15/12/2011

Sistem Saraf Perifer STIMULAN & PENGHAMBAT SISTEM KOLINERGIK & ADRENERGIK

Efektor
The efektor SS Somatik (SSS) adalah otot skeletal The efektor SS Otonom (SSO) adalah otot jantung, otot polos dan kelenjar

Jalur penghantaran
Axon SS Somatik sangat ter-myelinasi dari CNS sampai efektor Axon SSO terdiri dari dua rantai
Neuron preganglion (pertama) kaya myelin Neuron ganglion (kedua) menuju ke arah organ efektor

15/12/2011

Efek Neurotransmitter
Semua neuron somatik melepaskan Acetylcholine (ACh), yang mempunyai efek eksitasi Pada SSO:
Serabut Preganglion melepaskan ACh Serabut Postganglioni melepaskan norepinephrine atau Ach, efeknya baik stimulasi atau penghambatan Efek SSO pada organ targer tergantung pada neurotransmitter yang dilepaskan dan tipe reseptor di efektor

Sistem Saraf Otonom

Sebagian besar organ dalam disarafi oleh sistem simpatik dan parasimpatik Hal ini menghasilkan antagonisme yang mengontrol aktivitas organ dalam Sistem simpatik meningkatkan detak jantung & laju pernafasan, menghambat digesti & eliminasi Sistem parasimpatik menurunkan detak jantung & laju pernafasan, memungkinkan digestik & sekresi untuk eliminasi
5 6

Reseptor Kolinergik
Dua jenis reseptor yang megikat ACh, yaitu nikotinik dan muskarinik Diberi nama demikian karena senyawa yang berikatan pada reseptor tersebut dan memberi efek mirip dengan ACh

Reseptor Nikotinik
Reseptor Nikotinik ditemukan di:
Motor end plates (target somatic) Semua neuron ganglionik baik sistem simpatik maupun parasimpatik Sel produsen hormon di medulla adrenal

Efek ACh yang berikatan pada reseptor nikotinik selalu stimulatori

15/12/2011

Reseptor Muskarinik
Reseptor Muskarinik terdapat di semua sel efektor yang distimulus oleh serabut kolinergik postganglionik Efek akibat pengikatan ACh :
Dapar inhibisi atau eksitasi Tergantung tipe reseptor dan organ target

Reseptor Adrenergik
Ada dua jenis reseptor adrenergik, yaitu alpha dan beta Masing-masing tipe punya 2 atau 3 subklas (1, 2, 1, 2 , 3) Efek pengikatan NE (norepinefrin) pada:
receptor : umumnya stimulatori receptor : umumnya inhibisi

Perkecualian NE berikatan pada receptor si jantung memberi efek stimulatori

9 10

Respon organ efektor

11

12

15/12/2011

Respon organ efektor

Respon organ efektor

13

14

Respon organ efektor

Sistem Kolinergik
Ach bisa berikatan pada reseptor nikotinik maupun muskarinik, tapi nikotin dan muskarin hanya berikatan pada reseptornya.

15

16

15/12/2011

Agonis Kolinergik Peningkatan stimulasi reseptor Ach dapat dicapai dengan 2 cara: Ikatan pada reseptor Ach (nikotinik & muskarinik) agonis langsung Penghambatan AChE (asetilkolinesterase) agonis tak langsung

Biosintesis ACh

17

18

Biosintesis dan metabolisme ACh

Agonis Kolinergik

Asetilkolin :

19

aktif terhadap nikotinik dan muskarinik cepat terhidrolisis tidak untuk terapi Metacholin : dihidrolisis lebih lambat karena efek halangan sterik oleh gugus -metil aktif terhadap muskarinik (jarang digunakan) Carbachol : dihidrolisis lambat (karena gugus karbamat) Digunakan pada glaukoma untuk menurunkan tekanan intraokuler Betanechol: Efek lebih lama (karena halangan sterik & karbamat) Digunakan untuk stimulasi saluran cerna & saluran 20 urin pasca operasi

15/12/2011

Hubungan Struktur Aktivtas Agonis Kolinergik Modifikasi struktural yang utama : Perubahan gugus amonium kuarterner Perubahan rantai etilen Perubahan gugus ester Pembentukan analog siklis

Gugus Amonium Salah satu metil dapat digantikan dengan gugus yang lebih besar Tetapi modifikasi seperti itu dapat menurunkan aktivitas secara drastis Contoh : analog dimetiletil aktivitas hanya 25% dibanding Ach Substitusi dengan gugus yang lebih besar atau terhadap lebih dari satu metil dapat meniadakan aktivitas

21

22

Gugus Amonium
Muatan juga penting untuk aktivitas Contoh: isoster karbon tak bermuatan (3,3dimetilbutilasetat) hanya punya aktivitas 0,003% Tetapi amin tersier (pilokarpin, arecolin) aktif karenapada pH fisiologis, amina-amina ini terprotonasi sehingga bermuatan

Rantai Etilen
Bagian molekul ini menjamin jarak yang tepat antara gugus amonium dengan gugug ester penting untuk pengikatan yang efektif dengan reseptor Peningkatan panjang rantai menghasilkan penurunan aktivitas yang bermakna Percabangan rantai hanya memungkinkan untuk substituen metil Substitusi dengan -metil (metacholin) menunjukkan aktivitas muskarining, substitusi dengan -metil menunjukkan aktivitas nikotinik
24

23

15/12/2011

Gugus Ester
Ester aromatis yang besar menunjukkan efek antagonis Penggantian yang paling bermanfaat adalah dengan gugus karbamat (ex. Carbachol) menjadi sangat aktif karena mengurangi hidrolisis.

Analog siklik
Analog siklik ACH dengan aktivitas muskarinik meliputi berbagai senyawa bahan alam, seperti muscarine, pilocarpine, dan arecoline Dioxolane juga menunjukkan aktivitas kuat sebagai agonis muskarinik

25

26

Senyawa Antikolinesterase
Senyawa-senyawa ini menghambat AChE menyebabkan tingginya kadar Ach di sinaps efek agonis. Physostigmine (eserine) merupakan senyawa bahan alam kelompok ini (diisolasi dari biji Calabar)

Senyawa Antikolinesterase
Physostigmine bekerja menginaktifkan AChE secara reversibel melalui mekanisme hirolisis normal oleh enzim. Tetapi intermediat karbamoil (analog dengan intermedia asil) lebih stabil terhadaop hidrolisis sehingga recovery activitas enzim berjalan lambat.

27

28

15/12/2011

29

30

Senyawa Antichlolinesterase
Analog Physostigmine lain : neostigmine. Keuntungan neostigmine : lebih stabil terhadap hidrolisis (peningkatan efek induksi donor elektron pada gugus karbonil karena adanya tambahan N-metil) Selain itu juga tidak bisa menembus sawar darah otak karena pusat muatan positif pada amonium kuarterner

Senyawa Pemblok Kolinergik

Sinaps kolinergik perifer (selain ujung neuromuskuler) adalah muskarinik Obat yang menghambat interaksi Ach dengan reseptor Ach merupakan pemblok kolinergik Perlu dibedakan antara senyawa penghambat gaglion dengan penghambat neuromuskuler yang bekerja pada reseptor nikotinik.

31

32

15/12/2011

Senyawa Pemblok Kolinergik

Sifat umum: Menurunkan sekresi saliva dan cairan lambung Menurunkan peristaltk saluran cerna & urin. Dan dilatasi pupil Berdasarkan aktivitas di atas, digunakan untuk terapi: peptic ulcer (tukak lambung) Ophthalmology Pengobatan Parkinson (mengontrol hiperaktivitas kolinergik)

Senyawa Pemblok Kolinergik

Alkaloid tropan (atropine dan scopolamine) dari Atropa belladonna merupakan antikolinergik tertua. Atropine digunakan untuk terapi keracunan organofosfate (penghambat AChE) Scopolomine digunakan secara transdermal sebagai antiemetik pada motion sickness.

33

34

Senyawa Pemblok Kolinergik

Homatropine adalah analog sintetik degan durasi kerja yang lebih pendek. Pirenzepin merupakan inhibitor sekresi asam terapi gastric ulcers. Keduanya mempunyai komponen meruah pada amin terseir juga pada daerah ester.

Senyawa Pemblok Neuromuskular

Bekerja pada reseptor nikotinik pada ujung neuromuscular digunakan secara luas pada pembedahan relaksasi otot polos. Obat-obat ini bekerja dengan 2 kategri utama: senyawa kompetitif (menduduki tempat yg sam dengan ACH) senyawa depolarisasi (menyerupai aksi ACh tapi bertahan lama pada reseptor)

35

36

15/12/2011

Senyawa Kompetitif
Dikembangkan dari racun panah (curare) alkaloid indol. Yang paling terkenal: tubocurarine. merupakan

Senyawa Kompetitif
Tubocurarine tidak punya gugus ester dengan 2 pusat amonium Jarak intramolekuler antara 2 pusat amonium (1.4 nm) sama dengan jarak antara 2 reseptor kolinergik awanya diduga tubocurarine terikat pada 2 reseptor & menyelimutinya. Sekarang diketahui salah satu gugus amonium terikat pada sisi pengikatan anionik, sedangakan gugus amonium lain terikat pada residu sistein protein yang sam (0.9-1.2 nm).

37

38

Senyawa Kompetitif
Hal yang sama juga terjadi pada pancuronium yang jarak antara 2 pusa amoniumnya adalah 1.1 nm. Pada pancuronium , ada 2 molekul Ach digabungkan menjadi molekul rigid.

Senyawa Depolarisasi
Senyawa sintetik dengan jarak N+-N+ seperti golongan senyawa kompetitif. Ex. Decamethonium (deca = 10) Succinylcholine juga contoh senyawa dengan jarak atom N+-N+ yang sama, tapi tidak semua 10 atom diantaranya adalah karbon.

39

40

10

15/12/2011

Senyawa Depolarisasi
Senyawa ini terikat kuat pada reseptor dan normalnya memic urespon yg sma dengan Ach, ex. Kontraksi otot. Tetapi begitu efek agonis hilang, obat yang terikat kemudian bekerja sebagai antagonis karena mencegah interaksi Ach dengan reseptornya paralisis otot. Decamethonium terikat terlalu kuat pada reseptor recovery pasien tertunda Untuk mengatasi digunakan Succinylcholine sebagai analog softdrug. Adanya 2 gugus ester memungkinkan hidrolisis oleh kolinesterase durasi efek lebih pendek
41

Sistem Adrenergik
Neurotransmiter :urotransmiter : epinefrin & norepinefrin

Efek Sistem Adrenergik

Efek Prasinaps: Biosintesis katekolamin Penyimpanan katekolamin Metabolisme katekolamin Reuptake katekolamin Aktivitas reseptor Efek postsinaps : Aktivitas reseptor

Biosintesis NE & E

11

15/12/2011

Biosintesis NE & E

Reseptor Sistem Adrenergik

Reseptor
Agonis : clonidin, nafazolin Antagonis : yohimbin

HSA Reseptor adrenergik secara umum

1. Gugus OH fenolik penting untuk aktivitas agonis Hilangnya 3-OH : agonis dan Hilangnya 4-OH : agonis 2. Rantai samping 2 karbon penting untuk aktivitas 3. Gugus OH alkohol dapat diganti hanya dengan gugus amino atau hidroksi metil 4. Substituen pada N- : kalau kecil (-H, -CH3) aktivitas , kalau besar (-CH(CH3)2, aril) aktivitas

12

15/12/2011

Antagonis Adrenergik
Benzodioksan (piperoksan) dan quinazolin (prazosin) punya gugus meruah pada rantai samping.

Agonis Adrenergik
Norepinefrin, aktif terhadap reseptor dan Hilangnya 4-OH (fenilefrin, metoksamin) meningkatkan aktivitas

Agonis Adrenergik
Isoproterenol & metoksifenamin agonis

HSA Agonis Adrenergik

1. Modifikasi cincin katekol meningkatkan aktivitas 2. Indeks 2/1 meningkat bila gugus 3-OH disubstitusi dengan sulfonamid (soterenol), hidroksimetil (albuterol) atau metilamino.

2.

Amin tersier tidak aktif

13

15/12/2011

Terapi asma dengan Agonis 2

Asma dikarakterisasi dengan kesulitan bernafas karena terjadi bronkokonstriksi akibat hiperreaktivitas & inflamasi. First-line terapi asma akut dengan menggunakan aerosol agonis 2 short-acting (ex, terbutaline & salbutamol), yang dengan cepat memberi efek bronchodilatasi paru.

HSA Antagonis Adrenergik

1. Sistem cincin katekol dapat diganti dengan sistem cincin lain : amida (labetalol), indol (pindolol), benzpindolol dan naftalen (propanolol). 2. Gugus OH pada rantai samping penting untuk aktivitas 3. Substituen pada N harus gugus meruah (minimal isopropil)

53

Antagonis selektif
Propranolol merupakan -bloker pertama yg digunakan untuk terapi penyakit kardiovaskular (1965). Karena tidak selektif menghambat reseptor 1 dan 2, sering memberikan efek samping sesak nafas karena efek bronkokonstriksi dari penghambatan reseptor 2 di saluran nafas. Sekarang sudah banyak inhibitor selektif 1, yaitu acebutolol, atenolol, betaxol, bisoprolol, esmolol, dan metoprolol.
55

14