Tratamiento de la insuficiencia venosa crnica con calcio dobesilato.

Un meta- anlisis
Dr. Jorge Diego Espinosa (*) Dr. Carlos A. Giannone (**)

Resumen
Objetivo: Evaluar por medio de la revisin de los datos publicados la efectividad teraputica del calcio dobesilato en la insuficiencia venosa crnica. Fuente de los datos: La base de datos de la literatura mdica, MEDLINE, fue usada para buscar los informes publicados entre 1980 y 2000. Las referencias incluan las palabras clave: 'venous insufficiency or varicose veins' combined with 'drug therapy', 'controlled/ comparative clinical trials' y 'calcium dobesilate'. Seleccin de estudios: solamente se incluyeron estudios clnicos controlados con placebo, de asignacin aleatoria y doble ciegos, con una duracin mnima de tratamiento de 4 semanas, en pacientes que reciban solamente tratamiento oral, ya sea con dobesilato de calcio o con placebo, a los que expresamente se prohibi el uso de medias elsticas o vendaje compresivo. Extraccin de los datos de los estudios clnicos que incluan pacientes con insuficiencia venosa crnica: los datos objetivos y subjetivos de los sntomas y su evolucin fueron ingresados para el meta-anlisis sin ser adaptados o modificados en ningn aspecto. Mtodos estadsticos: se procedi a realizar un meta-anlisis cuantitativo basado en los cambios subjetivos de los sntomas, combinando los resultados de cada uno de los informes seleccionados. Los mtodos estadsticos aplicados fueron los habituales para un meta-anlisis: calculo del 'odds ratio' global (OR) con su intervalo de confianza al 95% (iC95%) para los sntomas. Resultados: en total, 4 informes publicados fueron incluidos en el anlisis ya que cumplan con todos los requisitos necesarios. La terapia con calcio dobesilato produjo, en un significativo mayor nmero de pacientes que el placebo, una remisin en los siguientes sntomas: dolor en los miembros inferiores (p=0.024); sensacin de pesadez de las piernas (p=0.0003); calambres diurnos y nocturnos (p=0.0003); parestesias (p = O. 02 4). Los resultados tambin sugieren que el tratamiento con calcio dobesilato produce una disminucin en el volumen de las pantorrillas. Conclusin: el anlisis permite concluir que el tratamiento oral con calcio dobesilato, resulta significativamente ms eficaz que el placebo para lograr la remisin de los sntomas subjetivos ms frecuentes en la insuficiencia venosa crnica, esto es, el dolor de miembros inferiores, la pesadez de las piernas, calambres y parestesias en pacientes con insuficiencia venosa crnica. Un descenso en el volumen de las pantorrillas tambin es sugerido por los resultados de uno de los estudios clnicos.

Introduccin
La insuficiencia venosa crnica uno de los diagnsticos ms frecuentes en la prctica mdica, afecta a ms del 40% de la poblacin adulta (1, 2). Aun ninguna teora puede explicar completamente la fisiopatologa de la enfermedad (3). .Recientemente se propone que el comportamiento y las propiedades del flujo sanguneo pueden desempear un papel importante en la fisiopatologa de esta afeccin (4 - 9). Las anomalas reolgicas halladas en diversas afecciones vasculares han dado lugar a una nueva lnea de investigacin. Se ha propuesto que el flujo sanguneo y su interaccin con la pared vascular venosa pueden tener una influencia decisiva en el desarrollo y evolucin de la insuficiencia venosa crnica (10-13). En las vnulas post-capilares la tensin de deslizamiento circulatorio alcanza los valores ms bajos favorecindose la agregacin eritrocitaria y por lo tanto la viscosidad de la sangre alcanza los valores ms elevados. En la

insuficiencia venosa crnica los valores de la tensin de deslizamiento de la corriente sangunea se hallan an ms reducidos provocando una circulacin de retorno ms lenta o estasis con ruptura del intersticio capilar. Los estudios hemorreolgicos han demostrado que tanto la trombosis venosa profunda como la insuficiencia venosa crnica estn asociadas con elevacin de la viscosidad sangunea, principalmente debida a un incremento en la agregabilidad eritrocitaria. Este crculo vicioso hemorreolgico-estasis que produce hiperviscosidad, la que a su vez lleva a una estasis ulterior- sealado por Dormandy JA y Nash G (13) puede ser interrumpido mediante una intervencin farmacolgica adecuada con los "venotnicos" o "antivaricosos". Debido a estos recientes conocimientos acerca de la fisiopatologa de esta enfermedad Boada JN y col (14) destacan que el concepto de una accin tnica sobre la pared venosa es un objetivo teraputico que carece de sustento farmacolgico. EI calcio dobesilato es un frmaco utilizado con xito en el tratamiento de la insuficiencia venosa crnica y destacan tanto su capacidad para actuar no slo sobre el componente endotelial de capilares y vnulas sino tambin su accin antiagregante eritrocitaria y plaquetaria y correctora de la hiperviscosidad sangunea (15). Dado que muchos frmacos empleados en el tratamiento de esta patologa presentan un efecto placebo muy importante, el objetivo principal de este estudio fue evaluar mediante la tcnica del meta-anlisis, la eficacia del calcio dobesilato comparado con placebo en estudios clnicos doble ciego con protocolos y criterios de evaluacin similares.

Mtodos
Se ha desarrollado una revisin sistemtica de la literatura. Se ha evaluado la calidad de los estudios publicados, incorporando slo aquellos correctamente diseados y que incluyen informacin suficiente para un meta-anlisis. En este contexto, se realiz un meta-anlisis seleccionando aquellos estudios clnicos controlados con grupo placebo y con asignacin aleatoria, publicados entre 1980 y junio de 2000. Los estudios incorporados se seleccionaron si las publicaciones detallaban las caractersticas buscadas.

Propsito
El objetivo principal de este meta-anlisis ha sido evaluar por medio de la revisin bibliogrfica, los efectos teraputicos del calcio dobesilato administrado por va oral, durante un lapso mnimo de 4 semanas y a dosis fija, como tratamiento primario de la insuficiencia venosa crnica. Los estudios diseados para evaluar la eficacia del tratamiento medicamentoso para la cicatrizacin de las lceras crurales no fueron incluidos en esta revisin.

Fuente de los datos

La bsqueda de estudios clnicos se realiz en la base de datos MEDLINE y se limit la bsqueda al perodo 1980-2000 (junio), sin restriccin de idiomas. Las palabras clave de la bsqueda fueron: 'venous-insufficiency' o 'varicose-veins' combinadas con 'drug-therapy', 'calcium dobesilate' 'clinical trial/study'.

Criterios de seleccin de estudios

Criterios de inclusin: se incluyeron aquellos estudios comparativos contra placebo, de asignacin aleatoria, de diseo de grupos paralelos o cruzado, doble ciegos, con tratamiento con calcio dobesilato administrado por va oral durante un lapso mnimo de 4 semanas. Criterios de exclusin: -intervenciones quirrgicas, terapias tpicas, intravenosas o esclerosantes

aun si las mismas fueron asociadas con tratamientos con dobesilato de calcio por va oral. -Estudios no controlados con un grupo placebo. -estudios con tratamientos efectuados por perodos menores a 4 semanas o cuyo seguimiento no se efectu durante ese lapso. -estudios en embarazadas o en pacientes que reciban terapia estrognica. -estudios cuyo objetivo fuese la evaluacin de la cicatrizacin de lceras de los miembros inferiores. -estudios que compararan dos tratamientos activos administrados por va oral o que compararan diferentes dosis y frecuencias en la administracin de la medicacin.

Extraccin de datos
La eficacia teraputica se determin registrando para cada estudio clnico los cambios producidos por el tratamiento en la intensidad y la frecuencia de los sntomas. Igualmente se registraron las evoluciones en las mediciones objetivas. Esta informacin fue sintetizada para el anlisis. No se extrajeron valores de figuras para evitar imprecisiones en las pruebas estadsticas.

Mtodos estadsticos
Seleccin de estudios: Se realiz adaptando los criterios definidos previamente (17). Estos criterios incluyen consideraciones del diseo del estudio, de los mtodos aplicados en el anlisis de datos y otros relativos a la informacin incluida en la publicacin como ser: procedimientos de asignacin aleatoria, cumplimiento del tratamiento, tratamiento a ciegas para el paciente y para el evaluador de la respuesta teraputica, informacin de eventos adversos, su tratamiento y los mtodos estadsticos aplicados. Meta-anlisis: Se aplic el mtodo de Mantel-Haenszel (18) computando el 'odd-ratio' global (OR) con su intervalo de confianza al 95% (IC95%) combinando los estudios con grupo control placebo. EI principio del procedimiento consiste en que los pacientes que reciben tratamiento activo en un determinado estudio clnico, slo son comparados directamente con aquellos que reciben placebo en el mismo estudio. En consecuencia, las diferencias en las caractersticas de los pacientes en los distintos estudios no son relevantes mientras las condiciones generales sean similares (por ejemplo: se incluyen slo estudios con pacientes con insuficiencia venosa crnica no ulcerosa de los miembros inferiores, que reciben calcio dobesilato o placebo como tratamiento primario). EI procedimiento de meta-anlisis no implica que el efecto del tratamiento deba ser el mismo en todos los estudios clnicos, sino que la tendencia estar en la misma direccin para la mayora de los ensayos (19). La tcnica del meta-anlisis es ampliamente usada para buscar evidencia que sustente estrategias clnicas. Sin embargo los ensayos clnicos comparativos y de asignacin aleatoria, incluyendo un elevado nmero de pacientes, continan siendo el criterio definitivo para evaluar la eficacia de las intervenciones clnicas (20, .21).

Resultados
Seleccin de los estudios clnicos. La revisin bibliogrfica permiti individualizar cinco estudios clnicos con posibilidades de ser incluidos en el meta-anlisis. De stos, uno debi ser posteriormente descartado. Los sntomas clnicos evaluados con mayor frecuencia en cada estudio han sido: pesadez en las piernas, dolor, calambres y parestesias. Otras variables de medicin objetiva de la funcin venosa han sido evaluadas en uno u otro de los ensayos, pero no en dos de ellos como mnimo. Estas variables han sido: permetro de la pantorrilla y el tobillo, volumen de la pantorrilla, capacitancia venosa, presin venosa , tiempo medio de llenado y vaciado y tono venoso.

Efectos del tratamiento sobre los sntomas subjetivos

Dolor: el sntoma pudo ser analizado en 206 pacientes. La informacin publicada en los restantes estudios no resulta interpretable para ser incluida en el meta-anlisis. Las pruebas de homogeneidad, para los estudios evaluables, indican que pueden combinarse (Chi2 nosignificativo). EI OR global muestra que el calcio dobesilato produce una significativa reduccin del dolor en las piernas. En cada uno de los estudios el lmite superior del intervalo de confianza es mayor que 1 indicando, posiblemente, una limitacin por efecto del tamao de la muestra la que resulta insuficiente para demostrar la ventaja del tratamiento con calcio dobesilato en cada uno de los estudios clnicos. La combinacin de resultados en el meta-anlisis confirma la ventaja teraputica del calcio dobesilato sobre el placebo (Mantel-Haenszel Chi cuadrado= 5.1; p=0.024) (Fig.1).
FIGURA 1

Figura 1.- Efecto del calcio dobesilato sobre el dolor de piernas. Odds-ratios y 95% de intervalo de confianza. Combinando los estudios evaluados en el meta-anlisis se alcanza significacin estadstica (p=0.024) confimndose el beneficio del tratamiento con el frmaco.

Pesadez de las piernas: el sntoma pudo ser analizado en 242 pacientes. La informacin publicada en los restantes estudios no est presentada adecuadamente como para ser incluida en el metaanlisis. Las pruebas de homogeneidad, para los estudios evaluables, indican que pueden combinarse (Chi2 no-significativo). EI OR global muestra que el calcio dobesilato produce una significativa reduccin en la pesadez de las piernas. En cada uno de los estudios el lmite superior del intervalo de confianza es menor que 1 indicando que el beneficio teraputico se confirma en cada uno de los estudios individualmente. En los estudios analizados el sntoma se presentaba al ingreso, con una frecuencia relativamente alta. El meta-anlisis confirma la ventaja teraputica del calcio dobesilato sobre el placebo (Mantel-Haenszel Chi cuadrado = 13.1; p=0.0003) (Fig.2 ).
FIGURA 1

Figura 2.- Efecto del calcio dobesilato sobre la pesadez de piernas. Odds-ratios y 95% de intervalo de confianza. El efecto global combinando los estudios en el meta-anlisis alcanza significacin estadstica (p=0.003) confirmando el beneficio del tratamiento activo.

Calambres: el sntoma pudo ser analizado en 158 enfermos. La informacin publicada en los restantes estudios no resulta interpretable para ser incluida en el meta-anlisis. Las pruebas de homogeneidad, para los estudios evaluables, indican que pueden combinarse (Chi2 nosignificativo). EI OR global muestra que el calcio dobesilato produce una significativa reduccin en la frecuencia de los calambres de las piernas. En uno de los estudios (23) el lmite superior del intervalo de confianza es mayor que 1, indicando una limitacin por efecto del tamao de la muestra para demostrar la ventaja del tratamiento con calcio dobesilato. En otro ensayo (25) el efecto benfico del tratamiento con calcio dobesilato es confirmado estadsticamente. Tanto la mayor casustica incluida en este ltimo estudio, como la frecuencia relativamente alta del sntoma en el control basal, permiten apreciar una significativa ventaja teraputica con el tratamiento activo. La combinacin de estudios en el meta-anlisis confirma la ventaja teraputica del calcio dobesilato sobre el placebo (Mantel-Haenszel 'Chi cuadrado' = 13.1; p=0.0003) (Fig.3).
FIGURA 3

Figura 3.- Efecto del calcio dobesilato sobre los calambres. Oddsratios y 95% de intervalo de confianza, El efecto global, combinando los estudios clnicos en el meta-anlisis se alcanza

significacin estadstica (p=0.003) confimando el beneficio del tratamiento activo.

Parestesias: el sntoma pudo ser analizado en 138 enfermos. La informacin publicada en los restantes estudios no puede extraerse de los informes para ser incluida en el meta-anlisis. Esto se origina en la forma de presentacin estadstica aplicada en tales estudios. Las pruebas de homogeneidad, para los estudios evaluables, indican que pueden combinarse (Chi2 no significativo). El OR global muestra que el calcio dobesilato produce una significativa reduccin del sntoma. En uno de los estudios (22) el lmite superior del intervalo de confianza es mayor que 1 indicando, posiblemente, una limitacin por efecto del tamao de la muestra la que resulta insuficiente para demostrar la ventaja del tratamiento con calcio dobesilato en tal estudio clnico. En el ensayo de Widmer L y col. (25) el efecto benfico del tratamiento con calcio dobesilato tampoco puede ser confirmado estadsticamente. An con la mayor casustica incluida en este ltimo estudio, la relativamente baja frecuencia del sntoma en el control basal, impide confirmar la ventaja teraputica del tratamiento activo. Sin embargo la combinacin de estudios en el metaanlisis produce un poder estadstico suficiente para confirmar la ventaja teraputica del calcio dobesilato sobre el placebo (Mantel-Haenszel Chi cuadrado= 5.1; p=0.024) (Fig.4).
FIGURA 4

Figura 4.- Efecto del calcio dobesilato sobre las parestesias. Odds-ratios y 95% de intervalo de confianza, El efecto global, combinando los estudios en el meta-anlisis alcanza significacin estadstica (p=0.024) confimndose el beneficio del tratamiento con el frmaco.

Sntomas objetivos: no ha sido posible incorporar datos de tales sntomas por el escaso nmero de estudios clnicos publicados con determinaciones objetivas. Es interesante observar que en el estudio con mayor casustica (25) se confirma una mayor disminucin en el volumen de las pantorrillas en el grupo de pacientes que recibieron calcio dobesilato que resulta significativa (reduccin promedio del volumen de la pantorrilla del 3,8% en el grupo calcio dobesilato versus reduccin del 1.1 5% en el grupo placebo; (p<0.005).

Discusin
Si bien el anlisis presenta tanto las limitaciones propias de la tcnica del meta-anlisis como las originadas por el reducido nmero de estudios clnicos publicados que cumplen con los criterios de inclusin establecidos, es de destacar que dado que la patologa presenta un importante efecto placebo, el objetivo del meta-anlisis fue evaluar slo aquellos estudios comparativos con placebo

que presentaban criterios de inclusin y de exclusin estrictos y protocolos similares, a fin de arribar a conclusiones objetivas y no contaminadas por la metodologa de los estudios analizados. Es por esta razn que no fueron analizados estudios abiertos con calcio dobesilato ni estudios comparativos con otras drogas (26-.32). Del anlisis de los resultados surge que el tratamiento por va oral con calcio dobesilato, en dosis de 500 mg administrados dos veces al da durante un mnimo de 4 semanas, como tratamiento nico y con expresa exclusin del uso de medias elsticas o vendaje compresivo y cualquier otra medida teraputica, produce una remisin de sntomas, con una frecuencia significativamente mayor que con el uso de placebo, en el dolor de las piernas, en la frecuencia de aparicin de los calambres, en la pesadez de las piernas y en las parestesias, en pacientes con insuficiencia venosa crnica. Los cambios favorables observados en otras variables de medicin objetiva, tales como los permetros maleolares y gemelares, capacitancia y presin venosa, tiempos medios de llenado y vaciado y tono venoso o en sntomas como prurito o edema, no se incluyeron en el metaanlisis por haber sido evaluados en uno u otro de los estudios pero no en ambos. Los hallazgos observados en los estudios farmacolgicos experimentales efectuados con calcio dobesilato permiten explicar estos efectos hallados en el tratamiento clnico de la insuficiencia venosa crnica ya que se ha demostrado que este frmaco acta modificando los mecanismos fundamentales que originan esta patologa: disminucin de la agregabilidad plaquetaria y eritrocitaria, disminucin de la viscosidad sangunea, reduccin de la permeabilidad capilar por inactivacin de las formas reactivas del oxgeno y perxidos y accin moduladora de la sntesis de xido ntrico a nivel endotelial (33-.35).

Conclusin
EI anlisis permite concluir que el tratamiento oral con calcio dobesilato puede lograr, con una eficacia significativamente mayor que el placebo, la remisin de los sntomas subjetivos ms frecuentes en la insuficiencia venosa crnica, esto es, el dolor de miembros inferiores, la pesadez de las piernas, calambres y parestesias. Un descenso en el volumen de las pantorrillas tambin es sugerido por los resultados de uno de los estudios clnicos.