Copd is a complex inflammatory disease that involves multiple interacting cells and mediators and various tissue destruction

and repair mechanisms leading to structural changes that result in a progressive airflow limitation with little reversibility. The preceding chapters discuss details of the individual inflammatory cells and mediators and the structural changes that are found in copd. THE links between the cellular and molecular mechanisms, the pathology the physiological abnormalities, and symptoms are still not well understood. This is complicated by the fact that there is there is heterogeneity of the disease, with some patients showing a predominant emphysema pattern, whereas in others small airway disease predominates , although many patients have a mixed pattern ,as cigarette smoking is a common causal mechanism. There are differences in the degree of mucus hypersecretion between patients and in the frequency of infective exacerbations. Finally it is nowrecognized that COPD affects extrapulmonary organs, such AS SKELETAL MUSCLE , as well as increasing the prevalence of common comorbid disease ,such as cardiovascular disease and lung cancer, which together are the commonest cause of death in patients with COPD thickening and fibrosis of small airways which is presumed to be due to the effect of chronic inflammation emphysema results in expiratory airway collapse for two reasons: disruption of alveolar attachments permits small airways to close on expiration to lack of elastic support, in addition, loss of lung elastic recoil decreases the intralumenal pressure , which also predisposes to small airways collapse, particulary with forced exhalation disruption of alveolar attachments permits small airways to close on expiration due to lack of elastic support, in addition, loss of lung elastic recoil decreases the intralumenal pressure which also predisposes to small airway collapse, particularly with forced exhalation 3. luminal obstruction with mucus and plasma exudate as a result of inflammation low birth has been associated with the development of copd although this association remains controversial low birth weight has also been associated with increased risk for asthma and with reduced lung funtion in both childhood and young adulthood copd is a disease of the elderly while decrements in lung function can be observed at any age and decline in lung function can begin in young adulthood clinically significant COPD is unusual before the fifth or sixth decade of life and is most common ever later lung funtion also declines with normal aging and compliance increases also declines with normal aging and compliamce increases. Asociated with this process are changes in alveolar structure including increased size and number of alveolar pores together with enlargement in alveolar spaces. these changes which are sometimes termed "senile emphysema" resemble in at least some features clinical emphysema . this suggests the concept that aging, may lead to emphysema or may accelerate its development asthma and increased airways reactivity have been identified as risk factors for the development of copd

there is a specific pattern of inflammation in bers of macrophages, T-lymphocytes with predominance of cd8, and in more severe disease B-lymphocites with increased numbers of neutrophils in the lumen. the inflammatory response in copd involves both innate and adaptive immune responses . multiple inflammatory mediators are increased in copd and are derived from inflammatory cell and structural cells of the airways and lungs the airway epithelium in patients have with copd may be metaplastic, as a result of the chronic release of epithelial growth factors such as epithelial growth factor egf from these cells another difference between copd whereas in copd fibrosis is found mainly around small airways the airways smooth muscle layer in asthma may be thickened as a result of hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscle cell, whereas this layer is not very much increased in patients with COPD .mucus hypersecretion is a feature of asthma and copd, with hyperplasia of goblet cells and submucosal glands although the inflammatory picture in asthma and copd differs, in patients with severe asthma there are greater similarities between the two disease,with increased neutrophils, CD8 cell, and similar patterns of mediators in severe asthma as in copd epithelial cells are activated by cigarette smoke to produce inflammatory mediators including tumor necrosis factor, il-13, il-6. gm-csf, cxcl8 (il-8).ephitelial cells in small airways may be an important source of tgf-3 , which then induces local fibrosis it is possible that cigarette smoke and other noxious agents impair these innate and adaptive immune responses of the airway epithelium increasing susceptibility to infection the airways the airway epithelium in chronic bronchitis and copd often shows squamous metaplasia increased numbers of activated neutrophils are found in sputum, however neutrophil numbers in induced sputum are correlated with copd disease severity and with the rate of decline in lung function smoking has a direct stimulatory effect on granulocyte production and release from the bone marrow and suvirval in the respiraory tract , possibly mediated by GM-CSF and G-CSF released from lung macrophages . smoking may also increase intravascular neutrophil retention in the lung macrophage numbers in the parenchyma of patients with emphysema showed a 15 -fold increase in the numbers of macrophages in the tissue and alveolar space-comapred with normal smokers , macrophages are localized to sites of alveolar wall destruction in patients with emphysema and there is a correlation between macrophage numbers in the parenchyma and severity of emphysema. macrophage may be activated by cigarette smoke extract to release inflammatory mediators including tnf-alfa ,cxcl8 and other cxc chemokines ,ccl2 (mcp-1), ltb4 , and reactive oxigen species (ros) ,provididng a cellular mechanim that links smoking with inflammation in copd .alveolar macrophage also secrete elastolytic enzimes , including mmp-2, mm-9 , mmp-12, cathpsine k, l and ne taken up from neutrophils. alveolar macrophages from patients with copd secrete more inflamatory proteins and have a greater elastolyti activity at baseline than those from normal smokers and this is further increased by exposure to cigarette smoke , macrophages

desmotrate this difference even when maintained in culture for 3 days and therefore appear to be intrisincally . the predominant elastolytic enzime secreted by alveolar macrophages in copd patients is mmp-9 the increased numbers of macrophages in smokers and copd patients may be due to increased recruitment of monocytes from the circulation in response to the monocyte -selective chemokines ccl2 and cxcl1 which are increased in sputum there is an increase in the total numbers of T-lymphocytes in lung parenchyma , peripheral and central airways of patients with copd , with the greater increase in cd8 than cd4 there is a correlation between the numbres of t-cells and the amount of alveolar destruction and the severity of airflow obstruction t cells albeit in smaller numbers , in the airways of smokers with copd and these cells express activated stat-4 a transcription factors that is essential for activation and commitment of the th1 lineage and inf-gama the ratio of cd4 and cd8 cells are reversed in copd . the majority of t-cell in the lung in copd are of tc1 and th1 subtypes. there is a marked increase in t-cells in the walls of small airways in patients with severe copd and the t-cell are formed into lymphoid follicles , surrounding b-lymphocites then adhesion and selective chemotaxis cd4+ and cd8+ t-cells in the lung of copd patients show increased expression of cxcr3 a receptor activated by the chemokines cxcl9 cxcl10 and cxcl11 (itac) all of which are increased in copd it is possible that cigarette -induce lung injury may uncover previously sequestered autoantigens or cigarette smoke itself may damage lung interstitial and structural cells and make them antigenic the role of increased numbers of cd4 cells in copd cd8 cells have the capacity cause cytolysis and apoptosis of alveolar epithelial cells through release of perforin , granzyme b , and tnf alpha there is an association between cd8 cells and apoptosis of alveolar cells in emphysema tc1 phenotype including tnf-alfa lymphotoxin and inf - gama and there is evidnece that cd8 in the lungs of copd patients expresses ifn-gamma . all these cytokines would enhance the inflammatory reaction in the lung besides the direct killing by cd 8 cells La EPOC es una enfermedad inflamatoria complejo que implica mltiples clulas que interactan y mediadores y diversos destruccin de tejidos y los mecanismos de reparacin que conducen a cambios estructurales que dan lugar a una limitacin progresiva del flujo areo con poca reversibilidad. Esto se complica por el hecho de que hay all es la heterogeneidad de la enfermedad, con algunos pacientes que muestran un patrn de enfisema predominante, mientras que en otros la enfermedad de las vas respiratorias pequeas predomina, aunque muchos pacientes tienen un

patrn mixto, como fumar cigarrillos es un mecanismo causal comn. Existen diferencias en el grado de la hipersecrecin de moco entre los pacientes y en la frecuencia de las exacerbaciones infecciosas. Finalmente es nowrecognized que la EPOC afecta a los rganos extrapulmonares, como el msculo esqueltico, Envejecimiento La EPOC es una enfermedad de los ancianos, mientras que disminuye la funcin pulmonar se pueden observar a cualquier edad y el declive de la funcin pulmonar puede comenzar en la edad adulta EPOC clnicamente significativa es raro antes de la quinta o sexta dcada de la vida y es ms comn cada vez ms tarde funcion pulmonar tambin disminuye con el envejecimiento y el cumplimiento de lo normal aumenta tambin disminuye con el envejecimiento normal y aumenta compliamce. La patologa asociada con este proceso son cambios en la estructura alveolar, incluyendo el aumento de tamao y nmero de poros alveolares, junto con la ampliacin en los espacios alveolares. estos cambios que a veces se denominan "enfisema senil" se parecen en al menos algunas caractersticas enfisema clnica. esto sugiere la idea de que el envejecimiento puede llevar a enfisema o puede acelerar su desarrollo Las vas areas limitadas en la epoc pueden ser el resultado de 3 diferentes mecanismos patolgicos 1 engrosamiento and fibrosis de las vias aeresa pequeas que es presumiblemente por la inflamacin crnica 2. resultados enfisema en el colapso espiratorio de la vas areas por 2 razones : alteracin de los archivos adjuntos alveolar permite pequeas vas areas para cerrar el vencimiento debido a la falta de soporte elstico, adems, la prdida de elasticidad pulmonar retroceso disminuye la presin intraluminal que tambin predispone al colapso de las vas areas pequeas, sobre todo en la exhalacin forzada 3. obstruccin luminal con moco y exudado de plasma como resultado de la inflamacin El fumar es el principal factor de riesgo algunas exposiciones que representan factores de riesgo para el desarrollo de la EPOC, por ejemplo el abuso de drogas por va intravenosa y el cadmio pueden actuar a travs de vas distintas a partir de las exposiciones de inhalacin ms comunes estado nutricional independiente de la infeccin viral concurrente, es tambin probable que un factor de riesgo para el desarrollo de la EPOC bajo peso al nacer se ha asociado con el desarrollo de la EPOC, aunque esta asociacin sigue siendo controvertido bajo peso al nacer tambin se ha asociado con un mayor riesgo de asma y con la reduccin de funcion pulmonar en la niez y en la edad adulta vas respiratorias reactivas

el asma y el aumento de reactividad de las vas respiratorias se han identificado como factores de riesgo para el desarrollo de la EPOC gentico el fumar , alfa-1 antitripsina PI DEFICNECIA DE ESTOS ESTA ASOCIADO CON LA ACELERACION DEL DESARROLLO DE ENFISEMA Y MORTALIDAD

tanto la pequea remodelacin de las vas y el estrechamiento y el enfisema se cree que es debido a la inflamacin crnica en la periferia del pulmn patognesis hay un patrn especfico de la inflamacin en miembros de los macrfagos, los linfocitos T con predominio de CD8, y en la enfermedad ms grave B-linfocitos con mayor nmero de neutrfilos en el lumen. la respuesta inflamatoria en la EPOC consiste en la respuesta inmune innata y adaptativa. mltiples mediadores de la inflamacin en la EPOC se incrementan y se derivan de clulas inflamatorias y clulas estructurales de las vas respiratorias y los pulmones difererencias del asma epoc muestar una predominancia la implicacin de las vas areas perifricas y el parnquima pulmonar, mientras que el asma involucra la inflamacin en todas las vas respiratorias, pero por lo general sin la participacin del parnquima pulmonar en contraste con el asma los eosinofilos no estn prominentemente exepto durante las exacerbacin o cuando los pacientes tienen concomitantemente asma el epitelio de las vas respiratorias en pacientes con EPOC tienen puede ser metaplsico, como resultado de la liberacin crnica de factores de crecimiento epitelial epiteliales tales como factor de crecimiento EGF partir de estas clulas otra diferencia entre la EPOC mientras que en la EPOC la fibrosis principalmente alrededor de las vas areas pequeas del msculo liso de las vas respiratorias capa en el asma puede ser espesado como resultado de la hipertrofia y la hiperplasia de clulas del msculo liso bronquial , mientras que esta capa no est muy aumentada en los pacientes con EPOC. hipersecrecin de moco es una caracterstica del asma y la EPOC, con hiperplasia de las clulas caliciformes y las glndulas submucosas aunque la imagen inflamatoria en el asma y la EPOC se diferencia, en los pacientes con asma grave hay mayores similitudes entre los dos enfermedad, con el aumento de los neutrfilos, clulas CD8, y patrones similares de los mediadores en el asma severa como en la EPOC clulas epiteliales

clulas epiteliales son activados por el humo del cigarrillo para producir mediadores inflamatorios, incluyendo el factor de necrosis tumoral, IL-13, IL-6. GM-CSF, CXCL8 (IL-8). clulas epitelial de las vas areas pequeas pueden ser una fuente importante de TGF-3, que a su vez induce la fibrosis locales es posible que el humo del cigarrillo y otros agentes nocivos afectan estas respuestas inmunitarias innatas y adaptativas del epitelio de las vas respiratorias incrementando la susceptibilidad a la infeccin de las vas respiratorias el epitelio de las vas respiratorias en la bronquitis crnica y la EPOC a menudo muestra metaplasia escamosa esto puede ser resultado como un incrmento de as clulas epiteliales basales esto por un incremento de lo factores de crecimiento que estn envueltos en su proliferacin tambin se ha demostrado un incremento del receptor de del factor de crecimiento epidrmico en los fumadores y esto peudo contribuir al riesgo de carcinoma bronquial neutrfilos aumento del nmero de neutrfilos activados se encuentran en el esputo, pero los nmeros de neutrfilos en el esputo inducido se correlacionan con EPOC severidad de la enfermedad y con la tasa de disminucin de la funcin pulmonar de fumar tiene un efecto estimulante directo sobre la produccin de granulocitos y la liberacin de la mdula sea y en el suvirval tracto respiraory, posiblemente mediado por GM-CSF y G-CSF liberado de macrfagos pulmonares. Fumar tambin puede aumentar la retencin de los neutrfilos intravascular en el pulmn hay varias seales quimiotcticas que tienen el potencial para el reclutamiento de neutrfilos en la EPOC, incluyendo los leucotrienos B4, CXCL8 y relacionada CXC quimiocinas, incluyendo CXCL 1 y CXCL5 (ENA-78) que se incrementaron las vas respiratorias en la EPOC estos mediadores pueden derivarse de formulario macrfagos alveolares. las clulas T y las clulas epitelial, pero la propia neutrfilos puede ser una de las principales soure de CXCL-8 los neutrfilos segregan serina proteasas incluyendo ne, la catepsina G y la proteinasa-3, as como la metaloproteinasa de matriz (MMP-8) y MMP-9) que puede contribuir a la destruccin de neutrfilos alveolares tienen la capacidad de inducir dao tisuue a travs de la liberacin de proteasas de serina y oxidantes, sin embargo, mientras que los neutrfilos tienen la capacidad de causar elastolisis, esto no es un feacture prominente de otras enfermedades pulmonares crnicas, donde las vas respiratorias neutrofilia es an ms importante, incluyendo la fibrosis qustica y bhonchiestasis. esto sugiere que otros factores estn implicados en la generacin de enfisema. de hecho los neutrfilos no son una caracterstica prominente de la inflamacin del parnquima en la EPOC serina proteasas de los neutrfilos como NE, catepsina G y proteinasa-3 son stimulats potentes de la secrecin mucosa de las glndulas submucosas y y clulas caliciformes en el epitelio macrfagos

el nmero de macrfagos en el parnquima de los pacientes con enfisema mostraron un incremento de 15 veces en el nmero de macrfagos en el tejido alveolar y espacio-comapred con los fumadores normales, los macrfagos se localizan en sitios de destruccin de la pared alveolar en los pacientes con enfisema y hay una correlacin entre el nmero de macrfagos en el parnquima y la gravedad del enfisema. macrfagos puede ser activado por el humo del cigarrillo extraer para liberar mediadores inflamatorios, incluyendo TNF-alfa, CXCL8 y otras quimiocinas CXC, CCL2 (MCP-1), LTB4, y especies de oxigeno reactivas (ROS), provididng un mechanim celular que vinculan el fumar con la inflamacin en EPOC. macrfagos alveolares tambin secretan enzimas elastolticas, incluyendo MMP-2, mM-9, MMP-12, cathpsine k, l y ne tomado de los neutrfilos. los macrfagos alveolares de pacientes con EPOC secretan protenas ms inflamatorios y tienen una mayor actividad elastolyti al inicio del estudio que los de los fumadores habituales y esto es an mayor por la exposicin al humo del cigarrillo, los macrfagos desmotrate esta diferencia incluso cuando se mantienen en cultivo durante 3 das, y por lo tanto, parecen ser intrisincally. la enzima elastolytic predominante secretada por los macrfagos alveolares en los pacientes con EPOC es la MMP-9 el aumento del nmero de macrfagos en los fumadores y pacientes con EPOC puede ser debido a un aumento del reclutamiento de los monocitos de la circulacin en respuesta a las quimiocinas CCL2 monocitos-selectivos y CXCL1 que se incrementan en el esputo en los macrfagos de los fumadores, no es marcadamente la expresin de la protena antiapopttica Bcl-XL y aumento de la expresin de p21 en el citoplasma, esto sugiere que los macrfagos pueden tener una supervivencia prolongada en los humos y los pacientes con EPOC macrfagos activados una vez aumentar la produccin de ROS , xido ntrico y las enzimas lisosomales y aumentar la secrecin de muchas citocinas, incluyendo TNF-afa il-1b IL-6 CXCL8 y IL8 entre otros este macrofagues incresae respuesta activada por la eficiencia de matanza de organismos pero muchos estimulan el dao tisular y la inflamacin adicional

las razones de la resistencia a los corticosteroides en la EPOC y en menor medida los macrfagos de los fumadores pueden ser la marcada reduccin en la actividad de la histona deacetilasa 2 (HDAC2) las razones de la resistencia a los corticosteroides en la EPOC y en menor medida los macrfagos de los fumadores pueden ser la marcada reduccin en la actividad de la histona deacetilasa 2 (HDAC2) que se reclut a los genes inflamatorios activados por receptores de glucocorticoides (grs) para apagar los genes inflamatorios Linfocitos t hay un aumento en el nmero total de linfocitos T en el parnquima pulmonar, perifrico y central las vas respiratorias de los pacientes con EPOC, con el mayor aumento de CD8 que CD4 existe una

correlacin entre las numbres de las clulas T y la cantidad de destruccin alveolar y la gravedad de la obstruccin del flujo de aire clulas T aunque en menor nmero, en las vas respiratorias de los fumadores con EPOC y estas clulas expresan activan stat-4 a los factores de transcripcin que es esencial para la activacin y el compromiso del linaje Th1 e INF-gama la proporcin de las clulas CD4 y las clulas CD8 se invierten en la EPOC. la mayora de las clulas T en el pulmn en la EPOC son de TC1 y subtipos Th1. hay un marcado aumento en las clulas T en las paredes de las vas areas pequeas en pacientes con EPOC grave y la clula T se forman en los folculos linfoides, rodea b-linfocitos a continuacin, la adhesin y la quimiotaxis selectivos CD4 + y clulas T CD8 + en los pulmones de pacientes con EPOC muestran aumento de la expresin de CXCR3 un receptor activado por las quimiocinas CXCL10 CXCL9 y CXCL11 (I-TAC) todos los cuales se incrementan en la EPOC es posible que el cigarrillo-inducir lesin pulmonar puede descubrir autoantgenos previamente secuestrados o el humo del cigarrillo en s puede daar las clulas intersticiales y estructurales del pulmn y hacer que la funcin antignica de aumento del nmero de clulas CD4 en la EPOC

clulas CD8 tienen la capacidad de causar citolisis y la apoptosis de las clulas epiteliales alveolares travs de la liberacin de perforina, granzima B, y TNF alfa existe una asociacin entre las clulas CD8 y la apoptosis de las clulas alveolares en el enfisema TC1 fenotipo incluyendo el TNF-alfa y linfotoxina inf - Gama y hay que evidnece CD8 en los pulmones de pacientes con EPOC expresa IFN-gamma. todas estas citoquinas podran mejorar la reaccin inflamatoria en el pulmn, adems de la eliminacin directa por clulas cd 8 estrs oxidativo clulas inflamatorias y estructurales que se activan en las vas respiratorias de los pacientes con EPOC producen ros, incluyendo neutrfilos, eosinfilos, macrfagos y clulas epitelial aniones superxido se generan por la NADPH oxidasa y se convierten en perxido de hidrgeno por superxido dismutasa (sod.. s) H2O2 es luego dismuted al agua por la catalasa O-2 y H2O2 puede interactuar en la presencia en el de hierro libre para formar el radical altamente reactivo, hidroxilo (OH)-O2 puede combinar con ningn laso para formar peroxinitrito que tambin genera OH. strees oxidativo conduce a la oxidacin del cido araquidnico y la formacin de una nueva serie de mediadores prostanoides llamado isoprostanos que pueden ejercer efectos funcionales significativos, incluyendo broncoconstriccin y la exudacin de plasma