P. 1
mien dich hoc cho cong nghe sinh hoc

mien dich hoc cho cong nghe sinh hoc

|Views: 410|Likes:
Được xuất bản bởiPham Anh Toan

More info:

Categories:Types, Research
Published by: Pham Anh Toan on Sep 06, 2011
Bản quyền:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

10/12/2012

pdf

text

original

Chương 1 KHÁI NIỆM VỀ MIỄN DỊCH HỌC

I. Mở đầu - Sinh vật ở trong môi trường sống buộc phải trao đổi tích cực với môi trường để tồn tại,phát triển và sinh sản. Sự trao đổi này là cần thiết tuy nhiên nó cũng thường xuyên mang lạicác nguy cơ có hại cho sinh vật bởi vì môi trường sống luôn chứa đầy những tác nhân gây bệnh, đặc biệt là các tác nhân vi sinh vật. Để thóat khỏi các nguy cơ này, trong quá trình tiếnhóa sinh vật đã hình thành và hoàn thiện dần các hệ thống - chức năng để bảo vệ cho chínhmình, một trong các hệ thống đó là hệ thống miễn dịch. Miễn dịch học là môn học nghiên cứu những hoạt động sinh lý cũng như bệnh lý của hệ thống miễn dịch. - Hệ thống miễn dịch có thể chia làm hệ thống miễn dịch không đặc hiệu (MDKĐH) và hệ thống miễn dịch miễn dịch đặc hiệu (MDĐH). Thuật ngữ miễn dịch không đặc hiệu còn có các tên gọi khác như miễn dịch tự nhiên, miễn dịch bẩm sinh. Thuật ngữ miễn dịch đặc hiệu cũng có các tên gọi khác như miễn dịch thu được, miễn dịch thích nghi. - Trong lịch sử tiến hóa của hệ miễn dịch, các đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu đươc hình thành rất sớm và phát triển đến lớp động vật có xương sống thì các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu mới được hình thành. Để thực hiện được chức năng bảo vệ cho cơ thể, hai loại đáp ứng miễn dịch trên đã hợp tác, bổ túc, khuyếch đại và điều hòa hiệu quả của đáp ứng miễn dịch. II. Hệ thống miễn dịch không đặc hiệu Hệ thống miễn dịch không đặc hiệu là hàng rào bảo vệ đầu tiên của cơ thể chống lại sự xâm nhập của vi sinh vật và các yếu tố lạ khác. Chúng bao gồm các thành phần không chuyên biệt (còn một số chức năng khác) và chuyên biệt thực hiện chức năng miễn dịch. 1. Các cơ chế không chuyên biệt tham gia vào đáp ứng MDKDH 1.1. Cơ chế cơ học Sự nguyên vẹn của da niêm mạc là hàng rào bảo vệ, ngăn chận sự xâm nhập của vi sinh vật. Mọi sự tổn thương như trong bỏng, rách da hoặc các thủ thuật tiêm truyền đều làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Ngoài ra còn có các hoạt động cơ học của lớp tiêm mao nhầy của hệ thống đường hô hấp trên nhằm loại bỏ và tống khứ các vi khuẩn, chất thải ra ngoài. Các phản xạ ho, hắt hơi cũng cho kết quả như vậy. Sự lưu thông và nhu động của đường tiêu hóa, đường tiết niệu, đường mật ngăn cản sự phát triển của vi khuẩn. 1.2. Cơ chế hóa học

1

Trong các dịch tiết tự nhiên có chứa các hóa chất có tác dụng diệt khuẩn không chuyên biệt. Ví dụ các axit béo trong tuyến bã, độ pH thấp của dịch âm đạo hạn chế sự tăng trưởng của vi khuẩn. Độ toan cao trong dịch vị có khả năng loại bỏ hầu hết các vi khuẩn. 1.3. Cơ chế sinh học Trên bề mặt da, đường tiêu hóa thường xuyên có mặt các vi khuẩn cộng sinh không gây bệnh. Các vi khuẩn này ngăn cản sự phát triển của các vi khuẩn gây bệnh bằng cách cạnh tranh chất dinh dưỡng, tiết ra các chất kềm khuẩn như colicin đối với vi khuẩn đường ruột. Bảng 1.1. Hệ thống đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu (không chuyên biệt)

2. Các cơ chế chuyên biệt tham gia vào đáp ứng MDKDH 2.1. Các thành phần dịch thể 2.1.1. Lysozym Là enzym có trong nước mắt, nước bọt, nước mũi, da (trong huyết thanh hàm lượng rất thấp). Lysozym có khả năng cắt cầu nối phân tử của màng vi khuẩn, do đó có khả năng làm ly giải một số vi khuẩn gram dương. Các vi khuẩn gram âm nhờ có vỏ bọc ở ngoài là peptidoglican nên không bị ly giải trực tiếp. Tuy nhiên khi vỏ ngoài bị thủng do tác dụng của bổ thể thì lysozym sẽ hiệp lực tấn công màng vi khuẩn. 2.1.2. Các protein viêm Là các protein được tạo ra trong pha cấp của phản ứng viêm như CRP (C-Reactive Protein, a1 antitrypsin, a1antichymotrypsin, haptoglobin). Trong đó CRP được sản xuất sớm nhất và có thể tăng gấp 100 lần so với bình thường. Vì vậy trong lâm sàng sử dụng định lượng CRP huyết thanh để chẩn đoán và theo dõi viêm nói chung. 2.1.3. Interferon (IFN)

2

Là một nhóm các polypeptid được sản xuất do các tế bào nhiễm vi rut tiết ra ( Interferon -a và b) hay do các tế bào lympho T hoạt hóa (Interferon-g). Các interferon có nhiều hoạt tính sinh học như cản trở sự xâm nhập và sự nhân lên của vi rut, kềm hảm sự tăng sinh của của một số tổ chức u, có khả năng hoạt hóa các đại thực bào và tăng biểu lộ các kháng nguyên hòa hợp mô giúp cho quá trình nhận diện kháng nguyên của tế bào lympho T. Các hoạt tính này không có tính đặc hiệu với kháng nguyên, có thể xảy ra với tất cả loại vi rut nên interferon được xếp vào hệ thống miễn dịch không đặc hiệu. 2.1.4. Bổ thể (complement, C) Hệ thống bổ thể bao gồm khoảng 25 loại protein huyết thanh tham gia vào cơ chế đề kháng tự nhiên của cơ thể và cả đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Trong huyết thanh bổ thể được sản xuất ở dưới dạng không hoạt động và có hai con đường hoạt hóa bổ thể: - Con đường cổ điển: bắt đầu từ C1q và khởi động bởi phức hợp kháng nguyên và kháng thể (KN-KT), trong đó kháng thể thuộc loại IgG hoặc IgM. - Con đường tắt: không phụ thuộc vào cơ chế miễn dịch đặc hiệu (không cần có sự hiện diện của kháng thể và khởi động từ C3). Các vi sinh vật và nhiều chất khác có thể lại hoạt hóa bổ thể theo con đường tắt như trực khuẩn Gram (+) hay gr (-), vi rut Dengue (sốt xuất huyết, nấm, ký sinh trùng, và một số chất khác như polysaccharid vi khuẩn (vi khuẩn lao, phế cầu). 2.2. Các thành phần tế bào 2.2.1. Các bạch cầu hạt Chiếm đa số trong bạch cầu máu ngoại vi (60-70%), có đời sống ngắn (3-4 ngày). Trong nhóm này bạch cầu hạt trung tính chiếm đa số và tham gia tích cực vào phản ứng viêm, chúng có khả năng thực bào và trong bào tương có các hạt chứa nhiều enzym tiêu đạm, enzym thủy phân như myeloperoxydase, elastase, cathepsin G, hydrolase, lactoferin, collagenase, lysozym. Các bạch cầu ái toan có vai trò trong đề kháng đối với ký sinh trùng, phản ứng dị ứng tại chổ. Các bạch cầu ái kiềm có vai trò tương tự như tế bào mast do trên bề mặt tế bào có các thụ thể đối với mảnh Fc của kháng thể IgE (FceR). Các tế bào được hoạt hóa khi có hiện tượng bắt cầu (liên kết chéo) giữa các IgE và kháng nguyên đặc hiệu giải phóng và tổng hợp các hoạt chất trung gian như histamin, serotonin, leucotrien. 2.2.2. Bạch cầu đơn nhân - Các tế bào này có nguồn gốc từ tủy xương lưu hành trong hệ tuần hoàn, nhưng khi xâm nhập vào các tổ chức thì biệt hóa thành các đại thực bào với các tên gọi khác nhau như tế bào Kupffer, tế bào bạch tuộc, tế bào xòe ngón tay. Chúng có khả năng thực bào rất mạnh nên có vai trò trong dọn dẹp các vật lạ, các tổ chức bị phá hủy, tế bào già cổi. - Khả năng thực bào của các bạch cầu hạt trung tính , bạch cầu đơn nhân / thực bào phụ thuộc vào sự liên kết giữa vi sinh vật đối với các thụ thể bề mặt của tế bào như thụ thể đối với C3b.

3

- Mỗi khi vi sinh vật được nhập nội bào trong các túi, tiếp theo là sự hòa màng với các thể tiêu bào. Quá trình diệt khuẩn xảy ra theo hai phương thức phụ thuộc oxy hoặc không phụ thuộc oxy tạo ra các sản phẩm như: O2 -, H2O2, OCl-, OH- và 1O2, lysozym, lactoferin, cathepsin G, enzym tiêu đạm. - Ngoài ra các tế bào đơn nhân/đại thực bào còn tham gia chủ động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu bằng cách biệt hóa thành các tế bào có chức năng trình diện KN cho các tế bào lympho T và tiết ra các cytokin (IL1, TNF,...) mở đầu cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. 2.2.3. Tế bào NK (natural killer cells) Có mặt trong tuần hoàn ngoại vi và có tỷ lệ từ 5-15% các tế bào lympho. Về hình thái thì nó giống tế bào lympho nhưng có những hạt lớn trong bào tương, tế bào NK không có các dấu ấn (marker) bề mặt của tế bào lympho T và tế bào lympho B. Tế bào NK có khả năng diệt các tế bào ung thư, tế bào nhiễm vi rut mà không cần được mẫn cảm trước và không bị giới hạn bởi phức hợp hòa hợp mô (không có tính đặc hiệu). III. Hệ thống miễn dịch đặc hiệu 1. Các thuộc tính cơ bản của MDĐH 1.1. Tính đặc hiệu Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu có nghĩa là các kháng thể hay các tế bào lympho T hiệu quả chỉ có thể gắn với kháng nguyên hay chính xác là các quyết định kháng nguyên đã được tiếp xúc trước đó. Ví dụ: nếu ta tiêm chủng phòng bệnh uốn ván thì hoạt tính miễn dịch chỉ bảo vệ cho cơ thể chống lại bệnh uốn ván mà thôi. 1.2. Tính phân biệt cấu trúc bản thân và cấu trúc lạ Bình thường hệ thống miễn dịch không tạo ra đáp ứng miễn dịch gây tổn thương cho các cấu trúc bản thân trong khi chúng lại có khả năng thải loại các cấu trúc ngoại lai từ cá thểkhác (không cùng thuộc tính di truyền). 1.3. Trí nhớ miễn dịch Đáp ứng miễn dịch được tạo ra khi tiếp xúc với kháng nguyên lần thứ nhất khác với đáp ứng miễn dịch khi tiếp xúc với chính kháng nguyên đó lần thứ hai được gọi là đáp ứng thứ phát : đáp ứng miễn dịch thứ phát xảy ra nhanh hơn, mạnh hơn và có thể chuyển thụ động bằng cách truyền các tế bào lympho mẫn cảm. 2. Các yếu tố dịch thể tham gia đáp ứng MDĐH Kháng thể là yếu tố dịch thể tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và có hai dạng: - Dạng lưu hành tự do trong dịch thể có khả năng kết hợp với các kháng nguyên (QĐKN) hoà tan đặc hiệu để dẫn đến các thay đổi sinh học.

4

- Dạng biểu lộ trên bề mặt các tế bào lympho B, có vai trò là thụ thể kháng nguyên của tế bào B còn được gọi là các globulin bề mặt (sIg). Về bản chất, kháng thể là một globulin và chúng có những đặc điểm cấu trúc để thực hiện được chức năng miễn dịch nên được gọi là globulin miễn dịch (immunoglobulin). Căn cứ vào sự di chuyển trên điện trường người ta còn gọi chúng với tên chung là globulin gamma, tuy nhiên thực tế còn có các lớp di chuyển trên điện trường thuộc cả khu vực globulin a và b. Các globulin miễn dịch có khả năng nhận dạng rất nhiều quyết định kháng nguyên khác nhau. Khi kết hợp với kháng nguyên đặc hiệu, kháng thể có khả năng hoạt hóa bổ thể và khi bổ thể được hoạt hóa sẽ dẫn đến nhiều hoạt tính sinh học khác như hiện tượng opsonin hóa tạo điều kiện dễ cho thực bào, ly giải tế bào đích, trung hòa các độc tố của vi khuẩn, gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC). 3. Các thành phần tế bào tham gia đáp ứng MDĐH Các tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chủ yếu là các tế bào lympho có nguồn gốc từ tế bào mầm trong tủy xương, sau đó biệt hóa theo hai con đường khác nhau để tạo nên hai quần thể lympho có chức năng khác nhau: tế bào lympho T và tế bào lympho B. Tế bào lympho T biệt hóa ở tuyến ức, chịu trách nhiệm về đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào trong khi tế bào lympho B biệt hóa trong túi Fabricius ở loài chim và trong tủy xương ở các động vật cấp cao khác, khi các thụ thể bề mặt tế bào lympho B kết hợp với các kháng nguyên đặc hiệu và cùng với các tín hiệu khác sẽ làm cho tế bào lympho B tăng sinh rồi biệt hóa thành các tương bào để sản xuất ra kháng thể có tính đặc hiệu tương ứng. Ngoài ra để thực hiện được chức năng miễn dịch đặc hiệu còn có các tế bào khác cùng tham gia vào như tế bào trình diện kháng nguyên, dưỡng bào, bạch cầu hạt trung tính..v..v.. 4. Các phương thức đáp ứng MDĐH Cơ chế đáp ứng miễn dịch đặc hiệu được thể hiện hoặc bằng cách tạo ra các kháng thể hoặc qua trung gian của các tế bào lympho T hoặc cả hai. Phương thức đáp ứng kiểu nào tùy thuộc bản chất và vị trí xâm nhập của kháng nguyên. 4.1. Miễn dịch dịch thể Các kháng thể có thể bất động các vi sinh vật, ngăn cản khả năng dính của vi sinh vật với các thụ thể trên bề mặt của tế bào thực bào, trung hòa độc tố, hoạt hóa bổ thể làm ly giải tế bào đích, hiện tượng opsonin hóa làm dễ cho sự thực bào. Kháng thể được tạo ra bởi các tương bào do sự biệt hóa và tăng sinh dòng tế bào lympho B được kích thích bởi các kháng nguyên. Sự tương tác giữa kháng nguyên và tế bào lympho B có thể xảy ra bởi hai cơ chế:phụ thuộc tế bào lympho T hoặc không phụ thuộc tế bào lympho T.

5

Hình 1.1. Cơ chế hoạt động của globulin miễn dịch đối với tác nhân gây bệnh 4.1.1. Đáp ứng miễn dịch dịch thể không phụ thuộc tế bào lympho T Đáp ứng này được quyết định bởi cấu trúc của kháng nguyên, đặc biệt là các phân tử có cấu trúc trùng lập với các quyết định kháng nguyên lập lại, ví dụ nhiễm trùng Streptococcus pneumoniae. Do tính chất cấu trúc như vậy sẽ làm cho các tế bào thực bào nhận diện dễ dàng các quyết định kháng nguyên

6

và tạo nên những liên kết chéo, kích thích sự hoạt hóa tế bào lympho B biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể . Như vậy sự hoạt hóa tế bào B lúc khởi đầu là không phụ thuộc tế bào lympho T, kháng thể tạo ra chủ yếu là IgM và không có trí nhớ miễn dịch và đáp ứng miễn dịch không bền vững. 4.1.2. Đáp ứng miễn dịch dịch thể phụ thuộc tế bào lympho T Đáp ứng này có vai trò rất lớn trong miễn dịch chống nhiễm trùng có độc tố, ví dụ bệnh bạch hầu và uốn ván. Khi kháng nguyên kết hợp với các thụ thể bề mặt tế bào, sẽ được nhập nội bào trong các túi thực bào (phagosome). Ở đây kháng nguyên sẽ phân cắt thành các peptid bởi các enzym tế bào. Sau đó các peptid sẽ được vận chuyển đến bề mặt tế bào cùng với phân tử hòa hợp mô chủ yếu bậc II, gọi tắt là MHC bậc II. Phân tử MHC trình diện peptid kháng nguyên với thụ thể đặc hiệu của tế bào lymphoTCD4+ (tế bàoTh2) gọi tắt là TCR (T cellreceptor).

Hình 1.2. Các hình thức đáp ứng miễn dịch dịch thể 4.2. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào có thể thực hiện qua hai cơ chế: (1) liên quan đến tế bào lympho TCD4+ ( tế bào Th1 ) nhận diện kháng nguyên do phân tử MHC bậc II trình diện trên bề mặt

7

các đại thực bào, (2) liên quan đến tế bào lympho TCD8+( tế bào T độc tay gọi tắt là tế bào Tc), nhận diện kháng nguyên do phân tử MHC bậc I trình diện trên các tế bào có nhân . 4.2.1. Vi sinh vật gắn túi thực bào (đáp ứng của tế bào lympho TCD4+) Khi các vi khuẩn lao, vi khuẩn hủi xâm nhập vào cơ thể, vi sinh vật lập tức được thực bào. Trong tế bào các vi khuẩn phát triển các cơ chế ngăn cản sự phá hủy của đại thực bào ví dụ sản xuất fibronectin, các enzym khử con đường diệt khuẩn cần oxy, ngăn cản hòa màng với các thể tiêu bào. Các vi khuẩn nhân lên trong các túi nội bào và sản xuất các peptid , các peptid sẽ được vận chuyển đén màng và được phân tử MHC bậc II trình diện với tế bào Th1. Tế bào Th1 sản xuất IL-2, IFN-g, TNF (tumour necrosis factor) tác động trở lại đại thực bào, riêng IFN-g và TNF-a hiệp đồng tác động trên hai con đường diệt khuẩn của đại thực bào (phụ thuộc oxy và không phụ thuộc oxy). TNF-a có vai trò tạo u hạt, yếu tố hóa hướng động các bạch cầu và bộc lộ các yếu tố dính trên bề mặt các tế bào nội mạc giúp các bạch cầu xuyện mach.

Hình 1.3. Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đối với mycobacterium 4.2.2. Kháng nguyên vi sinh vật tự do trong bào tương (đáp ứng của tế bào TCD8+)

8

Phổ biến nhất là các kháng nguyên vi rut, mặc dầu một số vi khuẩn như Listeria monocytogenes có thể thoát khỏi các túi nội bào vào bào tương. Các vi rut vào tế bào bằng cách gắn vào các thụ thể đặc hiệu, ví dụ thụ thể CD21 đối với virut Epstein- Barr, thụ thể CD4 đối với phân tử gp120 của HIV,... Vị trí phân bố các thụ thể là một trong các yếu tố quyết định ái tính tổ chức của vi sinh vật. Ví dụ : các vi rut bệnh dại gắn với thụ thể acetylcholin có ở các tiếp hợp thần kinh, do đó có khả năng truyền mầm bệnh đến thần kinh trung ương. Một khi đã vào tế bào , các virut sao chép và dịch mã, các protein của vi rut đổ vào bào tương và vận chuyển đến hệ lưới nội mô thô , sau đó chúng được vận chuyển cùng phân tử MHC bậc I đến màng tế bào trong những cái túi. Phức hợp peptid KN-MHC được nhận diện bởi các thụ thể đặc hiệu với kháng nguyên có trên tế bào lympho TCD8+ (Tc), những tế bào này có khả năng tiêu diệt tế bào đích bằng các enzym từ tế bào lympho Tc đổ vào tế bào đích và gây chết tế bào (apoptosis). Ngoài ra còn có cơ chế thứ hai thông qua các cytokin TNF-a, IFN-g do tế bào lympho Tc tiết ra sẽ điều biến sự tổng hợp protein ở tế bàođích gây chết tế bào.

9

Hình 1.4. Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đối với các vi rút IV. Ứng dụng gây miễn dịch để phòng ngừa nhiễm trùng Ngăn ngừa bệnh bằng cơ chế miễn dịch đã chứng tỏ sự hiểu biết về bệnh nhiễm trùnghoặc khả năng miễn dịch của lịch sử loài người, ví dụ dùng vảy đậu mùa để ngửi nhằm ngăn ngừa bệnh đậu mùa đã được nhắc đến từ 590 năm trước công nguyên tại Trung Quốc. Ngày ra đời của ngành miễn dịch học đánh dấu bởi sự thành công của Edward Jenner trong chủng ngừa đậu mùa (1798) và gần một thế kỷ sau, người ta hiểu biết về vấn đề chủng ngừa nhờ những thành công của L. Pasteur. Thời kỳ đáng ghi nhớ cho việc gây miễn dịch ở người là năm 1885. Cậu bé Joseph Meister đã được tiêm vắc xin chống bệnh chó dại lần đầu tiên. 1. Miễn dịch chủ động Miễn dịch chủ động đặt căn bản trên cơ chế miễn dịch tương ứng với sự đề kháng với tác nhân vi sinh vật, có thể thực hiện được mà không có nguy cơ gây nhiễm trùng cho vật chủ. Mức độ đáp ứng có được phụ thuộc vào miễn dịch tự nhiên đối với bệnh. Ví dụ các kháng thể lưu hành trong máu trực tiếp đối với phế cầu khuẩn sẽ ngăn cản khả năng nhiễm bệnh nặng do chúng làm cho vi khuẩn nhạy cảm hơn với các cơ chế thực bào. Kích thích đáp ứng miễn dịch có thể thực hiện với polysacarid vách tế bào vi khuẩn mà không cần gây nhiễm với phế cầu khuẩn thực sự. Khi được gây mẫn cảm với kháng nguyên, cơ thể sẽ khởi động một loạt đáp ứng ở mức tế bào và dịch thể, điển hình với những tính chất: đặc hiệu, đa dạng, hiệu ứng phân tử vàcó trí nhớ miễn dịch 2. Miễn dịch thụ động Miễn dịch thụ động do sử dụng kháng thể đặc hiệu. Thực tế thường dùng điều trị các bệnh gây ra bởi độc tố như uốn ván, kháng thể chống nọc độc của rắn. Miễn dịch thụ động thường ngắn do kháng thể bị giáng hoá trong khi đáp ứng miễn dịch chủ động không được tạo ra, không có trí nhớ miễn dịch nên vật chủ không được bảo vệ trong lần nhiễm sau. Miễn dịch thụ động xảy ra ở thời kỳ sơ sinh do kháng thể thuộc lớp IgG của mẹ truyền qua nhau thai đủ cung cấp tạm thời khả năng bảo vệ đối với nhiễm trùng trong thời kỳ đầu sau sinh. Một khi kháng thể của mẹ giáng hoá thì đứa trẻ sẽ nhạy cảm nhiễm trùng trừ khi nó phát triển được đáp ứng miễn dịch chủ động. Miễn dịch thụ động sử dụng globulin miễn dịch người, huyết thanh động vật hoặc huyết tương và các chế phẩm của chúng. Cần quan tâm đến các phản ứng phản vệ, bệnh huyết thanh, nhiễm trùng kèm theo như nhiễm vi rut viêm gan B..v..v.. 3. Nguyên tắc kháng nguyên của một số loại vắc xin 3.1. Vắc xin vi rut và vi khuẩn bất hoạt hoặc giảm độc lực Các vắc xin vi khuẩn giảm độc lực như lao, các chúng vô hại Salmonnella typhi, Vibrio cholerae, Bordetella pertussis. Vắc xin này thường có hiệu quả hạn chế và thời gian miễn dịch ngắn. Các vắc xin vi rut giảm độc lực có vẻ hiệu quả hơn, ngư.i ta chiết xuất vi rut giảm hoạt từ môi trường nuôi cấy

10

chuyển tế bào nhiều lần như bại liệt, sởi, sốt vàng. Các vắcxin vi rut bất hoạt như cúm, chó dại và viêm não Nhật bản B. Các vắc xin vi rut thường cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu lâu dài, có thể cho trẻ có khả năng bảo vệ suốt đời . 3.2. Vắc xin tinh khiết Sử dụng kháng nguyên tinh khiết để ngăn ngừa bệnh gây ra do độc tố vi khuẩn. Ví dụ giải độc tố (toxoide) vô hại mà không làm mất tính kháng nguyên, dùng trong vacxin bạch hầu và uốn ván. Sử dụng kháng nguyên polysacarid của phế cầu khuẩn, tuy nhiên polysacarid không đủ kích thích tạo ra các tế bào có trí nhớ miễn dịch. Vắc xin viêm gan vi rut B sử dụng các peptid kháng nguyên vỏ bằng phương pháp tái tổ hợp gen bằng công nghệ sinh học. 3.3. Vắc xin tổng hợp Dựa trên sự tổng hợp những đồng phân (polymer) chuổi thẳng hoặc nhánh (3-10 axit amin) dựa trên cấu trúc đã biết của kháng nguyên vi sinh vật. Tuy nhiên bản thân peptid tổng hợp thường sinh miễn dịch yếu do đó phải gắn với protein để kích thích đáp ứng miễn dịch . 3.4. Vắc xin vec tơ vi rut sống Người ta đưa gen mã hoá kháng nguyên vi rut gây bệnh vào cơ thể vật chủ thông qua một vi rut khác lành tính. Như vậy vi rut được sử dụng như nguồn kháng nguyên trong cá nhân đó. Tiêm vắc xin vi rut này vào trong nhiều loài vật đã gây được đáp ứng miễn dịch dịch thể lẫn tế bào đối với kháng nguyên do gen lạ sản xuất, tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa được thử nghiệm ở người bởi vì sự an toàn nhưng triển vọng của nó thì không còn bàn cải.

Chương 2 TỔ CHỨC VÀ TẾ BÀO CỦA HỆ MIỄN DỊCH
I. Tổ chức lympho Tổ chức lympho gồm có các tế bào lympho, tế bào biểu mô và các tế bào đệm được phân bổ vào một tổ chức độc lập có nang bao bọc hoặc được phân bổ dưới dạng một tổ chức lympho lan tỏa không có nang bao bọc. Các tổ chức lympho chứa các tế bào lympho ở các giai đoạn phát triển khác nhau được phân loại thành: - Tổ chức lympho sơ cấp (trung ương): gồm tuyến ức, túi Fabricius (ở loài lông vũ) hoặc tủy xương (ở động vật có vú). - Tổ chức lympho thứ cấp (ngoại vi): gồm lách, hạch bạch huyết và tổ chức lympho liên kết với niêm mạc. 1. Tổ chức lympho sơ cấp Tổ chức lympho sơ cấp là nơi mà quá trình biệt hóa của các tế bào lympho không cần sự kích thích của kháng nguyên.

11

Tất cả các tế bào của hệ miễn dịch đều được sinh ra trong tủy xương từ các tế bào mầm (stem cells). Một quần thể các tế bào mầm tiền thân của tế bào lympho T ( pre -T cells) sẽ rời tủy theo đường máu đến một tổ chức có hai thùy ở dưới cổ, đó là Tuyến ức, tại đây chúng tiếp tục biệt hóa thành các tế bào lympho T trưởng thành (mature T cells). Một quần thể các tế bào mầm khác tiền thân của tế bào lympho B (pre-B cells) sẽ đi đến túi Fabricius hay tiếp tục ở lại tủy xương để biệt hóa thành các tế bào lympho B trưởng thành (mature B cells). Như vậy, tuyến ức và túi Fabricius (hoặc tủy xương) là những tổ chức lympho sơ cấp mà ở đó các tế bào lym pho đến cư trú đầu tiên và khi rời khỏi nơi ấy, chúng đã thu được những yếu tố di truyền quan trọng cho phép chúng nhận biết được các kháng nguyên tự thân để dung nạp và nhận biết các kháng nguyên lạ để loại bỏ. Có thể nói tổ chức lympho sơ cấp như một loại trường học dành riêng để huấn luyện các tế bào lympho. Chính ở tại tủy xương mà các tế bào lympho B có được các Ig (Immunoglobulin) đầu tiên và cũng chính ở tại tuyến ức mà các tế bào lympho T có được các chất tiếp nhận kháng nguyên (T cell receptor,TCR) đầu tiên xuất hiện trên màng tế bào. 1.1. Tuyến ức (Thymus) 1.1.1. Cấu trúc Trong quá trình phát triển của cá thể, tuyến ức là tổ chức lympho được hình thành sớm nhất vào khoảng tuần lễ thứ 6 của thai kỳ, đạt tỷ lệ lớn nhất vào thời sơ sinh và bắt đầu thoái triển vào tuổi dậy thì nhưng không bao giờ biến mất hoàn toàn. Về cấu trúc thì tuyến ức ở động vật có vú là một tổ chức lympho biểu mô, nằm trong lồng ngực ở phía trước tim và các mạch máu lớn, phân làm 2 thùy, mỗi thùy lại phân làm nhiều tiểu thùy ngăn cách với nhau bởi một bè tổ chức liên kết. Về phương diện mô học, tuyến ức được chia thành 2 vùng: vùng vỏ và vùng tủy. Các tế bào biểu mô của tuyến nối với nhau thành một mạng lưới, thưa thớt ở vùng vỏ nhưng lại dày đặc ở vùng tủy mà có lẽ chúng có chức năng trong quá trình biệt hóa của các tế bào lympho. Ngoài ra trên mạng lưới tế bào biểu mô còn có các tế bào dạng bạch tuộc (interdigitating cells) mang nhiều phân tử MHCII mà người ta cho rằng chúng cần thiết cho các tế bào lympho trong việc học để nhận biết kháng nguyên tự thân. Trong vùng tủy cũng thấy các tiểu thể Hassal, chức năng chưa được biết, có thể đóî là nơi chứa các tế bào biểu mô bị thoái hóa. Các tế bào lympho khi chưa rời khỏi tuyến ức thì được gọi chung là các tế bào tuyến ức (thymocytes) có sự phân bổ khá khác biệt. Ở vùng vỏ, các tế bào tuyến ức phân bổ dày đặc với rất nhiều hình ảnh phân chia (ước lượng sự phân chia cao gấp 7 lần hơn các nơi khác). Ở vùng tủy, tế bào tuyến ức thưa thớt hơn và có kích thước nhỏ, đây chính là các tế bào lympho T đã trưởng thành chuẩn bị rời tuyến ức để đi vào tuần hoàn đến cư trú tại các tổ chức lympho thứ cấp.

12

1.1.2. Chức năng Thử nghiệm của Miller cắt bỏ tuyến ức ở chuột nhắt sơ sinh nhận thấy chuột con có các biểu hiện như mất khả năng thải loại mảnh ghép, giảm rõ rệt đáp ứng miễn dịch tạo kháng thể đối với một số lớn kháng nguyên (kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức), giảm số lượng tế bào lympho T trong máu và trong các tổ chức lympho thứ cấp. Sau khi nuôi từ 2 đến 3 tháng, chuột không lớn, lông xù, ỉa chảy kéo dài,... gọi là mắc bệnh còi (wasting disease). Như vậy rõ ràng tuyến ức là trường học để đào tạo và huấn luyện các tế bào tuyến ức non trẻ trở thành các tế bào lympho T trưởng thành đảm nhiệm nhiều chức năng chuyên biệt, đặc biệt là chúng chịu trách nhiệm trong đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (cell mediated immunity) và điều hòa đáp ứng miễn dịch. 1.2. Túi Fabricius (Bursa Fabricius) 1.2.1. Cấu trúc Túi Fabricius chỉ thấy ở loài lông vũ, đây cũng là một tổ chức dạng lympho biểu mô được hình thành sớm nhưng cũng thoái triển sớm. Khởi đầu, nó là một cái túi lòng hẹp, thông với ổ nhớp (cloaca), niêm mạc cơ và thanh mạc tiếp liền với các thành phần tương ứng của đường tiêu hóa nhưng các liên bào ở đây không có các tế bào tiết nhầy. Túi nầy sinh ra các chồi là các nang lympho biểu mô cũng chia làm 2 vùng: + Vùng tủy gồm các liên bào là các tế bào lưới, đại thực bào và các tế bào lympho non đang phân chia. + Vùng vỏ, ngoài liên bào là các tế bào lympho B trưởng thành và một số tương bào (plasmocyte). Động vật có vú, không có túi Fabricius nhưng thay vào đó là có những đám tế bào tạo máu ở trong gan phôi hoặc ở trong tủy xương của độüng vậût trưởng thành, chính các tế nào nầy sẽ phát triển thành các tế bào lympho B. Vậy tủy xương là tổ chức tương đương với túi Fabricius về mặt chức năng. 1.2.2. Chức năng Nếu cắt bỏ túi Fabricius ở phôi gà trước ngày thứ 17 thì thấy: gà không có khả năng đáp ứng tạo kháng thể, trong máu không có các globulin miễn dịch, vùng cư trú dành cho tế bào lympho B trong các tổ chức lympho thứ cấp thưa thớt, không có các nang lympho và không thấy xuất hiện các trung tâm mầm. Như vậy rõ ràng túi Fabricius và tủy xương là nơi biệt hóa và trưởng thành của dòng tế bào lympho B là các tế bào có tiềm năng sinh kháng thể, chịu trách nhiệm chính trong đáp ứng miễn dịch dịch thể. 2. Tổ chức lympho thứ cấp Lách, hạch bạch huyết, tổ chức lympho niêm mạc,... cấu thành tổ chức lympho thứ cấp. Nơi sinh sống của các tế bào lympho đã trưởng thành đến từ các tổ chức lympho sơ cấp và là nơi gặp gỡ với các đại thực bào. Chính trong những tổ chức lympho thứ cấp nầy mà các đáp ứng miễn dịch được thực hiện. 2.1. Hạch bạch huyết

13

Hạch bạch huyết ở người thường có hình hạt đậu, phía lõm gọi là rốn hạch nơi các mạch máu đến và đi. Nếu bổ dọc một hạch bạch huyết ta thấy hạch được bao bọc bởi một bao collagen có các nhánh ăn sâu vào nhu mô hạch và có thể phân biệt làm 3 vùng: - Vùng vỏ: Là vùng tế bào lympho B còn gọi là vùng không phụ thuộc tuyến ức. Ở đây các tế bào lympho bố trí sát nhau tạo ra các nang lympho sơ cấp. Khi có kháng nguyên kích thích, các nang sơ cấp phát triển rộng xuất hiện các nang thứ cấp. - Vùng cận vỏ: Là vùng tế bào lympho T còn gọi là vùng phụ thuộc tuyến ức. Nếu một nơi nào đó trên da bị kháng nguyên xâm nhập thì sẽ có sự tăng sinh của các tế bào lympho T tại vùng cận vỏ nầy, ngược lại khi cắt bỏ tuyến ức hoặc khi tuyến ức bị teo thì vùng cận vỏ chứa rất ít tế bào. - Vùng tủy: Có nhiều xoang bạch mạch, tổ chức liên kết và một ít lympho xâm nhập từ vùng cận vỏ vào. Hạch bạch huyết là một tổ chức lympho thứ cấp, có trách nhiệm thanh lọc kháng nguyên khi chúng xâm nhập vào cơ thể bằng đường bạch huyết (chủ yếu qua da). Do vậy, hạch thường nằm tại nơi phân nhánh của các bó mạch bạch huyết. 2.2. Lách Lách không chỉ là một tổ chức lympho thứ cấp mà còn là cơ quan tạo máu trong thời kỳ bào thai và cả lúc trưởng thành ở một số động vật . Lách cũng được bao bọc bởi một bao collagen và khi cắt dọc thấy 2 vùng: - Vùng tủy đỏ: Là nơi phá hủy các hồng cầu già - Vùng tủy trắng: Là nơi tập trung các tế bào lympho gồm 2 vùng nhỏ: + Vùng tập trung tế bào lympho T là vùng chung quanh tiểu động mạch lách, còn gọi la vùng phụ thuộc tuyến ức của lách. + Vùng tập trung tế bào lympho B tạo thành các nang lympho là vùng cũng trong tủy trắng nhưng không bao quanh động mạch, còn gọi là vùng không phụ thuộc tuyến ức của lách. Khi có kháng nguyên kích thích, các nang lympho sơ cấp sẽ phát triển thành các nang thứ cấp chứa các tế bào lympho dưới dạng hoạt động tương tự như các nang thứ cầp trong hạch bạch huyết. Ngoài chức năng của lách đối với hệ tạo máu, về phương diện miễn dịch học có thể xem lách như một màng lọc lớn để xử lý các kháng nguyên xâm nhập cơ thể bằng đường máu. 2.3. Các tổ chức lympho liên kết với niêm mạc (MALT) Các tổ chức lympho thứ cấp không có nang bao bọc còn gọi là tổ chức lympho liên kết với niêm mạc (MALT = Mucosa-associated lymphoid tissu) vì nó nằm ở dưới vùng niêm mạc của nhiều cơ quan và tổ chức khác nhau. Một trong những tổ chức lympho liên kết niêm mạc quan trọng là hạch hạnh nhân nằm quanh vùng hầu (gồm tuyến hạnh nhân khẩu cái, lưỡi, vòm và hầu) hình thành vòng Waldeyer.

14

Đây là nơi chứa nhiều tổ chức lympho dưới dạng các nang lympho thứ cấp. Ở đường tiêu hóa, tổ chức lympho liên kết niêm mạc chia làm 2 loại. loại tập trung và loại phân tán: + Các mảng Peyer là nơi tập trung các tế bào lympho tạo thành các nang với số lượng từ 200 đến 300 mảng, các mảng nầy nằm về phía bờ tự do của ruột. + Các tế bào lympho loại phân tán thì rãi dọc theo niêm mạc đường tiêu hóa kể cả ruột thừa. Dọc theo niêm mạc phế quản và niêm mạc đường tiết niệu sinh dục cũng có nhiều tổ chức lympho niêm mạc tương tự. Thành phần tế bào ở tổ chức lympho niêm mạc gồm cả tế bào lympho B và T nhưng các tế bào lympho B sản xuất kháng thể IgA tiết là chiếm đa số (IgA tiết là một kháng thể có khả năng đi qua lớp niêm mạc và giúp niêm mạc chống đỡ với sự xâm nhập của các vi sinh vật). Vậy có thể nói rằng tổ chức lympho niêm mạc có vai trò rất quan trọng trong các đáp ứng miễn dịch tại chổ.

Sơ đồ 2.1. Liên hệ giữa tổ chức và tế bào lympho 3. Liên hệ giữa tế bào và tổ chức lympho 3.1. Sự di chuyển của tế bào lympho Các tế bào non dòng lympho xuất phát từ tế bào mầm của tủy xương sẽ theo đường máu đến tổ chức lympho sơ cấp tương ứng, tại đây chúng được huấn luyện thành các tế bào lympho B hoặc T trưởng thành nhưng chưa tiếp xúc với kháng nguyên nên gọi là các tế bào còn trinh (virgin cells). Các tế bào đó lại được chuyển vận bằng đường máu đến các tổ chức lympho thứ cấp có hoặc không có nang bao bọc mà ở đấy chúng có thời gian sống từ vài tuần cho đến vài năm. Mỗi ngày có khoảng 109 tế bào lympho rời khỏi các tổ chức lympho sơ cấp để đến tổ chức lympho thứ cấp và sẽ vào đúng vị trí nhất định dành cho chúng để thực hiện chức năng của mình khi có kháng nguyên xâm nhập. 3.2. Sự tái tuần hoàn của các tế bào lympho Các tế bào lympho sau khi đến các tổ chức lympho sơ cấp không ở cố định tại chổ mà luôn luôn có sự tái tuần hoàn. Một số tế bào sau khi đến lách, bạch huyết, tổ chức lympho niêm mạc,... thực hiện chức năng của nó rồi chết đi. Một số khác thì lại tiếp tục ra đi bằng đường bạch huyết, trở lại máu rồi quay

15

trở lại hạch hoặc lách,... và cứ như thế tạo thành một nhóm các tế bào tuần hoàn nhiều năm trong cơ thể. Mỗi giờ có khoảng 1-2% tổng lượng tế bào lympho lưu thông trên các con đường nói trên, sự lưu thông nầy là cần thiết để giúp cho tế bào trở về đúng nơi cư ngụ của mình và giúp cho chúng có điều kiện tiếp xúc với các kháng nguyên xâm nhập. Vì mỗi tế bào lympho chỉ đặc hiệu cho một loại kháng nguyên cho nên nếu không có sự lưu thông liên tục nầy thì các lymphosẽ khó tìm gặp được kháng nguyên tương ứng một cách kịp thời.

Sơ đồ 2.2. Nhiệm vụ của các tế bào lympho trong tổ chức lympho II. Các tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch 1. Nguồn gốc

16

Hình 2.1. Sơ đồ biệt hoá các dòng tế bào từ tế bào mầm Tất cả các tế bào của hệ miễn dịch đều phát xuất từ các tế bào mầm vạn năng tại tủy xương. Các tế bào nầy biệt hóa thành 2 dòng tế bào chính: - Dòng lympho: Các tế bào mầm chung của dòng lympho biệt hóa tiếp thành các tế bào tiền B hoặc tiền T, theo thứ tự các tiền tế bào nầy sẽ rời tủy xương đến tổ chức lympho sơ cấp. Ngoài ra còn có một quần thể lympho thứ 3 gọi là lympho “nuls” có những tính chất rất khác với 2 quần thê ølympho trên mà nguồn gốc chưa được xác định một cách rõ ràng. - Dòng tủy: Các tế bào mầm chung của dòng tủy sẽ biệt hóa tiếp thành các bạch cầu đơn nhân, các bạch cầu hạt và tiểu cầu ... 2. Các tế bào dòng lympho 2.1. Tế bào lympho B 2.1.1. Biệt hóa Các tế bào mầm dòng lympho biệt hóa thành các tế bào tiền B khởi đầu bằng sự tổng hợp chuỗi nặng  muy) trong bào tương nhưng chưa có chuỗi nhẹ. Tiếp theo là sự tổng hợpchuỗi nhẹ mà phần lớn ( thuộc typ  kapa), chuỗi nặng và chuỗi nhẹ ghép lại thành phân tử Ig trong bào tương gọi là CIg ( (cytoplasma immunoglobulin). Các CIg của tế bào tiền B sau đó được biểu lộ lên bề mặt tế bào gọi là SIg (surface immunoglobulin). Ở các tế bào lympho B trưởng thành đều có SIg thuộc lớp IgM hoặc phối hợp giữa lớp IgM và IgD

Hình 2.2 Sơ đồ biệt hoá của tế bào lympho B 2.1.2. Dấu ấn Các tế bào lympho B chiếm khoảng 5-15% tế bào lympho của máu. Trong quá trình biệt hóa, chúng biểu lộ một số dấu ấn bề mặt (surface marker), dấu ấn có tính chất kinh điển là SIg mà đa số là IgM

17

đơn phân có đầu kỵ nước của chuỗi nặng giúp cho việc neo phân tử vào màng tế bào. Đây là thụ thể chủ yếu mà tế bào lympho B dùng để nhận biết kháng nguyên. Ngoài ra các tế bào lympho B còn có các dấu ấn khác như MHCII, các thụ thể dành cho bổ thể (CR2, CD21), cũng như các dấu ấn khác: CD19, CD20, CD22,... 2.1.3. Hoạt hóa Khi một kháng nguyên đi vào cơ thể chúng sẽ chạm trán với một lượng khổng lồ các tế bào lympho B có mang các kháng thể bề mặt khác nhau. Mỗi một kháng thể có vị trí nhận biết kháng nguyên và kháng nguyên thì chỉ kết hợp với kháng thể nào phù hợp với nó nhất. Các tế bào lympho B khi đã kết hợp được với kháng nguyên sẽ nhận được một tín hiệu khởi động để tiếp tục biệt hóa thành tương bào, là các tế bào có tiềm năng sinh kháng thể. Do các tế bào lympho B đã được chương trình hóa để chỉ sản xuất một loại kháng thể đặc hiệu nào đó mà thôi cho nên các kháng thể vừa mới được tổng hợp bởi tương bào sẽ hoàn toàn tương đồng với kháng thể gốc ban đầu. Như vậy kháng nguyên chọn kháng thể nhận biết mình một cách có hiệu quả. Sự hoạt hóa tế bào lympho B còn phụ thuộc vào bản chất của kháng nguyên: - Kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức typ I ở nồng độ đủ cao có thể hoạt hóa trực tiếp một tỷ lệ đáng kể lympho B. - Kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức typ II có cấu trúc lập lại không bị giáng hóa có thể tạo ra liên kết chéo (cross linking) để hoạt hóa tế bào lympho B. - Kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức thì sự hoạt hóa tế bào lympho B cần thiết phải có sự hợp tác của tế bào lympho T hỗ trợ (Th) thông qua các cytokin.

Hình 2. 3. Hoạt hoá theo cơ chế chọn lọc kháng nguyên của lympho B

18

2.2. Tế bào lympho T 2.2.1. Biệt hóa Hình 2.4. Biệt hoá của tế bào lympho T 2.2.2. Dấu ấn Các tế bào lympho T chiếm khoảng 65% tế bào lympho của máu. Các tế bào lympho T trưởng thành đều có khả năng nhận biết kháng nguyên nhờ vào TCR (T cells receptor), tại thụ thể nhận biết kháng nguyên nầy có sự phối hợp với phân tử CD3 cho phép hoạt hóa tế bào saukhi nhận biết kháng nguyên. Những quần thể tế bào lympho T khác nhau cũng mang những dấu ấn đặc hiệu riêng. Ví dụ: tế bào lympho Th có CD4, Tc có CD8,... Căn cứ vào những dấu ấn nầy mà người ta có thể nhận diện được chúng nhờ các kháng thể đơn clon tương ứng . 2.2.3. Hoạt hóa

Hình 2.5 . Hoạt hoá tế bào lympho T Như vậy, sự hoạt hóa tế bào lympho T nghỉ (TG) cần hội đủ 2 tín hiệu:  Tín hiệu 1: Gồm 1 phức hợp bậc 3 TCR+KN(đã xử lý) + MHC tương ứng .  Tín hiệu 2 : Là Interleukin 1 (IL1) do tế bào trình diện kháng nguyên tiết ra. 2.3. Tế bào lympho “nuls” Ngoài các tế bào lympho nói trên, còn có một số tế bào lympho khác chiếm khoảng 15- 25% tế bào lympho của máu và có vai trò quan trọng trong phản ứng gây độc tế bào. 2.3.1.Tế bào NK và LAK: có khả năng giết chết các tế bào ung thư gọi là các tế bào diệt tự nhiên hay tế bào NK (Natural killer cells); tế bào diệt hoạt hóa bởi lymphokin (LAK=Lymphokin activated killer cells).

19

2.3.2. Tế bào K: có khả năng giết các tế bào đã được bao phủ bởi các kháng thể gọi là các tế bào diệt (killer cells) hay tế bào gây độc qua trung gian kháng thể (ADCC: Antibody dependent cellular cytotoxic cells). Tế bào lympho “nuls” có vai trò tối quan trọng trong việc bảo vệ không đặc hiệu chống vi rut và chống các tế bào ung thư mà không cần phải có các thụ thể nhận biết kháng nguyên, cũng không bị giới hạn bởi MHC như các tế bào lympho Tc. 3. Các tế bào dòng bạch cầu đơn nhân 3.1. Các đại thực bào của hệ lưới nội mô Các tiền tế bào đơn nhân sinh ra các tế bào đơn nhân, tế bào nầy mượn đường máu di trú đến nhiều cơ quan và tổ chức khác nhau và tại đó, chúng biệt hóa thành các đại thực bào của tổ chức nơi chúng cư ngụ. Các đại thực bào nầy hình thành nên mạng lưới gọi chung là hệ lưới nội mô (RES = reticuloendothelial system) có tác dụng bảo vệ cơ thể loại bỏ các kháng nguyên khi chúng xâm nhập vào máu và tổ chức. Tùy theo tổ chức cư ngụ và tùy theo từng giai đoạn biệt hóa mà các đại thực bào nầy có những tên gọi khác nhau.

Sơ đồ 2.3. Biệt hóa của đại thực bào Ngoài chức năng thực bào, ẩm bào và tiêu hóa các vật lạ, các đại thực bào nầy còn tiết một số chất như: các enzym tiêu protein, các sản phẩm tham gia vào sự đề kháng như C2 , C3 , C4, C5, interferon, interleukin 1, ... 3.2. Các đại thực bào trình diện kháng nguyên Ngoài chức năng bảo vệ sơ cấp trên, một loại tế bào thuộc dòng bạch cầu đơn nhân còn đóng vai trò chìa khóa trong việc khởi động các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Cụ thể, chúng hấp phụ kháng nguyên, cắt kháng nguyên thành những mảnh nhỏ trong bào tương rồi trình diện nó lên màng tế bào cùng với MHC để các tế bào lympho bào nhận diện và hoạt hóa làm thành pha mở màn cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Các tế bào trình diện kháng nguyên thấy nhiều ở da, hạch bạch huyết, lách và tuyến ức. Tế bào đặc trưng cho loại nầy là các tế bào Langerhans ở da làm nhiệm vụ bắt giữ, xử lý kháng nguyên rồi di

20

chuyển vào vùng vỏ của hạch lympho gần nhất để trình diện kháng nguyên cho các tế bào lympho T tại đó. Các tế bào dạng bạch tuộc (interdigitating cell) gặp ở những nang thứ cấp của tế bào lympho B trong hạch và lách cũng là các tế bào trình diện kháng nguyên. Những tế bào trên cũng thấy tập trung nhiều tại vùng tủy của tuyến ức và bản thân chúng có mang rất nhiều kháng nguyên tự thân. 4. Các tế bào dòng bạch cầu hạt Được sản xuất trong tủy xương dưới dạng nguyên tủy bào với tốc độ khoảng 8 triệu tế bào mỗi phút và có đời sống ngắn ngủi chỉ 2-3 ngày, chiếm 60-70% tổng số bạch cầu trong máu. 4.1. Các bạch cầu hạt trung tính Chiếm trên 90% bạch cầu hạt trong máu. Trên bề mặt của nó có các thụ thể dành cho mảnh FC của IgG và thụ thể dành cho C3 , nhờ các receptor nầy mà bạch cầu hạt trung tính ( và đại thực bào) dễ bám để bắt giữ các vi khuẩn đã được gắn với kháng thể và bổ thể (hiện tượng opsonin hóa) do đó khả năng thực bào của chúng được nâng cao và có hiệu quả hơn. Dưới ảnh hưởng của các yếu tố hóa hướng động (chemotaxis factor), bạch cầu hạt trung tính bị thu hút đến và làm nhiệm vụ tiểu thực bào, giải phóng men tiêu protid đồng thời tiết các yếu tố hấp dẫn thêm các bạch cầu khác làm cho phản ứng viêm tại chỗ được tăng cường. Do vậy bạch cầu hạt trung tính có vai trò rất quan trọng trong phản ứng viêm cấp do vi khuẩn gây ra. Ngoài ra, bạch cầu trung tính còn hiện diện tại các ổ viêm không do vi khuẩn mà do các phức hợp miễn dịch. Nhiều bệnh lý do phức hợp miễn dịch xảy ra bởi sự tụ tập quá mức của bạch cầu hạt trung tính. Bạch cầu hạt trung tính cũng đáp ứng với các lymphokin như yếu tố ức chế di tản bạch cầu (MIF: Migration inhibition factor), yếu tố ức chế sự bám dính bạch cầu,...các yếu tố nầy do các lympho bào tiết ra mục đích kìm giữ bạch cầu tại chổ xảy ra phản ứng viêm. 4.2. Bạch cầu hạt ái kiềm và tế bào mast Bạch cầu hạt ái kiềm tuần hoàn trong máu ngoại vi với số lượng rất nhỏ dưới 0,2% còn tế bào mast thì chỉ thấy trong các tổ chức mà không thấy trong máu ngoại vi. Hai loại tế bào nầy có điểm giống nhau là trên bề mặt của chúng đều có thụ thể dành cho mảnh Fc của IgE và trong bào tương của chúng có nhiều hạt chứa các chất hoạt mạch như: histamin, serotonin, chất phản ứng chậm trong phản vệ (SRSA: Slow reactive substance of anaphylaxis),... Khi có dị nguyên bám lên các vị trí kết hợp kháng nguyên của IgE sẽ kích thích gây hiện tượng vỡ hạt giải phóng các chất hoạt mạch. Các chất nầy tác động lên các tế bào cơ trơn gây co thắt và tác động lên thành mạch máu làm tăng tính thấm ... và là nguyên nhân của các tình trạng dị ứng, phản vệ. 4.3. Bạch cầu hạt ái toanChỉ có rất ít trong máu ngoại vi khoảng 2-5% và cũng như bạch cầu hạt trung tính chúng có khả năng tiểu thực bào và tiêu diệt vi sinh vật nhưng chức năng chính của chúng là tập trung tại nơi xảy ra phản ứng dị ứng.

21

Trong bào tương của bạch cầu hạt ái toan có nhiều hạt chứa các men và các chất có tác dụng trung hòa bớt các sản phẩm được giải phóng ra do hiện tượng vỡ hạt tế bào mast và bạch cầu ái kiềm. Như vậy, bạch cầu hạt ái toan có tác dụng điều hòa sự hoạt hóa của tế bào mast và bạch cầu ái kiềm. 5. Tiểu cầu Ngoài vai trò quan trọng trong phản ứng cầm máu, tiểu cầu còn tham gia vào đáp ứng miễn dịch nhất là trong phản ứng viêm. Tiểu cầu được hình thành từ các tiểu cầu mẹ trong tủy xương và trên bề mặt có các thụ thể dành cho Fc của IgG và IgE, các thụ thể dành cho bổ thể. Khi lớp tế bào nội mô của mạch máu nào đó bị tổn thương hoặc khi có yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF= Platelet activating factor) thì ngay lập tức tiểu cầu sẽ tập trung đến và ngưng vón tiểu cầu đồng thời giải phóng các yếu tố làm tăng tính thấm thành mạch, hoạt hóa bổ thể để thu hút bạch cầu đến nơi tổn thương tạo phản ứng chống đỡ hữu hiệu hơn.

Chương 3 KHÁNG THỂ VÀ BỔ THỂ
I. Định nghĩa kháng thể Kháng thể dịch thể bản chất là một loại glycoprotein do kháng nguyên kích thích tạo ra và có thể kết hợp một cách đặc hiệu với kháng nguyên ấy. Kháng thể còn được gọi là globulin miễn dịch (immunoglobulin), viết tắt là lg, vì khi chạy điện di miễn dịch thì kháng thể nằm ở vùng globulin.

Hình 3.1. Điện di protit huyết tương

22

II. Sự tạo thành kháng thể dịch thể 1. Mối quan hệ kháng nguyên chọn lọc một lympho B tạo kháng thể Hiện nay người ta thừa nhận rằng cơ thể có sẵn khuôn tạo kháng thể trước khi tiếp xúc với kháng nguyên, khuôn này chính là kháng thể bề mặt có sẵn lympho B. Mỗi tế bào lympho B đã được chương trình hóa để sản xuất một loại kháng thể khác nhau. Khi tiếp xúc với kháng nguyên, tế bào lympho B nào có kháng thể bề mặt khới với cấu trúc của quyết định kháng nguyên thì mới chuyển thành tương bào sản xuất kháng thể dịch thể, kháng thể dịch thể này có cấu trúc giống như kháng thể bề mặt của tế bào lympho B đó. Dựa trên cấu trúc, loại và trình tự các axit amin của các quyết định kháng nguyên, ước lượng có khoảng 107-109 loại quyết định kháng nguyên khác nhau trong thiên nhiên. Như vậy cũng có khoảng 107-109 loại tế bào lympho B tương ứng trong cơ thể. 2. Mỗi tế bào lympho B khi tiếp xúc với quyết định kháng nguyên thì tăng sinh và biệt hóa thành nhiều tương bào Sau khi tiếp xúc lần đầu với kháng nguyên, tế bào lympho B tăng sinh nhiều đợt rồi chuyển thành tương bào sản xuất kháng thể. Khoảng vài ngày sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, kháng thể xuất hiện trong máu và đạt nồng độ cao nhất vào khoảng tuần lễ thứ hai. Đó là đáp ứng tiên phát. Do vậy trên lâm sàng các xét nghiệm tìm kháng thể đặc hiệu thường được thực hiện vào khoảng sau một tuần khởi phát bệnh, lúc mà hiệu giá kháng thể đủ cao để có thể cho kết quả dương tính.

Hình 3.2. Mỗi quyết định kháng nguyên chọn lọc một tế bào lympho B tạo kháng thể

23

Hình 3.3. Tế bào lympho B tăng sinh và biệt hóa thành nhiều tương bào 3. Đáp ứng nhớ Trong quá trình tăng sinh và biệt hóa của lympho B, một số tế bào con cháu của chúng không chuyển thành tương bào, vẫn ở dạng lympho B gọi là lympho B nhớ. Các lympho B nhớ này có đời sống dài, khi gặp lại kháng nguyên lần thứ hai sẽ sản xuất kháng thể nhanh và nhiều hơn. Đó là đáp ứng thứ phát. Đáp ứng thứ phát là một cơ sở tiêm chủng nhắc lại: trong đa số các trường hợp sau đáp ứng tiên phát nồng độ kháng thể giảm dần theo thời gian, sự tiêm chủng nhắc lại có tác dụng tạo ra một đáp ứng miễn dịch mạnh và kéo dài hơn. 4. Kháng thể đơn dòng Kháng thể đơn dòng là kháng thể được tạo ra tử một dòng tương bào biệt hóa từ lympho B ban đầu sau khi được kích thích bởi một quyết định kháng nguyên. Kháng thể đơn dòng do quyết định kháng nguyên nào kích thích thì chỉ kết hợp đặc hiệu với quyết định kháng nguyên ấy mà thôi. Do cơ thể tiếp xúc với nhiều loại kháng nguyên, mỗi kháng nguyên lại có nhiều quyết định kháng nguyên khác nhau, nên kháng thể trong huyết thanh bao gồm nhiều loại kháng thể đơn dòng khác nhau.

24

Hình 3.4. Đáp ứng tiên phát và thứ phát Các kit test chẩn đoán miễn dịch hiện nay dựa vào các kháng thể đơn dòng nên có độ nhạy cảm và tính đặc hiệu cao. Phương pháp tạo kháng thể đơn dòng là một tiến bộ quan trọng trong miễn dịch học, được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khoa học và chẩn đoán lâm sàng (xem phần tham khảo: Phương pháp tạo kháng thể đơn dòng). III. Cấu trúc của kháng thể dịch thể 1. Cấu trúc tổng quát Kháng thể là một phân tử đối xứng, cấu tạo bởi 2 chuỗi nặng và 2 chuỗi nhẹ giống nhau đôi một. 1.1.. Chuỗi nhẹ L (light: nhẹ) Mỗi chuỗi nhẹ là một chuỗi polypeptid cấu tạo bởi khoảng 214 axit amin, được đánh số thứ tự từ đầu NH2 đến đầu COOH và được chia thành hai vùng: - Vùng hằng định C (constant: hằng định): nằm ở sau, có loại và trình tự axxit amin không thay đổi. - Vùng thay đổi V (variable: thay đổi): nằm phía trước, có loại và trình tự axit amin thay đổi tùy theo từng loại kháng thể. Đặc biệt, trong vùng V có một vùng mà loại và trình tự axit amin rất hay thay đổi gọi là vùng siêu biến. Mỗi loại kháng thể đơn dòng có một vùng siêu biến khác nhau. Có hai loại chuỗi nhẹ khác nhau: chuỗi kappa và chuỗi lamda. Trong phân tử kháng thể hai chuỗi nhẹ giống nhau (hai chuỗi kappa hoặc hai chuỗi lamda). 1.2. Chuỗi nặng H (heavy: nặng) Chuỗi nặng có cấu tạo tương tự chuỗi nhẹ: chuỗi polypeptid gồm khoảng 440 axit amin, được đánh số thứ tự từ đầu NH2 đến đầu COOH và được chia thành ba hoặc bốn vùng tùy theo từng chuỗi nặng: các vùng C gồm CH1, CH2, CH3 (và CH4), vùng V và vùng siêu biến. Mỗi loại kháng thể đơn dòng có một vùng siêu biến khác nhau. Có 5 loại chuỗi nặng khác nhau: chuỗi gamma, chuỗi alpha, chuỗi muy, chuỗi delta và chuỗi epsilon. Trong phân tử kháng thể hai chuỗi nặng giống nhau. 1.3. Sự liên kết giữa các chuỗi Hai chuỗi nặng nối với nhau bằng các cầu nối disulfua (S - S), số cầu nối disulfua thay đổi tùy từng chuỗi. Chuỗi nhẹ nối với chuỗi nặng cũng bằng các cầu nối disulfua. Trên chuỗi nặng, giữa CH1 và CH2 là vùng bản lề. Nhờ vùng bản là này mà phân tử kháng thể có thể khép lại hoặc mở ra 0-180 độ làm cho phân tử kháng thể dễ dàng gắn với các quyết định kháng nguyên tương ứng. 1.4. Các mảnh của kháng thể Các men tiêu đạm như papain, pepsin có thể cắt phân tử kháng thể ra thành các mảnh. Papain cắt phân tử kháng thể ngay trước vùng bản lề cho ra 2 mảnh Fab và 1 mảnh Fc. Pepsin cắt phân tử kháng thể sau cùng bản lề cho ra 1 mảnh F (a’b’) 2 và một mảnh Fc’.

25

F (fragment: mảnh), ab (antigen binding: gắn kháng nguyên), c (cristallisable: kết tinh được) 1.5. Vị trí kết hợp kháng nguyên, hóa trị kháng thể Hai vùng siêu biến của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ của phân tử kháng thể tạo thành vị trí kết hợp với quyết định kháng nguyên tương ứng. Mỗi phân tử kháng thể nguyên vẹn có hai vị trí kết hợp, gọi là hóa trị hai. Mảnh Fab có một hóa trị, mảnh F(a’b’) 2 có hóa trị hai. Do phân tử kháng thể có hóa trị hai, kháng nguyên có nhiều quyết định kháng nguyên, nên phản ứng giữa kháng nguyên và kháng thể có thể tạo thành mạng lưới Marrack. 1.6. Các lớp kháng thể - Tên của các lớp: Kháng thể dịch thể được chia thành năm lớp: IgG, IgA, IgM, IgD và IgE. Tên của lớp dựa theo tên của chuỗi nặng. Bảng 3.1. Tên các chuổi nặng và chuổi nhẹ của các lớp Ig

Các lớp còn được chia thành dưới lớp: IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 trong đó các chuỗi nặng lần lượt là gamma 1, gamma 2, gamma 3, gamma 4. IgA: IgA1, IgA2 tùy theo chuỗi nặng là alpha 1 và alpha 2. - Đặc điểm về cấu trúc của các lớp: IgG ở dạng monome đơn phân tử, trọng lượng là 150000 (chuỗi nhẹ kappa hoặc lamda là 25000, chuỗi nặng gamma là 50000). IgA có 2 dạng: dạng monome đơn phân tử, trọng lượng là 160000, dạng dime nhị phân thường có trong dịch tiết gọi là IgA tiết (slgA, secretoire: tiết). Igm thường ở dạng ngũ phân trọng lượng là 900000. IgD ở dạng đơn phân tử trọng lượng 175000. IgE ở dạng đơn phân tử trọng lượng là 190000. Các immunoglobulin khác nhau về chuỗi nặng: về tỉ lệ % gluxit và đặc biệt là khác nhau ở đoạn Fc liên quan đến chức năng của từng immunoglobulin. 2. Cấu trúc chi tiết

26

Nội dung phần này chỉ đề cập tới các CDR (CDR: Complementarity Determining Region) của vùng siêu biến. Vùng siêu biến của chuỗi nặng cũng như chuỗi nhẹ có cấu trúc không gian đặc biệt, giúp cho kháng thể kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên. Tại đó, mỗi chuỗi polypeptit uốn khúc thành những vòng cung tham gia vào vị trí kết hợp với quyết định kháng nguyên gọi là các CDR. Trên chuỗi nhẹ, CDR 1 gồm các axit amin có số thứ tự từ 28 đến 31, CDR 2 từ 55 đến 65, CDR 3 từ 90 đến 95. Trên chuỗi nặng, CDR 1 gồm các axit amin có số thứ tự từ 30 - 33, CDR 2 từ 51 đến 68, CDR 3 từ 102 đến 107. Ba CDR của chuỗi nhẹ cùng với ba CDR của chuỗi nặng tạo thành một cấu trúc không gian như là một ổ khóa, mà chìa khóa chính là quyết định kháng nguyên. Vùng lõm giữa các CDR gọi là paratop, quyết định kháng nguyên gọi là epitop.

Hình 3. 5. Chuỗi nhẹ của immunoglobulin

27

3. Tính chất của các lớp kháng thể Bảng 3.2. Tính chất của các lớp kháng thể

IV. Đặc điểm và chức năng của kháng thể 1. Đặc điểm của kháng thể 1.1. Tính kháng thể

28

Tính kháng thể là khả năng kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên tương ứng, đặc hiệu có nghĩa là kháng thể do kháng nguyên nào kích thích tạo ra thì chỉ kết hợp với kháng nguyên ấy mà thôi. Tính kháng thể là đặc điểm quan trọng nhất của kháng thể. Tuy nhiên đôi khi xảy ra phản ứng chéo giữa kháng thể và kháng nguyên không tương ứng do kháng nguyên này có cấu trúc gần giống với kháng nguyên đã kích thích tạo ra nó. Phản ứng chéo cho hình ảnh dương tính giả trong phản ứng miễn dịch. Vị trí gắn với kháng nguyên nằm ở đoạn Fab, giữa các CDR của mỗi cặp chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. Như vậy mỗi phân tử kháng thể nguyên vẹn có hai vị trí gắn với kháng nguyên, gọi là có hóa trị hai. Kháng thể dạng dime có hóa trị 4, kháng thể dạng pentame có hóa trị 10. Nhờ kháng thể có hóa trị hai trở lên mà kết hợp kháng nguyên-kháng thể có thể tạo ra được mạng lưới Marrack. Đoạn F(a’b’)2 cũng có hóa trị hai nên có thể được sử dụng thay thế phân tử kháng thể nguyên vẹn trong một số phản ứng miễn dịch khi cần tránh những tác dụng riêng của đoạn Fc. 1.2. Tính kháng nguyên - Tính kháng nguyên của phân tử kháng thể là khả năng kích thích cơ thể khác tạo ra kháng thể kháng lại chính nó. Lý do là phân tử kháng thể bản chất là một loại protit có trọng lượng phân tử đủ lớn, đủ tiêu chuẩn là một kháng nguyên đối với cơ thể khác. Kháng thể kháng lại kháng thể được gọi là anti-lg. - Phân biệt 3 nhóm kháng nguyên trên phân tử kháng thể: + Nhóm kháng nguyên isotyp: Các quyết định kháng nguyên isotyp giống nhau ở mọi cá thể trong cùng một loài và nằm trên vùng hằng định của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ.Các lớp dưới kháng thể IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM, IgD và IgE có các quyết định kháng nguyên isotyp khác nhau. + Nhóm kháng nguyên allotyp: Các quyết định kháng nguyên allotyp giống nhau ở mộtsố cá thể trong cùng một loài và nằm rải rác trên vùng hằng định của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. + Nhóm kháng nguyên idiotyp: Các quyết định kháng nguyên idiotyp đặc trưng cho từng cá thể và nằm trên vùng thay đổi của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. Mỗi quyết đinh kháng idiotyp được gọi là idiotop, tập các idiotop gọi là idiotyp. 2. Chức năng của kháng thể 2.1. Chức năng do vùng hằng định Fc đảm nhiệm - Cố định bổ thể: Phân tử kháng thể thuộc các lớp và dưới lớp IgM, IgG1, IgG2, IgG3 sau khi kết hợp với kháng nguyên thì sự tương tác giữa các đoạn Fc của chúng làm bộc lộ vị trí cố định bổ thể trên CH2, nhờ đó thành phần C1q của bổ thể đến bám vào, dẫn đến hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển (xem phần Bổ thể).

29

- Truyền qua rau thai: Do đặc điểm cấu tạo của đoạn Fc của phân tử kháng thể thuộc lớp IgG, nhất là dưới lớp IgG1, IgG3, IgG4, kháng thể có thể được truyền từ mẹ qua thai nhi, tạo đáp ứng miễn dịch thụ động cho trẻ sơ sinh trong khoảng sáu tháng đầu tiên. - Gắn trên bề mặt tế bào: Các phân tử kháng thể thuộc các lớp và dưới lớp IgE, IgG1, IgG3, IgG4 có khả năng gắn trên bề mặt các tế bào mast và bạch cầu ái kiềm thông qua các receptor đối với đoạn Fc của chúng (FcR). Do vậy khi có kháng nguyên đến kết hợp với\ kháng thể trên bề mặt các tế bào này thì sẽ dẫn tới hai quá trình: (1) quá trình giải phóng các chất sinh học có sẵn trong các hạt của tế bào như histamin, serotonin; (2) quá trình tổng hợp từ phospholipit màng tế bào tạo ra các chất như là PAF, leucotrien, prostaglandin, thromboxan gây quá mẫn nhanh (xem chương Rối loạn miễn dịch). - Gây hiện tượng opsonin hóa (opsonisation): Các đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính có receptor đối với đoạn Fc của các kháng thể thuộc lớp IgG và IgM. Khi các kháng thể này kết hợp với các kháng nguyên vi khuẩn, thì các đoạn Fc của chúng thu hút các FcR của đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính, làm cho những tế bào thực bào này dễ tiếp cận vi khuẩn hơn. Cũng theo cơ chế trên, các tế bào NK (natural killer: tế bào giết tự nhiên) nhờ có FcR đối với đoạn Fc của lớp kháng thể IgG nên dễ tiếp cận và tiêu diệt tế bào đích hơn. Hiện tượng này gọi là hiệu ứng ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity: độc tế bào phụ thuộc kháng thể). 2.2. Chức năng do vùng thay đổi V đảm nhiệm - Nhận diện kháng nguyên: Chức năng này đã được trình bày trong phần tính kháng thể. Thông qua phản ứng kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên tương ứng mà kháng nguyên (1)trung hòa kháng nguyên hòa tan như độ tố vi khuẩn; (2) ngưng kết thành các thành phần hữu hình như vi khuẩn; (3) ngăn cản vi khuẩn bám vào màng nhầy niêm mạc đường hô hấp và tiêu hóa (tác dụng của slgA). - Truyền tín hiệu: Sự nhận diện kháng nguyên tạo tín hiệu cho lympho B tái phân bố các kháng thể bề mặt mở đầu cho quá trình trình diện kháng nguyên của lympho B (xem phần Hợp tác tế bào). V. Khái niệm về bổ thể 1. Thí nghiệm của Buchner - Mẫu 1: Huyết thanh dê có kháng thể kháng vi khuẩn tả + Vi khuẩn tả. Kết quả: Vi khuẩn tả bị ngưng kết, rồi bị vỡ. - Mẫu 2: Huyết thanh dê có kháng thể kháng vi khuẩn tả, đã được hâm nóng ở 56oC trong 30 phút + Vi khuẩn tả. Kết quả: Vi khuẩn tả bị ngưng kết, không bị vỡ. - Nếu cho thêm huyết thanh bình thường vào mẫu 2: Vi khuẩn tả bị vỡ. - Kết luận: Trong huyết thanh bình thường có yếu tố tham gia làm vỡ vi khuẩn. Yếu tố này mất tác dụng khi bị hâm nóng ở 56oC trong 30 phút. Buchner đặt tên yếu tố này là bổ thể vì chúng có vai trò bổ sung cho tác dụng của kháng thể. 2. Các thành phần của bổ thể

30

- Bổ thể là những protein đặc biệt, có sẵn trong huyết tương dưới dạng chưa hoạt hóa, chủ yếu do gan sản xuất. - Bổ thể gồm có 9 thành phần: C1,C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8 và C9. Trong đó C1 gồm 3 thành phần khác nhau: C1q, C1r, C1s. - Có khoảng 10 yếu tố tham gia điều hòa sự hoạt hóa các thành phần của bổ thể: C1 INH, I, H, B, D, P, C4bp, DAF, CR1 và protein S. - Bổ thể và các yếu điều hòa hợp thành hệ thống bổ thể. VI. Quá trình hoạt hoá bổ thể Bổ thể được hoạt hóa theo hai con đường khác nhau: (1) Con đường cổ điển đi từ C1 đến C9 nhưng theo thứ tự sau: C1, C2, C3, C4, C6, C7, C8, C9 (2) Con đường tắt đi từ C3, bỏ qua C1, C4 và C2: C3, C5, C6, C8, C9 Gọi là cổ điển vì con đường này được phát hiện trước, nhưng về mặt tiến hóa thì nó xuất hiện sau con đường tắt. 1. Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển 1.1. Yếu tố gây hoạt hóa - Chủ yếu là phức hợp kháng nguyên-kháng thể, trong đó kháng thể thuộc lớp và dưới lớp IgM, IgG1, IgG2, IgG3. - Các yếu tố khác: màng vi rut ARN, một số trực khuẩn Gram âm... 1.2. Bước nhận diện Khi có kết hợp kháng nguyên-kháng thể thì các Fc tương tác với nhau làm bộc lộ vị trí ổn định bổ thể trên vùng CH2. Nhờ đó, thành phần C1q đến gắn vào, C1q được gọi là đơn vị nhận diện. 1.3. Bước hoạt hóa men - Sơ đồ hoạt hóa: Khi C1q đã được hoạt hóa thì trở thành men gây hoạt hóa C1r. Sau đó C1r hoạt hóa lại trở thành men gây hoạt hóa C1s. cú tiếp tục theo sơ đồ:

31

Sơ đồ 3.1. Hoạt hoá bổ thể theo con đường tắt Những đặc điểm của giai đoạn hoạt hóa men: + Khi một thành phần bổ thể đã được hoạt hóa thì trở thành men cắt protein hạn chế, cắt thành phần bổ thể tiếp theo ra làm hai mảnh: mảnh nhỏ nằm trong pha lỏng, mảnh lớn trở thành men tiếp tục tham gia dây chuyền hoạt hóa. + Sự hoạt hóa có tính khuếch đại, nghĩa là một phân tử bổ thể đã được hoạt hóa thì sẽ gây hoạt hóa nhiều phân tử của thành phẩn bổ thể tiếp theo. + C4b2b được gọi là C3 convertase (men chuyển C3) của con đường cổ điển. + C3b bám lên màng tế bào đích, kết hợp với C3 convertase để chuyển thành men cắt C5 gọi là C5 convertase (men chuyển C5). 1.4. Bước hình thành phức hợp tấn công màng Khi C5b đã được hình thành thì các thành phần bổ thể tiếp theo cũng lần lượt đến bám lên màng tế bào đích, hình thành phức hợp tấn công màng MAC (Membrane Attack Complex), đục thủng từng lỗ nhỏ khoảng 100 Ơ ở màng tế bào đích, làm cho tế bào bị trướng nước rỗi vỡ

Sơ đồ 3.2. Phức hợp tấn công màng (MAC) 2. Hoạt hóa bổ thể theo con đường tắt

32

Sự hoạt hóa bổ thể theo con đường tắt không cần đến sự hiện diện của kháng thể. Đây là cơ chế đề kháng tự nhiên tham gia bảo vệ cơ thể, đặc biệt quan trọng khi cơ thể chưa có kháng thể đặc hiệu. 2.1. Các yếu tố gây hoạt hóa - Bề mặt nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+). - Các tế bào bị nhiễm virut, nấm và ký sinh trùng. - Phức hợp kháng nguyên-kháng thể, trong đó kháng thể thuộc lớp IgA, (IgA1 và IgA2). 2.2. Vòng hoạt hóa thường trực Bình thường trong cơ thể luôn luôn có một lượng nhỏ C3b được tạo ra, rồi bị bất hoạt ngay nếu không có yếu tố gây hoạt hóa: 2.3. Sự khuếch đại C3b và hoạt hóa men - Khi có yếu tố gây hoạt hóa thì C3b tăng cường kết hợp với yếu tố B làm cho vòng thường trực được khuếch đại. - Các C3b bám vào C3bBb hình thành phức hợp (C3b)n Bb. (C3b)n Bb là C5 convertase của con đường tắt.

C3bBb là C3 convertase của con đường tắt. Sơ đồ 3.3. Vòng hoạt hoá thường trực của con đường tắt 2.4. Bước hình thành phức hợp tấn công màng Giống như con đường cổ điển.

33

Sơ đồ 3.4. Sự hình thành phức hợp tấn công màng của con đường tắt VII. Điều hoà hoạt hoá bổ thể 1. Quá trình hoạt hóa bổ thể được kiểm soát bởi các protein điều hòa 1.1. Các yếu tố ức chế hoạt hóa - C1 INH (C1 inhibitor): bất hoạt C1. - I (inactivator): bất hoạt C3b khi có sự hỗ trợ của H và CR1. - H (beta-1 H globulin): cofactor của I. - C4bp (C4 binding protein): gắn với C4b, cạnh tranh với C2. 1.2. Các yếu tố tăng cường hoạt hoạt hóa - B: khuếch đại C3b. - D: khuếch đại C3bBb. - P (properdin): ổn định C3bBb. 2. Quá trình hoạt hóa bổ thể không nhằm tấn công tế bào cơ thể Tế bào cơ thể có các yếu tố tham gia hủy các thành phần bổ thể và tránh được sự tấn công của MAC. - CR1 (Complement receptor): có trên bề mặt các tế bào máu ngoại vi. Khi C3b đến bám vào tế bào thì CR1 gắn với C3b tạo điều kiện cho yếu tố I bất hoạt C3b. - DAF (decay accelerating factor): làm phân ly C4b2a, C3bBb. Nhờ các cơ chế trên mà sự hoạt hóa bổ thể xảy ra cường độ thích hợp. Nếu quá yếu thì cơ thể dễ nhiễm trùng tái đi tái lại (như trong trường hợp thiếu C2), nếu quá mạnh thì tế bào cơ thể bị tổn thương (như trong trường hợp thiếu C1 INH)... VIII. Tác dụng sinh học của bổ thể 1. Chống nhiễm trùng - MAC có tác dụng đục thủng tế bào đích gây vỡ tế bào. - Đại thực bào có CR1 (receptor của C3b) và CR3 (receptor của C3bi). Khi C3b và C3bi bám vào vi khuẩn thì gây hiện tượng opsonin hóa đại thực bào qua trung gian các receptor này, giúp cho đại thực bào dễ tiếp cận và tiêu diệt vi khuẩn. 2. Tham gia phản ứng viêm C2a là anaphylatoxin yếu. C3a và C5a là những anaphylatoxin mạnh, chúng gây giải phóng histamin từ tế bào mast và bạch cầu ái kiềm, dẫn đến giãn mạch tăng tính thấm. C5a còn có tác dụng hóa ứng động dương đối với bạch cầu đơn nhân và đa nhân trung tính. Do vậy chúng tăng cường phản ứng viêm.

34

Chương 4 KHÁNG NGUYÊN VÀ KHÁNG NGUYÊN MHC
I. Kháng nguyên 1. Đinh nghia 1.1. Khang nguyên hoan toan Khang nguyên (Antigen) la nhưng chât co kha năng: - Kich thich đươc cơ thê tao ra đap ưng miên dich, kha năng nay đươc goi la tinh sinh miên dich cua khang nguyên (KN). - Kêt hơp đăc hiêu vơi khang thê (KT) tương ưng, kha năng nay goi la tinh đăc hiêu cua khang nguyên. Khi vao cơ thê khang nguyên kich thich tao khang thê tương ưng vơi hai loai khang nguyên đươc goi la khang nguyên không phu thuôc tuyên ưc va khang nguyên phu thuôc tuyên ưc. - Khang nguyên không phu thuôc tuyên ưc: la nhưng khang nguyên kich thich trưc tiêp tê bao lympho B tao ra đap ưng miên dich ma không cân sư co măt cua tê bao lympho T. - Khang nguyên phu thuôc tuyên ưc: la nhưng khang nguyên cân co sư giup đơ cua tê bao lympho T hô trơ (Thelper, Th) mơi kich thich đươc tê bao lympho B tao ra đap ưng miên dich. 1.2. Khang nguyên không hoan toan (ban khang nguyên = Hapten) Hapten la phân tư nho (tư nhiên hay nhân tao) môt minh không co kha năng gây ra đap ưng miên dich nhưng vân đươc nhân biêt bơi cac san phâm cua đap ưng nay (nêu co). Như vây hapten co tinh đăc hiêu nhưng không co tinh sinh miên dich. Khi hapten găn vơi môt protein tai thanh môt phưc hơp thi phưc hơp nay co tinh sinh miên dich. Điêu đo co nghia la nêu chi đưa hapten vao cơ thê thi không co đap ưng miên dich đăc hiêu xay ra, nhưng nêu đưa phưc hơp protein-hapten vao thi cơ thê se đap ưng băng cach san xuât khang thê chông lai ca protein lân hapten. Khang thê chông hapten do phưc hơp kich thich tao ra co thê phan ưng ca vơi hapten tư do.Trong trương hơp nay ta co thê xem hapten như la môt quyêt đinh khang nguyên đươc thêm vao bên canh nhưng quyêt đinh khang nguyên khac đa co măt trên phân tư protein. 2. Cac đăc tinh cua khang nguyên 2.1.Tinh sinh miên dich cua khang nguyên Tinh sinh miên dich cua môt khang nguyên phu thuôc vao cac yêu tô sau : 2.1.1. Tinh “la” cua khang nguyên Môt khang nguyên co tinh sinh miên dich cang cao khi sư khac biêt giưa cơ thê nhân va khang nguyên cang nhiêu hay noi cach khac khang nguyên cang “la” vơi cơ thê nhân bao nhiêu thi kha năng kich thich tao khang thê cang manh bây nhiêu.

35

Vi du: Albumin cua ga hay chim co tinh sinh miên dich cao hơn albumin bo khi cung đưa vao cơ thê loai dê. Tuy nhiên cân lưu y răng cac khang nguyên protein cua cơ thê nay cung co thê kich thich môt cơ thê khac cung loai san xuât khang thê nêu khang nguyên protein đu la đôi vơi protein cua cơ thê nhân. Hơn nưa trong môt sô trương hơp bênh ly thi thanh phân cua chinh cơ thê cung co thê gây ra đap ưng tao khang thê chông lai no, ngươi ta goi nhưng thanh phân nay la “tư khang nguyên”. 2.1.2. Câu tao hoa hoc cua khang nguyên Cac khang nguyên thuôc loai protein va polysaccarid co tinh sinh miên dich cao khi dung dươi dang hoa tan va ca khi chung năm trong môt câu truc phưc hơp, vi du vo vi khuân. Cac khang nguyên la lipid, steroid va axit nucleic co tinh sinh miên dich yêu hoăc không co tinh sinh miên dich. Khang nguyên cang phưc tap vê ca câu tao lân kich thươc thi chung cang co thê kich thich môt đap ưng miên dich manh. Vi du: cac khang nguyên hưu hinh (vi khuân, vi rut ,cac tê bao). Cac phân tư protein lơn (hemoxyamin) cung co tinh khang nguyên manh. Trên câu truc cua khang nguyên co nhưng vi tri chiu trach nhiêm chinh trong viêc kich thich tao khang thê va kêt hơp vơi khang thê khi xay ra phan ưng kêt hơp khang nguyênkhang thê . Nhưng vi tr i n ay đươc goi la nhưng q uyêt đ inh khang ngu yên (determinant antigen) hay epitop. Khang nguyên cang phưc tap cang co nhiêu epitop, do đo tinh sinh miên dich cang cao. Ngoai thanh phân hoa hoc ra, câu truc lâp thê va kha năng tich điên cua cac phân tư khang nguyên cung co anh hương đên tinh sinh miên dich. Co le sư tich điên co vai tro trong viêc chon loc cac tê bao lympho co thu thê đăc hiêu tương ưng. Con câu truc lâp thê co anh hương đên mưc đô chuyên hoa cua khang nguyên trong cơ thê nhân (khi bi chuyên hoa cac khang nguyên se đê lô thêm cac quyêt đinh khang nguyên). 2.1.3. Cach gây miên dich va liêu khang nguyên Hâu hêt cac khang nguyên hưu hinh (vi khuân, hông câu, vi rut hoăc cac polymer lơn) khi đưa vao cơ thê nhân băng đương tinh mach hoăc tiêm băp vơi liêu khac nhau đêu co thê dê dang kich thich tao khang thê. Trong khi đo, nhiêu khang nguyên la protein hoa tan phai co môt quy trinh gây miên dich thich hơp hoăc phai cân môt chât hô trơ mơi gây đươc đap ưng tôt. Chât hô trơ đo đươc goi la ta chât, loai thương đươc dung la ta chât Freund gôm hôn dich vi khuân lao chêt trôn trong nươc va dâu. Môt sô nghiên cưu cho thây ta chât co tac dung lam tăng chưc năng cua đai thưc bao va tê bao lympho T hô trơ. 2.1.4. Kha năng đap ưng cua cơ thê Đây la môt yêu tô quan trong : cung môt khang nguyên nhưng cac cơ thê khac nhau co nhưng đap ưng ơ nhiêu mưc đô khac nhau. Vi thê Landsteiner đa phân biêt hai khai niêm: tinh khang nguyên va tinh sinh miên dich, trong đo:

36

Tinh sinh miên dich = Tinh khang nguyên + Kha năng đap ưng cua cơ thê nhân 2.2. Tinh đăc hiêu cua khang nguyên Tinh đăc hiêu cua môt đap ưng miên dich la do: - Môi khang nguyên co môt câu truc đăc hiêu riêng. - Kha năng nhân biêt môt cach đăc hiêu cua cac tê bao lympho do co thu thê cho tưng loai khang nguyên. Tinh đăc hiêu cua khang nguyên không phai do toan bô câu truc cua ca phân tư khang nguyên quyêt đinh ma do nhưng quyêt đinh khang nguyên (epitop ) quyêt đinh. Epitop co hai chưc năng: - Kich thich cơ thê tao ra đap ưng miên dich đăc hiêu vơi khang nguyên đo. - Lam vi tri đê khang thê hoăc tê bao lympho T mân cam co thê găn vao môt cach đăc hiêu. Môt khang nguyên protein phưc tap co thê co nhiêu quyêt đinh khang nguyên khac nhau do đo ma no co thê kich thich tao ra nhiêu loai khang thê khac nhau cung môt luc. Tuy theo khang nguyên co thê phan ưng cung luc vơi môt hoăc nhiêu khang huyêt thanh chưa khang thê do no tao ra ma ngươi ta goi la khang nguyên đơn gia hay khang nguyên đa gia . (Trong cac phan ưng huyêt thanh hoc chi co cac khang nguyên đa gia mơi co kha năng tao ra mang lươi kêt tua hoăc ngưng kêt vơi cac khang thê tương ưng ). Phan ưng cheo (Cross - reaction): Tinh đăc hiêu cua khang nguyên rât cao tuy vây trong thưc tê hai khang nguyên khac nhau co thê co phan ưng cheo vơi nhau. Nguyên nhân cua phan ưng cheo la do trên hai khang nguyên nay co hai epitop giông nhau hoăc it nhât la tương tư nhau Phan ưng cheo dê xay ra vơi cac khang nguyên polysaccharid va cung xay ra vơi cac khang nguyên protein (vi du: albumin trưng ga va albumin trưng vit ). Trong thưc nghiêm chung ta co thê loai trư phan ưng cheo băng phương phap hâp thu. Vi du: ta biêt khang huyêt thanh khang A thương cho phan ưng cheo vơi khang nguyên B nên khi lam phan ưng tim khang nguyên A thi kêt qua dê sai lac do tim nhâm ca B. Như vây trươc khi tim A ta cho u khang huyêt thanh khang A vơi khang nguyên B, nhưng phân tư nao cho phan ưng cheo se tao phưc hơp vơi B. Sau đo loai bo phưc hơp nay băng ly tâm ta se co khang huyêt thanh khang A tinh khiêt không con phan ưng cheo vơi B. 2.3.Cac đăc tinh khac Ngoai hai đăc tinh chinh kê trên, khang nguyên con co thê co môt vai đăc tinh phu. Nhưng đăc tinh phu nay không thương xuyên nhưng cung mang lai nhưng thay đôi vê chât lương va sô lương trong đap ưng miên dich. 2.3.1. Tinh gây di ưng Môt sô khang nguyên dê gây san xuât IgE hơn do đo tao ra di ưng tưc khăc. Vi du như: phân hoa, noc cua môt sô sâu bo...Đap ưng miên dich chuyên thăng tư IgM sang IgE.

37

Tinh chât nay phu thuôc vao cơ đia cua ca thê nhân. 2.3.2. Tinh gây dung nap Môt sô khang nguyên co kha năng gây mân cam đôi vơi loai vât nay nhưng không gây đươc ơ môt sô loai vât khac. Đo la tinh trang dung nap tuy thuôc vao liêu lương, cach đưa khang thê vao cơ thê va tuy thuôc ca vao cơ đia. 2.3.3. Tinh ta chât Ta chât cho phep lam tăng cương đô đap ưng miên dich đôi vơi khang nguyên. Ban thân môt sô khang nguyên co thêm tinh chât đo. 2.3.4. Tinh gây phân bao Ngoai đap ưng miên dich đăc hiêu, khang nguyên co thê gây thêm tinh trang tăng globulin gamma mau chung do kich thich sư phân bao cua tê bao lympho B. 3. Môt sô khang nguyên quan trong 3.1. Khang nguyên nhom mau 3.1.1. Khang nguyên nhom mau hê ABO Hê nay bao gôm bôn nhom mau khac nhau A, B, AB, O. Ky hiêu nhom mau biêu thi khang nguyên bê măt hông câu. Cơ thê nhom mau A co khang nguyên A trên bê măt hông câu. Nhom B co khang nguyên B , nhom AB co ca khang nguyên A va khang nguyên B, Nhom O không co ca khang nguyên A va khang nguyên B trên hông câu . Ngoai ra do cơ thê co trang thai dung nap vơi khang nguyên cua ban thân nên trong huyêt thanh không co khang thê chông lai khang nguyên co trên bê măt hông câu cua no, nhưng đôi vơi khang nguyên thuôc nhom khac thi no lai co khang thê đê chông lai nghia la: - cơ thê nhom A co khang thê chông B - cơ thê nhom B co khang thê chông A - cơ thê nhom AB không co khang thê chông A,B - cơ thê nhom O co khang thê chông A, B. Cac khang thê nay xuât hiên tư nhiên trong huyêt thanh. Cac khang nguyên thuôc hê ABO do môt locus gen kiêm soat vơi 3 allel A, B, va O, trong đo A va B trôi hơn O. Dung enzym đê căt cac ose ra khoi phân polysaccharid trong khang nguyên thi tinh đăc hiêu cua khang nguyên bi thay đôi do đo tinh đăc hiêu cua cac khang nguyên nhom mau trong hê ABO đươc quyêt đinh bơi sư co măt cua môt sô gôc ose trong phân polysaccharid. Cac khang nguyên nay đêu co chung môt loi sphingolipid-polysaccharid, nêu găn thêm gôc fucose thi xuât hiên chât H. Chât H co trên bê măt hông câu cua hâu hêt cac cơ thê va la nên đê xuât hiên khang nguyên A va B.

38

Nêu tai vi tri galactose cuôi cung cua chât H: - găn thêm gôc n- acetyl galactosamin thi xuât hiên khang nguyên A - găn thêm gôc galactose thi xuât hiên khang nguyên B. Như vây tham gia vao sư hinh thanh cac khang nguyên nhom mau ABO co hai hê gen: hê gen Hh đôi vơi chât H va hê gen ABO hoat đông đôc lâp vơi nhau. Đai đa sô trong chung ta co gen H nhưng cung co ngươi không co (cơ thê đông hơp tư hh), nhưng ngươi nay du co gen cua hê ABO nhưng không co khang nguyên A hoăc khang nguyên B nên đươc ghi nhân thuôc nhom mau O. Khi chuyên mau O thât sư vao (tưc co chât H) thi co thê gây tai biên chuyên mau. Nhom mau đăc biêt nay goi la nhom O Bombay . 3.1.2.. Khang nguyên hê nhom mau Rh Năm 1930 Landsteiner va Wiener goi nhưng ngươi co hông câu ngưng kêt vơi huyêt thanh tho khang hông câu cua khi Rhesus la ngươi Rh+ va nhưng ngươi con lai la Rh-. Nhưng sau nay ngươi ta nhân thây cac khang nguyên trong hê Rh không chi đơn gian như vây. Hê Rh co nhiêu khang nguyên phân lơn co tinh phan ưng cheo va co tinh sinh miên dich yêu, chi co khang nguyên D la co tinh sinh miên dich manh. Khi trên hông câu co khang nguyên D thi cơ thê đo đươc goi la Rh+ ma không cân đê y đên cac khang nguyên khac trong hê Rh. Khang thê chông D không xuât hiên tư nhiên trong mau như cac khang thê hê ABO. Vi khang nguyên Rh phân bô thưa thơt trên bê măt hông câu nên kho tao ra mang lươi ngưng kêt, muôn xac đinh nhom mau Rh ngươi ta phai dung thư nghiêm Coombs gian tiêp 3.2. Khang nguyên vi sinh vât Khang nguyên vi sinh vât la loai khang nguyên rât phưc tap gôm co khang nguyên vo, khang nguyên thân, khang nguyên lông, khang nguyên ngoai tê bao (đôc tô, enzym). - Khang nguyên vo: khang nguyên vo cua phê câu thương đươc nghiên cưu nhieu nhât. Khang nguyên nay thuôc loai polysaccharid, co tơi 80 typ huyêt thanh. - Khang nguyên thân: ơ cac vi khuân ruôt non, lơp ngoai cua vach vi khuân co môt lipopolysaccharid. Phân lipid co tinh đôc va phân polysaccharid co tinh khang nguyên, đo chinh la khang nguyên thân (con goi la khang nguyên O). Ơ Salmonella co hơn 60 khang nguyên O khac nhau. Khang nguyên O câu tao gôm hai phân: phân nhân cơ ban va phân cac chuôi ngang, phân nay gôm nhưng tiêu đơn vi oligosaccharid săp xêp lâp đi lâp lai. Chinh cac chuôi ngang quyêt đinh tinh đăc hiêu cua môi nhom Salmonella. - Khang nguyên lông (con goi la khang nguyên H) ban chât la protein, quyêt đinh tinh đăc hiêu cua môi typ Salmonella. Co trên 1000 typ huyêt thanh Salmonella khac nhau. - Cac khang nguyên ngoai tê bao như cac đôc tô va enzym cung co ban chât la protein. Môt khang nguyên ngoai tê bao cua liên câu la Streptolyzin O thương đươc dung trong chân đoan huyêt thanh. Cac vi khuân bach hâu, uôn van co ngoai đôc tô gây bênh va cac văc xin phong cac bênh nay đêu la

39

nhưng đôc tô đươc giai đôc (giai đôc tô) Vi khuân ta va môt sô E. Coli co khang nguyên ngoai tê bao la đôc tô ruôt. Cac khang nguyên vi rut co thê ơ bê măt hat virion hoăc ơ bên trong. Tuy theo tinh đăc hiêu co thê phân biêt thanh khang nguyên nhom, khang nguyên typ, khang nguyên typ phu. + Khang nguyên nhom: vi du khang nguyên nucleoprotein la khang nguyên chung cho tât ca vi rut đâu + Khang nguyên typ: vi du trong bênh bai liêt cho phep phân biêt 3 typ vi rut bai liêt khac nhau. + Khang nguyên typ phu: vi du vi rut cum ngoai phân biêt 3 typ A, B, C con đinh cac typ phu. Cac typ phu cua A va B la kêt qua cua nhưng biên đôi cua khang nguyên bê măt. 5.3. Khang nguyên polypeptid tông hơp Khang nguyên nay la cac polyme cua cac gôc axit amin liên kêt vơi nhau băng cac liên kêt peptid. Homopolyme: polymer chi gôm môt loai axit amin. Copolyme: polymer gôm hai hoăc nhiêu loai axit amin. Polyme khôi: polyme gôm nhiêu đoan peptid nho co thư tư nhât đinh liên kêt vơi nhau. Khang nguyên polypeptid tông hơp đươc dung đê nghiên cưu anh hương cua kich thươc, hinh dang lâp thê , thanh phân hoa hoc... đên tinh sinh miên dich cua khang nguyên. II . Phức hợp hoà hợp tổ chức chính (MHC) 1. Đai cương 1.1. Phat hiên khang nguyên hoa hơp tô chưc Chung ta biêt răng khi ghep môt cơ quan hay môt bô phân (manh da) tư môt cơ thê nay sang môt cơ thê khac, nêu hai cơ thê co bô gen hoan toan phu hơp ( vi du : sinh đôi cung trưng hoăc cac cơ thê đông vât trong cung dong thuân chung) thi manh ghep se tôn tai đươc va phat triên binh thương trên cơ thê nhân. Nêu hai cơ thê co bô gen khac nhau thi manh ghep la vât la đôi vơi cơ thê nhân va cơ thê nhân se sinh ra đap ưng miên dich đê loai bo manh ghep. Đo la phan ưng thai ghep. Vê sau George va công sư đa kham pha ra môt nhom khang nguyên ơ chuôt, ma khi nhom khang nguyên nay giông nhau giưa con cho va con nhân thi manh ghep co thơi gian sông lâu hơn. Nhom khang nguyên nay đươc goi la khang nguyên hoa hơp tô chưc 1.2. Giơi thiêu sơ lươc vê gen Ngươi ta thây răng phu trach ma hoa cac khang nguyên hoa hơp tô chưc la môt vung đăc biêt cua genom va đươc goi la phưc hơp hoa hơp tô chưc chinh (Major Histocompatibility Complex = MHC). Ơ chuôt nhăt no mang tên la vung H2 va năm trên nhiêm săc thê 17. Nhưng hê thông tương đương vơi phưc hơp hoa hơp tô chưc chinh ơ chuôt đa đươc phat hiên trên tât ca cac đông vât co vu khac. Ơ ngươi phưc hơp hoa hơp tô chưc chinh la cum gen HLA (Human Leucocyte Antigen) năm trên canh ngăn cua nhiêm săc thê sô 6 (ngươi ta goi la HLA vi phat hiên đâu tiên trên bê măt bach câu). Vung nay chiêm khoang 3.800 kb va đươc chia nho thanh lơp I, lơp II va lơp III. Cac gen HLA co 3 đăc điêm nôi bât: tinh đa dang, tinh đông trôi va tinh liên kêt chăt che.

40

Măc du MHC lân đâu tiên đươc phat hiên nhơ vai tro cua no trong thai ghep, ngay nay ngươi ta biêt răng cac protein san phâm cua đoan gen nay đa tham gia vao nhiêu công đoan trong nhân diên miên dich bao gôm tương tac giưa cac tê bao lympho khac nhau cung như giưa cac lympho bao vơi cac tê bao trinh diên khang nguyên. 1.3. Phân lơp khang nguyên va phân bô trên tê bao cua khang nguyên hoa hơp tô chưc Cac protein cua MHC gôm co ba lơp khac nhau ve ca câu truc lân chưc năng: - Lơp I co HLA- A tương ưng vơi H- 2K ơ chuôt nhăt HLA- B tương ưng H- 2D ơ chuôt nhăt HLA- C tương ưng H- 2L ơ chuôt nhăt Cac HLA lơp I co măt trên tât ca cac tê bao co nhân . Chung đươc biêu lô môt cach phong phu trên tê bao dong lympho, it hơn ơ gan, phôi va thân, rât it ơ nao, cơ xương. Sô lương phân tư HLA lơp I thay đôi tuy theo tinh trang biêt hoa hay tinh trang hoat hoa cua cac tê bao. - Lơp II co HLA- DR tương ưng vơi H- 2I ơ chuôt HLA- DP HLA- DQ Cac HLA lơp II co trên tê bao B, môt sô tê bao T, đai thưc bao, tê bao mono, tê bao biêu mô do đo lơp II liên quan đên đap ưng miên dich nhiêu nhât. IFNg va TNFa lam tăng xuât hiên cac phân tư nay. - Lơp III co C2, C4, Bf- Lơp III la cac gen năm giưa lơp I va lơp II,đo la cac gen cua bô thê không liên quan gi đên tinh chât hoa hơp tô chưc. 2. Câu truc cua khang nguyên MHC Khang nguyên MHC thương dươc tim thây trên mang tê bao (vi la phân tư tham gia vao tương tac tê bao) chung la nhưng phân tư glycoprotein căm vao mang tê bao do đo đê nghiên cưu đươc chung ngươi ta thương phai tach rơi chung khoi mang băng hai cach: + Dung cac chât tây đê giai phong chung khoi mang. + Dung enzym papain đê căt phân MHC năm thoi ra khoi bê day cua mang. 2.1. MHC lơp I Câu truc cua MHC lơp I gôm hai chuôi polypeptid riêng biêt liên kêt không đông hoa tri vơi nhau. Chuôi a găn vơi đương co trong lương phân tư khoang 44.000 Da, gôm 345 axit amin va môt chuôi không co đương la b2 microglobulin, co trong lương phân tư 12.000 (gen phu trach đoan peptid nay không năm trong hê gen hoa hơp tô chưc chinh). Chuôi a gôm co 3 linh vưc năm ngoai tê bao a1, a2 va a3; co môt phân xuyên mang khoang 26 axit amin va môt phân bên trong nguyên sinh chât. b2 Microglobulin co trong lương phân tư 11,5kD, vơi 99 axit amin. No đươc ma bơi môt gen ngoai hê thông HLA, không tham gia vao bê măt khang nguyên cua phân tư HLA nhưng no cân cho qua trinh

41

thê hiên cua lơp I. Nêu thiêu bâm sinh b2 microglobulin thi quyêt đinh khang nguyên cua lơp I không thê hiên đươc. 2.2. MHC lơp II Câu truc cua MHC lơp II gôm hai chuôi polypeptid khac nhau a va b liên kêt vơi nhau bơi lưc nôi không đông hoa tri. Ca hai chuôi đêu căm vao mang tê bao va đêu mang cac đơn vi đương. Chuôi b co trong lương phân tư khoang 30 kDa, co 2 linh vưc ngoai tê bao b1 va b2. Chuôi a co trong lương phân tư khoang 32 kDa, cung co 2 linh vưc ngoai tê bao a1, a2; môt phân xuyên mang va môt phân năm bên trong nguyên sinh chât. Khi khao sat riêng tưng chuôi peptid a va b ngươi ta thây răng đa sô cac biên thê chi xay ra ơ chuôi b. 3. Chưc năng cua khang nguyên MHC Cac tê bao lympho T nhân diên đươc khang nguyên la nhơ co môi liên quan vơi cac phân tư MHC trên bê măt cac tê bao khac hay noi cach khac viêc trinh diên khang nguyên cho tê bao lympho T phu thuôc chăt che vao MHC. 3.1. Chưc năng cua MHC lơp I Cac phân tư MHC lơp I trinh diên khang nguyên trên bê măt tê bao đich cho tê bao T CD8 trong cac phan ưng miên dich. Cac protein la (tê bao ung thư, vi rut nhiêm vao trong tê bao...) bi thoai hoa trong nguyên sinh chât cua tê bao dươi tac đông cua cac enzym tiêu đam (proteasom), tao thanh nhưng đoan peptid khoang 9 a.a. Chung se đươc chuyên đên mang lươi nôi nguyên sinh đê kêt hơp vơi linh vưc a1, a2 cua MHC lơp I va cung vơi phân tư nay trinh diên trên bê măt cua cac tê bao nhiêm.

MHC lớp I Hinh 4.1. Câu truc phưc hơp hoa hơp tô chưc

MHC lớp II

Cac thu thê cua tê bao T (TCR) trên TCD8 se nhân diên phưc hơp khang nguyên- MHC lơp I. Qua trinh nhân diên nay tao ra tin hiêu đâu tiên đê hoat hoa cac tê bao. Ngoai ra phân tư CD8 va cac căp

42

phân tư bam dinh khac trên hai tê bao nay se hoan tât môi tương tac va kêt qua la tê bao T CD8 se đươc hoat hoa, tiêt ra chât perforin gây ly giai tê bao nhiêm. 3.2. Chưc năng cua MHC lơp II Cac phân tư MHC lơp II trinh diên khang nguyên trên bê măt tê bao trinh diên khang nguyên (APC = Antigen Presentating Cell ) cho tê bao lympho hô trơ T CD4. Vi khuân, protein ngoai lai... đươc cac tê bao đơn nhân/đai thưc bao, tê bao lympho B, tê bao tua thu tom va xư ly thanh cac peptid khang nguyên co tư 9- 24 axit amin. Tiêp đo nhưng peptid khang nguyên nay liên kêt vơi phân tư MHC lơp II va toan bô phưc hơp đươc biêu lô trên bê măt cac tê bao trinh diên khang nguyên. Tê bao lympho T hô trơ ( T CD4) se nhân diên khang nguyên thông qua thu thê tê bao lympho T. Qua trinh nhân diên nay tao ra tin hiêu đâu tiên đê hoat hoa cac tê bao. Ngoai ra phân tư CD4 va cac căp phân tư bam dinh trên ca hai tê bao (CD2-LAF3 va LAF1-ICAM1) se hoan tât môi tương tac. Cuôi cung tê bao T CD4 hoat hoa, san xuât cac cytokin đê tư kich hoat va kich hoat cac tê bao hiêu ưng miên dich khac thưc hiên chưc năng tiêu diêt khang nguyên cua minh. Như vây, khang nguyên MHC vơi hai lơp chinh: lơp I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) va lơp II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR ) co chưc năng trinh diên khang nguyên, tao môi tương tac giưa cac tê bao đa quan xuyên toan bô hê miên dich. Nêu thiêu môt vai gen cua hê MHC se lam giam kha năng chông đơ cua cơ thê va bênh nhân se chêt vi suy giam miên dich. Môt sô nghiên cưu cho thây răng: co môi liên quan giưa HLA vơi môt vai bênh tư miên. Vi du : bênh viêm đôt sông xơ cưng vơi HLA-B27; bênh đai đương phu thuôc insulin vơi HLA- DR3, HLA-DR4. Đo chinh la đăc điêm di truyên cua phưc hơp hoa hơp tô chưc chinh.

43

Chương 5 ĐÁP ỨNG TẠO KHÁNG THỂ VÀ MIỄN DỊCH TRUNG GIAN TẾ BÀO
Đáp ứng miễn dịch chủ yếu gồm hai phương thức là miễn dịch dịch thể trung gian với kháng thể là các globulin miễn dịch và miễn dịch tế bào trung gian với nhiệm vụ của các tế bào lympho T. Những tế bào lympho trưởng thành chỉ biệt hóa tiếp tục khi nó gặp được kháng nguyên, khi đó chúng sẽ tiếp tục tăng sinh thành một số lớn tế bào lympho đặc hiệu kháng nguyên với mục đích để loại bỏ chính kháng nguyên đã gây nên đáp ứng đó. Tế bào lympho T có thể trực tiếp giết chết tế bào nhiễm hoặc hoạt hóa đại thực bào để đại thực bào tiêu diệt các vi sinh vật gây bệnh trong túi nội bào. Mặt khác tế bào lympho T còn có vai trò quan trọng trong việc kích thích tế bào lympho B biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể chống lại hầu hết các kháng nguyên; ngoài ra đáp ứng này có vai trò quan trọng chống lại các tác nhân gây bệnh nội bào. I. Đáp ứng tạo kháng thể Đáp ứng miễn dịch dịch thể được thực hiện qua trung gian kháng thể là các globulin miễn dịch (immunoglobuline) gọi tắt là Ig, được sản xuất từ tế bào lympho B. Tất cả các immunglobulin được tổng hợp từ một clon tế bào B riêng biệt thì có tính đặc hiệu kháng nguyên như nhau, nhưng tùy thuộc giai đoạn chín mà có thể có một isotype immunglobulin khác nhau. Những Ig nầy thể hiện như là cấu trúc nhận biết kháng nguyên của tế bào lympho B nhưng đồng thời nó cũng thể hiện như là những phân tử hiệu lực cơ bản. 1. Các giai đoạn biệt hóa của tế bào lympho B Người ta phân biệt sự chín không phụ thuộc kháng nguyên trong tủy xương và gan ở thời kỳ bào thai và sự chín phụ thuộc kháng nguyên ở cơ quan lympho ngoại biên (các nang nguyên phát và thứ phát của hạch lympho, mảng Peyer, v.v ... ) 1.1. Khi chưa gặp kháng nguyên - Tế bào mầm tạo máu (hematopoietic stem cell) phát triển thành tiền tế bào B (pre – B cell), có ở gan bào thai và tủy xương người. Tiền tế bào B chỉ tổng hợp những chuỗi nặng typ m (muy), nhưng chưa tổng hợp được những chuỗi nhẹ và có thể chính vì vậy mà chưa có khả năng nhận dạng kháng nguyên (chưa có các thụ thể (chất tiếp nhận). - Tiếp theo là giai đoạn phát triển thành tế bào lympho non (immature B lymphocyte), vẫn còn nằm trong tổ chức lympho bào thai và tủy xương người, đã có IgM trên bề mặt ( chuỗi nhẹ k - kappa hoặc l - lamda) nhưng tiếp xúc với kháng nguyên hình như vẫn còn dẫn đến một sự dung thứ.

44

- Tiếp theo tế bào lympho B chưa chín biệt hóa thành tế bào lympho B chín (mature B lymphocyte) và cũng trình diện IgD lên bề mặt tế bào bên cạnh IgM và có cùng tính đặc hiệu kháng nguyên (có cùng vùng V do cùng sử dụng bộ gen V.D.J ). Nếu ở giai đoạn nầy nó không gặp kháng nguyên thì nó cũng sớm bị hủy vì thời gian bán hủy khoảng tù 3 - 4 ngày. Mỗi tế bào lympho B có khoảng 105 phân tử IgM và IgD trên màng tế bào. Nó hoạt động như những chất tiếp nhận (receptor) kháng nguyên đặc hiệu và đóng vai trò quan trọng đối với sự kích thích cảm ứng kháng nguyên của tế bào lympho B. Song song với sự bộc lộ IgM, IgD lên màng tế bào thì những chất tiếp nhận đối với mảnh Fc của IgG, đối với mảnh bổ thể, lymphokin, vi rut Epstein Barr v.v ... cũng được bộc lộ. 1.2. Khi gặp kháng nguyên Tế bào lympho B chín có thể được kích thích qua sự liên kết của kháng nguyên lên IgM bề mặt hoặc IgD với sự phối hợp tế bào lympho T hổ trợ và những tế bào được kích thích này sẽ tăng sinh thành một clon tế tế bào lympho B với hai con đường sau: - Hầu hết phát triển thành một clon tương bào sản xuất kháng thể có vai trò quyết định trong đáp ứng miễn dịch dịch thể. - Một số ít tế bào lympho B được kích thích khác chuyển thành tế bào lympho B nhớ có đời sống lâu (có thể sống đến 6 năm). Những tế bào lympho này có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch thứ phát. 2. Sự sắp xếp các gen mã cho kháng thê trên tế bào mầm Sự tổng hợp các vùng thay đổi của chuối nặng và chuỗi nhẹ ở vị trí kết hợp kháng nguyên diễn ra qua sự phối hợp của những gene Immunglobulin của tế bào lympho trong khi phát triển từ tế bào mầm đến tế bào B chín.Những gene cần cho sự sản xuất kháng thể được khu trú trên 3 nhiễm sắc thể khác nhau: - Gene tổng hợp chuỗi nặng (H) nằm trên nhiễm sắc thể số 14. - Gene tổng hợp chuỗi nhẹ (L) typ kappa nằm trên nhiễm sắc thể số 2. - Gene tổng hợp chuỗi nhẹ (55 L) typ lamda nằm trên nhiễm sắc thể số 22.

45

Hình 5.1. Sự tổng hợp của chuổi nhẹ kháng thể (Vùng thay đổi của chuổi L được mã hóa bởi hai đoạn gen) Vùng thay đổi của chuỗi nhẹ L sẽ được mã qua 2 đoạn DNA tách biệt, hai đoạn nầy tập trung trong tế bào B qua sự sắp xếp DNA. Đoạn đầu tiên mã 95 hoặc 96 axit amin đầu tiên của chuỗi nhẹ và được coi là đoạn V (Variable). Đoạn DNA thứ 2 mã khoảng 12-14 axit amin cuối cùng của vùng thay đổi và có tên là đoạn gen J (Joining). Vùng thay đổi của chuỗi nặng được khóa trong 3 đoạn gene rời. Bổ sung vào những đoạn V và J có một đoạn gene thứ 3 mã các axit amin giữa những đoạn Vh và Jh, đoạn bổ sung nầy gọi là đoạn gen D (diversity ) . Có nhiều gene cho các đoạn thay đổi . Đối với chuỗi L kappa thì có khoảng 250 đoạn Vk và 4 đoạn Jk hoạt động. Đối với chuỗi nặng thì lớn hơn nhiều nhưng chưa xác định được chắc chắn , ước tính khoảng từ 200 - 1000 đoạn Vh, khoảng 12-15 đối với Dh và 4-6 đối với Jh. Mỗi gene V luôn có chuỗi L (leader ) đi trước. Đối với phần hằng định của Immunglobulin cua mỗi lớp hoặc lớp phụ thì có một gene hằng định C (constant). Sự hình thành một gene hoạt động chịu trách nhiệm cho sự tổng hợp một kháng thể đặc hiệu diễn ra qua sự tái phối gene như H.1 và H.2.

Hình 5.2. Sự tổng hợp của chuổi nặng kháng thể (Vùng thay đổi của chuổi H được mã hóa bởi ba đoạn gen)

46

Sự tái phối hợp ngẫu nhiên của những đoạn V với 15 đoạn Dh và 4 - 6 đoạn Jh cho ta một khả năng phối hợp theo tính toán là khoảng 109 đến 1011 - Locus chuỗi nặng trên nhiễm sắc thể 14: 5’ - L1 - Vh1 - // - Ln - VHn - // - Dh1 - // - DHn - J 1, 2, 3 , 4 ,5 ,6 - Cm - Cd - Cg3 - Cg1 - Ce2 - Ca1 - Cg2 - Cg4 - Ce1 - Ca2 - 3’ (trong đó có khoảng 200 -1000 gen mã cho Vh, 15 gen cho D và 4 gen J) - Locus chuỗi nhẹ typ kappa trên nhiễm sắc thể 2: Sự tái phối hợp gen chuỗi L tương ứng với sự tái phối hợp chuỗi H, bắt đầu bằng sự sắp xếp locus chuỗi kappa qua sự tái phối hợp của một trong nhiều đoạn gen V với 1 trong 5 đoạn gen J . 5’ - L1 - Vk1 - // - Ln - Vkn - // - Jk1 ,2 , 3 , 4 ,5 - Ck - 3’ - Locus chuỗi nhẹ typ lamda trên nhiễm sắc thể số 22 : 5’ - L1 - Vl1 - // - Ln - Vln - // - Jl1 Cl1 - Jl2 Cl2 - Jl3 Cl3 - Jl4 Cl4 - Jl5 Cl5 - Jl6 Cl6 - 3’ ( Trong đó khoảng 200 gen mã cho vùng V lamda ) 3. Sự tái sắp xếp các gien qua các giai đoạn biệt hóa của tế bào lympho B - Locus chuỗi nặng trên nhiễm sắc thể 14: 5’ - L1 - Vh1 - // - Ln - VHn - // - Dh1 - // - DHn - J 1, 2, 3 , 4 ,5 ,6 - Cm - Cd - Cg3 - Cg1 - Ce2 - Ca1 - Cg2 - Cg4 - Ce1 - Ca2 - 3’ (trong đó có khoảng 200 -1000 gen mã cho Vh, 15 gen cho D và 4 gen J) - Locus chuỗi nhẹ typ kappa trên nhiễm sắc thể 2: Sự tái phối hợp gen chuỗi L tương ứng với sự tái phối hợp chuỗi H, bắt đầu bằng sự sắp xếp locus chuỗi kappa qua sự tái phối hợp của một trong nhiều đoạn gen V với 1 trong 5 đoạn gen J . 5’ - L1 - Vk1 - // - Ln - Vkn - // - Jk1 ,2 , 3 , 4 ,5 - Ck - 3’ - Locus chuỗi nhẹ typ lamda trên nhiễm sắc thể số 22 : 5’ - L1 - Vl1 - // - Ln - Vln - // - Jl1 Cl1 - Jl2 Cl2 - Jl3 Cl3 - Jl4 Cl4 - Jl5 Cl5 - Jl6 Cl6 - 3’ ( Trong đó khoảng 200 gen mã cho vùng V lamda ) 3. Sự tái sắp xếp các gien qua các giai đoạn biệt hóa của tế bào lympho B Sơ đồ 5.1. Sự tái sắp xếp các gien qua các giai đoạn biệt hóa của tế bào lympho B 1. Sự sắp xếp gien ở tế bào mầm : 5’ - L - V - D - J - CH - 3’ ( NST số 14 từ bố ) 5’ - L - V - D - J - CH - 3’ ( NST số 14 từ mẹ ) 2. Sự sắp xếp gien ở tế bào tiền B sớm : 5’ - L- V - DJ - CH - 3’ 5’ - L - V - DJ - CH - 3’ ( Sắp xếp DJ trên cả 2 NST ) 3. Sự sắp xếp gien ở tế bào tiền B muộn : 5’ - L - VDJ - CH - 3’ 5’ - L - V - DJ - CH - 3’ Sự tái tổ hợp VDJ ở nhiễm sắc thể thứ nhất sẽ ức chế sự tái tổ hợp trong nhiễm sắc thể thứ hai; đó là sự loại trừ alen. Nếu sự tái tổ hợp VDJ trên nhiễm sắc thể thứ nhất không thành thì sẽ tiếp tục tái tổ hợp trên nhiễm sắc thể thứ hai. Nếu nhiễm sắc thể thứ hai cũng không thành thì tế bào sẽ bị hủy trong giai

47

đoạn này. Nếu được thì ARN thông tin sẽ mang V.D.J.C muy để tổng hợp chuỗi muy, do đó trong bào tương có chuỗi muy. 4. Sự sắp xếp gien ở tế bào tiền lympho B đến tế bào lympho B non 5’ - L - VJ - Ck- 3’ ( locus chuỗi L kappa trên NST thứ nhất bộ nhiễm sắc thể thứ hai) 5’ - L - V - J - Ck - 3’ (locus chuỗi L kappa trên NST thứ hai) Sự tái tổ hợp VJ trong nhiễm sắc thể thứ nhất sẽ ức chế sự tái tổ hợp trong nhiễm sắc thể thứ hai, đó là sự loại trừ isotyp chuỗi nhẹ. ARN thông tin sẽ mang V.J.Ck để tổng hợp chuỗi nhẹ kappa, do đó trên bề mặt tế bào lympho B non có IgM với chuỗi H là muy và chuỗi L là kappa. Nếu sự tái tổ hợp VJ trong NST thứ nhất của bộ NST số hai không thành thì sẽ được tái sắp xếp trên nhiễm sắc thể thứ hai; nếu sự tái tổ hợp VJ trong nhiễm sắc thể thứ hai cũng không thành thì locus chuỗi nhẹ lamda ở nhiễm sắc thể số 22 lại tái sắp xếp theo một cách tương tự. Nếu tổ hợp thành công thì sẽ có IgM bề mặt chuỗi nặng muy và chuỗi nhẹ lamda. Nếu mọi tái tổ hợp lần lượt không thành thì tế bào sẽ bị hủy. 5. Sự sắp xếp gene ở tế bào lympho B trưởng thành Trên bề mặt tế bào lympho B trưởng thành có IgM bề mặt và cả IgD. Nếu không gặp kháng nguyên thì tế bào sẽ bị hủy. Nếu gặp kháng nguyên thì tế bào sẽ tăng sinh và biệt hóa thành nhiều tương bào sản xuất kháng thể. Đối với đáp ứng nguyên phát bộ gen VDJ sẽ được sao chép với một gene m nên kháng thể được tạo thành là IgM. Sự chuyển đổi sang một lớp globulin khác diễn ra trong vùng S (switch), tại đây gene muy sẽ bị thất lạc do chuyển đổi và được thay gene gamma 3 để tổng hợp IgG3. Tiếp theo lại có sự chuyển đổi lớp, đó là sự thay đổi chuỗi m, chuỗi delta bằng gamma, alpha và epsilon vv... Lưu ý các gene mã cho vùng C khác nhau nằm theo thứ tự phía sau VDJ (phía 3’), đầu tiên là Cm nên giải thích tại sao trong đáp ứng tiên phát lớp kháng thể chủ yếu IgM. Các lớp kháng thể này có cùng tính đặc hiệu kháng nguyên vì có cùng vùng V (do cùng sử dụng bộ gene VDJ )

Hình 5.3. Sự chuyển đổi của các lớp Ig trong đáp ứng miễn dịch (Sự chuyển đổi lớp Ig trong đáp ứng miễn dịch nếu vùng VDJ kết hợp với gen m thì RNA sẽ sản xuất IgM. trong quá trình chín liên quan đến tế bào Th có lẽ hoạt hoá cơ chế đột biến ở vùng VDJ, gen C Cg3- được thay vào gen m.. Gen m và gen d bị mất và sự sao mã để sản xuất IgG3)

48

Sự chuyển đổi từ Immunglobulin màng sang Immumglobulin tiết: Sự chuyển đổi diễn ra nếu các tế bào lympho B hoạt hóa thành tương bào. Những Immumglobulin tiết thì nhỏ hơn Immumglobulin thẩm xuyên màng vì nó không có những axit amin bổ sung ở phần tận cùng C cuối chuỗi nặng đẻ cắm phân tử nầy lên màng té bào do đó chúng tiết vào máu Sự sắp xếp các gien trên tế bào lympho B trưởng thành : Như đã nói những gien J cần cho chuỗi nhẹ , những gien D và J cần cho chuỗi nặng ; mỗi gien V thì luôn có chuỗi L đi trước, do đó: Chuôi nặng : - L- VDJ - // - C Chuỗi nhẹ : - L - VJ - // - C 6. Tính đa dạng của kháng thể Hầu như mối một chất đều có thể gây một đáp ứng tạo kháng thể và đáp ửng nầy cũng đa dạng trên một kháng nguyên và bao gồm nhiều phân tử kháng thể khác nhau. Tập hợp toàn bộ các đặc hiệu kháng thể trong một cá thể người ta gọi là danh mục kháng thể. Thường nó bao gồm khoảng 1011 các phân tử khác nhau. Quá trình tái phối hợp thân có thể gắn mỗi đoạn gene V với mỗi đoạn gene J hoặc DJ. Do đó phần lớn tính đa dạng kháng thể xuất hiện là qua sự tuyển chọn các phối hợp khác nhau từ nhiều đoạn gen, từ đó mỗi lĩnh vực V sẽ được tạo nên.

Hình 5.4. Sự tái tổ hợp ngẫu nhiên của các gene tạo nên tính đa dạng của kháng thể Số lượng các vùng thay đổi khác nhau có thể có được là tùy thuộc vào số lượng các đoạn gien của mỗi typ .

49

- Đối với chuỗi L typ kappa: Có khoảng 250 đoạn Vk và 4 đoan Jk hoạt động. Như vậy tổng số khả năng phối hợp là 250 . 4 = 1000 - Đối với chuỗi nặng thì khó hơn vì con số chính xác của đoạn VH thì chưa rõ, phỏng đoán từ 200 1000. Sự liên kết ngẫu nhiên của những đoạn V với 15 đoạn Dh và 4 đoạn Jh sẽ cho một con số phối hợp có thể có từ 200 . 15 . 4 = 12 000 đếin 1000. 15 . 4 = 60.000 . Nếu lấy trị trung bình là khoảng 400 đoạn Vh thì số khả năng phối hợp là 400 . 15 . 4 = 24.000 Đánh giá tính đa dạng có thể có được qua sự phối hợp của những chuỗi nặng và nhẹ: Chuỗi H . L = V. D. J . V . J = 400 . 15 . 4 . 250 . 4 = 2,4 . 107 Tuy nhiên không phải tất cả mọi tái sắp xếp đều luôn luôn đạt được,nên theo tính toán con số nầy thường nhỏ hơn. Nhưng thực tế do đột biến thân trong tế bào lympho B khi tiếp xúc với kháng nguyên mà số lượng kháng thể càng thêm phong phú và đa dạng hơn nhiều. 7. Sự hợp tác giữa tế bào lympho T và tế bào lympho B 7.1. Đối với kháng nguyên phụ thuộc tế bào lympho T Đối với kháng nguyên phụ thuộc tế bào lympho T thì sự kích thích tế bào lympho B cần có sự hổ trợ của tế bào lympho T. Qua sự hoạt hóa đòng thời của tế bào lympho T những cytokin sẽ được giải phóng. Một số cytokin hoạt động như là yếu tố hoạt hóa và / hoặc tăng trưởng đối với sư chín của tế bào B nếu sự tiếp xúc giữa tế bào lympho B và tế bào lympho T được bảo đảm nhờ vào phân tử CD40 của tế bào lympho B với chất gắn CD40 của tế bào lympho T hổ trợ. Để biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể đặc hiệu tế bào lympho B phải nhận được 2 tín hiệu đồng thời: + Sự liên kết của kháng nguyên lên Immumglobulin bề mặt của tế bào lympho B (Tín hiệu 1) + Thụ thể của tế bào lympho Th nhận diện phức hợp kháng nguyên- MHC lớp II được vận chuyển lên màng tế bào B, đòng thời chất gắn CD40 trên bề mặt tế bào Th sẽ gắn lên CD40 trên tế bào lympho B; qua đó cytokin mới được giải phóng (IL4) và tác động lên chất tiếp nhận của cytokin trên tế bào lympho B (Tín hiệu 2) . Đủ 2 tín hiệu đó tế bào lympho B mới biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể. Một số cytokin khác có thể gây chuyển đổi isotyp như : IL2, IFN-g : Tác dụng chuyển đôíi IgM sang IgG1 , IgG3 IL4, IL13 : Tác dụng chuyển đổi IgM sang IgE , IgD IL5, IL2 : Tác dụng chuyển đổi IgM sang IgA v.v...

50

Hình 5. 5. Cơ chế hợp tác tế bào lympho T và tế bào lympho B 7.2. Đối với kháng nguyên không phụ thuộc tế bào T Đối với kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức thì sự hổ trợ của tế bào lympho T là không cần thiết, tế bào lympho B có thể hoạt hóa trực tiếp. Những kháng nguyên nầy thường là những kháng nguyên có cấu trúc QĐKN lập lại nhiều lần. Ví dụ: Đáp ứng miễn dịch IgM chống lipopolysaccarid của màng vi khuẩn hoặc kháng nguyên nhóm máu hay đáp ứng IgG2 chống polysaccarid vỏ phế cầu vv... (có lẽ được hỗ trợ từ những cytokin không phải từ tế bào lympho T) . II. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Miễn dịch trung gian tế bào thuộc phạm vi nhiệm vụ của tế bào lympho T. Sau khi tế bào lympho T chấm dứt sự phát triển của mình ở tuyến ức, nó đi vào máu rồi đến cơ quan lympho ngoại biên. Sau đó nó lại quay vào máu trở lại cho đến khi gặp kháng nguyên. Để tham gia vào đáp ứng miễn dịch, các tế bào lympho T non phải được kích thích để tăng sinh và biệt hóa thành những tế bào có thể tham gia vào việc loại bỏ các tác nhân gây bệnh và lúc đó người ta gọi là tế bào lympho T hiệu lực. Có ba dạng hoạt động của tế bào lympho T hiệu lực: Nó phát hiện các kháng nguyên bắt nguồn từ các yếu tố gây bệnh khác nhau và được trình diện bởi 2 loại phân tử MHC khác nhau thông qua thụ thể của tế bào lympho T (TCR ). Thụ thể của tế bào T được tổng hợp cũng tương tự quá trình hình thành phần lớn kháng thể bởi tế bào lympho B. Về lý thuyết có khoảng 1015 chất tiếp nhận đặc hiệu kháng nguyên tế bào được tạo thành . Những kháng nguyên của các tác nhân gây bệnh phát triển trong bào tương (vi rut), các protein nội bào và protein đặc hiệu u ...(còn gọi là protein nội sinh) thì sẽ được vận chuyển lên bề mặt tế bào bởi phân tử MHC lớp I và trình diện cho tế bào TCD8 gây độc để nó trực tiếp diệt tế bào nhiễm.

51

Những kháng nguyên của những vi sinh vật gây bệnh phát triển trong những túi nội bào và cả vi khuẩn tiếp nhận ngoại bào, độc tố ... còn gọi là những protein ngoại sinh thì sẽ được vận chuyển lên bề mặt tế bào bởi phân tử MHC lớp II và trình diện cho tế bào lympho TCD4. Từ đó tế bào này có thể biệt hóa thành 2 loại tế bào lympho T hiệu lực: - Biệt hóa thành tế bào lympho T gây viêm ( còn gọi là Th1); nó sẽ hoạt hóa đại thực bào nhiễm để đại thực bào có thể tiêu diệt các tác nhân gây bệnh nội bào. - Biệt hóa thành tế bào lympho T hỗ trợ (còn được gọi Th2); nó sẽ kích thích tế bào lympho B sản xuất kháng thể để chống lại tác nhân gây bệnh (độc tố vi khuẩn ) . Những tế bào ảnh hưởng lên tế bào lympho T hiệu ứng sẽ được coi như là tế bào đích. Đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào có vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các vi khuẩn, vi rut sống trong tế bào, các tế bào ung thư và tế bào ghép. 1. Tế bào lympho TCD4 và sự khởi động đáp ứng miễn dịch. Tế bào lympho TCD4 khởi động cả đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lẫn miễn dịch dịch thể : - Miễn dịch trung gian tế bào + Tế bào lympho TCD4 gây viêm (Th1) có khả năng nhận diện phức hợp KN-MHC lớp II trên đại thực bào nhiễm để hoạt hóa đại thực bào nhiễm, từ đó đại thực bào hoạt hóa mới có thể tiêu diệt tác nhân gây bệnh. Ví dụ cơ chế đề kháng với vi khuẩn lao, vi khuẩn Hansen, Pneumocytis carinii... + Tế bào lympho TCD4 hỗ trợ (Th2) có khả năng nhận diện phức hợp KN-MHC lớp II trên tế bào trình diện kháng nguyên rồi tiết ra cytokin (IL2, IL6, INFg) để kích thích tiền tế bào T gây độc thành tế bào T có hiệu lực gây độc (Tc).Từ đó tế bào Tc mới có khả năng ly giải tế bào đích. Ví dụ cơ chế đề kháng với vi rut cúm , độc tố ... - Miễn dịch dịch thể Tế bào lympho TCD4 hỗ trợ nhận diện phức hợp KN - MHC lớp II trên tế bào lympho B đặc hiệu và hoạt hóa tế bào lympho B cho việc sản xuất kháng thể chống tác nhân gây bệnh. Bằng cách tiết cytokin, tế bào lympho TCD4 sẽ tập trung các tế bào hiệu ứng không đặc hiệu và kích thích chức năng hoạt động của chúng để biến các tế bào này trở thành các yếu tố tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu : + TNF- a và LT : hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào nội mạc mạch máu. + IL5 : hoạt hóa bạch cầu ái toan. + IFN-g :hoạt hóa bạch cầu đơn nhân. + IL2 : hoạt hóa tế bào NK, tế bào T và cả tế bào B 1.1 Quá mẫn muộn và các tế bào hiệu ứng

52

Quá mẫn muộn là một đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào trong đó tế bào hiệu ứng quan trọng nhất là đại thực bào. Kiểu đáp ứng này là cơ chế đề kháng đối với vi khuẩn nội bào như vi khuẩn lao, Listeria monocytogen....Chúng phát triển trong các túi nội bào của đại thực bào do đó tránh được tác dụng của kháng thể và hiệu lực độc của tế bào Tc. Trong trường hợp này các vi khuẩn sẽ bị loại trừ nếu tế bào T CD4 gây viêm hoạt hóa được đại thực bào. Vì vậy tế bào T CD4 có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại các tác nhân gây bệnh phát triển trong túi nội bào. Sự hoạt hóa đai thực bào diễn ra qua dấu hiệu liên kết màng của tế bào T CD4 gây viêm và qua cytokin hoạt hóa đại thực bào do tế bào Th1 tiết ra (quan trọng nhất là IFN-g và cả IFN-a).

Hình 5.6. Đáp ứng miễn dịch đối với VK nội bào được điều khiển bởi tế bào TCD4 gây viêm Các cytokin được giải phóng từ tế bào Th1 khi tiếp xúc với tê bào trình diện khángnguyên: - IFN-g : hoạt hóa đại thực bào để đại thực bào tiêu diệt vi khuẩn bên trong nó . - LT (TNF-b ) : giết chết các đại thực bào nhiễm mãn để giải phóng các vi khuẩn bên trong nó nhằm lôi kéo các đại thực bào mới đến tiêu diệt . - IL-2 : tăng sinh tế bào T và số lượng tế bào hiệu ứng . - IL-3 + GM-CSF : gây biệt hóa đại thực bào trong tủy xương . - LT + MCF : gây xuyên mạch đại thực bào đến ổ viêm . - MCF + MIF : tập trung đại thực bào tới ổ viêm Mặt khác khi đại thực bào hoạt hóa, nó có thể gây thương tổn tổ chức tại chổ; chính vì vậy tế bào này phải được điều hòa hoạt hóa một cách nghiêm ngặt. Tế bào T CD4 gây viêm (Th1) sản xuất nhiều cytokin khác nhau không những hoạt hóa đại thực bào nhiễm mà còn giết chết đại thực bào già để giải phóng các vi khuẩn chứa bên trong no, ï nhằm lôi cuốn đại thực bào mới đến ổ viêm. Như vậy tế bào T

53

CD4 gây viêm đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm tra và điều khiển phản ứng bảo vệ của túc chủ đối với tác nhân gây bệnh nội bào. Chính sự thiếu hụt chức năng này tại bệnh nhân AIDS mà dẫn đến sự nhiễm khuẩn nội bào trầm trọng ví dụ lao, pneumocystis carinii...(do giảm tế bào Th1 nên không hoạt hóa được đại thực bào; do đó giảm khả năng đề kháng nội bào). Ví dụ đáp ứng quá mẫn muộn: Khi tiêm protein tinh khiết vi khuẩn lao cho người đã nhiễm lao hoặc đã chủng lao. Khoảng 4 giờ sau tiêm thấy tập trung bạch cầu trung tính; khoảng 12 giờ sau thấy thâm nhiễm tế bào T, bạch cầu đơn nhân, các tế bào nội mạc mạch máu co lại và tăng tính thấm, thoát fibrinogen vào tổ chức, nơi tiêm phù nề và cộm cứng. Hiện tượng này chỉ điểm một phản ứng quá mẫn muộn, có thể phát hiện sau tiêm 24-48 giờ. Phản ứng này có thể truyền vay mượn qua tế bào T CD4. 2. Quá trình xử lý kháng nguyên, tế bào trình diện kháng nguyên và các giai đoạn nhận biết - hoạt hóa. 2.1. Quá trình xử lý kháng nguyên. Tế bào T có thể không nhận diện kháng nguyên hòa tan mà protein phải được chuyển thành dạng có khả năng sinh miễn dịch; điều này diễn ra trong tế bào trình diện kháng nguyên. Sản phẩm cuối cùng của một quá trình trình diện kháng nguyên đối với tế bào T CD4 là một mảnh peptit tương đối ngắn khoảng 10-20 a. amin có khả năng sinh miễn dịch và liên kết lên protein MHC lớp II trên màng tế bào trình diện kháng nguyên. Sự biến đổi một kháng nguyên từ dạng không liên kết MHC thành dạng liên kết MHC sẽ được coi là quá trình xử lý kháng nguyên. Quá trình xử lý kháng nguyên bao gồm 4 giai đoạn: - Sự nhập nôi bào của kháng nguyên / tế bào thực bào. Sự thực bào có thể được mạnh lên qua sự liên kết của phức hợp kháng nguyên kháng thể lên chất tiếp nhận mảnh Fc của thực bào đơn nhân hoặc của tế bào B (FcR). - Sự phân cắt kháng nguyên bởi enzym tiêu protit trong các túi nội bào (endosome). - Sự liên kết các mảnh peptit lên protein MHC lớp II trong túi nội bào (endosome). - Sự vận chuyển phức hợp peptit- MHC lớp II lên màng tế bào để trình diện kháng nguyên 2.2. Tế bào trình diện kháng nguyên (APC) và các giai đoạn nhận biết, hoạt hóa. -Tế bào trình diên kháng nguyên là tế bào có khả năng trình diện mảnh peptit kháng nguyên lên cả 2 lớp phân tử MHC và chuyển giao một tín hiệu đồng kích thích qua phân tử B7. Ba typ tế bào có thể hoạt động như một tế bào trình diện kháng nguyên cổ điển là đại thực bào, tế bào bạch tuộc và tế bào ympho B. Mỗi tế bào có một chức năng khác trong đáp ứng miễn dịch. Tế bào T chỉ được biệt hóa rồi tăng sinh khi nó đồng thời nhận được 2 tín hiệu từ các tế bào trình diện kháng nguyên: - Tín hiệu 1: Chất tiếp nhận của tế bào T nhận diện phức hợp kháng nguyên-MHC trên tế bào trình diện kháng nguyên .

54

- Tín hiệu 2: Là tín hiệu đồng kích thích qua phân tử B7 trên tế bào trình diện kháng nguyên gắn lên phân tử CD28 của tế bào T. + Đại thực bào : Khi chưa hoạt hóa thì không hoặc có rất ít phân tử MHC lớp II và cũng chưa bộc lộ phân tử B7. Sự hình thành các phân tử này sẽ được tạo nên qua sự tiếp nhận kháng nguyên , chủ yếu là các kháng nguyên vi khuẩn. + Tế bào bạch tuộc: Nó bộc lộ nhiều phân tử MHC lớp I và cả MHC lớp II cũng như phân tử đồng kích thích B7. Nó trình diện các peptit kháng nguyên vi rút và độc tố tế bào. Những peptit được trình diện lên MHC lớp I thì sẽ được nhận biết bởi tế bào T CD8 để tế bào này có thể gây độc trực tiếp hoặc trình diện lên MHC lớp II thì sẽ được nhận biết bới tế bào T CD4 (nó có thể biệt hóa thành Th1 và Th2). Tế bào Th2 sẽ kích thích tế bào lympho B sản xuất kháng thể để ngăn cản sự đột nhập của vi rút vào trong tế bào Như vậy trong nhiễm vi rút, tế bào bạch tuộc kích thích cả tế bào TCD8 lẫn tế bào TCD4. + Tế bào lympho B: Có khả năng nhận biết các quyết định cấu trúc của protein và cacbonhydrat (kháng nguyên hòa tan) với chất tiếp nhận màng IgM và IgD. Bên cạnh chức năng tạo kháng thể, tế bào lympho B cũng có thể đóng vai trò của một tế bào trình diện kháng nguyên đối với tế bào TCD4 qua MHC lớp II và bộc lộ được phân tử B7 ví dụ Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Clostridium tetani, Poliovirus, Pneumocystis carinii.... Tế bào B cũng cần 2 tín hiệu để hoạt hóa: - Sự liên kết của kháng nguyên lên IgM hoặc IgD màng. - Sự hoạt hóa qua cytokin hoặc một cầu bổ thể ví dụ C3d. - Sự nhận diện kháng nguyên qua tế bào T Tế bào CD4 và CD8 nhận diện kháng nguyên bằng chất tiếp nhận kháng nguyên của tế bào T qua sự tuyển chọn clon tương tự tế bào B. Tuy nhiên có thể nó không tiếp nhận kháng nguyên hòa tan tự do mà kháng nguyên chỉ ở dạng liên kết với cấu trúc MHC được trình diện lên màng tế bào trình diện kháng nguyên hoặc tế bào đích ( sự giới hạn bởi MHC)

55

Hình 5.7. Các tế bào lympho T hiệu lực đối với các tác nhân gây bệnh khác nhau Tóm lại sự quyết định đáp ứng miễn dịch dịch thể hay miễn dịch tế bào là chính hoặc phối hợp cả hai, điều này phụ thuộc vào sự biệt hóa của tế bào TCD4 thành tế bào Th1 hoặc Th2. Sự hoạt hóa tuyển chọn thành TCD4 gây viêm thì đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào là chính và ngược lại thành TCD4 hổ trợ thì đáp ứng miễn dịch dịch thể là chính. Người ta nhận thấy vai trò MHC và cytokin được tạo ra có ảnh hưởng đến con dường biệt hóa này. Ví dụ đối với vi khuẩn Mycobacterium chẳng hạn; vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể thì phát triển trong các túi đại thực bào. Một đáp ứng có hiệu lực của túc chủ là đòi hỏi phải hoạt hóa được đại thực bào qua TCD4 gây viêm.

56

+ Tại bệnh hủi lành tính thể củ (Tuberculoid leprosy): chủ yếu TCD4 gây viêm được cảm ứng, người ta thấy có một ít vi khuẩn sống sót , một ít kháng thể được tạo thành và hầu hết người bệnh được sống sót (Th1 tiết IFN-g, IL-2, TNF-a) + Tại thể hủi ác tính: chủ yếu TCD4 hổ trợ được cảm ứng nên đáp ứng miễn dịch lại là dịch thể. Kháng thể không hiệu quả đối với các vi khuẩn nội bào , do đó vi khuẩn hủi phát triển không bị kìm chế .Thể này thường đưa đến tử vong (Th2 tiết IL-4 và IL-10 ) II. SỰ ĐỘC TẾ BÀO TRUNG GIAN QUA TẾ BÀO T Tất cả các vi rút và một số vi khuẩn chỉ được phát triển trong bào tương của tế bào nhiễm vì rút là một loại ký sinh phức tạp, nó không có bộ máy tổng hợp và chuyển hóa riêng. Do phát triển trong bào tương nên tránh được tác dụng của kháng thể, do đó nó chỉ bị tiêu diệt khi giết chết tế bào nhiễm. Trong trường hợp này tế bào TCD8 gây độc đóng vai trò quan trọng vì nó có thể giết chết một cách có chọn lựa các tế bào nhiễm này. Sự biệt hóa từ tiền Tc thành tế bào Tc có thể gây độc trực tiếp cũng đòi hỏi 2 tín hiệu: + Tín hiệu 1: Chất tiếp nhận tế bào T nhận diện phức hợp KN-MHC lớp I trên tế bào trình diện kháng nguyên hoặc tế bào đích . + Tín hiệu 2: Cytokin do tế bào TCD4 tiết ra (IL-6, IL-2, IFN-g) khi nó nhận diện chính kháng nguyên ấy trên tế bào trình diện kháng nguyên. Trên súc vật thực nghiệm, nếu loại bỏ tế bào TCD8 gây độc thì con vật sẽ bị nhiễm vi rút rất nặng nề.Tương tự ở chuột hay ở người nếu thiếu MHC lớp I cũng vậy sẽ bị nhiễm trùng vi rút rất nặng (MHC lớp I cần thiết để trình diện kháng nguyên vi rút cho tế bào TCD8) - Chức năng chính của tế bào Tc Bằng cách ly giải tế bào đích, tế bào Tc có khả năng giết chết các vi sinh vật phát triển trong bào tương mà chủ yếu là vi rút và một số vi khuẩn (Toxophasma gondii,...). Mặt khác nó cũng có khả năng giết chết các tế bào ung thư và các tế bào ghép. Để loại bỏ các tế bào nhiễm hoặc tế bào lạ mà không hủy hoại tế bào lành, tế bào TCD8 chỉ giết chết một cách có chọn lựa những tế bào đích đã bộc lộ kháng nguyên đặc hiệu mà thôi. Tế bào TCD8 gây độc cũng sản xuất IFN-g và cả TNF-a để kìm hãm sự nhân lên của vi rút,làm tăng sự bộc các phân tử MHC lớp I và hoạt hóa đại thực bào. - Cơ chế ly giải của tế bào Tc. Để có thể ly giải tế bào đích, trước hết tế bào Tc gắn lên tế bào đích thông qua chất tiếp nhận đặc hiệu KN-MHC lớp I. Sau đó gây hiệu lực độc trực tiếp bằng cách giải phóng 2 loại cytotoxin là fragmentine và perforin. Perforin sẽ khoang những lỗ thủng qua màng tế bào đích để fragmentine (còn gọi là Granzyme) có thể đi vào trong tế bào và tiêu diệt tế bào đích gọi là sự giết chết tế bào có chương trình hóa. Cơ chế thứ 2 liên quan đến các chất độc tế bào hoạt hóa enzym, có thể là lymphotoxin hoặc chất

57

có cấu trúc tương tự. Nó hoạt hóa enzym phân cắt phân tử DNA của tế bào đích; và khi DNA bị phân cắt thì tế bào đích cũng bị phân cắt và chết gọi là hiện tượng Apoptose. III. TẾ BÀO DIỆT TỰ NHIÊN Tế bào diệt tự nhiên là dưới nhóm của tế bào lympho T có nguồn gốc tủy xương.Nó có khả năng diệt một số tế bào u hoặc tế bào nhiễm vi rút . Khả năng này không đặc hiệu và không bị giới hạn bởi phân tử MHC nên được gọi là tế bào diệt tự nhiên. Tế bào NK được hoạt hóa bởi IL-2 và nhất là IL-12 và tự giải phóng TNF-a, IFN-g. Tế bào NK có thụ thể dành cho mảnh Fc của phân tử IgG nên có khả năng ly giải tế bào đích thông qua hiện tượng ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity): Đầu tiên kháng thể đặc hiệu gắn lên tế bào ung thư hoặc tế bào nhiễm vi rút. Tiếp theo phức hợp này gắn lên tế bào NK thông qua thụ thể dành cho mảnh Fc, do đó tế bào NK có điều kiện tiếp cận với tế bào đích và tiêu diệt tế bào đích. Trong trường hợp IL-2 có nồng độ cao, tế bào NK sẽ biệt hóa thành tế bào LAK (Lymphokin Activated killer ) có khả năng diệt tế bào ung thư rộng rãi.

Chương 6 ĐIỀU HOÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
Hoạt động của hệ thống miễn dịch là hoạt động của các tế bào nhằm để phân biệt “cái tôi” và “cái không phải tôi”. Kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể kích thích sự hoạt hóa của các tế bào lympho B và tế bào lympho T và đáp ứng miễn dịch được khởi động; các tế bào trở nên tăng sinh mạnh mẻ. Bằng thực nghiệm, người ta nhận thấy các dòng tế bào B có thể tiếp tục phát triển đến mức vô hạn khi có được các điêù kiện thích hợp trong nuôi cấy. Nhưng điều này không xảy ra trong cơ thể, trừ khi có tổn thương bệnh lý ở dòng tế bào miễn dịch như trong loạn sản tương bào. Ngoài ra khi kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể, đáp ứng miễn dịch được huy động phù hợp với bản chất của kháng nguyên nhằm để loại trừ kháng nguyên và bảo vệ cho cơ thể. Điều này có nghĩa là đã có sự kiểm soát và điều hòa đáp ứng miễn dịch trong cơ thể. Các tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch nên sự tương tác và điều hòa giữa chúng với nhau cũng như trong hệ thống nội tiết, các phần tử tham gia đáp ứng thông tin này có thể ở ngay trên màng tế bào gọi là thụ thể tế bào, sIg và qua các chất do tế bào tiết ra (cytokin, kháng thể, hóa chất trung gian). I. Kháng nguyên Một kháng nguyên khi vào cơ thể có thể có hai khả năng: - Kích thích cơ thể đáp ứng miễn dịch (immunogen) - Không gây đáp ứng miễn dịch gọi là dung thứ miễn dịch (tolerogen) 1. Cơ chế dung thứ: cơ chế dung thứ là cơ chế giúp cho cơ thể không chống lại kháng nguyên bản thân và còn gặp trong những trường hợp dung thứ đối với những kháng nguyên từ bên ngoài vào.

58

1.1. Vai trò dung thứ kháng nguyên: kháng nguyên bản thân được dung thứ bởi tế bào lympho T và B; kháng nguyên lạ là chất gây đáp ứng miễn dịch nhưng cũng có thể gây dung thứ tuỳ theo bản chất lý hoá, liều lượng mẫn cảm và đường vào của chúng. Cơ chế dung thứ trong cả hai trường hợp trên giống nhau, dòng tế bào lympho bị ức chế với kháng nguyên gây dung thứ. Dung thứ hay gây đáp ứng miễn dịch thì cũng qua con đường tương tác với thụ thể nhận diện kháng nguyên TCR và BCR (sIg), kết quả phụ thuộc vào giai đoạn phát triển của dòng tế bào lympho còn non hay đã chín và bản chất kháng nguyên. Cơ chế chung của dung thứ là (1) kháng nguyên làm chết dòng tế bào đặc hiệu, dễ xảy ra ở một giai đoạn nhất định trong quá trình biệt hoá dòng đó (2) kháng nguyên gây ra sự trơ (vô cảm) không còn cảm ứng của dòng tế bào. 1.2. Cơ chế dung thứ của tế bào lympho T : duy trì sự dung thứ vĩnh viễn đối với kháng nguyên bản thân bằng cơ chế loại trừ và vô cảm - Các dòng tế bào lympho Tc và Th tự phản ứng với kháng nguyên bản thân thường bị chết ở tuyến ức ở giai đoạn trưởng thành biệt hoá do đó bị loại trừ vĩnh viễn. Tuy nhiên nếu kháng nguyên không có mặt ở tuyến ức trong thời kỳ này thì những dòng tế bào tương ứng sẽ không bị loại trừ ; sau này có dịp có thể gây bệnh tự miễn chống lại các kháng nguyên trên. Cơ chế vô cảm cho thấy dù kháng nguyên đã được kết hợp với MHC lớp II (đại thực bào) cần thiết có sự kích thích của các yếu tố dịch thể như IL-1 mới hoạt hoá được tế bào lympho Th. Sự vô cảm có thể xảy ra nếu đại thực bào không tạo được tín hiệu này. Sự vô cảm này có thể xảy ra từ giai đoạn biệt hoá ở tuyến ức, khi tiếp xúc với kháng nguyên bản thân. - Cơ chế dung thứ của tế bào B xảy ra với 2 cơ chế trên. Việc loại trừ dòng tế bào B xuất hiện khi nó trưởng thành và biệt hoá ở tuỷ xương nếu tiếp xúc với kháng nguyên ở giai đoạn non lúc đó tế bào B chỉ có sIgM nên dễ vô cảm. Ngoài ra tính vô cảm còn được gây ra do tương tác giữa kháng nguyên và BCR do cơ chế vô cảm mặc dầu có đầy đủ sIg để kết hợp với kháng nguyên 2. Kháng nguyên tham gia kiểm soát đáp ứng miễn dịch KN có ảnh hưởng đến phương thức và cường độ của đáp ứng miễn dịch. 2.1. Bản chất kháng nguyên 2.1.1. Cấu trúc hoá học kích thích đáp ứng miễn dịch khác nhau. Kháng nguyên polysacharid và lipid không kích thích đáp ứng miễn dịch tế bào. Đáp ứng miễn dịch dịch thể đối với kháng nguyên này không phụ thuộc tế bào lympho T, chủ yếu kháng thể thuộc lớp IgM có ái tính thấp, không có phản ứng thứ phát và ít bền vững. Các kháng nguyên protein gây đáp ứng miễn dịch tế bào lẫn dịch thể gặp trong một số nhiễm khuẩn và đa số vi rút, Ig chủ yếu thuộc lớp IgG dễ dàng tạo ra đáp ứng miễn dịch tiên phát và thứ phát. Đáp ứng có miễn dịch nhớ kéo dài. Do đó các trường hợp nhiễm vi rút tự nhiên hay do chủng ngừa có sức đề kháng nhiều năm và có khi cả đời. Trường hợp kháng nguyên tác động

59

trực tiếp tế bào lympho T mà không cần MHC lớp II trình diện gọi là siêu kháng nguyên như độc tố ruột của liên cầu khuẩn và kháng nguyên vỏ nhân (nucleocapside) của vi rut daị. Người ta cũng có thể chia kháng nguyên không phụ thuộc tế bào lympho T (không phụ thuộc tuyến ức) làm hai loại là kháng nguyên TI-1 và kháng nguyên TI-2, hoạt hoá tế bào B theo hai cơ chế khác nhau: Kháng nguyên TI-1 có thể trực tiếp hoạt hoá tế bào lympho B và dẫn đến phân bào. Ở nồng độ cao, các kháng nguyên này có thể tăng sinh và biệt hoá tế bào lympho B mà không cần tính đặc hiệu, gọi là hiện tượng hoạt hoá đa dòng, kháng nguyên này còn được gọi là yếu tố phân bào tế bào B (ví dụ LPS). Tuy nhiên ở nồng độ thấp thì các kháng nguyên này chỉ gắn với các thụ thể đặc hiệu có trên bề mặt tế bào B và hoạt hoá đặc hiệu tế bào B Bảng 6.1. Đáp ứng miễn dịch đối với các loại kháng nguyên

Kháng nguyên TI2 không phụ thuộc tuyến ức như các polysaccharid vỏ vi khuẩn có cấu trúc lập lại có khả năng hoạt hoá tế bào B bằng con đường bên ngoài. Trong khi kháng nguyên TI-1 có thể hoạt hoá cả tế bào B chưa trưởng thành và trưởng thành thì kháng nguyên TI-2 chỉ có thể hoạt hoá tế bào B trưởng thành, điều này giải thích tại sao trẻ em khó có thể sản xuất đầy đủ kháng thể chống kháng nguyên polysaccharid. Kháng nguyên TI-2 hoạt hoá rộng rãi tế bào B nhờ liên kết chéo với các thụ thể bề mặt, tuy nhiên nếu mật độ liên kết quá nhiều có thể làm cho tế bào B trở nên vô cảm (anergy). 2.1.2. Liều lượng kháng nguyên: liều kháng nguyên lớn hay liều nhỏ tiêm nhắc lại thường có khả năng ức chế đáp ứng miễn dịch (hiện tượng dung thứ miễn dịch). Giải thích trong nhiễm khuẩn nặng, bệnh nhân không đáp ứng miễn dịch. Nồng độ kháng thể giảm khi nồng độ kháng nguyên giảm. Nếu mất cơ chế này, cơ thể sẽ tràn ngập các dòng tế bào lympho đặc hiệu và các sản phẩm của chúng (Ig, cytokin)

60

2.1.3. Đường vào kháng nguyên: đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên thay đổi theo đường vào của kháng nguyên đó. Kháng nguyên theo đường máu có khuynh hướng gây sốc phản vệ hoặc gây dung thứ miễn dịch, kháng nguyên tiêm đường dưới da kích thích tổ chức lympho ở hạch gần đó. 3. Tác dụng điều hoà của kháng thể 3.1. Điều hoà âm tính ngược: Các kháng thể được sản xuất trong quá trình đáp ứng miễn dịch có thể ức chế trở lại đáp ứng tạo kháng thể. Tiêm các kháng thể đặc hiệu với một loại kháng nguyên nào đó vào tĩnh mạch trước hoặc trong khi gây mẫn cảm với chúnh kháng nguyên đó thì lượng kháng thể sản xuất sẽ giảm. Hiện tượng này gọi là cơ chế điều hoà âm tính ngược nhờ vào: - Trung hoà kháng nguyên và loại trừ kháng nguyên bằng cơ chế thực bào - Kháng thể phong bế các quyết định kháng nguyên ngăn cản quyết định kháng nguyên tiếp xúc với sIg trên tế bào lympho B không cho hoạt hoá tế bào B. - Kháng thể gắn với thụ thể Fc có trên tế bào lympho B sẽ ức chế trực tiếp hoạt hoá.Sự ức chế xảy ra khi đồng thời có sự tương tác giữa kháng nguyên với mảnh F(ab)2 và mảnh FcIgG hoà tan với thụ thể Fc ở chính ngay trên tế bào đó. Vậy kháng thể ức chế ngược sự sản xuất kháng thể là thông qua vai trò ức chế chính của FcR trên tế bào lympho B - Các phức hợp miễn dịch: Phức hợp miễn dịch có thể ức chế sự hoạt hoá của của tế bào lympho Th hay cảm ứng tế bào lympho Ts. Các phức hợp miễn dịch có thể làm rối loạn sản xuất cytokin. Đại thực bào khi tiếp xúc với phức hợp miễn dịch, có thể sản xuất chất chống thụ thể của IL-1 (anti - IL-1R), chất này cạnh tranh với IL-1 để gắn với IL-1R gây ức chế đáp ứng miễn dịch và giảm sản xuất IL-2. Ứng dụng thực tiễn trong điều hoà âm tính ngược kháng thể là dự phòng tan máu trong bất đồng nhóm máu Rhésus giữa mẹ và con. 3.2. Idiotyp và mạng lưới idiotyp-anti idiotyp tham gia điều hoà miễn dịch Cơ chế này đặt căn bản vào giả thuyết mạng lưới điều hoà idiotyp và anti idiotyp của Niels jerne, sau đó được giải Nobel năm 1974. Giả thuyết nêu lên rằng một kháng nguyên kích thích đáp ứng tế bào lympho đặc hiệu đồng thời gây ra hàng loạt đáp ứng khác qua kháng thể anti idiotyp. Theo giả thuyết mạng lưới, hệ miễn dịch duy trì được trạng thái ổn định là do tương tác giữa idiotyp và anti idiotyp. 3.2.1. Kháng thể anti idiotyp: tính đa dạng của phân tử kháng thể cho phép nhận diện được vô số các quyết định kháng nguyên (epitope) nằm trên phân tử kháng nguyên đó, có được khả năng này là do sự biến đổi cực kỳ nhạy cảm của vùng siêu biến trong vùng thay đổi (vùng V) của F (ab), sự biến đổi này tạo nên những quyết định kháng nguyên mới. Các tế bào lympho nhận diện các kháng nguyên không như là kháng nguyên của bản thân. Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy trong cơ thể luôn tồn tại các dòng tế bào lympho có khả năng nhận diện bề mặt kết hợp kháng nguyên của các kháng thể (kháng nguyên idiotyp) cũng như các thụ thể trên bề mặt của các tế bào lympho khác. Đáp ứng đặc hiệu đối với idiotyp tạo ra kháng thể anti idiotyp. Các quyết định kháng nguyên tạo nên ở idiotyp gọi là idiotop,

61

phần vùng V tạo nên diện kết hợp đặc hiệu với idiotop ,gọi là paratop, một số khác nằm ở ngoài vùng kết hợp với kháng nguyên . Đối với kháng thể anti idiotyp thu được có thể phân làm hai loại (1) kháng thể chống các idiotop ở bên trong paratop (2) chống lại các idiotop nằm ngoài paratop. Như vậy chỉ có loại thứ nhất là tác dụng lên diện kết hợp của kháng nguyên sẽ ức chế phản ứng miễn dịch, những anti idiotyp khác thì gắn lên các quyết định kháng nguyên nằm ngoài vùng kết hợp không thuộc vị trí đặc hiệu kháng nguyên , các vị trí này có thể xuất hiện ở các Ig khác; do đó mạng lưới idiotyp-anti idiotyp sẽ điều hoà miễn dịch đối với đa kháng nguyên (có thể xảy ra với các thụ thể bề mặt tế bào lympho B và T). 3.2.2. Cơ chế điều hoà của mạng lưới idiotyp và anti idiotyp : thực nghiệm chứng minh sử dụng kháng nguyên gây mẫn cảm cho súc vật thứ nhất để có kháng thể chống kháng nguyên đó. Tinh khiết kháng thể này và đánh số là KT1 (tức là Id1); Sau đó tiêm id1cho súc vật thứ hai để có kháng thể thứ 2 (Id2); người ta lại tinh khiết Id2 để mẫn cảm cho súc vật thứ 3 và cứ tiếp tục như thế. Kết quả cho thấy KT 2 (Id2) chính là anti Id1, sẽ nhận biết Id1 có trên KT1 nhưng đồng thời cũng nhận biết được Id1 có mặt trên KT3 (anti Id2 tức Id3). Tương tự KT4 có tính chất giống KT2.v.v. nhưng chỉ phần nhỏ KT3 (anti Id2) là kết hợp với kháng nguyên đầu tiên. Như thế một Id có thể có nhiều nhóm quyết định khác nhau của kháng nguyên có thể khởi động các tế bào B đặc hiệu khác nhau nên thường có mạng idiotyp gây phản ứng chéo để điều hoà đáp ứng miễn dịch cho đến khi nồng độ kháng nguyên hay kháng thể giảm dần và trở về như lúc chưa mẫn cảm, nghĩa là dập tắt đáp ứng miễn dịch III. Vai trò của các tế bào trong điều hoà đáp ứng miễn dịch 1. Vai trò của tế bào lympho Ts (suppresseur) Tế bào Ts là dưới nhóm của tế bào lympho T, khác với Th và Tc. Tế bào Ts có chức năng ức chế giai đoạn hoạt hoá đáp ứng miễn dịch . Năm 1960 R. Gerhson và cs đã chứng minh vai trò của tế bào Ts khi thực nghiệm trên chuột; bằng cách tiêm một liều kháng nguyên rất lớn theo đường tĩnh mạch thì chuột không đáp ứng miễn dịch . Tiếp tục tiêm trở lại liều kháng nguyên bình thường sinh miễn dịch nhưng chuột cũng không đáp ứng. Nếu lấy tế bào lympho của chuột không đáp ứng này tiêm cho chuột đồng gen thì tình trạng trơ này cũng xảy ra dù với liều tiêm kháng nguyên bình thường đó. Sự ức chế này không xảy ra với loại kháng nguyên khác. Tình trạng không đáp ứng miễn dịch có thể chuyển từ cá thể này sang cá thể khác và được chứng minh do dưới nhóm tế bào lympho Ts đặc hiệu đảm trách. Vai trò tế bào Ts quan trọng trong những trường hợp sau: - Ức chế đáp ứng miễn dịch đối với những tự kháng nguyên đã không tiếp xúc với các tế bào lympho non trong quá trình biệt hoá tại tuyến ức.

62

- Có thể ức chế đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên ngoại lai qua ức chế tế bào lympho Th và trực tiếp với tế bào B do những chứng minh vai trò khởi động của tế bào Th đối với tế bào Ts. 2. Vai trò của các tế bào hỗ trợ Tế bào lympho Th đã tạo thuận cho đáp ứng miễn dịch của tế bào lympho B chủ yếu là thông qua các cytokin, sự hổ trợ này đặc hiệu với các isotyp của Ig vì tế bào Th có thụ thể với các Fc của các lớp của Ig khác nhau. Sự hổ trợ của tế bào Th trong đáp ứng miễn dịch là đối với kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức. Tế bào Th có vai trò của trong nhận biết quyết định kháng nguyên của protein tải và tế bào B nhận biết quyết định kháng nguyên của hapten. Khả năng đó chứng minh bằng thực nghiệm như sau: Sử dụng kháng nguyên tổng hợp bằng cách gắn hapten DNP (dinitrophenol) với albumin bò (AB), gây mẫn cảm cho chuột nhiều lần. Nếu tái mẫn cảm với chính DNP -AB thì đáp ứng thứ phát mạnh; nếu lần 2 tiêm DNP gắn với lòng trắng trứng gà (OA) nghĩa là thay đổi chất tải thì không xuất hiện đáp ứng với DNP-OA. Thí nghiệm cho thấy tế bào Th đã nhận diện nhóm quyết định kháng nguyên của protein tải và tế bào B nhận diện hapten. Ngoài ra Th còn tác động vào tế bào lympho tiền Tc trở thành tế bào Tc hoạt hoá thông qua các cytokin. Các tế bào hổ trợ khác như đại thực bào, tế bào lympho B và tế bào tua đều cần thiết cho đáp ứng phụ thuộc tuyến ức. Đại thực bào trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho Tế bào giới hạn bởi phân tử MHC, chúng sản xuất các cytokin (đồng kích thích) làm tăng sinh và hoạt hoá các tế bào Tế bào và B tương ứng. IV. Tác dụng điều hoà miễn dịch của các cytokin Bảng 6.2. Chức năng điều hoà của cytokin

63

Bên cạnh tác dụng điều hoà của kháng nguyên, kháng thể, tế bào lympho Ts, Th thì các cytokin do các tế bào hoạt hoá tiết ra có thể tăng cường hay ức chế đáp ứng miễn dịch. Tác dụng của cytokin thường không đặc hiệu. Chức năng kích thích của cytokin thường nhằm để khuếch đại đáp ưúng miễn dịch nhằm loại bỏ kháng nguyên . Các cytokin thường được sản xuất liên tiếp và ảnh hưởng lẫn nhau cả về số lượng và chức năng. Ví dụ vòng kín khuếch đại đáp ứung miễn dịch của cytokin là tương tác hai chiều của tế bào lympho T và đại thực bào. Tế bào lympho Th1 tiết IFN-g tăng biểu lộ MHC lớp II trên đại thực bào làm cho đại thực bào hoạt hoá mạnh hơn trở lại tăng cường cho tế bào lympho Th1. Đối với tế bào lympho B thì tác dụng của IL-4 làm tăng biểu lộ MHC lớp II. Tế bào lympho Tc tiết IFN-g, TNF-a, IL-2 tăng biểu lộ MHC lớp I ở tế bào đích nên tăng cường tương tác giữa tế bào lympho Tc và tế bào đích. Như vậy, đối với tế bào lympho T tuỳ theo sự hoạt động của tế bào lympho Th dưới nhóm Th1 hay Th2 mà hoạt động miễn dịch qua trung gian tế bào được tăng cường hay ức chế. Ngoài ra, còn có các cytokin ức chế đáp ứng miễn dịch như TGF-b do nhiều loại tế bào tiết ra kể cả tế bào lympho T; prostaglandin E2 hoạt hoá AMPv nên ức chế tiết IL-1; TNF-a ngăn cản hoạt tính IL-2 và giảm bộc lộ MHC của tế bào T. v.v. V. Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền và thần kinh - nội tiết 1. Chứng minh gen ảnh hưởng chức năng đáp ứng miễn dịch - Thực nghiệm chứng minh có hơn 10 cụm gen liên quan đến khả năng xử lý và trình diện kháng nguyên của đại thực bào. - Gen đáp ứng miễn dịch gắn liền với gen Ig: gen mã cho idiotyp của kháng thể chống lại hapten pazophenylarsonate gắn với gen mã cho vùng C của Ig trên nhiễm sắc thể, do đó người ta đã sản xuất được kháng thể đặc hiệu idiotyp này. Khả năng sản xuất các loại kháng thể khác nhau có thể bị giới hạn nếu số lượng gen vùng thay đổi (gen V) trên nhiễm sắc thể có hạn: chuột thiếu gen Vdex thì không đáp ứng với dextran -Liên quan với phức hợp MHC: thực nghiệm với các kháng nguyên đơn giản, người ta đã chứng minh mỗi chủng chuột có khả năng đáp ứng khác nhau đối với từng loại kháng nguyên. Đáp ứng miễn dịch liên quan gen Ir ở chuột nhắt hay gen MHC lớp II ở người vì kháng nguyên chỉ được trình diện với tế bào lympho T do MHC lớp II . 2. Vai trò của hệ thần kinh - nội tiết 2.1. Tác động của nội tiết trên tế bào miễn dịch : các tế bào miễn dịch có nhiều thụ thể đối với nội tiết như corticoid, insulin, GH, oestradiol, testosteron, acetylcholin, endorphin, enkephalin. Các glucocorticoid, oestradiol, testosteron, progesteron ức chế đáp ứng miễn dịch trong khi GH, thyroxin và insulin thì ngược lại. Thực nghiệm cắt tuyến thượng thận hay bị stress đều có liên quan biến đổi tế

64

bào miễn dịch. Sau khi mẫn cảm kháng nguyên, ở giai đoạn đạt kháng thêí cao nhất thì nồng độ glucocorticoid cao sẽ ức chế đáp ứng miễn dịch 2.2. Tác động của hệ miễn dịch trên hệ thần kinh - nội tiết IL-1 kích thích sự tổng hợp glucocorticoid thông qua trục tuyến yên - thượng thận; tạo các nội tiết tại chổ như prostaglandin; IL-1 và TNF-a gây sốt thông qua rối loạn trung tâm điều nhiệt. Ngoài ra một số cytokin còn ảnh hưởng lên chức năng khác của cơ thể như gây ra hội chứng suy mòn cơ thể trong nhiễm khuẩn nặng kéo dài do IL-1 và TNF-a, tác động lên tuỷ xương kích thích tạo tế bào máu.v.v. 2.3. Tác dụng của chế độ ăn, luyện tập .v.v. - Chế độ ăn đầy đủ chất dinh dưỡng sẽ tăng cường khả năng thực bào, đáp ứng tạo kháng thể, khả năng diệt khuẩn nội bào. Thiếu kẽm trong chế độ ăn làm giảm hoạt tính sinh học của thymulin (hoc mon tuyến ức) và làm giảm đáp ứng miễn dịch tế bào . - Tập luyện hoặc lao động nặng sẽ gây stress làm suy giảm miễn dịch và tăng nhạy cảm với nhiễm khuẩn. - Tuổi già thường gây giảm đáp ứng miễn dịch tế bào, những người có tuổi thọ cao thường có chức năng miễn dịch tốt. Những hiểu biết về điều hoà miễn dịch không phải chỉ có vai trò quan trọng trong miễn dịch học cơ bản, nghiên cứu về hoạt động sinh lý của hệ miễn dịch mà còn có ích trong việc thiết kế vắc xin, cho việc điều trị các bệnh lý miễn dịch như tự miễn, suy giảm đáp ứng miễn dịch và quá mẫn.

65

You're Reading a Free Preview

Tải về
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->