T NG H P H U C

Khoa ha h c Tr ng PGS TS Nguy n Vn u i h c KHTN HQG H N i

T ng quan cc ph n ng c b n v c ch Thi t k cc b c t ng h p h u c M t s bi t p minh h a Gi i thi u qua t ng h p ng c Trong t ng h p h u c, ng i ta th ng cho (cc) ch t u ho c c l a ch n t o thnh phn (cc) ch t no ph h p cho vi c ghp n i (khung cacbon) t mong mu n (h p ch t ch, target). L a ch n cc ch t tham gia ph n ng S ghp n i cc m nh c u trc c th c hi n qua cc nhm ch c L a ch n nhm ch c c th c n ph i i u ch . I. T NG QUAN CC PH N i u ch nhm ch c I.1. Ph n ng v i cc anken (c ch ... edit) V d v i 3-metylpenten-2. i u ch cc d n xu t halohen Ph n ng v i Hidrohalogenua, HX (X= Cl, Br, I) i u ch ancol Ph n ng v i n c (hidrat ha) Ph n ng v i th y ngn axetat, ti p theo kh ha v i NaBH4 Ph n ng v i boran, ti p theo oxi ha v i H2O2/HO- (hidrobo ha) i u ch cc s n ph m c ng h p khc Ph n ng v i hidro (hidro ha xc tc) Ph n ng v i brm (ho c clo/ dung mi CCl4) NG C B N V C CH

Ph n ng v i brm (dung mi n c) Ph n ng v i brm (dung mi ancol) Ph n ng t o epoxit (v i peraxit, ho c oxi/xc tc Ag) Ph n ng t o vng ba (v i diazometan ho c CH2I2/Zn(Cu)- ph n ng Simmons-Smith). I.2. Ph n ng v i cc ankin (c ch ... edit) Ankin c lin k t ba cu i m ch.V d , metylaxetilen. Ph n ng v i natri ami ua (ho c v i m t baz m nh khc) Ph n ng v i n c/ HgSO4 + H2SO4 Ph n ng v i boran, R2BH, ti p theo oxi ha v i H2O2/HOPh n ng v i hai ng l ng brm Ph n ng hidro ha hon ton Ph n ng hidro ha v i xc tc Lindlar (t o thnh cis-anken) Ph n ng hidro ha v i Na/NH3 (t o thnh trans-anken) Lu : Ph n ng 1 ch p d ng cho ankin c n i ba axit y u. Ph n ng 2 v 3 cho xeton n u ankin c n i ba (tr phi dng ankin l i x ng). gi a m ch, ni chung khng ch n l c gi a m ch. Nh ng ph n cu i m ch do chng c tnh

ng ny th ng khng c tnh ch n l c vng cho m t h n h p s n ph m

Ph n ng 4 v i ankin c n i ba

vng, v cho m t h n h p s n ph m. Hai ph n ng cu i, kh ha d dng v i ankin c n i ba cu i m ch anken. cho

I.3. Ph n ng th (SN2) (c ch ... edit) V d l y v i cacbon electrophin b c 1, X th ng l halogenua. Ph n ng hon chuy n halogenua, v i NaBr (c th dng NaI, NaCl- lu Ph n ng t o ancol, v i dung d ch hidroxit. Ph n ng t o ete, v i ancolat Ph n ng t o nitrin, v i NaCN Ph n ng t o azit, v i NaN3 Ph n ng t o h p ch t thioete, v i RS Ph n ng t o ankin c m ch di hn Lu : T t c cc ph n ng trn c th p d ng v i cacbon electrophin b c 2 (v d , 2-brompentan), nhng lu cc ngo i l sau: Ph n ng 3 (v i ancoxit, RO-) c thin h ng tham gia ph n ng tch nhi u hn ph n ng th . V n . Ph n ng cu i cng khng p d ng cho nguyn t C electrophin b c hai, v cho ch y u l s n ph m tch. I.4. Ph n ng tch (E2) (c ch ... edit) V d l y v i cacbon electrophin b c 3, X th ng l halogenua. Ph n ng v i ankoxit nh Ph n ng v i ankoxit l n c ng k nh Lu : Cc ph n ng ny cng c th p d ng cho cacbon electrophin b c 2 ( i khi c v i C b c 1, c bi t v i cc baz c ng k nh). un nng lm thu n ti n cho ph n ng tch. ny cng c th x y ra khi dng v i hidroxit, HOtan, v cn b ng)

II. THI T K CC B C T NG H P H U C Cc bi t p v t ng h p h u c lun yu c u m t dy cc ph n ng c h p ch t ch (target). Trong nhi u tr ng h p, c n ph i dng m t ho c nhi u ch t (giai o n) no (th ng l b c u tin). m t b c thu

i u kh nh t l tm ng lo i tc nhn (ch t tham gia ph n ng) v s nguyn t C m cc tc nhn ny c n c. t ra. ch) v phn t ch t u

Cc cu h i c n

T p trung vo: Phn t ch t c n t ng h p (phn t (n u cho tr c) khc nhau nh th no?

Nh ng nguyn t no c m t u? m s nguyn t cacbon Nh ng nhm ch c/ c ban phn t u?

phn t

ch nhng khng c

phn t ban

c i m c u trc no c

phn t

ch nhng khng

Nh ng nhm ch c/ khng c phn t

c i m c u trc no c ch?

phn t ban

u nhng

V c u trc c a cc phn t ch t

u v ch t cu i

so snh.

Nh ng nguyn t no c th tham gia vo ph n ng, nh ng nguyn t no khng? D Lin k t no s b phn c t ( phn t ch t t o thnh ( phn t ch t ch) on nh ng ph n ng no c n ph i x y ra. i u ki n ph n ng u) v lin k t no s c

Ch n l c vng v ch n l c l p th Cn nh c: Cc v n ph n ng S n ph m ph c th t o thnh (ph i phn tch kh thi) Chuy n v , h bi n, ng phn ha, n y sinh khi ti n hnh m t ph n ng c th hay m t dy cc

Con ng t ng h p no c hi u qu nh t i u ki n ph n ng thu n l i, ha ch t s d ng, Hi u su t cao, v khng/ho c t s n ph m ph . Cc v d minh h a. V d 1. Trnh by cch t ng h p phn t sau i t 1-brmpropan v t m t ankyl halogenua b t k khc.
? Br 1-Brompropan 1-Brompropan Ph n tu ch t d u O

Ch t

Ch ch Ph n ttu ch t dich

Cc cu h i

t ra tr c khi t ng h p phn t ch t ch nhng khng c ch t u

1. Nh ng nguyn t no c ?

m s nguyn t cacbon Ch t u: C3H7Br d ng nhm benzyl. u khng thay i, v c m t phn t ch t ch u?

Ch t ch: C10H14O hay C3H7OCH2Ph Nh v y, c thm 7C Nhm propyl phn t ch t

2. Nhm ch c no c

phn t ch t ch nhng khng c

Ete v nhm Benzyl 3. Nhm ch c no c Propyl bromua 4. Nguyn t no tham gia vo ph n ng Brom
? Br O

phn t ch t

u nhng khng c

ch t ch?

5. Lin k t no s b phn c t v lin k t no c t o thnh trong t ng h p C1-Br

? Br O

6. Ph n ng no ph i x y ra trong t ng h p ny?

T ng h p ete (Williamson) Ch t u ph i chuy n thnh ancol

Br ? OH

V d 2. Trnh by cch t ng h p propanol t 2-brompropan.

2-Brompropan Ch t u Cc cu h i

Propan Ch t ch

t ra tr c khi t ng h p phn t ch t ch nhng khng c ch t u

1. Nh ng nguyn t no c ?

m s nguyn t cacbon Ch t u: C3H7Br

Ch t ch: C3H8O

Nh v y, m t 1Br, c thm 1O v 1H ,tng ng m t HBr nhng thm H2O. 2. Nhm ch c no c phn t ch t ch nhng khng c ch t u? Nhm Hidroxyl (ancol) 3. Nhm ch c no c phn t ch t u nhng khng c ch t ch?

Nguyn t Brom (ankyl halogenua) 4. Nguyn t no tham gia vo ph n ng

Br CH CH2 H

5. Lin k t no s b phn c t v lin k t no c t o thnh trong t ng h p

Br H CH CH2 H H OH

6. Ph n ng no ph i x y ra trong t ng h p ? Tch lo i HBr C ng n c vo anken (t o thnh do tch lo i HBr) V d 3. Trnh by cch t ng h p etyl xiclopropan t axetilen v b t k h p ch t no ch a khng qu 2C.
H C C H ?

Axetilen Ch t u Cc cu h i t ra tr c khi t ng h p

Ch t ch

1. Nh ng nguyn t no c ?

phn t ch t ch nhng khng c

ch t

m s nguyn t cacbon Ch t u: C2H2

Ch t ch: C5H10 Phn t ch t ch c thm 3C. Nh v y, ph i c ng thm 2C, r i sau l i thm 1C n a. 1. Nhm ch c no c Nhm Xiclopopyl 3. Nhm ch c no c phn t ch t u nhng khng c cu i m ch) ch t ch? phn t ch t ch nhng khng c ch t u?

Ankin (ph h p v i ankin c n i ba 4. Nguyn t no tham gia vo ph n ng

Cc nguyn t C c a n i ba (khng th t r rng!) 5. Lin k t no s b phn c t v lin k t no c t o thnh trong t ng h p C th c hai lin k t ho c ch c 1 s b phn c t, tham gia ph n ng D
H C

on 2C s thm vo v tr no trong phn t

? C H ? ?

ch?
?

6. Ph n ng no ph i x y ra trong t ng h p ? C ng cacben vo anken (cch duy nh t cho nhm tenyl c a vng cacbon) T n cng c a ion axetilua vo etyl bromua III. M T S D ng bi t p: Hon thnh dy cc ph n ng cho t ng h p m t ch t h u c (= s chuy n ha) T ng h p m t ch t h u c Ph n ng t ng h p c th xt theo hai h ng: (i)- t ng h p theo chi u thu n nh cch lm phng th nghi m v u. t o thnh lin k t m i C-C BI T P MINH H A

(ii)- t ng h p ng c, t c l t h p ch t ch phn tch ng c v cc ch t

ALKYL HALIDES / ALKENES V d 1. Phn t ch (bn ph i) c t ng h p i t h p ch t u (bn tri) qua m t vi b c. Vi t tc nhn, i u ki n v ch t trung gian t o thnh m i b c. - Phn t ch v phn t ch t u u c 7C. Answer 1. - Phn t ch c hai nhm cacbonyl (andehit v xeton). - 2 nhm ch c ny c t o thnh qua ph n ng zon ha anken - Lin k t i ph i c t o thnh qua ph n ng tch d n xu t bromua (thu n l i nh t) - Brom ha cho tnh ch n l c vng cao nh t.

V d 2. Phn t ch (bn ph i) c t ng h p i t h p ch t u (bn tri) qua m t vi b c. Vi t tc nhn, i u ki n v ch t trung gian t o thnh m i b c.

G i 2. - Lin k t i c t o thnh qua ph n ng tch d n xu t bromua (thu n l i nh t) - Brom ha c ch n l a do c tnh ch n l c vng cao - Dng NBS a nguyn t Br th hai vo v tr anlyl - Tch lo i thu n ti n khi dung tc nhn baz v c cc g c l n (c ng k nh)

V d 3.

G i 3. - Phn t ch khc v i ch t u: c hai nguyn t trans-Br, d ng h n h p raxemic - Ph i dng ph n ng c ng electrophin vo anken v i n i i ba l n th (g n nhm metyl ban u) - Anken t o thnh qua ph n ng tch d n xu t brom (thu n l i nh t) - Dng NBS th ch n l c nguyn t C b c ba, cho d n xu t bromua v i hi u su t cao

IV. PHN TCH T NG H P NG C Phn tch t ng h p ng c (Retrosynthetic) Cc ph n ng ha h c c th xt theo hai h ng: T ng h p thu n th c hi n cc b c chuy n ha l n l t nh T ng h p ng c (retrosynthetic or antithetic) th c hi n cc b c phn tch cc b c chuy n ha i t phn t V d 1 Quy t nh u tin: lin k t no ph i c phn c t tr c! ch v ch t u phng th nghi m

Tuy nhin, chng ta c th ti n hnh monobrom ha v i d n xu t N-axyl c a amin:

Sau lo i nhm b o v (HO-/H2O)

cho s n ph m yu c u. C th

C th c con ng chuy n ha no khc khng? Th cc hon chuy n nhm ch c khc!

V d 2 Hy nu cc b c phn tch t ng h p ng c h p ch t sau. Lu : cc m nh t ng h p c n c, cch ghp n i cc m nh v tc nhn c n s d ng trong t ng h p ny H p ch t ch A G i :

Lu : N i i lin h p c th hnh thnh d dng t ph n ng dehidrat ha. FGI cho s n ph m aldol product. K t n i 1,3-oxo-hidroxy: c n ph i l a ch n hai nhm cacbonyl S t o thnh liti enolat nhi t th p t o ra enolat ng.

Ngng t andol v i xiclohexanon.

V d 3 H p ch t ch B G i:

Lu : B c tch k t n i ancol. B c ti p theo hi kh hn. Xt m i quan h gi a cc nhm ch c S hnh thnh c a n qua c ng lin h p c a enolat. C n c hai nhm cacbonyl ? C hai kh nng k t n i: ty theo enolat no s c ng vo anken ho t ha (b i nhm cacbonyl) no; Cch n gi n nh t l l y dietyl malonatt lm enon? (c th ngng t axeton) C ng lin h p c a malonat thin v 1,4 hn l 1,2. NaBH4 kh nhm ch c cacbonyl, khng kh este. i u ch b ng s v tr 1,5. u tin tng i n gi n, phn c t lin k t C-O cho axit v