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HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL Autores: Norma Elena Rossato. Nstor Eduardo Vain Introduccin El recin nacido tiene predisposicin a la produccin de bilirrubina y deficiente posibilidad de eliminarla. La consecuencia de este desequilibrio es la hiperbilirrubinemia neonatal. Su manifestacin clnica es la coloracin amarillenta de piel y mucosas denominada ictericia. La hiperbilirrubinemia es habitualmente de curso benigno pero dada la toxicidad de la bilirrubina, se debe controlar a los recin nacidos para detectar aquellos que pueden desarrollar hiperbilirrubinemia severa, encefalopata bilirrubnica aguda en las primeras semanas de vida o kernicterus como secuela crnica. Al margen de los conocidos efectos txicos de la bilirrubina a niveles altos, se han encontrado efectos beneficiosos como su capacidad antioxidante. La elevacin fisiolgica de los niveles de bilirrubina en los primeros das de vida podra tener un efecto protector ante situaciones de estrs oxidativo a las que est expuesto el recin nacido en la etapa neonatal precoz, cuando los sistemas enzimticos antioxidantes, se encuentran naturalmente deprimidos. Metabolismo de la bilirrubina Produccin La bilirrubina es un producto del metabolismo del hem proveniente en un 75% de la destruccin de los eritrocitos circulantes y en un 25% del catabolismo heptico de protenas con grupo hem, grupos hem libres o destruccin de precursores de los eritrocitos en la mdula sea o apenas liberados (eritropoyesis inefectiva). El ritmo de ascenso es rpido en las primeras horas y contina con menor ritmo luego hasta alcanzar el pico mximo que es ms alto a menor edad gestacional. Posteriormente, inicia la curva de descenso y llega a valores basales alrededor de la primera semana de vida. En el adulto, el valor normal de bilirrubina no conjugada es hasta 1.5 mg %. Se considera normal una bilirrubina conjugada inferior a 1.5 mg% o al 10% del valor de bilirrubina total. El primer paso en el metabolismo del hem (Fig N1) es la accin de la hem-oxigenasa, enzima microsomal que lleva a la produccin equimolar de biliverdina y xido de carbono (CO) El CO es eliminado por el pulmn a travs de la carboxihemoglobina y es un indicador sensible del grado de produccin de bilirrubina. La biliverdina se reduce a bilirrubina y sta es transportada hacia el hgado, unida a la albmina srica. Cada gramo de albmina puede captar hasta 8 mg de bilirrubina. Eliminacin El hgado es el rgano encargado de la conjugacin y eliminacin de la bilirrubina producida

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A travs de la enzima Uridil difosfato glucuroniltransferasa (UDGT) forma mono y diglucurnidos de bilirrubina que son excretados hacia la va biliar. En la luz intestinal estos compuestos pueden ser: metabolizados a urobilinoides por accin de las bacterias intestinales eliminados con las deposiciones degradados por accin de las enzimas betaglucuronidasas presentes en la pared intestinal y en la leche materna con formacin de bilirrubina libre que se reabsorbe y cierra as el circuito enteroheptico.

Fig 1 Metabolismo de la bilirrubina Sistema Reticuloendotelial Eritrocitos---hemlisis---HemoglobinaMioglobina Catalasas Hemoprotenas-- Peroxidasas Citocromos Oxido ntrico sintetasa

Hem Hem oxigenasa Biliverdina Biliverdin reductasa CO

Albmina---Bilirrubina srica Uridildifosfato Glucuroniltransferasas (UDGT) Monoglucurnido de Bilirrubina Diglucurnido de Bilirrubina

Carboxihemoglobina

CO exhalado

Bacterias Bilirrubina Betaglucuronidasa Excrecin intestinal

Circulacin enteroheptica

Sindrome de hiperbilirrubinemia neonatal Se produce por la prdida de equilibrio entre la produccin y eliminacin del pigmento bilirrubina y su consiguiente aumento a nivel de circulacin sangunea y tejidos corporales. Los factores que contribuyen a ese desequilibrio en la etapa neonatal son:

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Aumento en la produccin Deficiencia en la captacin heptica Inadecuada conjugacin de la bilirrubina Aumento de la circulacin enteroheptica

En todos los niveles de hiperbilirrubinemia se encuentran causas fisiolgicas transitorias en cada uno de estos pasos y causas patolgicas que requieren un plan de estudios adecuado. Es muy difcil a la luz de los conocimientos actuales, definir una ictericia como fisiolgica o patolgica pues el rango de niveles de bilirrubina es muy amplio y a veces en los niveles ms altos no se encuentra una causa que los justifique. Parece ms adecuado clasificar las ictericias segn la necesidad de tratamiento, basndose en la posibilidad que supere niveles de riesgo. Hiperbilirrubinemia neonatal leve a moderada (Ictericia fisiolgica) Se encuentra en los primeros das en el 60 a 70% de los recin nacidos de trmino y durante la primera semana en el 80% de los prematuros. Es a predominio de bilirrubina no conjugada Puede llegar hasta 15 mg %, para luego descender a los valores normales del adulto en las semanas siguientes. Hiperbilirrubinemia neonatal severa (Ictericia no fisiolgica) Se considera como tal, toda ictericia con una o ms de las siguientes caractersticas: Aparece el primer da de vida Aumenta a un ritmo superior a 0.5 mg/hora Supera los valores mximos normales para cada da de vida segn la edad gestacional (ver nomogramas) La bilirrubina directa es mayor de 1.5 mg % Presenta signos de hemlisis Dura ms de 10 das en RN de trmino y ms de 21 das en los prematuros Mecanismos fisiolgicos Aumento de la produccin Exceso de eritrocitos al pasar de la vida intrauterina a la extrauterina (en el recin nacido de trmino (RNT) normal el Hematocrito es mayor que en el adulto, en general entre 55 y 60%) Menor vida media del eritrocito. En el adulto, alrededor de 120 das, en el RNT alrededor de la mitad, y menor an en los RN prematuros. Deficiencia en la conjugacin heptica Inmadurez del sistema enzimtico de conjugacin heptica. Aumento de la circulacin enteroheptica Presencia de bilirrubina en el meconio, producto del metabolismo fetal de pequeas cantidades de bilirrubina Actividad del sistema enzimtico betaglucuronidasa intestinal Disminucin del peristaltismo: escaso volumen de alimentacin Disminucin en la eliminacin

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Desaparicin de la placenta como rgano depurador de la bilirrubina Mecanismos patolgicos Aumento de la produccin Hemolticas: Inmunolgica: incompatibilidad feto-materna Rh- ABO otras Sangre extravasada: petequias, hematomas, hemorragias, sangre digerida (un ejemplo tpico es la asociacin con cefalohematoma ) Gentica: esferocitosis, hemoglobinopatas, galactosemia Inducida por drogas Infecciosas Policitemia (aumento de la oferta) hipoxia fetal crnica transfusin feto-feto o materno-fetal transfusin placentaria Circulacin enteroheptica aumentada Drogas (atropina- hexametonio) Obstruccin mecnica: atresia, estenosis, estenosis de ploro, enfermedad de Hirschsprung, ileo meconial Ileo o hipoperistalsis (asociado frecuentemente a sepsis, enterocolitis necrotizante, etc) Deficiencia en la conjugacin heptica Captacin heptica disminuida: bloqueo de los receptores por drogas Conjugacin heptica disminuida: Gentica: sindrome de. Gilbert, sindrome de Crigler-Najjar Inhibicin enzimtica: drogas, galactosemia precoz, hipotiroidismo, hipopituitarismo Transporte inadecuado fuera del hepatocito Causa gentica: Sindrome de Dubin-Johhson, Sindrome de Rotor Dao por trastornos metablicos: galactosemia, tirosinemia, hipermetioninemia, intolerancia a la fructuosa, deficiencia de alfa 1 antitripsina Obstruccin txica: alimentacin parenteral. Obstruccin al flujo biliar Atresia biliar, quiste coledociano, fibrosis qustica, obstruccin extrnseca (bridas, tumor). Neurofisiologa En 1904 se describi el Kernicterus como la coloracin amarillenta de los ncleos del tronco enceflico y del cerebelo en recin nacidos fallecidos por eritroblastosis grave. La bilirrubina tiene afinidad por las membranas fosfolipdicas y atraviesa la barrera hematoenceflica. El ingreso al sistema nervioso de la bilirrubina es posible cuando est libre (no unida a la albmina srica), no conjugada o hay dao de la barrera hematoenceflica (infeccin, acidosis, sepsis, prematurez, hiperoxia Interfiere a nivel neuronal con la fosforilacin, el metabolismo de la glucosa, la respiracin celular y la sntesis proteica. Puede alterar el intercambio de iones y agua a nivel renal. Afecta la neurotransmisin, en especial del nervio auditivo El sistema auditivo es muy sensible a la toxicidad por bilirrubina que puede darse sin otras manifestaciones neurolgicas. Los Potenciales Evocados Auditivos de Tronco (PEAT) permiten la deteccin precoz de la alteracin auditiva y del sistema nervioso central del recin nacido.

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La impregnacin de los ncleos basales desaparece luego de la etapa neonatal y la prdida neuronal es reemplazada por proliferacin glial. La toxicidad neurolgica depende de la concentracin de bilirrubina a nivel del tejido nervioso y del tiempo de exposicin a niveles altos. La determinacin de bilirrubina srica no es un indicador preciso del riesgo de toxicidad pues no permite valorar la concentracin en los tejidos o la bilirrubina no unida a la albmina. Se diferencian dos cuadros clnicos: 1-La encefalopata bilirrubnica aguda, con sus etapas: Inicial (uno o dos das): letargia, hipotona y succin dbil. Intermedia (primera semana): estupor, irritabilidad e hipertona, opisttonos, llanto agudo e hiperpirexia. Avanzada (luego de la primera semana): opisttomos muy marcado, puede haber convulsiones, apneas, fiebre, coma y muerte. 2-El kernicterus es la forma crnica de encefalopata. Se caracteriza por hipotona durante el primer ao y luego anomalas extrapiramidales (atetosis), prdida auditiva neurosensorial, displasia del esmalte dentario y a veces retardo mental. Diagnstico y tratamiento Etapa diagnstica Laboratorio: Bilirrubina total y directa, grupo sanguneo, factor Rh, prueba de Coombs, hemograma, morfologa eritrocitaria, reticulocitos, sedimento urinario. Otros estudios segn orientacin diagnstica Deteccin de los factores que contribuyen a su elevacin Etapa teraputica Correccin de los factores modificables Tratamiento de la ictericia Diagnstico Nivel de bilirrubina La ictericia aparece en el rostro y progresa en sentido caudal hasta las extremidades. En el recin nacido, la ictericia se hace clnicamente evidente cuando la bilirrubina es superior a 5 mg%. La estimacin visual del nivel de bilirrubina es slo aproximada y puede llevar a errores. Existen dispositivos de medicin transcutnea cuyas determinaciones oscilan dentro de los 2 a 3 mg% con respecto a los niveles sricos y son especialmente tiles cuando la bilirrubina no supera los 15 mg %. Por encima de ese nivel, se recomienda la determinacin en sangre capilar o venosa. La bilirrubina directa se mide sin necesidad de aadir un agente acelerador de la reaccin. La bilirrubina conjugada es la forma hidrosoluble por conjugacin con cido glucurnico. En la prctica se usa una u otra en forma indistinta segn la tcnica del laboratorio. Todo valor superior a 1.5 mg % o al 10% de la bilirrubina total, se considera anormal. Con la aparicin de tcnicas no invasivas de determinacin del nivel de bilirrubina como son los medidores transcutneos, se han obtenido curvas para distintas edades

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gestacionales que permiten ver la historia natural de la hiperbilirrubinemia neonatal durante los cuatro primeros das de vida (Fig 2).

. Fig 2: Nomograma con los percentilos 5, 25, 50, 75 y 95 para Bilirrubina transcutnea de recin nacidos sanos con 35 o ms semanas de gestacin. Se tomaron 9397 muestras en 3984 recin nacidos. El nmero de recin nacidos estudiados en cada intervalo se indica entre parntesis. Maisels and Kring , Pediatrics ; 2006; 117 (4): 1169-1174 La evolucin de la hiperbilirrubinemia neonatal difiere segn la edad gestacional como se ve en la figura 3 de la misma publicacin.

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Figura 3: Nomogramas de niveles de bilirrubina transcutnea segn edad gestacional.

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La determinacin de los valores de bilirrubina en sangre de recin nacidos normales tomada al momento del egreso y controlados hasta la desaparicin de su ictericia, ha permitido delimitar zonas de diferente riesgo como se ve en la figura siguiente (Fig 4) Este nomograma, predice la posibilidad de un nivel posterior de bilirrubina que exceda el percentilo 95.

Fig 4: Nomograma para determinacin de riesgo en RN normales segn bilirrubina al egreso. Bhutani et al. Con autorizacin de Pediatrics, publicacin oficial de la Academia Americana de Pediatra Medicin de CO para determinar la produccin de bilirrubina La estimacin del CO exhalado, corregido para el medio ambiente (ETCOc) permite cuantificar la importancia de la hemlisis en la produccin de bilirrubina. Deteccin de factores de riesgo. Cuando existen factores de riesgo, los valores para tratamiento se ubican en niveles ms bajos. Se consideran factores de riesgo: Alto Bilirrubina en la zona de alto riesgo del nomograma de Bhutani Ictericia precoz (primeras 24 hs de vida) Incompatibilidad sangunea Enfermedad hemoltica (Deficiencia de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa u otra) Prematurez Hermano que requiri luminoterapia Cefalohematoma u otros hematomas Lactancia materna insatisfactoria con excesiva prdida de peso Raza amarilla

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Medio

Bilirrubina en zona intermedia del nomograma de Bhutani. Edad gestacional de 37 y 38 semanas Hermano anterior ictrico Hijo de madre diabtica Sexo masculino Bilirrubina en la zona de bajo riesgo del nomograma de Bhutani Edad gestacional de 41 semanas o ms Egreso institucional con ms de 72 hs Alimentacin por bibern Raza negra

Bajo

Tratamiento Correccin de los factores modificables Ictericia y lactancia materna Merece una consideracin especial, la evaluacin de la alimentacin en los recin nacidos amamantados. La ictericia moderada a severa, se da con mayor frecuencia en los recin nacidos amamantados versus los alimentados con frmula. Los factores asociados a esta diferencia son: Mayor prdida de peso por menor ingesta en volumen y caloras Retardo en la colonizacin intestinal con menor formacin de urobilinoides por las bacterias. Aumento de la circulacin enteroheptica por la suma de menor ingesta y accin de la betaglucuronidasa de la leche materna. Por lo tanto, ante un recin nacido amamantado, con ictericia, las medidas son: No interrumpir la lactancia materna Aumentar la frecuencia de su alimentacin para mejorar la produccin lctea Asegurar una hidratacin adecuada para facilitar la eliminacin de bilirrubina y sus metabolitos Complementar con frmulas maternizadas en casos de prdida de peso excesiva o de hipogalactia manifiesta y/o persistente En recin nacidos sanos de trmino con ictericias importantes, se observ que la luminoterapia es ms efectiva cuando el beb recibe complemento con frmulas maternizadas. Est en estudio la utilizacin de inhibidores de la betaglucuronidasa como el cido asprtico y las frmulas lcteas en base a hidrolizados de casena. Tratamiento de la ictericia Luminoterapia En 1950 la Hna Ward del Hospital General de Rochford en Essex, not que la luz diurna, desvaneca la coloracin amarillenta de la piel de los recin nacidos. A partir de ese momento se busc la manera de administrar luz a travs de distintos equipos, para el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal.

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La luz convierte a la bilirrubina en fotoismeros cuya estructura y configuracin los hace hidrosolubles y facilita su excrecin sin pasar por la va de la conjugacin heptica. La mayor efectividad de la luminoterapia se encuentra en la irradiacin con longitud de onda entre 425 y 475 nanometros administrada por equipos de tubos fluorescentes de luz azul especial, lmparas halgenas, almohadillas con fibra ptica o diodos emisores de luz. Los equipos habituales tienen tubos fluorescentes de luz azul especial y 2 tubos fluorescentes de luz blanca en los bordes, para atenuar el malestar visual del personal que cuida al beb. La fibra ptica, cuya trama se encuentra dentro de una almohacilla, tiene una irradiacin mayor por unidad de piel, pero el poder teraputico es menor por la escasa superficie expuesta. Debe asociarse a otra fuente de luminoterapia. La dosis se calcula como el producto de la irradiacin sobre la superficie de piel expuesta al tratamiento. Se considera luminoterapia intensiva cuando se administra una dosis de 30 microWatts/nm/cm2 o superior, sobre la mayor superficie corporal posible. Esto se logra: con luz azul especial utilizando ms de un equipo disminuyendo la distancia hasta 10 cm de altura con respecto al recin nacido excepto con las lmparas halgenas que pueden producir quemaduras aumentando la superficie de exposicin con cortinas blancas o azules a los lados de los equipos El recin nacido se cubre slo con el paal y se utiliza proteccin ocular. Se controla su temperatura, hidratacin y alimentacin satisfactoria. Los efectos colaterales ms frecuentes son hipertermia, eritema, irritacin conjuntival por la proteccin ocular, deposiciones desligadas, deshidratacin, interferencia en la relacin madre-hijo. En recin nacidos con colestasis y bilirrubina directa alta, puede producir el sndrome del nio bronceado, por aumento de porfirinas plasmticas. En los prematuros, se encontr como efecto colateral, aumento de la velocidad de flujo cerebral. Tambin se observaron daos por foto-oxidacin in vitro, sobre vitaminas, protenas, lpidos y cidos nucleicos. Esto puede tener relevancia en recin nacidos con escaso poder antioxidante como son los prematuros o los recin nacidos con deficiencia de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa. Existen nomogramas para indicacin de luminoterapia que consideran la edad del recin nacido en horas de vida, el nivel de bilirrubina alcanzado y los factores de riesgo detectados. (Fig 5)

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Fig 5: Nomograma para indicacin de luminoterapia en RN de 35 o ms semanas de gestacin Considerar la bilirrubina total sin restar la bilirrubina directa o conjugada Utilizar luminoterapia intensiva cuando los valores exceden el lmite para cada grupo de riesgo Utilizar luminoterapia convencional con valores 2 3 mg por debajo de los lmites para cada grupo pero slo en recin nacidos sin factores de riesgo.. Factores de riesgo: enfermedad hemoltica, deficiencia de Glucosa-6-Fosfato-Dehidrogenasa, asfixia, letargia, inestabilidad trmica, sepsis, acidosis, albmina menor de 3g%. Bhutani et al. Con autorizacin de Pediatrics, publicacin oficial de la Academia Americana de Pediatra Exsanguinotransfusin Se indica cuando la luminoterapia intensiva no dio resultado, el ritmo de ascenso hace prever que la bilirrubina alcanzar 25 mg% en las primeras 48 hs o el riesgo de encefalopata es mayor que el del procedimiento. Permite eliminar bilirrubina y anticuerpos circulantes causantes de hemlisis y corregir la anemia cuando es importante. Se realiza colocando uno o dos catteres centrales e intercambiando pequeas cantidades de sangre del recin nacido por sangre de un donante. Se completan los intercambios hasta totalizar dos veces la volemia Durante el procedimiento se debe monitorizar los signos vitales y los electrolitos. La administracin de albmina, una a cuatro horas antes, permite remover un 50% ms de bilirrubina Sus complicaciones son: variaciones de la tensin arterial, arritmias cardacas, trombocitopenia, disturbios electrolticos, trombosis de la vena porta, infeccin, enterocolitis necrotizante, enfermedad injerto contra husped. Tambin existen nomogramas para su indicacin (Fig N 6)

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Fig 6: Nomograma para la indicacin de exsanguinotransfusin en recin nacidos de 35 o ms semanas de gestacin. Utilizar bilirrubina total, sin restar la bilirrubina directa o conjugada. La indicacin se hace si la bilirrubina alcanz estos niveles luego de utilizar luminoterapia intensiva por un perodo de 6 horas Las lneas separadas durante el primer da indican la necesidad de tener en cuenta las circunstancias clnicas y la respuesta a la luminoterapia. La exsanguinotransfusin debe ser inmediata si hay signos de encefalopata bilirrubnica aguda. Factores de riesgo: enfermedad hemoltica, deficiencia de G6PD, asfixia, letargia, inestabilidad trmica, acidosis, sepsis. Bhutani et al. Con autorizacin de Pediatrics, publicacin oficial de la Academia Americana de Pediatra Otros aspectos del diagnstico y tratamiento La incompatibilidad Rh ha disminuido desde la introduccin de la gamaglobulina anti Rh para prevenir la sensibilizacin de las embarazadas Rh negativas. Actualmente, la incompatibilidad ABO es la causa ms frecuente de hiperbilirrubinemia que requiere tratamiento. La prueba de Coombs suele ser positiva en la incompatibilidad Rh y en la de varios factores menores. En la incompatibilidad ABO es muchas veces negativa. No es un buen indicador del nivel de anticuerpos maternos ni de la intensidad que pueda tener la hemlisis. La severidad de la anemia hemoltica se puede estimar por: La edad de presentacin de ictericia clnica El ritmo de ascenso el primer da de vida El nivel de bilirrubina total La hemoglobina srica total La eliminacin de CO corregida para el medio ambiente (ETCOc)

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Se considera severa cuando el ritmo de ascenso el primer da es superior a 1 mg % / hora y la hemoglobina total srica es inferior a 13 mg %. La inmunoglobulina endovenosa se ha postulado como un tratamiento antihemoltico. El mecanismo sera doble: bloqueo de los receptores para los autoanticuerpos maternos y aumento del catabolismo de las inmunoglobulinas. Beneficia a los recin nacidos con anemia hemoltica moderada. En la forma severa habra que administrar dosis mayores. Metaloporfirinas Actan inhibiendo la produccin de bilirrubina, pues la hem oxigenasa tiene mayor afinidad con ellas que con el grupo hem. Su potencia y efectos colaterales estn dados por el metal que poseen (estao, zinc, cobalto) y las cadenas laterales. La estao-metaloporfirina y las que poseen cadenas laterales con grupos etlicos son las ms estables y potentes. La estao-metaloporfirina tiene como efecto colateral la aparicin de un eritema transitorio. Administrada cuando la bilirrubina alcanza niveles de riesgo en recin nacidos con enfermedad hemoltica, previene la necesidad de tratamiento con luminoterapia. Es causa de preocupacin, la posibilidad de producir fenmenos de fotosensibilizacin importantes si el recin nacido requiere luego luminoterapia. Clofibrato El primer inductor de la glucuroniltransferasa fue el fenobarbital, pero su efectividad requiere varios das de tratamiento hasta notar los efectos. El clofibrato aumenta la eliminacin de bilirrubina a las 6 hs, disminuye el nivel de bilirrubinemia, acorta la duracin e intensidad de la ictericia y los requerimientos de luminoterapia. Los efectos txicos descriptos en animales han limitado su utilizacin. Nuevos enfoques La hemofiltracin con bilirrubin-oxidasa se encuentra en fase experimental. Elimina el 90% de la bilirrubina srica en una sesin. La alcalinizacin moderada con administracin de alcalinos o una asistencia respiratoria adecuada, se han postulado para prevenir la encefalopata pues la bilirrubina es ms soluble en medio alcalino.

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Conclusin Es necesario un monitoreo estricto en recin nacidos con hiperbilirrubinemia, especialmente cuando el egreso institucional es antes de las 72 horas de vida. Todo recin nacido con ictericia requiere un control precoz y seriado hasta la resolucin de la misma. Los padres deben recibir informacin oral y escrita sobre el control programado.

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