao de la muestra > 20. La temperatura y la humedad relativa de las terminales (para aviones y autobuses), los pasillos de centros comerciales y hospitales, fueron considerados indicativos y as lo muestran, a pesar de tener menor tamao de las muestras de lo deseado. Aunque slo 8 hospitales diferentes en pases tropicales fueron observados, los datos de hospitales fueron incluidos porque los hospitales reciben pacientes enfermos, y muchos de estos pases slo tienen una instalacin principal. Estos datos sugieren que los hospitales tienen una inversin relativamente alta en HVAC en los trpicos, en comparacin de los hoteles de baja y alta gama, probablemente para la comodidad de los pacientes. Los grficos circulares negros y gris oscuro son mostrados para conjuntos de datos con N mayor que 20. Los conjuntos de datos con menos de 20 mediciones en la muestra se muestran con color gris claro y blanco para destacar la diferencia del tamao de la muestra.
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Figura 9. Perodo de desembarque. Esta figura muestra la temperatura media y humedad relativa desde el momento en el que el primer pasajero se pone de pie en cada avin y hasta la finalizacin del desembarque para todos puntos en el curso del tiempo. Aviones N = 15.
o apagada. Los autores creen que el riesgo es probablemente bajo en una base por pasajero, porque el perodo se limita al corto tiempo en el que los pasajeros salen en fila del avin y otros factores pueden anular T y HR. La tabla de datos de aviones (Figura 10) es en todo caso presentada sin riesgo de interpretacin (vase la discusin).
el segundo de 60 a 70%. Las temperaturas ms bajas mejoran la transmisin, con temperaturas superiores a 30 C reduciendo la transmisin a cero. Estos datos correlacionan con otros estudios in-vitro [5,25-27]. La influenza es un virus encapsulado. Los virus encapsulados salen de la membrana celular, por lo que la envoltura del virus es la membrana clula husped (o de Golgi) adquirida en el proceso en ciernes. Dentro de la envoltura hay ARN, algunas enzimas y protenas, junto con el citosol de la clula con una concentracin salina fisiolgica. Esto es importante porque si uno pone una celda en un entorno de menor concentracin de sal que el citosol de la membrana celular, la membrana de la clula acta como una membrana de osmosis y eventualmente se rompe [28]. Los virus encapsulados tendrn el mismo problema, aunque la de menor dimetro debera dar mayor estabilidad a la ruptura por la ecuacin 3.
Discusin
Desarrollo de contornos de contagio La literatura muestra condiciones opuestas para la transmisin de los virus en general; baja humedad relativa (HR) y alta humedad relativa [5,25,26] con la temperatura como factor secundario. La teora predice fuerzas osmticas que deberan afectar a los virus encapsulados como la gripe, mientras que los virus icosaedritos (por ejemplo, la poliomielitis, norovirus) no seran tan sensible por razones estructurales. Los virus encapsulados generalmente tienen la ms alta estabilidad infecciosa en HR algo por debajo del 50% [5], y los virus icosadricos no encapsulados generalmente muestran una mayor estabilidad infecciosa en aerosol en condiciones de alta humedad [25,26]. Datos de Lowen y al. [16,17], a 20 C, muestran una transmisin ptima de la gripe en aerosol a una primera distancia de HR de 20 a 40%, y en
Ecuacin 3:
F=
Pr 2
Donde F = fuerza de traccin de membrana, P = presin, r = radio

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Comienzan a salir gotas infectadas de los pulmones con niveles fisiolgicos de sales. Estas sales pueden causar la ruptura de las envolturas del virus en forma de gotas de agua destilada del aire hmedo. Schaffer y al [27] estudiaron la estabilidad de los virus encapsulados de lneas celulares diferentes (los riones, embrin de pollo) y estas lneas celulares toman presiones osmticas a un ritmo diferente [28]. Estos resultados indican las clulas mejores que ellas mismas a presin osmtica producen virus encapsulados que sobreviven ms tiempo a una mayor humedad relativa. No tenemos conocimiento de ningn estudio directo de la destruccin osmtica de los virus encapsulados, aunque tendran mucho sentido. A menor HR, los virus encapsulados son bastante estables e infecciosos; a alta HR no lo son. Una posibilidad es el mencionado problema de presin osmtica. Otra es la teora de que las partculas de gotas que resuelve con mayor rapidez que las que adopten en el agua [17] en condiciones de alta humedad relativa, se cien a la ley de Stokes [2]. Adems, la ampliacin de la partcula como un ncleo de condensacin har que no penetre con tanta profundidad en los pulmones como resultado [2]. Sin embargo, ninguna de estas hiptesis explica la viabilidad de atravesar en un 50% de HR ni el pico secundario en el 65% de humedad relativa, a pesar de la rpida disminucin hacia el 80% de humedad relativa. La variable primaria entre los estudios in vitro y Lowen y al., aparece para diferenciar entre la media de gota sinttica de los estudios in-vitro [25,27] y las gotas naturales de la espiracin, que probablemente sean glicoprotenas, sales y otros componentes de la mucosa [29]. Un estudio realizado por Harper [25] examin, in vitro, la supervivencia, de 4 virus cultivados en aerosol, a temperaturas comprendidas entre 21 C a 24 C. En la medida en sus resultados difieren de Lowen en el 50% + rango de humedad, esto puede ser explicado por su temperatura ms alta. Si es as, eso debera cambiar un poco el perfil de riesgo de transmisin de la gripe (Figura 1), aunque los perfiles de riesgo de transmisin de corriente seguiran siendo conservadores. Por otra parte, esta diferencia puede ser del lquido gota que lleva el virus utilizada por Harper, como se mencion anteriormente. Hay un argumento acerca que las cepas de la gripe pueden variar en la estabilidad de las mutaciones lo suficiente como para afectar a los perfiles de la transmisin, segn afirma Lowen. Sin embargo, el argumento de la evolucin apoya la estabilidad del virus en aerosol como muy conservados, ya que en los seres humanos, los virus con menor estabilidad en aerosol no se propagarn de igual modo que aquellos con una mayor estabilidad (a menos que la estabilidad del aerosol se compense con algunas mejoras de propagacin de otro tipo), y virus con una ptima estabilidad sern seleccionados durante la transmisin [30,31]. Por lo tanto, los resultados de la literatura de cepas del virus de la gripe humano se espera que sean del virus cerca del lmite prctico de estabilidad en aerosol. Adems, la presin osmtica genera fuerza de traccin en la envoltura, que exhibirn resistencia a la presin osmtica que no exceda las secciones de la bicapa de hidrgeno ms dbiles. Con base en las consideraciones anteriores, los perfiles fueron generados en base a la interpolacin lineal de Lowen y al. [16,17], con validacin cruzada con otros [5,25,27,32]. Estos perfiles se aplican a las condiciones de humedad relativa del 20% al 80%, aunque es probable que los contornos por encima del 80% de humedad relativa tengan un menor riesgo de transmisin de un 80%. Tanto la regin de 0% a 20% HR as como la que est por encima de 80% de HR son menos claras y necesitan ser investigadas. La justificacin para el uso de estos perfiles de riesgo en ambientes de mayor escala se basa en datos de estudios que demuestran la persistencia a largo plazo (horas) de virus en el aire viables [25,27].
Estadstica validez de el perfil grfico

Tal como se presenta Lowen y al. [16,17], en los estudios sobre la transmisin de la gripe por aerosoles tras 7 das, hay tres grupos de temperaturas, 5 C, 20 C y 30 C en base a diferentes HR. Para la temperatura de 5 C hay cuatro categoras de humedad relativa, 35%, 50%, 65% y 80%. A 20 C y 30 C hay una quinta categora adicional a HR 20%. A 30 C no se da transmisin. A 5 C la transmisin vara de 100% a 50% y a 20 C de 100% a 0%. As pues, cuando se da una potencia estadstica es entre 5 C y 20 C. Como ya se ha [17], la diferencia de transmisibilidad entre 5 C y a 20 C entre el 50% y el 80% de humedad es significativa (p <0,05). Esto deja el 65% de los resultados de humedad relativa a 20 C para ser examinados. Para evaluar los datos de Lowen, los hemos considerado en el contexto de Harper [25] y Schaffer [27] segn viabilidad de tiempo del curso de los virus de la gripe para diferente temperatura y humedad, ya que es axiomtico que los virus ya no pueden permanecer viables en aerosol, que es la va con ms probabilidades hay de que se cause la infeccin. Harper muestra el apoyo a la disminucin de la transmisin de Lowen, acerca que la viabilidad declina cuando aumenta la humedad relativa hacia 50%. Los datos de Schaffer para la supervivencia de una hora a 21 C (vase el grfico 2 de Schaffer y al.) tambin muestran una viabilidad por encima de 50% de humedad relativa en el aumento de la humedad por encima del 50%, seguido de una disminucin [27]. Estas caractersticas de Harper y Schaffer an soportan los datos de Lowen 20 C para el 50% de humedad relativa, que ya tenan por s mismos significacin estadstica suficiente. Por otra parte, Schaffer, apoya el aumento de humedad relativa del 65% en la transmisin y considerada estadsticamente insuficiente por parte del poder Lowen y al., Otro argumento a favor del incremento de humedad relativa del 65% en la transmisin es el cuidado para presentar perfiles conservadores contagio donde hay una pregunta; segn nuestros resultados la muestra caracterstica presenta un aumento de contagio en el 65% de humedad relativa. Por consiguiente, aunque los valores p para Lowen y al., no son suficientes para la aceptacin del aumento de humedad relativa del 65% en los contagios, teniendo en cuenta fuentes de datos alternativos y el conservadurismo, mantuvimos el 65% que conserva la funcin de HR 65%. Entendemos que los detalles del tipo de perfiles de mapa presentados pueden cambiar con conjuntos de datos ms grande entre los 5 C y 30 C y alentamos firmemente al estudio de experimentos con mltiples cepas de gripe y otros virus respiratorios. Sera muy conveniente disponer de un conjunto de datos mayor del orden de 30 animales o ms, para cada temperatura y humedad relativa, as como ms valores de ambos.
Seleccin del perfil del riesgo de transmisin del 25%G7

Para propsito de inspeccin visual, la estimacin del perfil de transmisin del 25%G7 toma gran importancia y se convierte en la referencia utilizando el razonamiento posteriormente explicado. Desde que Lloyd-Smith y al., informaron de que la epidemia de SRAS se propag principalmente por propagadores, infectando 4 o ms personas [33], se opt por las condiciones que limitaran la difusin de infeccin media de 1 o 2 personas. Los experimentos con cerdos guineanos de Lowen se realizaron durante 7 das. En la mayora de lugares pblicos tales como bancos y vestbulos de los hoteles con buenas condiciones para la transmisin del virus, el tiempo de estancia de las personas era del orden de 10
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minutos. Esto se corresponde con la integracin de la ecuacin 2 a un riesgo crudo de 1/1959 para cualquier entrada y salida en un perfil del 25%G7. Por lo tanto, suponiendo que los rendimientos por 300 usuarios al da aproximadamente 1 caso cada 6 das para una sucursal habitual, suponemos que un individuo infectado est diseminando el virus continuamente. El riesgo para un viaje en autobs de 8 horas en el perfil de 25%G7 de un riesgo crudo de 1/41, que corresponde aproximadamente a una nueva infeccin por 8 horas en autobs, se asume que el virus es diseminado de forma continua. Suponiendo un caso de gripe de 7 das de duracin, pensamos que sera improbable que la mayora de los locales condujeran ms de dos lapsos de tiempo de autobs de lujo de 8 horas de duracin atracciones de lujo con 50 pasajeros por autobs (vendedores no incluidos) para un total de 2 nuevas infecciones. (Cuadro 1). Estos riesgos crudos representan el razonamiento de nuestro lmite de riesgo en espacios cerrados. Sin embargo, no creemos que un perfil de corte sea siempre apropiado.
Interpretacin de datos de aviones

Una cantidad considerable de datos fueron recolectados de los aviones, sin embargo, el riesgo de transmisin en los aviones es compleja. En primer lugar, el espacio de contagio de la gripe en relacin con la temperatura y la humedad relativa en los aviones es en su mayora desconocidos ya que los estudios no se han hecho por debajo del 20%
de humedad relativa, y gran parte de los vuelos puede ocurrir con la HR en el rango del 3% y el 15% (Figura 10). Cmo la HR extremadamente baja afecta la transmisin se desconoce. En segundo lugar, a pesar de la gripe se comunic tambin a los pasajeros de aviones alrededor de 1979 durante un retraso de tierra dada la falta de circulacin de aire [34] (38 de 54 pasajeros en 4,5 horas, un caso ndice), la filtracin HEPA de aire de la cabina de recirculacin en la mayora de los aviones de hoy mitiga este riesgo, junto con el intercambio de aire exterior en el vuelo. La literatura plantea preguntas sobre la eficacia de los filtros HEPA en los aviones [35], sin embargo, la epidemiologa del SRAS sobre el cuidado en una aeronave [24] sugiere que los filtros HEPA y el intercambio de aire eran bastante efectiva en las aeronaves debido al patrn aparente de infeccin. Esto se correlaciona con el modelado de partculas transportadas por las personas que se desplazan a lo largo del pasillo [36]. SARS, como la gripe, es un virus encapsulado ARN del mismo tamao, que probablemente tiene caractersticas similares de filtracin. En tercer lugar, en algunos aviones, el ozono es insignificante debido a las unidades catalticas [37]. El ozono es de esperar que desactive virus de forma significativa [38], pero el hecho de el hecho de que esto se produzca a niveles de ozono de las aeronaves que carecen de unidades catalticas se desconoce. Uno tambin tiene que debera considerar la capa de ozono causa un posible aumento en la susceptibilidad del husped y una peor evolucin de la enfermedad [39], que es otro aspecto desconocido. En consecuencia, creemos que el riesgo, segn nuestros criterios de estudio, ser baja en los despegues de los aviones, pero vale la pena una atencin continua.
Cuadro 1. Riesgo de transmisin en los vehculos o edificios

25% G7 del riesgo de transmisin. Lnea del contorno. Por pasajero o patrn Autobs de lujo 4 hr Autobs de lujo 8 hr Autobs de lujo 12hr Taxi 20 min Taxi 45 min Vehculos de turismo 2 hr Vehculos de turismo 5 hr Sucursal de banco 10 min 1/81 1/41 1/27 1/989 1/435 1/163 1/65 1/1959 Por vehculo o edificio 0.6 1 2 1/495 1/218 1/82 1/33 1/109 40%G7 del riesgo de transmisin. Lnea del contorno. Por pasajero o patrn 1/51 1/25 1/17 1/618 1/272 1/102 1/41 1/1224 Por vehculo o edificio 1 2 3 1/309 1/136 1/51 1/20 1/68 60%G7 del riesgo de trasmisin. Lnea del contorno. Por pasajero o patrn 1/34 1/17 1/11 1/412 1/181 1/68 1/27 1/816 Por vehculo o edificio 2 3 4 1/206 1/91 1/34 1/14 1/45
Riesgo de transmisin de contagio para las personas en vehculos o en edificios donde se asume la presencia de diseminacin del virus. Las estimaciones se calculan a partir de la ecuacin 2 expresada en fracciones de nmeros enteros para determinados contornos de probabilidad de transmisin. Por ejemplo, el porcentaje de riesgo de pasajeros en un viaje en autobs de lujo de 4 horas es 0,0123, o un 1/81. En autobuses que se supone que tienen 50 pasajeros, por las condiciones en el 25%G7 lnea de contorno de riesgo, 50/81 = 0,6. As que por cada dos viajes en autobs de 4 horas en estas condiciones, aproximadamente se espera 1 infeccin por aerosol. Del mismo modo, en 10 minutos en una sucursal bancaria en el contorno de riesgo del 25%G7, en el supuesto de 18 personas que tienen un cargo laboral, hay una ms o menos 1 de cada 1.959 posibilidad de infeccin en un periodo de 10 minutos. Suponiendo 300 clientes por da, habra una infeccin durante un ciclo de infeccin de una semana en condiciones normales. Para estimaciones rpidas, difciles en un entorno de salud pblica, las estimaciones de este tipo se puede hacer mediante el uso de la tabla. Este tipo de estimaciones se utiliza para decidir cul era el contorno de aerosol razonable riesgo de transmisin a utilizar para demarcar la frontera bajo riesgo de la figura de un grfico. (Vase la discusin, el 25% G7 el riesgo de transmisin de seleccin de nivel.) Cabe sealar que estas cifras son tiles como gua en lugar de ser completamente predictivo ya que otros factores tales como los aerosoles del virus de ventilacin diluyendo, la tasa de exhalacin de virus en el aire, la direccin del flujo de aire, y estelas tendr efectos importantes sobre el nmero real de infecciones. Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
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Cuadro 2. Riesgo de transmisin durante el desembarco

25%G7 del riesgo de transmisin. Lnea del contorno. Por pasajero Desembarque del avin perodo de 5 min Rango: 2-13 min 1/3917 1/20 1/2448 1/12 1/1632 1/8 Por avin 40%G7 del riesgo de transmisin. Lnea del contorno. Por pasajero Por vuelo 60%G7 del riesgo de trasmisin. Lnea del contorno. Por pasajero Por vuelo
Muestra el riesgo de contagio durante el perodo de desembaque de un vuelo, suponiendo que si un pasajero est infectado,puede diseminar el virus, asumiendo 200 pasajeros por avin. Durante el desembarque, 22 de los 87 intervalos de tiempo de 2 minutos estaban por encima del 25% G7 del contorno de riesgo de transmisin, y 5 de 87 intervalos estaban por debajo del 60%G7 del contorno. El desembarque del contorno era aproximadamente 40%G7. Moser [34] tiene un perodo de tiempo de 4.5 horas en un avin sin ventilacin el 14 de marzo de 1977 en Homer, Alaska cuando el aire libre de alta fue 0o C (Humedad Relativa al aire libre oscilaron entre el 67% a 96%) mientras el avin se sentaba en la pista de aterrizaje y despegue con la ventilacin apagada. En aquel incidente, 39 de 54 pasajeros (el 72 %) fueron reportaron enfermos de un caso de ndice. Utilizando la ecuacin 2 con 100%G7 el riesgo de transmisin, a unos 3 nuevas infecciones era de esperar, o aproximadamente el 10% de lo que se vio, que es una correlacin razonable teniendo en cuenta un espacio cerrado sin ventilacin y las incertidumbres acerca de las condiciones. Como otros han sealado, esto confirma que los factores tales como la ventilacin tienen un fuerte impacto en la transmisin de aerosoles [50]. la carga de aerosoles virus infeccioso por unidad de aire se espera que vare segn la tasa de entrada, la tasa de desactivacin, y el grado de dilucin por ventilacin. Creemos que es razonable incluir un multiplicador sobre las estimaciones en el intercambio de aire es pobre y que 10X es un razonable lmite superior.
Puntos de vista alternativos sobre la transmisin de la gripe por aerosol

Examinando la literatura en que se pregunta si la gripe se transmite por aerosoles, aparece una cuestin importante que es la distancia a la que la transmisin por aerosoles de la gripe se produce, y sostenemos que esta transmisin es muy variable segn las condiciones. Tambin hay una propuesta que la hormona de la vitamina D es un regulador de la incidencia de la gripe estacional en el contexto de las preguntas fundamentales sobre la epidemiologa de la gripe [10].
decir, una persona que habl con el caso ndice podra ser infectados por aerosol). La existencia de significado a la existencia de 2 a 9 veces el nmero de infecciones adivinado depende de ms detalles que estn disponibles. Teniendo en cuenta las advertencias, exponerse al contacto podra explicar la mayora de los casos en este ejemplo como el aerosol.
Cuestin del Aerosol - Branktson y al. y Lemieux y al

Las preocupaciones de Lemieux y al. [7] y al-Brankston y al. [8] giran en torno al hecho de cunto la infeccin por la gripe por aerosol es la bisagra importante para una serie de cuestiones. El principal de estos es lo que significa la transmisin por aerosoles, tal como se define en la diferenciacin de las gotas de 5 micras y aerosoles 5 micras. Encontramos una respuesta convincente de Tellier a Lemieux y al. [40]. Para ello, aadimos varias notas. Creemos que la influenza se transmite tanto por contacto como por aerosol. La conversin de las gotas de 5 micras de tamao a otras ms pequeas vara en funcin de la humedad y reiteramos el punto Tellier de los estudios que han demostrado virus viables despus de horas suspendidas en el aire [25,27]. Temperaturas tropicales y la humedad no bloquean la transmisin por contacto, pero s la transmisin por aerosol [17]. Desde mucho tiempo se ha observado que las epidemias de gripe son mudas en los trpicos, y mueren en los veranos templados; este sostiene que la transmisin por aerosoles es necesaria para sostener un aumento en R0 por encima de 1 en grandes poblaciones.
Cuestin del Aerosol Ejemplo de Han y al

En el ejemplo de Han y al. [9], el los investigadores indicaban que la transmisin no se daba por aerosoles porque los datos de la entrevista indicaron que las 9 partes infectadas de los 31 miembros de autobs de viaje haban hablado o sido tosidas directamente por el caso ndice durante un perodo de 3 das. (Las infecciones de las aeronaves en Han se dejan de lado por las razones expuestas ms arriba). Tomando nota de que en un ambiente clido, hmedo en contacto con el medio ambiente de transmisin sera el principal modo de esperar, se puede aventurar una luz de este estudio. No se conocen con precisin cules son la temperatura, humedad relativa y caractersticas de ventilacin para los ambientes interiores de este grupo de turistas. Una mejor estimacin de la expectativa de aerosol basada en los datos de autobs para condiciones de aire libre en el estudio actual deriva un mnimo de 1 infeccin (7 horas, 40%G7 riesgo) y uno elevado de aproximadamente 5 a 6 infecciones (7 horas, 100% G7 riesgo, la mala ventilacin duplicando las infecciones). (Estimaciones mejores dependern de T reales y de humedad relativa, ventilacin y otros factores). Dejando de lado la fiabilidad de las entrevistas, la gota (no en aerosol por Brankston y al. [8]) expulsadas al hablar y al toser (presumiblemente a corta distancia) irn desapareciendo rpidamente con la distancia segn las condiciones y dilucin. Y en funcin de HR, estas gotas podran evaporarse en el aerosol. Algunas de las infecciones por aerosol fuera de las 9 podran fcilmente perderse por la metodologa de Han debido a la superposicin (es
Hiptesis de la vitamina D
Un nmero de estudios han presentado datos que muestran una correlacin inversa entre los niveles de suero de 25-hidroxivitamina D (25hD) y la infeccin del tracto respiratorio superior (URTI) y surgen cuestiones acerca la epidemiologa de gripe [10,41-43]. El nivel de 25-hD ha sido propuesto como un factor estacional en las epidemias de gripe mediante la correlacin de niveles de 25-hD inversos con la temporada de gripe. Es evidenciado a su favor, que estos grupos mantuvieron un ao diferencial como un factor y ha sido demostrado que el 25-hD modula positivamente la inmunidad a las mucosas [44].
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Figura 10. Planos del curso de tiempo de la temperatura del vuelo del avin y la humedad relativa. 10A y 10B muestran la temperatura y la humedad relativa desde el momento de abandonar la puerta area y hasta que el avin comienza el aterrizaje. 10C y 10D muestran la temperatura y la humedad relativa desde el momento de comenzar a descender para aterrizar hasta que los pasajeros abandonan el avin (donde cero es el comienzo de descenso para el aterrizaje). No es intentada la evaluacin del riesgo de transmisin de la gripe debido a la falta de datos en la literatura para la mayora de los niveles de humedad, filtracin HEPA y otros factores. Los grficos se proporcionan para los intereses informativos. (Ver Discusin, Interpretacin de los datos de aviones.) Aviones N = 15.
Cabe destacar sin embargo, la incidencia en el verano de URTI que es aproximadamente la mitad del invierno para todos los grupos; tambin, el grupo menos protegidos (10 ng / ml de 25-HD) en el verano tuvo aproximadamente un 25% menos de incidencia de URTI que el grupo protegido (30 ng / ml de 25-HD) tuvo en el invierno. Adems, los picos de la gripe se pueden producir en octubre y noviembre, cuando los niveles de 25-HD son reportados relativamente altos [45]. As, que 25-H es una influencia probable, pero suficiente por s solo para explicar la estacionalidad es a lo sumo una cuestin abierta. La vitamina A (presente en el aceite de hgado de bacalao con 25-hD para algunos estudios) tambin puede ser un factor significativo ya que la vitamina A muestra una fuerte influencia sobre el sarampin [46], que es otra difusin de virus encapsulado por aerosol. Sigue siendo necesario el estudio de dichos factores con el fin de incluirlos correctamente en nuestro conocimiento y en los modelos epidemiolgicos.
El presente estudio presenta una visin de la epidemiologa de la gripe que debe ser cuidadosamente considerada, pues ello permitira explicar ciertas anomalas aparentes de la transmisin de la gripe, tales como los aspectos de la propagacin y las inesperadas tasas de ataque bajo secundario [10].
Conclusiones
Dados los resultados de este estudio y anlisis de datos de la literatura, se recomienda su seguimiento para ayudar a mitigar la propagacin de la gripe en el contexto ms amplio, recomendando que los estudios epidemiolgicos de la gripe tratando de explicar con informes de temperatura y datos de humedad relativa del interior emplazamientos cerrados de un modo extenso.
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Proporcionar herramientas de bajo costo para monitorear el medio Psicmetros digitales cuestan del orden de $100 a $160 en cantidades individuales (compras mayores podran tener un menor costo). Sobre la base de la visualizacin de los datos recogidos, se pueden tomar medidas para intentar mover los entornos de riesgo ms alto bien en la direccin de reducir el riesgo de transmisin por aerosol, o directamente lo contrario, por el uso de otras medidas en esos ambientes. Un grfico (Figura 1) debe ser barato de distribuir. Educar en los autobuses de lujo, taxi, coche y operadores de transporte de hotel Los autobuses de lujo merecen una atencin especial, ya que cruzan las fronteras y los viajeros pasan ms de 4 horas en el ambiente. El aire de cerca a estos vehculos que recircula es una buena oportunidad para la transmisin de la gripe por aerosol (y otras enfermedades respiratorias). Los vendedores en los autobuses de lujo representan el potencial de ser propagadores de la gripe, visitando muchos autobuses, hablar y movindose de forma sistemtica a travs del bus por perodos de tiempo por bus desde 2 hasta 45 minutos, con una permanencia total de horas por da en los autobuses en varias visitas. Los vendedores tambin tienen contacto directo con los pasajeros, aumentando sus posibilidades de adquirir y transmitir la infeccin. Los propagadores fueron importantes para la epidemia de SARS, mostrando una distribucin inesperada de agentes de infecciones [33] y probablemente lo son tambin para la gripe. Distribucin de mascarillas y desinfectante de manos a los vendedores para su proteccin podra producir beneficios. Focalizar en los principales hoteles, tiendas, oficinas, restaurantes, centros comerciales y sucursales bancarias La salud pblica puede educar al personal de mantenimiento de hoteles de lujo, los nuevos centros comerciales (grandes y pequeos), oficinas, establecimientos de comidas, bancos y colegios sobre el cuidado de sus valores ambientales durante una temporada de gripe. Encontrar una forma de equilibrio para aquellos lugares que tienen una necesidad de retratar una imagen de un status superior, y por lo tanto una mayor la comodidad, es una pregunta para los ingenieros HVAC. La transmisin de la gripe en los aviones es probablemente bastante baja Sobre la base de nuestro anlisis, creemos que la transmisin de la gripe en los aviones no es probablemente un grave riesgo la mayor parte del tiempo, como se mencion anteriormente, aunque el nmero de pasajeros sea bastante elevado. La mayor parte del riesgo parece estar fuera de la aeronave, aunque los efectos pueden ser molestos, y T y HR deben ser regulados por que pueda ocurrir. A falta de datos sobre viabilidad para el rango de humedad comn en los aviones, cmo esto funciona es claramente una cuestin abierta. Sin embargo, desde el perodo que comienza cuando los pasajeros se ponen de pie despus de aterrizar y hasta que se vaca el avin entra dentro de nuestros parmetros y es bastante corto, siendo de un costo insignificante para
las lneas areas el limpiar el aire de la cabina despus del aterrizaje hasta que los pasajeros salgan de la aviones para as, reducir an ms el riesgo de transmisin en los aviones. La salud pblica en relacin con otras enfermedades y la temperatura frente a HR Muchos virus y bacterias se mostrarn viabilidad de las condiciones frente a la gripe. Enfermedades endmicas como la tuberculosis M. estn relacionadas con los climas tropicales [47], lo que sugiere que su transmisin por aerosoles es ptima en HR alta y temperatura clida. La tuberculosis es un organismo resistente que se forma aerosol cultivables mediante la tos [48] pero la aerobiologa de la transmisin no est bien explorada [47]. El modelo de los estudios de transmisin de TB de cerdos guineanos en paralelo con la gripe, explora las variaciones de temperatura y humedad relativa en relacin con la filtracin HEPA y luz ultravioleta segn lo recomendado por Nardell y Piessens [47] sera deseable. La preocupacin sobre la tuberculosis indica que en las regiones endmicas de TB humedades inferiores al 60% deberan ser apuntadas en el mapa de perfiles de transmisin (Figura 1). Tambin hay similitudes entre otras medidas que pueden minimizar el contagio de la gripe por aerosol y las medidas contra la tuberculosis y otros aerosoles microbianos (como la radiacin UV del aire superior [49]).
Resumen
El control del clima en espacios cerrados, debe aadirse a la salud pblica para controlar las epidemias de gripe. El rango entre 20% y 80% de HR que cubre la mayora de los humanos fuera de los aviones, y en la regin por encima del 80% de humedad relativa parecen presentar un riesgo de transmisin baja, aunque estas dos regiones, debe ser exploradas. En los trpicos, conseguir una instalacin interior fuera de la regin de mayor riesgo deben ser sencillo y de bajo costo, o gratis. En las regiones templadas, controlando el aire acondicionado para permanecer fuera de la regin de transmisin ptima puede ser ms desafiante. Como mnimo, el bajo o ningn costo para cambiar los parmetros de control climtico no deberan aumentar la R0 (nmero reproductivo) de una epidemia de gripe y se reduce considerablemente si la transmisin de la gripe estacional sirve de gua. Los autores esperan para su posterior procesamiento, sin embargo, este es un punto de partida econmico, con beneficios muy probable, que debera ser un ahorro neto para las naciones. Para aquellos que realizan estudios epidemiolgicos, anlisis de datos en funcin de la temperatura y la humedad relativa les servir de ayuda nuestra comprensin de la epidemiologa de la gripe.
Lista de abreviaturas
25%G7: Perfil correspondientes a un 25% de riesgo de transmisin de gripe de un cerdo guineano a otro durante ms de 7 das; 25-hD: 25-hidroxivitamina D; AC: Aire acondicionado; C: Centigrade; HEPA: absorbencia de partculas de alta eficiencia; HVAC: ventilacin de calefaccin y aire acondicionado; HR: Humedad relativa; SRAS: el sndrome respiratorio agudo severo; T: Temperatura; URTI: infeccin del tracto respiratorio superior; UV: luz ultravioleta
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Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.
Informacin de los autores

BB es un bioqumico de doctorado (PhD) que ha trabajado extensamente con los sistemas de evolucin guiada y la ingeniera va celular. BPH es un microbilogo de doctorado (PhD) que trabaja con sistemas de ensayo y es tambin un cientfico informtico, desarrollador del software de modelado Epiflex epidemia.
Contribucin de los autores

BB participaron en el diseo del estudio, recogida de datos y ha contribuido a la escritura. BPH concibi el estudio, recogi datos, analiz los resultados, y redact el manuscrito. Todos los autores han ledo y aprobado el manuscrito final.
Traduccin
Mary Esther Campusano, Seville, Spain. Degree Journalist. Graciela Zarate, Woodland, CA. BS Engineering.
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2010 Vol.6 No. 2:4 doi: 10:3823/061
Aerosol influenza transmission risk contours: A study of humid tropics versus winter temperate zone
Abstract
Background: In recent years, much attention has been given to the spread of influenza around the world. With the continuing human outbreak of H5N1 beginning in 2003 and the H1N1 pandemic in 2009, focus on influenza and other respiratory viruses has been increased. It has been accepted for decades that international travel via jet aircraft is a major vector for global spread of influenza, and epidemiological differences between tropical and temperate regions observed. Thus we wanted to study how indoor environmental conditions (enclosed locations) in the tropics and winter temperate zones contribute to the aerosol spread of influenza by travelers. To this end, a survey consisting of 632 readings of temperature (T) versus relative humidity (RH) in 389 different enclosed locations air travelers are likely to visit in 8 tropical nations were compared to 102 such readings in 2 Australian cities, including ground transport, hotels, shops, offices and other publicly accessible locations, along with 586 time course readings from aircraft. Results: An influenza transmission risk contour map was developed for T versus RH. Empirical equations were created for estimating: 1. risk relative to temperature and RH, and 2. time parameterized influenza transmission risk. Using the transmission risk contours and equations, transmission risk for each countrys locations was compared with influenza reports from the countries. Higher risk enclosed locations in the tropics included new automobile transport, luxury buses, luxury hotels, and bank branches. Most temperate locations were high risk. Conclusion: Environmental control is recommended for public health mitigation focused on higher risk enclosed locations. Public health can make use of the methods developed to track potential vulnerability to aerosol influenza. The methods presented can also be used in influenza modeling. Accounting for differential aerosol transmission using T and RH can potentially explain anomalies of influenza epidemiology in addition to seasonality in temperate climates Key words: H1N1, Pandemia, jet aircraft, public health
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doi: 10.3823/060
2010 Vol. 6 No. 3:1
Factores de riesgo cardiovascular en una poblacin de trabajadores de la ciudad de Crdoba, Argentina.

Randon Salgado, Joaqun R.1; Camporro, Fernando A.1; Camps, Diego1,2,4; Rivadera, Martn G.1; Leiva Centeno, Jos A1; Majul, Enrique1,2; Villafae, Hugo1,3
1 Mdico, Facultad de Medicina, Universidad Catlica de Crdoba, Argentina. 2 Catedra de Quimica III, Facultad de Medicina, Universidad Catlica de Crdoba, Argentina. 3 Coordinador, Practica final obligatoria, Facultad de Medicina, Universidad Catlica de Crdoba, Argentina. 4 Departamento de Informacin Cientfica y Tcnica, Facultad de Medicina, Universidad Catlica de Crdoba, Argentina. Correspondencia: Dr. Diego Camps. San Lorenzo 785. Ro Tercero, Crdoba, Argentina. CP: 5850. Email: editorfm@gmail.com, Email: diana.nieves@oblikue.com
Las enfermedades crnicas son las principales causas de morbimortalidad en el mundo, en especial las cardiovasculares. La deteccin de factores de riesgo permite predecir el riesgo de presentar una enfermedad, diagnosticar precozmente una enfermedad en un grupo poblacional expuesto y prevenir la aparicin de una patologa relacionada con esos factores. Por ello se decidi realizar un relevamiento sobre los factores de riesgo cardiovascular presentes en un grupo de trabajadores en la Ciudad de Crdoba, Argentina. Se recolectaron datos personales, hbitos txicos y antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular mediante entrevista; se midi el colesterol total en sangre capilar; medicin de circunferencia abdominal y nivel de grasa visceral. Se calcul el ndice de Masa Corporal y se midi la tensin arterial. Se estudiaron 179 trabajadores, 65,36% hombres, promedio de edad 38,5110,02 aos. El colesterol total fue de 166,5823,51 en hombres y 163,2720,04 en mujeres. Un 58,62% de hombres presentaron sobrepeso y 20,69% obesidad. La circunferencia abdominal fue mayor en hombres. El promedio de presin arterial sistlica en hombres fue de 134,39 14,65 mmHg, en mujeres de 125,16 14,78 mmHg. La presin diastlica en hombres y mujeres fue similar. El sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo prevalentes sobre todo en los hombres. Conocer estos factores de riesgo posibilita planificar estrategias y programas para intervenir oportunamente en la salud de los trabajadores. Palabras clave: Factores de riesgo, Hipertensin, Prevencin, Salud.
Cardiovascular risk factors in workers in the city of Cordoba, Argentina.

Chronic diseases, especially cardiovascular diseases, are the leading causes of morbidity and mortality in worldwide. Detection of risk factors can predict the risk of a future disease in exposed population, and prevent the onset of a disease related to these factors. So, we decided to conduct an investigation about cardiovascular risk factors in a group of workers in the city of Cordoba, Argentina. Personal data were collected by interview, toxic habits and family history of cardiovascular disease too. Cholesterol was measured in capillary blood, and waist circumference and visceral fat level was measured. We calculated the body mass index and blood pressure were measured. We studied 179 workers, 65.36% male, mean age 38.51 10.02 years. Total cholesterol was 166.58 23.51 in males and 163.27 20.04 in women. A 58.62% of male workers were overweight, and 20.69% of male were obese. The waist circumference was greater in men. The average systolic blood pressure was 134.39 14.65 mmHg in males, and 125.16 14.78 mmHg in women. Diastolic blood pressure in men and women was similar. Overweight and obesity are the prevalent risk factors, especially in men. Knowing these risk factors enables planning strategies and programs for timely intervention in the health of workers. Keywords: Risk factors, Hypertension, Preventive medicine, Health
Introduccin Aceptado tras revision externa

Las enfermedades crnicas son las principales causas de morbimortalidad en el mundo, siendo responsables del 60% de las muertes. En 2005, 35 millones de personas en el mundo murieron a causa de una enfermedad crnica y la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) estima que en los pases en vas de desarrollo en el ao 2020 ocurrirn el 71% de las muertes por enfermedad coronaria, el 75% por enfermedad cerebrovascular y el 70% por diabetes del mundo1. En nuestro pas las muertes por enfermedad cardiovascular representan el 30,7% del total de las defunciones2 constituyendo la primera causa. En los pases desarrollados la mortalidad cardiovascular ha descendido en los ltimos 20 aos pero en la Argentina no se ha modificado sus Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
tancialmente e incluso, en el futuro cobrar mayor importancia por la elevada prevalencia de diversos factores de riesgo y por la ausencia de polticas pblicas efectivas2. Un factor de riesgo es cualquier caracterstica o circunstancia detectable de una persona o grupo de personas que est asociada a un aumento en la probabilidad de padecer, desarrollar o estar especialmente expuesto a un proceso mrbido. La deteccin de factores de riesgo permite predecir el riesgo de presentar una enfermedad, diagnosticar precozmente una enfermedad en un grupo poblacional expuesto y evitar la aparicin de una patologa relacionada con esos factores3. De acuerdo a la Organizacin Panamericana de la Salud4, no abundan datos confiables y sistematizados sobre la situacin de salud de los traArtculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
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bajadores en Amrica Latina y el Caribe, lo que constituye un problema de gran magnitud por la significativa prdida econmica y social que ocasionan los accidentes, las enfermedades crnicas y las de origen ocupacional. La falta de informacin adecuada y completa impide que las autoridades de salud tomen decisiones, o que trabajadores y la opinin pblica se movilicen para mejorar las condiciones laborales, y as disminuir los riesgos para prevenir accidentes y enfermedades. En base a lo expuesto, decidimos realizar un relevamiento sobre los factores de riesgo cardiovascular presentes en un grupo de trabajadores en la Ciudad de Crdoba, Argentina.
ingres los valores de talla, edad y sexo del paciente y el monitor obtuvo el nivel de grasa visceral (GV). Los resultados de GV se consideraron normales (entre 1 y 9,9) o altos (mayores o iguales a 10). Finalmente, el ndice de masa corporal (IMC) se obtuvo mediante la formula IMC=Peso (kg) / Altura (mts), de acuerdo a los criterios de la OMS7, las cifras obtenidas se clasificaron en peso insuficiente (menos de 18,5), normal (18,6 a 24,99), sobrepeso (25 a 29,99) y obesidad (30 o ms). El clculo de la tensin arterial, en la estacin 4, se realiz empleando un tensimetro OMRON HEM-705CP8 de brazo con insuflacin automtica. La medicin se realiz dos veces, en el mismo brazo, tras 5 minutos de reposo del paciente, y se consider la media entre ambas mediciones. La interpretacin de los valores se realiz de acuerdo al JNC VII9. Las cifras de tensin arterial sistlica, en mm/Hg, se clasificaron como normales (menos de 120), prehipertensin (entre 120 y 139), hipertensin grado 1 (entre 140 y 159) e hipertensin grado 2 (mayor a 160). Las cifras de tensin arterial diastlica, en mm/Hg, se clasificaron como normales (menos de 80), prehipertensin (entre 80 y 89), hipertensin grado 1 (entre 90 y 99) e hipertensin grado 2 (mayor a 100). En la estacin 5 se procedi a la carga de datos (de las estaciones 2, 3 y 4), utilizando el software disponible online (www.motivia.com.ar). Al finalizar esa carga de datos se le entreg un informe impreso al paciente. Los datos se presentaron como media desvo estndar (DS). La informacin fue organizada por el software online, descargada para su anlisis en formato xls (Microsoft Excel) y procesada con programas estadsticos EPIINFO v.3.4.3 y Statistica v7.0 (Statsoft Inc). Se utiliz la prueba ANOVA para determinar diferencias entre medias distribuidas normalmente. La abreviatura NS indic carencia de significacin de la prueba realizada. Se consider significativo una p<0,05.
Material y mtodos
Se realiz un estudio analtico de corte transversal, que incluy a todos los trabajadores y personal de televisin, afiliados a OSPTV (Obra Social del Personal de Televisin) de la ciudad de Crdoba, durante los das 26 y 27 de noviembre del ao 2008 en dependencias de OSPTV. Los trabajadores fueron citados con 24 horas de anticipacin, y asistieron al estudio desde diferentes puntos de la ciudad durante su horario laboral, entre las 09:00 y 19:00 horas. Fueron excluidos aquellos que se negaron a dar su consentimiento para la realizacin del estudio, quienes consumieron medicacin que altere los niveles de colesterol y presin arterial en las 24 horas previas al estudio, trabajadores con menos de dos horas de ayuno previo, pacientes con diagnstico de diabetes mellitus, hipertensin o dislipemia previos, los menores a 18 aos, o quienes se negaron a realizar todas las etapas o estaciones del estudio. Fue diseado un sistema de postas o estaciones numeradas en forma consecutiva. Cada estacin estuvo a cargo de un profesional previamente capacitado. Antes de comenzar se solicit a cada trabajador la firma de un consentimiento para la realizacin del estudio. En la estacin 1 se recabaron datos personales, tabaquismo y antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular. Los datos fueron registrados en una base de datos online provista por el software Motivia (www.motivia.com.ar). En la estacin 2 se hizo la medicin de colesterol total, tomando una muestra de sangre capilar. Para el dosaje de colesterol total se emple el medidor Accutrend Plus, con tiras reactivas Accutrend Colesterol, intervalo de deteccin de 150 a 300 mg/dl, para un tiempo de medicin de 180 segundos. Las cifras de colesterolemia se consideraron de acuerdo a los criterios del ATPIII5, como deseables (menores a 199 mg/ dl), en lmite superior (entre 200 y 239 mg/dl) y elevado (mayores a 240 mg/dl). En la estacin 3 se realiz una medicin de valores antropomtricos. La altura se midi en metros, con el paciente descalzo ubicado de pie sobre plano fijo junto a la pared donde se encontraba el tallmetro. Se midi la circunferencia abdominal en centmetros, empleando una cinta mtrica de mano en forma paralela al plano de apoyo pasando por el ombligo, y se lo clasific en normal (hombres 93cm, mujeres 79cm), cintura aumentada (hombres entre 94 y 102 cm, mujeres entre 80 y 88 cm) y obesidad central (hombres >102cm, mujeres >88cm)6. El peso se determin en kilogramos, sin zapatos y con ropa ligera. Se emple el monitor de composicin corporal OMRON HBF-500INT, al cual se le
Resultados
Participaron del estudio 179 trabajadores, 117 hombres (65%) y 62 mujeres (35%), con un promedio de edad de 38,51 10,02 aos. Las caractersticas generales de la poblacin estudiada se presentan en la tabla 1. El colesterol total fue de 166,58 23,51 para los hombres y 163,27 20,04 para las mujeres. Con hipercolesterolemia se detect un hombre, y con colesterol en lmite superior se detectaron 21 trabajadores (15 hombres y 6 mujeres). La talla promedio fue un poco mayor para los hombres (1730,06 cm) que para las mujeres (158 0,06 cm). El peso promedio tambin fue superior en los hombres (83,89 13,14 kg) que en mujeres (64,45 14,04 kg). El promedio de IMC encontrado en todos los participantes fue de 27,26 4,91 kg/m_ y el estado nutricional seal 59 (32,77%) personas con peso normal, 88 (47,46%) con sobrepeso, 40 (19,77%) con obesidad y 2 personas (1%) con bajo peso; entre los hombres se detectaron valores de IMC mayores. El permetro de cintura (PC) promedio de los trabajadores de sexo masculino fue de 97,310,85 cm y en las de sexo femenino 87,9614,16cm. El nivel de grasa visceral, fue alto en 83/189 trabajadores (43,92%). Los hombres fueron los que presentaron ms cifras anormales de presin arterial sistlica (tabla 1). La media tensional sistlica fue superior en el sexo masculino (134,39 14,65 mmHg en hombres y 125,16 14,78
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mmHg en mujeres), aunque la diastlica fue similar en ambos sexos (79,10 10,62 mmHg en hombres y 79,56 9,74 mmHg en mujeres). Las cifras de presin arterial sistlica y diastlica fueron significativamente superiores en los pacientes de ambos sexos que presentaron obesidad frente a los que presentaron peso normal, como se muestra en el grfico de caja y bigotes (grfico 1 y tabla 2). Para los trabajadores con obesidad tambin fueron significativas las cifras elevadas de colesterol y grasa visceral, frente a los que presentaron peso normal (tabla 2).
Discusin Aceptado tras revision externa

La poblacin estudiada en este trabajo se caracteriza por un predominio del sexo masculino (65,36%) y por una distribucin de edades inferior a la de la poblacin de otros estudios similares10, (slo el 10,61% tena ms de 50 aos) debido a que se trata de personas laboralmente activas. En nuestro estudio casi la mitad de los participantes declar tener antecedentes familiares, cifras considerablemente menores a los encontrados en la bibliografa consultada (80,5%)11. Existe una relacin entre historia familiar de enfermedad cardiovascular y aumento del riesgo cardiovascular12, por lo que nuestros hallazgos deberan ser comprobados en un futuro con la real incidencia de afecciones cardiovasculares sobre esta poblacin.
La prevalencia de fumadores en nuestro trabajo fue menor a la detectada en trabajos epidemiolgicos realizados en nuestro pas, donde se estima que alrededor de 35% de la poblacin fuma cigarrillos10, 13. Hemos detectado que los hombres tienen un mayor hbito tabquico que las mujeres, situacin similar a la de otras urbes latinoamericanas13. Es importante sealar que el tabaquismo constituye la primera causa de muerte prevenible en nuestro pas 14, por lo que es necesario reforzar los conocimientos sobre las consecuencias de esta adiccin en la
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poblacin y desarrollar polticas sanitarias pblicas y privadas (actualmente deficitarias o ausentes) para enfrentar el problema. La prevalencia de colesterol total por encima de 200mg/dl en nuestra poblacin fue baja, con una sola persona con niveles por encima de 240mg/dl. Valores superiores se han obtenido en la encuesta nacional de factores de riesgo10, tanto en Argentina (27,8%) como en la provincia de Crdoba (29,9%), en donde los participantes en ese estudio presentaron en su mayora ms de 40 aos10. Con respecto a otros pases de Amrica Latina, en el estudio CARMELA13 se obtuvo una mayor prevalencia de valores altos de colesterol en los grupos analizados en Argentina (18,7%), Mxico DF (16,4%), Ecuador (20,2%) y Chile (15,3%). Los hallazgos obtenidos en nuestro estudio podran atribuirse a que muchos participantes eran personas menores de 40 aos, y a que fueron excluidos del trabajo a los pacientes dislipmicos. Los trabajadores con sobrepeso y obesidad en conjunto representaron ms de la mitad de la muestra. Los hombres presentaron ms sobrepeso que las mujeres, datos que concuerdan con pases como Chile15 y Paraguay16. La encuesta nacional de factores de riesgo10 en Argentina, mostr una prevalencia de sobrepeso mayor en Crdoba (46%) que en varias provincias argentinas, aunque nuestro trabajo slo se realiz en Crdoba, detectamos un valor similar y por lo que consideramos que sera importante realizar una deteccin de factores de riesgo cardiovascular en otras provincias para comparar nuestros hallazgos. Un 19,77% de los trabajadores presentaron obesidad, dato similar al obtenido en el estudio CARMELA13 en Buenos Aires (19,7%) y en la encuesta nacional de factores de riesgo10 (14,3%) para Crdoba. En relacin al sexo, existi un 2% ms de hombres obesos que mujeres, similar a CARMELA en Buenos Aires (6%) 13. Solo en Mxico DF se encontraron valores similares, ya que en las dems ciudades de Latinoamrica incluidas en el CARMELA las mujeres presentaron mayor obesidad que los hombres13. Se detect que la obesidad se relacion de manera significativa con cifras tensionales altas y colesterol elevado. Se haba alertado sobre ello en un trabajo epidemiolgico10, donde se encontr una prevalencia de sobrepeso y obesidad superior en Crdoba frente a otras regiones del pas. Cabe aclarar que es probable que el sedentarismo sea un factor con influencia importante en nuestro estudio, ya que trabajamos con una poblacin que realizaba tareas de oficina (presuntamente con mayor sedentarismo), y no se discrimin en la muestra a los trabajadores que realizaban tareas como cableado o reparaciones (presuntamente ms activos); por ello, se necesita un estudio en mayor profundidad para caracterizar cules son los factores que puedan encontrarse asociados al sobrepeso y la obesidad en estos trabajadores.
La prevalencia de hipertensin arterial en la poblacin estudiada fue del 26,26%. Este valor hallado es comparable al referido por Nigro y col19 (29%) en la ciudad de Crdoba, y al obtenido en el estudio CARMELA13 (29%) en la ciudad de Buenos Aires, como as tambin al arrojado por el estudio INTERHEART20 (29,1%) para Latinoamrica. Debemos destacar que, a diferencia de los otros trabajos 9, 20, en el nuestro se excluyeron a todos los diagnosticados o medicados por hipertensin y trabajamos con una poblacin ms joven que en esos estudios; as, cobra relevancia la situacin de haber detectado hipertensin por primera vez en casi un tercio de las personas estudiadas, a los que precozmente se le pueden aplicar medidas teraputicas apropiadas y un temprano seguimiento de la enfermedad para una mejor calidad de vida en el futuro. Hemos encontrado, entre los sujetos estudiados una prevalencia alta de prehipertensin. No existen trabajos previos al respecto en Argentina ni en Lationoamrica, ya que la prehipertensin es una entidad reciente9. Existen evidencias de que la prehipertensin (antes llamada presin normal-alta) se asocia con otros factores de riesgo cardiovascular as como con un mayor riesgo de desarrollar sndrome metablico, diabetes tipo 2, y enfermedad cardiovascular9, 20. Los pacientes prehipertensos tambin muestran un riesgo mayor de que se les establezca hipertensin, comparados con sujetos con presin ptima o normal21. La deteccin precoz de esta entidad permitir establecer pautas higinico-dietticas que eviten el progreso hacia la hipertensin en este grupo de trabajadores. En cuanto a la presin arterial distribuida por sexo, nuestro estudio ha encontrado una mayor prevalencia de hipertensin en hombres con respecto a las mujeres, predominio por sexo similar que ha sido referido por Nigro19 en la ciudad de Crdoba. Diferentes factores pueden explicar esta situacin, entre los que cabe destacar el efecto sobre las cifras tensionales de la obesidad masculina en los trabajadores estudiados, y el efecto protector de los estrgenos en las mujeres antes de la menopausia. Por otra parte, la presencia de factores de riesgo cardiovascular se asocia al estrs en el sitio laboral22, por lo que se debera estudiar en el futuro la influencia de este factor sobre ambos sexos. Como debilidad de nuestro estudio debemos destacar que se trat de un estudio transversal, realizado en las dependencias fsicas de la obra social, por lo que pudieron quedar fuera del estudio trabajadores que no pudieron concurrir hasta ese lugar. Como fortaleza debemos remarcar que este trabajo muestra que en poco tiempo, trabajando con un equipo previamente entrenado, se puede generar en una institucin un mapa del riesgo cardiovascular general de sus trabajadores. Podemos concluir que el sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo prevalentes, sobre todo en hombres. En los obesos se detect un incremento significativo de las cifras tensionales. Conocer estos factores de riesgo posibilita planificar estrategias y programas para intervenir oportunamente en la salud de los trabajadores.
La obesidad abdominal es un importante factor de riesgo cardiovascular debido a su asociacin con otros factores de riesgo17 y la medida del permetro de cintura es un excelente predictor de grasa visceral en un paciente17,18. Sin embargo, en nuestro trabajo se detect en las mujeres un bajo porcentaje de ellas con grasa visceral aumentada, a pesar de contar con permetros de cintura e ndice de masa corporal aumentados. Sugerimos que se debera realizar un estudio con mayor cantidad de trabajadores, en Crdoba, de sexo femenino para contar con una muestra adecuada y determinar en que grado se relacionan estas variables entre ellas y particularmente con la presin arterial.
Referencias
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2010 Vol.6 No. 3:1 doi: 10:3823/060
Cardiovascular risk factors in workers in the city of Cordoba, Argentina.

Abstract
Chronic diseases, especially cardiovascular diseases, are the leading causes of morbidity and mortality in worldwide. Detection of risk factors can predict the risk of a future disease in exposed population, and prevent the onset of a disease related to these factors. So, we decided to conduct an investigation about cardiovascular risk factors in a group of workers in the city of Cordoba, Argentina. Personal data were collected by interview, toxic habits and family history of cardiovascular disease too. Cholesterol was measured in capillary blood, and waist circumference and visceral fat level was measured. We calculated the body mass index and blood pressure were measured. We studied 179 workers, 65.36% male, mean age 38.51 10.02 years. Total cholesterol was 166.58 23.51 in males and 163.27 20.04 in women. A 58.62% of male workers were overweight, and 20.69% of male were obese. The waist circumference was greater in men. The average systolic blood pressure was 134.39 14.65 mmHg in males, and 125.16 14.78 mmHg in women. Diastolic blood pressure in men and women was similar. Overweight and obesity are the prevalent risk factors, especially in men. Knowing these risk factors enables planning strategies and programs for timely intervention in the health of workers. Keywords: Risk factors, Hypertension, Preventive medicine, Health
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2011 Vol. 6 No. 3:3 doi: 10:3823/063
Relacin entre obesidad y prevalencia de cncer en una cohorte de pacientes hipertensos

Antonio Grilo1, Juliana Ester Martn-Lpez2, Juan Santos Morano1, Elena Snchez Ruiz1, Mara Pilar Saez Rosa1, Carmen Almeida Gonzlez3 Resumen
Introduccin: La obesidad influye de forma negativa en la incidencia de ciertos cnceres. Dicha relacin es ms marcada cuando la obesidad se determina por el ndice cintura-cadera (ICC) que por el ndice de masa corporal (IMC). Nuestro estudio analiza la relacin entre el diagnstico de cncer y la obesidad medida en IMC, permetro abdominal (PA) e ICC en una cohorte de pacientes con hipertensin arterial. Material y mtodos: Se registraron los datos antropomtricos de 1550 pacientes hipertensos estudiados para conocer su etiologa y riesgo cardiovascular asociados y seguidos en una consulta de medicina interna. Los pacientes a los que no se les pudo tomar las medidas antropomtricas o que no completaron el estudio, quedaron excluidos. Se determin la incidencia de cncer en su evolucin, as como el antecedente de neoplasias previas. Resultados: El peso medio de la poblacin de estudio era de 84.83 (16.59) Kg y el 91.8% tena un IMC > 25 kg/m2. Un 7.7% estaban o fueron diagnosticados con algn tipo de cncer, siendo los ms frecuentes el de mama (14.2%), el de endometrio y colon (9.2%). La media de peso en pacientes con cncer era de 73.60 (7.9) Kg frente a 80.72 ( 12.1) Kg en pacientes sin cncer. Conclusin: No se hallaron diferencias estadsticamente significativas de una mayor prevalencia de cncer en los pacientes obesos incluidos en nuestro estudio. Palabras clave: cncer; factores de riesgo; ndice de masa corporal; obesidad; permetro abdominal; relacin cintura-cadera.
The association between obesity and cancer prevalence in a hypertensive patients cohort 1. Hospital Virgen de Valme, Unidad de Hipertensin y Riesgo Vascular. Servicio de Medicina Interna. Carretera Sevilla-Cdiz, Km. 548.9. Sevilla (41014). Fax: 955015258. Direccin de correo electrnico: dragrilo@telefonica.net 2. Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias (AETSA), Avenida de la Innovacin s/n, Edificio Renta Sevilla, 2 planta. Sevilla (41020). Fax: 955407238. Direccin de correo electrnico: esther.martin.lopez.sspa@juntadeandalucia.es estherilla2332@hotmail.com 3. Hospital Virgen de Valme, Departamento de Bioestadstica e Investigacin. Carretera Sevilla-Cdiz, Km. 548.9. Sevilla (41014).
Abstract
Obesity has a negative influence on the cancer incidence. This relationship is stronger marked when obesity is measured by the waist-hip ratio than by the Body Mass Index. Our study aims to analyze the relationship between cancer diagnosis and obesity measured as BMI, waist circumference and WHR (waisthip ratio). Anthropometric data were recorded in a cohort of 1550 hypertensive patients followed by internal medicine consultation. The patients who were not possible to take anthropometric measurements or who did not complete the study, were excluded. The incidence of cancer and history of previous neoplasms.
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The weight average was 84.83 ( 16.59) kg and a 91.8% had a BMI> 35 kg/m2. A 7.7% had some form of cancer, the most common cancer was breast cancer (14.2%), followed by endometrial and colon cancers (9.2%). The weight mean between cancer patients was 73.60 ( 7.9) kg versus 80.72 ( 12.1) kg in patients without cancer. We found no statistically significant differences about higher prevalence of cancer in obese patients included in our study. Keywords: Body mass index; neoplasms; obesity; risk factors; waist-hip ratio; waist circumference
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2011 Vol. 6 No. 3:3 doi: 10:3823/063
Introduccin
El cncer es una de las principales causas de mortalidad en la actualidad. Como factores etiolgicos se incluyen, entre otros, la dieta y el aumento del ndice de masa corporal (IMC) (1-4), especialmente la obesidad troncular con acmulo graso de localizacin abdominal(1;5-7). Se ha demostrado que la obesidad acta como factor negativo en la incidencia1, deteccin precoz (9) y pronstico (2;6;8) del proceso neoplsico. Los tipos de cncer ms frecuentemente asociados y con una mayor relacin con la obesidad son el endometrial 2, mama (en mujeres posmenopusicas), colon y rin (1-3). Se desconoce el nexo comn causal entre estas entidades ya que dicha interrelacin depende de determinados factores como la localizacin del cncer (5), la distribucin de la grasa corporal, el gnero (3;5) y las diferencias tnicas 3. A pesar de la dificultad de su estudio, publicaciones recientes abogan por una insulinresistencia (10;11) de base y por la intervencin, en el proceso tumoral, de factores de crecimiento similares a la insulina, adipoquinas, factores kappa y beta y productos resultantes del estrs oxidativo (1;2). De aqu su posible relacin con entidades como la arteriosclerosis 4, diabetes mellitus (4;6;11;12), Sndrome Metablico (4;6;11;12) o sndrome de apnea obstructiva del sueo (SAOS)5. Incluso se ha hablado del probable papel en la prevencin del cncer de la terapia con frmacos como la metformina o de ciertos hipotensores 1 como son los diurticos y los antagonistas del calcio (14;15). Por otra parte, se ha descrito una relacin ms marcada entre determinados tipos de cncer y el aumento del ndice cinturacadera que la relacin establecida con el IMC (1;6;7). Por lo tanto, el ndice cintura-cadera sera un indicador ms adecuado para el estudio de dicha asociacin si bien, esta relacin ha sido escasamente analizada en trabajos previos. Por lo anteriormente expuesto, la adquisicin de hbitos dietticos saludables y la reduccin de peso y por tanto de IMC podra disminuir significativamente de forma global tanto la incidencia 6 como la mortalidad del cncer. El objetivo principal de nuestro estudio fue analizar la relacin entre el diagnstico de cncer y la obesidad (medida en IMC, ndice cintura-cadera y permetro abdominal) en una cohorte de pacientes diagnosticados de hipertensin arterial esencial y con factores de riesgo cardiovascular elevados atendidos en una consulta de Medicina Interna. Como objetivos secundarios se analiz si exista relacin entre el uso de frmacos hipotensores del grupo de los diurticos y antagonistas de calcio, con el diagnstico de un proceso cancergeno.
Pacientes, material y mtodos

Se realiz un estudio observacional, longitudinal y retrospectivo de una cohorte de 1550 pacientes que haban sido valorados en una consulta externa de HTA y riesgo vascular del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Virgen de Valme y seguidos durante un periodo de tiempo de entre 1 a 25 aos (media de seguimiento, 11.2 aos). De cada uno de los pacientes incluidos en el estudio se registraron en una base de datos informtica las siguientes variables: (ANEXO 1)
ANEXO 1: Parmetros determinados
Edad Sodio (Na) Potasio (K) Calcio (Ca) Colesterol Total cHDL cLDL Triglicridos Creatinina Aclaramiento Cockroft Uratos Glucemia Hemoglobina glicosilada HOMA Homocisteina Aldosterona plasmtica Renina plasmtica HTA secundaria Disfuncin Diastlica Gramos alcohol/da Exbebedor N cigarrillos/dia Exfumador Presin Arterial consulta AMPA(1) MAPA(2) TAS_Med(3)_Diurna TAS_Med_Global TAS_Med_Nocturna TAD_Med(4)_Diurna TAD_Med_Global TAD_Med_Nocturna FC_Med(5)_Diurna FC_Med_Global FC_Med_Nocturna Presin Pulso FE (6) % ECO Septo en mm MicroAlbuminuria Otros frmacos PCO2 PCR alta sensibilidad Peso inicial Peso final Aos Pasados 1 visita Talla Cintura Cadera ndice Masa Corporal Sndrome Metablico Adiponectina Leptina Test Epworth SAOS
(1) AutoMedida de la Presin Arterial (2) Monitorizacin Ambulatoria de la Presin Arterial (3) Tensin Arterial Sistlica Media (4) Tensin Arterial Diastlica Media (5) Frecuencia Cardiaca Media (6) Fraccin de Eyeccin Cardiaca
Medidas antropomtricas: altura (metros), peso (kilogramos) en el momento de la incorporacin al estudio y su evolucin durante el seguimiento del paciente, el IMC (kg por m2) y el ndice cintura-cadera. Los criterios diagnsticos de obesidad y de sndrome metablico utilizados fueron los establecidos por la Sociedad Espaola para el Estudio de la Obesidad (SEEDO, 2007)7 y la NCEPATPIII (NacionalCholesterolEducationProgramAdultTreatment PanelIII)8. La presin arterial (mm Hg), medida con un oscilmetro OMRO modelo HEM-759-E siguiendo las directrices de la Sociedad Europea de HTA.
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Como criterios diagnsticos de HTA se utilizaron los establecidos por la Sociedad Europea de Hipertensin-Sociedad Europea de Cardiologa9;10. Tipohistolgicodecnceryao de diagnstico del mismo. Existencia de factoresderiesgocardiovascular asociados: Diabetes mellitus, tabaquismo, hiperlipidemia y antecedentes familiares de riesgo vascular. Tipodetratamientohipotensor agrupado en: diurticos, antagonistas de calcio (ACA); Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA); antagonistas del eje renina-angiotensina (ARA II), beta-bloqueadores (B-B), alfa-bloqueadores (A-B) u otros. Resultados de pruebas analticas y complementarias: Glucemia, creatinemia, perfil lipdico, protena C reactiva de alta sensibilidad (PCRhs), proterinuria y microalbuminuria: radiografa de trax, ecocardiografa, y ecografa o tomografa axial computerizada de localizacin abdominal. Criterios de inclusin Se incluyeron todos los pacientes con diagnstico de hipertensin arterial esencial que estuvieran con tratamiento hipotensor durante al menos un ao y que asistieran a la consulta de HTA de medicina interna por derivacin de otros niveles hasta completar su estudio y/o iniciar o continuar tratamiento. El diagnstico de hipertensin se realiz atendiendo a los criterios establecidos por la Sociedad Europea de Hipertensin9. Criterios de exclusin Se excluyeron del estudio aquellos pacientes en los que no se pudo tomar las medidas antropomtricas por discapacidad fsica, los que no completaron el estudio o los pacientes con diagnstico de hipertensin arterial secundaria. Anlisis estadstico Para el anlisis estadstico, y tras la depuracin inicial de los datos, las variables numricas se resumieron con medias y desviaciones tpicas o, si las distribuciones son asimtricas, con medianas y (P25-P75), y las variables cualitativas con tablas de frecuencias y porcentajes. Estas medidas se determinaron globalmente y segn grupos de las variables cncer (s/no) y cncer de mama (s/no). Asimismo, este anlisis se complement con distintas representaciones grficas segn el tipo de informacin (cuantitativa cualitativa). Para analizar las relaciones entre variables cualitativas se utilizaron tablas de contingencia y la prueba Chi-Cuadrada o bien, los mtodos no asintticos de Montecarlo y prueba Exacta. En el caso de que esta prueba resultase significativa en tablas 2x2 se obtuvieron estimaciones puntuales y por intervalo de confianza al 95% para la Odds Ratio. Para la comparacin de variables numricas entre dos grupos se realizaron tests de comparacin de medias t-Student, o en su defecto la prueba
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no paramtrica U de Mann-Whitney (segn proceda). En el caso de detectarse diferencias significativas, se determinaron intervalos de confianza para diferencias de medias al 95% que cuantificaron dichas diferencias. El anlisis de los datos se realiz con el programa SPSS 18.0 para Windows.
Resultados
La cohorte de estudio estaba formada por 1550 pacientes hipertensos, de los cuales un 49.4% eran mujeres y un 50.6% hombres. La edad media era de 59.28 aos (13.59) y prcticamente la totalidad (un 99.7%) estaban diagnosticados con HTA. Se excluyeron, tal y como se muestra en la figura 1, 21 pacientes por fallecimiento y 29 pacientes por no completar el estudio. Se excluy asimismo a aquellos pacientes que no dieron su consentimiento o los que no completaron el estudio.
FIGURA 1. Seguimiento de pacientes.
El peso medio de la poblacin de estudio era de 84.83 (16.59) Kg y atendiendo a la clasificacin de la OMS (OrganizacinMundialdelaSalud), el 91.8% tena un IMC>25 kg/m2, de los cuales un 32.7% entraba dentro de la categora de sobrepeso, mientras que un 31.9%, 17.6% y 9.6%, perteneca a las categoras de obesidad grado I, II y III, respectivamente. Sin embargo, atendiendo al diagnstico de obesidad definido por la IDF (InternacionalDiabetesFederation) como criterio para el diagnstico de sndrome de insulinresistencia, prcticamente la totalidad de los pacientes incluidos (un 99.9%) padecan sobrepeso u obesidad. La mediana observada de ndice de Masa Corporal (IMC) alcanzaba valores de 31.11 (27.85; 35.32) kg/m2. Criterios menos estrictos propuestos por la SEEDO (SociedadEspaolaparael EstudiodelaObesidad) colocaron a un 94.8% de los pacientes estudiados en un peso superior a los lmites normales, siendo el ms frecuente entre ellos la categora de obesidad grado I con un 34.7% del total. Por otra parte, en relacin al permetro abdominal, se analiz la frecuencia en funcin a distintos criterios diagnsticos esta-
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blecidos actualmente. Segn la IDF, el 77.3% de los pacientes cumpla criterios de obesidad (permetro abdominal superior a 94 cm en hombres y a 80 cm en mujeres). Un porcentaje similar de obesidad (74.8%) se observ al aplicar los criterios segn la NCEP-ATPIII (Nacional Cholesterol Education Program Adult TreatmentPanelIII), la cual establece un permetro abdominal en hombres mayor de 102 cm y mayor de 88 cm en mujeres. La media de permetro abdominal en ambos sexos fue de 105,33 ( 13.52) cm. En cuanto al ndice cintura-cadera, un 74.8% de los pacientes mostraba un valor superior a 0.85 en mujeres y 0.94 en hombres. El 26.8% de los pacientes presentaba valores de IMC superiores o iguales a 35 Kg/m2. En la figura 2 se muestran las frecuencias de obesidad entre los pacientes con cncer estratificados segn el IMC.
ll esta enfermedad durante este estudio o seguimiento. En la figura 3 se muestran los tipos de cncer hallados en este estudio. El peso era menor en aquellos pacientes con diagnstico de cncer (73.607.9 Kg) comparados con los no afectados por dicha patologa (80.7212.14 Kg). El 7.9% de los pacientes con Sndrome Metablico definido por la NCEP padecan cncer frente a un 8.2% segn los criterios definidos por la IDF para dicho sndrome. De los pacientes diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2 un 9.3% tena el diagnstico de cncer. No se hallaron diferencias estadsticamente significativas en cuanto a una mayor prevalencia de cncer en pacientes con IMC superior a 30 Kg/m2, con una diferencia de prevalencias del 15.5% (28% entre sujetos sin diagnstico de cncer y 12.5% entre los pacientes diagnosticados con algn tipo de neoplasia). No se hallaron tampoco diferencias significativas que relacionaran el IMC, el permetro abdominal o el ICC con el cncer de mama o con cualquier otro tipo de cncer analizado durante el estudio. En cuanto al tratamiento diurtico, tanto la toma de frmacos antagonistas de calcio como los diurticos de asa o ahorradores de potasio no mostraron diferencias significativas con respecto al aumento de incidencia de cncer.
FIGURA 2. Grados de obesidad entre pacientes con cncer.
Cumplan criterios de Sndrome Metablico 1379 pacientes (89%) segn criterios de la IDF y 939 pacientes (60.6%) segn la NCEP. Con relacin al tipo de tratamiento diurtico realizado, un 19.1% (296) de los pacientes tomaba diurticos de asa, un 36% (558) tiazidas y un 5% (78%) diurticos ahorradores de potasio. Un 27.4% (425) estaba en tratamiento con beta-bloqueadores, un 64.6% (1002) con antagonistas de los receptores de la angiotensina y un 41.7% (647) tomaba al menos un antagonista del calcio. De los pacientes incluidos en el estudio, 120 (7.7%) sufran algn tipo de cncer, entre los cuales los ms frecuentes eran el de mama con un 14.2%, el de endometrio y colon con un 9.2% y el de rin con un 5%. Un 39% de los pacientes estaban diagnosticados de cncer antes del estudio y un 61% desarro-
FIGURA 3. Frecuencia segn tipo de cncer.
Discusin
Nuestro estudio no hall una relacin significativa entre la presencia de obesidad (IMC>30 Kg/m2) permetro abdominal (>102 cm en hombres y 88 cm en mujeres) y la presencia de diagnstico neoplsico. Sin embargo, un metanlisis en el ao 2008 3 concluy que la presencia de un IMC elevado se asocia con un riesgo aumentado de desarrollar cncer y que esta asociacin difiere segn el gnero y el origen tnico de las distintas poblaciones de estudio. En la misma lnea de resultados,
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una revisin sistemtica publicada en 2007 (5), mostraba una relacin positiva entre la obesidad y el riesgo elevado de desarrollo de cncer colorrectal y que dicha relacin vara segn el gnero y la localizacin del tumor. Se desconocen las razones reales que justifiquen las diferencias existentes entre gneros pero podran estar relacionadas con las diferencias entre la distribucin de la adiposidad corporal y las concentraciones de testosterona entre hombres y mujeres.) Una posible causa de incongruencia entre nuestro resultado y el observado en estudios previos puede ser el tamao muestral empleado, aunque pocos estudios prospectivos previos utilizaron tamaos de muestra mayores. Con respecto a la posible relacin del desarrollo de cncer y el empleo de ciertos frmacos antihipertensivos, los resultados de nuestro estudio coinciden con los resultados aportados por un metaanlisis de 2008 11 en el que no se encontr relacin entre la administracin de frmacos antihipertensivos habituales y un riesgo bajo de padecer cncer. Una posible limitacin del estudio es la ausencia de datos acerca del momento del diagnstico de cncer lo que podra originar un problema descrito con frecuencia cuando se estudia la relacin entre obesidad y el desarrollo de cncer. Es la llamada causalidad inversa, es decir, la prdida de peso puede ser el resultado de una enfermedad subyacente ms que una causa y puede estar actuando como un factor de confusin. Con el objetivo de evitarlo, muchos estudios prospectivos excluyen a los participantes con diagnstico previo de enfermedad cardiovascular o cncer, lo que no se pudo llevar a cabo en nuestro estudio por motivos obvios. Otro motivo de sesgo frecuente en la literatura es que la procedencia de datos antropomtricos es el propio paciente. En estos casos se ha demostrado una sobreestimacin de parmetros como la altura y una infraestimacin del peso12. En nuestro estudio estos datos fueron recogidos de forma objetiva por un profesional sanitario, evitando estos sesgos. Sin embargo, desconocemos el peso exacto de los pacientes con diagnstico de cncer, previo al estudio y nuestro seguimiento posterior. Por otra parte, la duracin de nuestro estudio podra disminuir las posibilidades de detectar un efecto pro o antineoplsico tanto de la obesidad y el sobrepeso como de determinados frmacos, dada la historia natural de algunos tipos de cncer y los efectos a largo plazo no conocidos de ciertos medicamentos. Adems, la heterogeneidad demostrada entre los diferentes grupos tnicos podra limitar este estudio al no estar estratificado por raza, lo que puede haber enmascarado resultados importantes.
Un problema frecuente en el estudio de la relacin de la obesidad con el desarrollo de cncer es la ausencia de una nica definicin de sobrepeso u obesidad que sea usada de forma consensuada. Con mucha frecuencia se usa el IMC como medida de referencia, sin embargo, algunos estudios proponen el PA o el ICC como mejores medidas de la adiposidad que el IMC en trminos de riesgos de desarrollo de cncer3. El PA es una medida de la grasa subcutnea y visceral que puede ser determinada fcilmente y que se correlaciona bien con la forma y tamao corporal. No hay evidencia de que el ICC aporte mejor prediccin que el PA (7). Adems, el ICC es ms difcil de interpretar y requiere medidas adicionales de circunferencia de cintura y cadera por lo que se ha propuesto el PA como una medida ms aplicable a la prctica clnica diaria13. En esta relacin causal entre aumento de adiposidad y desarrollo de cncer pueden estar influyendo otros factores no biolgicos. Estudios sobre el cumplimiento del screening de cncer de mama y cervix y su relacin con la adiposidad, apoyan de forma general la hiptesis de que tener sobrepeso u obesidad se asocia con un descenso en el cumplimiento de dichos programas de screening (9). Por otra parte, la actividad fsica puede constituir otro factor de confusin que en nuestro estudio no ha sido considerado. Otros factores que pueden modificar los resultados y que no fueron incluidos en el presente estudio son el tabaco, la terapia hormonal sustitutiva, la menopausia y la densidad mamogrfica (los tres ltimos, especialmente en el cncer de mama). Como conclusin, y tras haber analizado la obesidad definida por distintos criterios diagnsticos en una cohorte de pacientes con HTA con factores de riesgo cardiovascular elevados, no encontramos diferencias significativas que establezcan una probable relacin entre dicha obesidad y el diagnstico de cncer. Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a una posible relacin entre la toma de diurticos y antagonistas del calcio y un descenso en la incidencia de procesos neoplsicos.
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lcera neurotrfica secundaria a herpes simple

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Figura 2. Postoperatorio inmediato de trasplante membrana amnitica (3 capas).

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Neurotrophic ulcer secondary to herpes simplex

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Neurofisiologa del aprendizaje y la memoria. Plasticidad Neuronal

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Figura N 1. Sinapsis. Secuencia de eventos involucrados en la trasmisin sinptica.

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Figura N 2. Vas de entrada y salida de estmulo de formacin del hipocampo.

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zacin y habituacin implica reflejos, sistemas sensoriales y motores. (Ver Figura N 4)

Mecanismos moleculares del almacenamiento de la memoria

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Neurophysiology of learning and memory. Synaptic plasticity.

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El sistema venoso cerebroespinal: Anatoma, fisiologa e implicaciones clnicas

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