Một số amin dùng làm thuốc

Amines as Pharmaceutical Agents

O

OH
HN CH3
CH3

HN
CH3 Cl
Pseudoephedrine
(decongestant)
Pseudoephedrin
OH
Acetaminophen
(analgesic)
Acetaminophen
NH2 O
H
N N
OH N
O
O O
Aspartame
Aspartam Chlorpheniramine
CH3 (artificial sweetener) Chlopheniramin
(blocks the effect of histamine)
MỤC TIÊU HỌC TẬP

- Trình bày được định nghĩa, cấu tạo, phân loại, danh pháp
của amin đơn chức

- Trình bày được các phương pháp điều chế chính của amin
đơn chức

- Trình bày được các hoá tính chính của amin đơn chức

- Trình bày được cấu tạo, danh pháp, và các phản ứng đặc
trưng của diamin, aminoalcol và aminophenol.
 ĐẠI CƯƠNG
1. Định nghĩa
Dẫn chất hữu cơ của NH3

Tồn tại trong tự nhiên

 Phân loại
R''
R N+ R' X -
R'''
amin bËc 1amin bËc 2 amin bËc 3muèi amoni bËc 4
2. Danh pháp
Amin bậc 1

Tên gốc hydrocarbon + amin

Tên hydrocarbon + amin

Ví dụ
Amin thơm bậc 1
Tên hydrocarbon + amin

H2N Anilin Dẫn chất của anilin

Ví dụ:

Amin bậc 2 và bậc 3

+ Amin đối xứng

Tiền tố di (tri) + tên gốc alkyl + amin

Ví dụ
+ Amin không đối xứng

* Dẫn chất thế vào N của amin bậc 1

* Gốc alkyl lớn nhất là mạch chính, các gốc alkyl khác là nhóm
thế vào vị trí N

Ví dụ
Hợp chất diamin

Tên hydrocarbon + diamin

Tên gốc hydrocarbon đa hoá trị + diamin

Ví dụ
Khi amin là nhóm thế: -amino
Ví dụ
Hợp chất amoni bậc 4

N: mang điện tích dương → amoni X: tên muối

Tên các gốc hydrocarbon + amoni + tên X
Ví dụ
Bài tập
Tên thông thường

- Alkylamin không có tên thông thường.

- Một số arylamin đơn giản có tên thông thường
 2. Cấu trúc

- Liên kết với N: tương tự như trong phân tử NH3

- Góc liên kết C-N-C: xấp xỉ 1090

Lai hoá sp3 Lai hoá sp3

Amin có 3 nhóm thế khác nhau và 1 đôi điện

tử tự do
Tính không trùng vật ảnh: Amin
có 3 nhóm thế khác nhau theo
nguyên tắc có tính không trùng
vật ảnh
Hai đối quang
Tuy nhiên: 2 đồng phân này có thể chuyển đổi cho nhau qua
dạng trung gian→ không có đồng phân quang học

Hai đồng phân này có thể chuyển đổi cho nhau

Trạng thái trung gian

Muối amoni bậc 4: có đồng phân quang học

Cặp đối quang

của muối amoni
bậc 4

Nguyên tử N của muối amoni bậc 4 có tính không trùng vật

ảnh khi N gắn với 4 nhóm thê khác nhau.
 MONOAMIN
1.Điều chế
1.1. Alkyl hoá NH3
Sản phẩm

Amin bậc 1

Amin bậc 2

Amin bậc 3

Muối amoni bậc 4

 NH2

+ +
2NH3 NH4+Cl-

Phương pháp Garbriel (đi từ phtalimid)

- Điều chế amin bậc 1 mà không tạo thành sản phẩm amin thế
bậc 2, bậc 3
- Sử dụng phản ứng thế SN2 với dẫn chất alkyl halogenid để
tạo thành liên kết C-N  
O
-Tác nhân ái nhân chứa N là
–
N-kaliphtalimid •N• K+
• •
O
   
O O
KOH – +
• NH •N • K
• • •
O O

Các dạng cộng hưởng

   
O O
 

– •• SN2
•N • + R X• •N R
•• •
• • •
O O

•• –
+ •X•
•• •
•
 
CO2H
Acid
+ H2N R
hoặc base
CO2H
1.2. Khử hoá hợp chất chứa Nitơ

1.2.1. Khử hoá hợp chất nitro

   

HNO3
Cl Cl NO2
H2SO4
(88-95%)
Tác nhân khử khác:
H2/Ni, Sn/HCl
1. Fe, HCl
  2. NaOH

Cl NH2

(95%)
 1.2.1. Khử hoá hợp chất nitril

NaCN
CH3CH2CH2CH2Br CH3CH2CH2CH2CN

Tác nhân khử khác:LiAlH4 (69%)

H2 (100 atm), Ni

CH3CH2CH2CH2CH2NH2

(56%)
1.2.2. Khử hoá hợp chất amid
Sử dụng tác nhân khử: LiAlH4
Khử amid bậc 1, bậc 2, bậc 3 về amin bậc 1, bậc 2, bậc 3 tương
ứng.
  O   O
1. SOCl2
COH CN(CH3)2
2. (CH3)2NH
(86-89%)

1. LiAlH4
 
2. H2O

CH2N(CH3)2

(88%)
 1.3. Khử hoá hợp chất carbonyl(amin hoá khử)

R fast R
C O + NH3 C NH + H2O
R' R'
R
H2, Ni
R' C NH2

Cơ chế phản ứng

 Ví dụ: NH3 tạo amin bậc 1

   
H2, Ni H
O + NH3
ethanol NH2

(80%)
 

Qua trung gian NH

 Ví dụ: amin bậc 1 tạo amin bậc 2

O  

CH3(CH2)5CH + H2N

H2, Ni ethanol
 

CH3(CH2)5CH2NH (65%)

Qua trung gian CH3(CH2)5CH N

 Ví dụ: amin bậc 2 tạo amin bậc 3

CH3CH2CH2CH +
N

H
H2, Ni, ethanol
 

N
CH2CH2CH2CH3 (93%)
Tác nhân khử hay sử dụng: natri cyanobohydrid

NaBH3CN
1.3. Phản ứng thoái phân Hoffman

Cơ chế phản ứng

2.Tính chất vật lý

- Amin có ít hơn 5C: tan trong nước

- Có nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sôi cao hơn alkan nhưng

thấp hơn alcol
- Amin bậc 1 và amin bậc 2: tạo liên kết hydro làm tăng nhiệt độ
sôi

Ts«i: 500C Ts«i: 340C Ts«i: 30C

3.Tính chất hoá học

3.1. Tính chất chung

- Cặp điện tử tự do trên nitơ làm amin có tính base và có tính

ái nhân
 

Tính base: N• H X
•

Tính ái nhân N• C O
•
3.1.1. Tính base

RNH2 + HOH RNH3 +OH

+
[RNH
-
3] [OH]
Kb =
[RNH
2]

RNH3 + HOH RNH2 + H3O

+
[RNH
2] [H
3O]
Ka = +
[RNH
3]

Ka.Kb = 10-14 , pKa + pKb = 14

Ví dụ: pKa của acid liên hợp của một số amin

- Amin có tính base mạnh hơn alcol, ether, nước.

- Ảnh hưởng của nhóm thế đến tính base

+ Nhóm thế đẩy điện tử làm tăng tính base

+ Nhóm thế hút điện tử làm giảm tính base

Tuy nhiên: dialkylamin có tính base mạnh hơn trialkylamin

H H
O O
R H H R H H
N+ N+
R R H H
R O
H
- Arylamin có tính base yếu hơn alkylamin
- Nhóm thế cho điện tử gắn vào vòng benzen làm tăng tính
base của các arylamin so với anilin
NH2
NH2
D:Nhóm cho OH
D
điện tử OR
NHCOR
R
- Nhóm thế hút điện tử gắn vào vòng benzen làm giảm tính
base của các arylamin so với anilin
-X -CN
NH2 -CHO -SO3H
W W:Nhóm hút
điện tử -COR -NO2
-COOR -NR3+
-COOH
 Tất cả các amin đều phản ứng với acid mạnh tạo thành muối tan
trong nước

OH OH
HO NH2 HO NH3 + Cl-
H2 O
+ HCl
HO HO
(R)-Norepinephrine (R)-Norepinephrine hydrochloride
(only slightly soluble in water) (a water-soluble salt)

+ -
CH3NH2 +HCl [CH3-NH3] Cl hoÆc 3-NH
CH
2.HCl

methylamin clohydrat methylamin

3.1.2. Phản ứng alkyl hoá

••  
+ •• –
N• + R X• N R + •X•
•• •
• • •• •
H H

+
N R + H
••
 Ví dụ: Amin dư
   

NH2 + ClCH2

(4 mol) (1 mol)

NaHCO3 90°C
   

NHCH2

(85-87%)
 Ví dụ: Dẫn chất halogen dư

CH2NH2 + 3CH3I

methanol t0

 
+ –
CH2N(CH3)3 I

(99%)
Ví dụ

3.1.3. Phản ứng oxy hoá

(O)
RNH2 R NH OH N-alkyl hydroxylamin
H2O2
(O) N,N-dialkyl hydroxylamin
R NH R R N R
H2O2
OH
R
[O] (+) (-)
R N R R N O N-oxyd amin bËc 3
H2O2
R R
Amin thơm

(O) N O

H2SO5
nitrosobenzen
acid permonosulfuric
NHOH NH2 NH O
(O)
KMnO4/ H2SO4®Æc
NH2
OH O O
quinoniminp-quinon
C6H5 C6H5
(O) N N N N NH2
NaClO
3/ Na
2Cr2O7 N N
m¶nh cña ®en anilin
C6H5
(O) N N NH2
NaOCl (Cl
/2 NaOH) N
pseudo mauvein (tÝm hoa cµ)
3.1.4. Phản ứng với HNO2

Acid nitrơ
Tác nhân ái điện tử
 Phản ứng của amin bậc 2

+ •• •• •• ••
N
  N O• •N N O•
• • •
H +
+
H
 

•• •• Phản ứng tạo thành hợp chất

N• + N O•
+ N-nitroso amin
• •
H
Ví dụ:

•• NaNO2, HCl •• •• ••
(CH3)2NH (CH3)2N N O•
H2O
(88-90%) •

(CH3)2N N O N-nitrosodimethylamin
 
 

N N

N N
N
O O

N-nitrosopyrrolidin N-nitrosonornicotin
 Phản ứng của amin bậc 1

R R
H + •• •• •• ••
N
  N O• •N N O•
• • •
H H +
+
R H
 
H
•• •• Tương tự phản ứng
N• + N O•
+ của amin bậc 2
• •
H
 Phản ứng của amin bậc 1

R R
+
  •• •• + H •• ••
•N N O •N N O•
• • •
H H H

R R H
+
•• •• H ••
•N N O• •N N O•
+
• • • •
+ H H
H
 Phản ứng của amin bậc 1

H
+
+ R  +
R + •N N• N N• •O•
• • • • •
Phản ứng tạo thành ion H
alkyl diazonium
Ion diazonium tạo thành
R H
carbocation  

••
•N N O•
+
• •
H
Tóm lại
RNH 2 + HNO 2 ROH + N 2 + H 2O

+ Amin bậc 3
R R
N H +HO N O N N O + H2O
R R

(CH3)2N H +HO N O (CH3)2N N O +H2O

p-nitroso N,N-dimethyl anilin

 + Amin thơm

3.2. Một số phản ứng của amin bậc 1, bậc 2

3.2.1.Phản ứng acyl hoá

O O
R
RNH 2 + R' C OR" R' C N H

O O
R
RNH 2 + R' C Cl R' C N H
 O O
R
RNH 2 + R' C OH R' C N H

O O O
R
RNH 2 + R' C O C R" R' C N H

3.2.2.Phản ứng với hợp chất cơ kim

RNH2 + CH3MgX R-NH-MgX + CH4

RNH + CH3MgX R-NH-MgX + CH4

R' R'
3.2.3.Phản ứng với sulfonylclorid

R NH2 + ArSO
2Cl Ar SO2 N R +HCl
H
arylsulfonamid (I)
R
R NH + ArSO
2Cl Ar SO2 N +HCl
R
R
arylsulfonamid (II)
Một số sulfamid dùng trong ngành Dược
3.2.4.Phản ứng với halogen

+X
2 (- HX)
+ 2X X
RNH2 RNHX R N
Na2CO3 / H2O (- HX) X
N-halogen amin N,N-dihalogen amin
+X
2 (- HX)
R NH R N X
R Na2CO3 / H2O R
N-halogen amin
3.2. Tính chất riêng

3.2.1. Amin bậc 1

+ Tạo isonitril
R N H Cl Cl 3KOH
+ C R N C +3HCl+3H2O
H Cl H isonitril

+ Tạo imin
3.2.1. Amin thơm

- Nhóm amin hoạt hoá nhân thơm

mạnh, phản ứng thế ái điện tử vào
nhân thơm xảy ra ở tất cả vị trí
ortho và para.

- Khoá nhóm amin, phản ứng thế ái điện tử xảy ra 1 lần

-Phản ứng halogen hoá

- Phản ứng nitro hoá

- Phản ứng sulfon hoá

 NH2
180-200
oC 180
oC
+ -
NH2 NH3SO4H
H2SO4 SO3H
NH2 NH2
sulfat acid anilin SO3H
100
oC
+

SO3H
(15%)
(85%)
acid o-amino
acid p-amino
benzen sulfonic
benzen sulfonic

- Phản ứng acyl hoá

Phản ứng này có ý nghĩa trong tổng hợp dẫn chất thế của anilin

Chất điển hình

Một số alcaloid
 DIAMIN
NH2 NH2 NH2
NH2

NH2
NH2

1. Điều chế

NO2 H 2N
H2/Ni
O 2N H 2N

Các phương pháp điều chế: phần đại cương

2. Tính chất
2.1. Tính chất chung

2.2. Tính chất khác

2.2.1. Phản ứng với HNO2

- Tạo dị vòng chứa nitơ

NH2 HNO N N OH - H2O N

2
N
NH2 (NaNO
2 / HX) NH2 N
0-5
oC H
Benzotriazol
- Tạo phẩm màu Bismark
H2N
+ -
NH2 NaNO N N X H NH2
2

NaNO2 / HX (- HX)
NH2 (0-5
oC) NH2
H2N H2N

N N NH2 HNO
2
N N NH2
(0-5
oC)
+ -
NH2 N N X

H2N H2N
H NH2 N N NH2
phÈm mµu Bismark
(- HX)
N N NH2
H2N
- Tạo muối diazoni
+ -
NH2 N N X
HNO
2

NaNO2 / HX -
NH2 (0-5
oC) N
+
N X

2.2.1. Phản ứng đóng vòng

H
NH2 HO - 2H N
2O
+ C R C R
NH2 O N
alkyl benzimidazol
 N H2 O C R - 2H N
2O C R
+ C R
N H2 O C R N
o-phenylendiamin dÉn chÊt dialkyl
quinoxalin

Chất điển hình

 AMINOALCOL
1. Điều chế
R-CHNH2-COOC2H5 + 4H R-CHNH2-CH2OH + C2H5OH
2. Tính chất
- Tính base:
- Tính chất hoá học của 2 nhóm chức

+ Amino
+ Hydroxyl

3. Chất điển hình

3.1. Cholamin
Công thức: 2 HN-CH2-CH2-OH

Điều chế

Cl-C2H4OH + NH3 H2N-C2H4OH + HCl

H2C CH2 + NH3 H2N-C2H4OH
O
Tính chất hoá học

Tính chất sinh học

Có trong thành phần phospholipid: Cephalin
3.2. Cholin
Công thức: [(CH3)3N+-CH2-CH2OH]OH-

Điều chế
+ -
H2C CH2 + (CH3)3N [(CH3)3N-CH2-CH2-OH]OH
O

Tính chất hoá học

Tính chất sinh học

Hạ huyết áp, điều hoà chuyển hoá chất béo
Chất dẫn truyền xung động thần kinh
 AMINOPHENOL

OH OH OH
NH2

NH2
NH2
o-amino phenolm-amino phenol p-amino phenol

1. Điều chế
- o-aminophenol
NO2 H2N
[H]
HO HO
- m-aminophenol
OH OH
NH3
p, T0
OH NH2

NO2 NO2
HNO3 H2SO4 [H]
H2SO4 SO3H
NH2 NH2
NaOH
0
SO3H 280C
OH
2. Tính chất

- Tính chất của nhóm –NH2

NH2 + - +
NH3 HSO
-
+ HCl NH3 Cl 4
hoÆc
hoÆc +
2SO
H4
OH OH
OH

- Tính chất của nhóm –OH

OH ONa
+ NaOH +H2O
NH2 NH2
- Tính chất riêng
+ Dễ bị oxy hoá
OH O O
K2Cr2O7 H2O
H2SO4 H+
NH2 NH O
p-amino phenol p-quinon imin p-quinon

+ Phản ứng đóng vòng

OH OH - H2O O
+ (CH3CO)2O C CH3
NH2 NH COCH3 N

methyl benzoxazol
+ Tác dụng với CO2
COOH
OH + CO OH
2

NH2 NH2
(PAS)