FARMACI ANSIOLITICI ED IPNOTICI

SONNO: fase di relativa attivit del nostro cervello ,riconosce varie fasi 1 2 3 4 e ognuna di queste fasi culmina in una fase che si chiama il sonno rem caratterizzata da movimenti rapidi degli occhi,estensione del collo,movimenti del corpo e da una notevole attivit cerebrale considerata una fase ristoratrice,consolida ricordi e immagazzina emozioni,i barbiturici limitano la fase rem e danno allindividuo la sensazione di nn aver riposata,le bnz in genere non determinano una alterazione di questa fase.Le altr e fasi del sonno Fase 0 quella di veglia Fase 1 delladdormentamento Fase 2 sonno conclamato Fase 3-4 sono pi superficiali in ci coloro che hanno disturbi del sonno possono avere incubi ed episodi di sonnambulismo In genere chi soffre di insonnia ha un accorciamento di queste fasi soprattutto fase 2 e delle fasi 3 e 4 dilatate con dei sogni abnormi,incubi che possono essere anche manifestazioni di ansia. Ci sono 2 neurotrasmettitori coinvolti nella fase di veglia esono il sist aminergico cio la noradrenalina e il sist colinergico cio lach ,nella fase di veglia le sinapsi a livello ippocampale e corticale sono molto rappresentate quindi questi sistemi lavorano molto il colinergico e noradrenergico per dare lattenzione della veglia e capacit di immagazzinare ,nella fase di sonno non rem il sist noradren tende a scemare e perde qualsiasi prevalenza del sonno rem a favore del colinergico.Cmq il neurotrasmettitore che determina il sonno il GABA. Abbiamo diversi tipi di insonnia: -TRANSITORIA dura alcune notti per stress,cambiamento fuso orario,lutto e non patologico - BREVE DURATA da pochi giorni a 3 settimane per stress,problemi - CRONICA mesi ed anni patologica la persona nn trova riposo, si manifesta in soggetti ansiosi,che assumono farmaci,alcool,disturbi primitivi del sonno es apnea notturna ecc Persone che nn riescono a dormire normalmente possono manifestare reazioni abnormi che si possono manifestare in quadro clinico detto ANSIA. Noi abbiamo 2 tipi di ansia: NORMALE : reazione spontanea finalizzata al controllo di situazioni di pericoli caratterizzati da un aumentato stato di allerta e da comportamenti di difesa, di inibizione, di evitamento PATOLOGICA: quando questo stato di allerta si estende a tutte le fx quotidiane e nn solo a degli eventi cm nella normale quindi uno stato di allerta con comportamenti inappropriati,esagerati verso eventi normali.

Lansia fa parte delle nevrosi cio uno stato di umore alterato che nn ancora da trattare come malattia psichiatrica poi ci sar anche lansia che si accompagna alla depressione ,chi depresso anche ansioso chi ansioso nn detto che sia depresso,quindi lansia un meccanismo anticipatorio di una possibile malattia psichiatrica che nn detto che fenotipizzer,mentre linsonnia una patologia che trova una cura pi adatta presso il neurologo,lansia invece i di tipo psichiatrico ( psichiatra= cura unalterazione che nn ha un substrato anatomico ,prevedono un aterapia sintomatica correggend o gli squilibri; neurologo= cura alterazione con substrato anatomico es Parkinson ecc) Lansia che rimane in uno stato di nevrosi noi abbiamo una condizione del pz caratterizzata da irrequietezza ,affaticabile,no n sta bene con gli altri,ha vuoti di memoria,tensione muscolare(rigidit) tutto questo si riversa nei disturbi del sonno.Ci sono anche manifestazioni che possono essere di natura neurovegetativa pu avere palpitazioni,sudorazioni ecc I mediatori coinvolti nel sistema di allerta sono la noradrenalina e serotonina e su tutto questo sistema allertato vigila un neurotrasmettitore che il GABA che quando ce la fa riesce a diminuire il rilascio di serotonina e noradrenalina essendo inibitorio e quindi a creare una situazione di minore ansia e di induzione al sonno. partendo da questo si sono introdotti sul mercato dei farmaci che potenziano lazione del gaba e sono rappresentate dalle BNZ. GABA: neurotrasmettitore inibitorio riduce rilascio di nora e sero in varie parti del cervello il gba tuttavia si trova sparso per tutto il snc anche se nn si pu considerare un vero e proprio sistema a proiezione diffusa(sist nora e sero sist a proiezione diffusa)in questo caso nn c un solo luogo di emergenza perch ad es nella nora nel sist a proiezione diffusa era il locu caeruleous ,l a sero i nuclei del rafe,qui invece abbiamo neuroni sparsi caratterizzati dal fatto di essere NEURONI LUNGHI cio con percorso discreto per es sono le cellule del purkinje che troviamo nel cervelletto quindi il gaba ha anche a che fare con la postura,equilibrio cosa che viene rafforzata dal fatto che esitono neuroni lunghi che vanno dal cerveletto al vestibolo sono neuroni cerebello-vestibolari sono quelli che ci anno la sensazione di equilibrio. Poi abbiamo altri neuroni impo che dal nucleo caudato vanno alla sub stantia nigra e servono per modulare il tono dopaminergico (il morbo di Parkinson dovuto ad una distruzione delle fibre dopaminergiche della substanzia nigra e da un esagerato tono gabaergico e ad uno squilirio tra dopamina,gaba e ac glutammico)Poi ci sono gli

INTERNEURONI BREVI sono quelli che ci interessano di pi ai fini del sonno quelli che hanno maggiore a che fare colsonno saranno quelli disposti nel locus coeruleus dei nuclei del rafe perch vannoa controllare in senso inibitorio la nora e la sero che sono implicati in una aumentata reattivit che si ha nellansioso o nellinsonne,poi abbiamo anche a livello dellippocampo(sede memoria) il gaba andr a deprimere i neuroni colinergici e quindi diminuir la capacit di memorizzare tanto che chi prende bnz nn ricorda molto. Poi presenti anche alivello della corteccia cerebrale dove modulano anche le percezione . COME SI FORMA IL GABA? viene formato nel neurone gabaergico ,nel ciclo di krebs si forma l cheto glutarico e tramite un enzima viene trasformato in ac glutammico questo esce dal mitocondrio e nel citoplasma la glutammo acido decarbossilasi (GAD) trasforma con decarbossilazione il coh dellac glutammico formando il GABA che viene immagazzinato nelle vescicole sinaitiche e quando arriver limpulso porter il rilascio di gaba che andrnel vallo sinaptico trova i suoi recettori e una volta terminato il suo effetto viene ricaptato a livelo della terminazione presinaptica e alla ricaptazione contribuisce anche la glia in particolare gli astrociti . Il gaba viene studiato oltre che per le malattie del sonno anche per lepilessia che una scarica anomala di alcune zone del cervello derivanti da microlesioni del cervello ,quando ci accade a livello centrale possiamo dare delle sostanze che vanno ad aumentare il tono gabaergico e quindi aumentando il gaba aumentiamo il freno e si cerca di ridurre lepilessia .Quindi oltre ai farmaci che noi diamo e che sono interessanti per dormire e sedare lansia ci sono altri farmaci che andando o ad inibire il metabolismo del gaba o andando ad inibire la ricaptazione del gaba aumentano il segnale gabaergico ad es tra i farmaci abbiamo lacido valproico. COME ESERCITA IL SUO EFFETTO IL GABA? Il gaba agisce su canali ionotropici ,sul recettore GABAa ionotropico legato a un canale per il cloro,quando il gaba va ad agire con il suo recettore determina un apertura di questo canale e lingresso di io ni cloro che essendo nega determinano una iperpolarizzazione e quindi una mancanza di trasmissione del segnale.Il canale ionotropico sempre pentamerico (5 subunit)nel caso del gaba a ho 2 subnit 2 e 1 tra la subunit c il sito di legame per il gaba mentre tra le sub unit c il sito di legame per le BNZ quindi i farmaci che diamo hanno un sito alloster ico cio diverso rispetto al gaba ,quindi le BNZ potenzieranno il legame del gaba al proprio recettore e faranno rimane pi aperto il canale,questo impo perch se le bnz le prendo da sole e mi voglio uccidere difficile riuscirci perch le bnz pi che a umentare leffetto del gaba non fanno quindi posso tuttalpi entrare in una fase di coma per se io ci metto alcool o un oppioide allora metto in gioco altri meccanismi e posso morire. la cosa diversa per i barbiturici che invece agiscono direttamente sul canale del cl aprendoli esplicando unazione iperpolarizzante quindi aumentando la dose pu essere mortale. Bisogna ricordare inoltre che se ho recettori per le bnz esogene avr anche bnz endogene come le carbonine ecc A seconda delle zone del cervello le sub unit possono essere diverse e presumibilmente avranno fx diverse,sappiamo per che le zone del cervello che hanno recettori 1 sono pi connesse a determinare un effetto sedativo ,ipnotico,quelle 2 ansi olitico. Il recettore per il gaba una macrostruttura che presenta molti punti di aggancio per il gaba,bnz , barbiturici che si legano direttamente al canale per il cl ,e poi degli anestetici che hanno una struttura steroidea che si legano ad un altro sito vicino al canale per il cl e che lo pu modificare e infatti esistono degli steroidi che hanno una struttura tipo il pregnenolone ,progesterone che si chiama alfaxalone che comporta un aumento dellapertura dei canali del cl che potenzia leffetto sedativo dellanestetico quindi potenzia leffetto dellanestesia. Quando si studiato il recettore per il gaba sono selezionate tante molecole e di queste molecole alcune si vanno a legare sui recettori delle bnz nn del gaba come AGONISTI altri come ANTAGONISTI delle bnz,dopo un po sono state selezionati anche delle molecole che si comportano come AGONISTI INVERSI . AGONISTI: potenziano laffinit per il recettore e sono le bnz ANTAGONISTI:bloccano effetto delle bnz ES FLUMAZENIL. AGONISTA INVERSO: quello che mi pone il recettore in uno stato di inattivit,quindi se la bnz lagonista diretto che mi potenzia leffetto del gaba ,lagonista inverso impedendo alle bnz di attaccarsi mi riduce leffetto del gaba fisiologico, differente dallantagonista perch questo si mette l ed come se lagonista non potesse agire,lagonista inverso invece deprime ancora di pi e fa avere un effetto inverso e lagonista non si lega proprio e il soggetto sar pi eccitabile perch lagonista inverso nn permette nessuna attivit inibitoria del gaba. FLUMAZENIL: antagonizza le bnz pu avere effetti collaterali ,usati per sovradosaggi delle bnz e per intossicazione di bnz.ci sono anche epatopatie caratterizzate dal fatto che ci pu essere anche unencefalopatia ,quan do il fegto fx di meno e riesce a disintossicare di meno i metaboliti tossici allora si creaproprio un accumulo di gaba che riesce ad andare al cervello e mi da una encefalopatia epatica si manifesta ad es negli stadi finali di cirrosi allora noi x far f x meno questo recettore gabaergico diamo il flumazenil che blocca lattivit delle bnz endogene che altrimenti mi potenziano ancora di + leffetto del gaba. Oltre al recettore GABAa c il recettore GABAb che metabotropico che lautocettore per il gaba ci vuole sempre una modulazione presinaptica per cui il gaba com che modula lazione di se stesso? Attraverso il recettore gaba b che collegata a una inibizione del cAMP e se ci facciamo caso tutti gli autocettori hanno una diminuzione della cAMP e de llentrata di ca++ perch questo corrisponde ad una inibizione del rilascio ed a un aumento della ricaptazione.Il gaba b nn presente solo come autocettore

 presente anche a livello muscolare per cui ci sono degli agonisti che possono essere utilizzati in coloro che hanno paralisi spastiche facilitando la deambulazione. BENZODIAZEPINE: hanno una struttura chimica che vede la presenza sempre di un anello benzenico con unanello eptatomico questa la struttura benzodiazepinica,a cui in posizione 5 aggiunto un altro anello benzenico ,con questa struttura ricca di c in cui gli h possono essere sostituibili possiamo avere migliaia di molecole diverse per durata dazione e impieghi.

Presenza del gruppo TRIAZOLICO in posizione .. abbiamo le TRIAZOLOBENZODIAZEPINE che pi facilmente metabolizzabile ed eliminabile hanno una bassa durata dazione e vengono usate per indurre laddormentamento,x prolungare leffetto del sonno.ci sono poi bnz ad durata dazione pi lunga usati per altri scopi in soggetti particolarmente ansiosi cmq le bnz nn curano la malattia ma alleviano solo i sintomi e danno dipendenza. USI CLINICI: ansia ,insonnia,epilessia,anestesia,rilasciamento del muscolo striato questo un handicap per pz che hanno difficolt a deambulare sono cause di cadute.le bnz danno inoltre amnesia anterograda cio il pz dimentica quello che gli accaduto di li in avanti. Le bnz sn lipofiliche e si accumulano nel txt adiposo quindi stare attente a pz obbesi dove la bnz si accumula e pu dare effetti ritardati dovuti al suo smaltimento prolungato nel txt adiposo. il metabolismo delle bnz prevede varie tappe Emivita breve subiscono solo glicuronazione Emivita intermedia e lunga subiscono de alchilazione e idrossilazione che durano diverse ore. tanto pi complessa la struttura della bnz tanto maggiore il metabolismo. Alcune bnz portano a intermedi cio metaboliti che sono ancora attivi.

EFFETTI COLLATERALI DELLE BENZODIAZEPINE: si tratta di farmaci a buon indice terapeutico,i principali effetti indesiderati sono legati ad unaccentuazione delle loro propriet farmacologiche: Ridotte performance ti tipo cognitivo e psicomotorio Sedazione resisua diurna(hangover) Amnesia anterograda

Cautela particolare negli anziani che hanno un metabolismo pi lento,nei bambini (tenere sempre conto del peso),sono sconsigliate in gravidanza e durante lallattamento,laasunzione di etanolo potenza gli effetti. PROBLEMI DELLA TERAPIA CRONICA CON BENZODIAZEPINE TOLLERANZA:questa si sviluppa riguardo agli effetti anticonvulsivanti e ipnotici,in minor misura riguardo a quello ansiolitico. La tolleranza alleffetto sedativo pu essere un elemento favorevole nel trattamento dellansia DIPENDENZA: si manifesta con sindrome di astinenza alla brusca sospensione del trattamento,con stato dansia,ansonnia,irritabilit,nausea,cefalea,tremore;in casi gravi convulsioni. Le molecole pi pericolose per gravit della ipendenza e severit delle crisi sono quelle a breve emivita ed elevata attivit intrinseca. La SOSPENSIONE DI UNA TERAPIA CON BNZ deve essere graduale:si pu scalre un ottavo del totale ogni 15 giorrni.Il tempo necessario per la sospensione pu variare da 4 settimane ad un anno. I BARBITURICI Sostanze che non vengono pi impiegati come farmaci ipnotici ma come antiepilettici. I barbiturici si legano direttamente al canae per il cl quindi esercitano unazione ipnotica proprio perche andandosi a legare al canale ne determinano una maggiore apertu ra e cmq sono farmaci che possono prescindere dalla presenza del GABA perch vanno direttamente sul canale proprio per questo sono farmaci potenzialmente molto tossici sono mortali perch hanno un indice terapeutico di 2-3( I.T.=dose letale/dose efficace quando c molta differenza tra numerat e denominatore la dose letale sar molto superiore quindi abbiamo farmaci sicuri con IT=10 il che vuol dire che la dose efficace 10 volte inferiore alla dose letale quindi abbiamo una maneggevolezza del farmaco molto alta) il che vuol dire che basta duplicare o triplicare la dose che cominciamo ad avere effetti tossici. Oggi i barbiturici vengono usati prevalentemente nellepilessia ,servono per deprimere molte fx cerebrali tra cui deprimere la possibilit che insorgano degli spike proprio perch andando ad aumentare lattivit dei canali per il cl iperpolarizzano i neuroni a valle di questo canale impedendo che ci siano spike anomali,infatti lepilessia determinata dal fatto che de neuroni improvvisamente mandan o delle scariche ripetitive che servono e depolarizzare delle vaste aree cerebrali che poi porta ad una manifestazione motoria convulsiva. Inducono anche degli effetti sul sonno perch aumentando linibizione da prte dei canali del cl determinano un effetto ipnotico,ansiolitico,i soggetti che prendono barbiturici sono soggetti poco reattivi,sonnolenti ecc questi soggetti prendono questi farmaci per una copertura durante tutto il giorno,unaltra fx che per brevi ane stesie possono essere usati come anestetici es il tiopentale x via e.v.questi barbiturici sono degli acidi ,sono molto liposolubili quindi tenendo conto del rapporto tra dose di somministrazione e peso corporeo negli individui con concreta massa adiposa noi dobbiamo somministrarne di pi pech senno parte lo perdiamo nelle strutture adipose ma vero anche che leffetto del farmaco continua nel tempo perch dal tessuto ad iposo lentamente verr riceduto. I barbiturici usati come anestetici ma come le bnz non sono analgesici per questi vengono usati in associazione ad analgesici oppioidi. I barbiturici non interferiscono solo con i canali del cl ma a dosaggi antiepilettici vanno stimolare il canale per il cl ma se noi aumentiamo il dosaggio questi hanno molteplici fx ad es inibiscono i canali del ca++ voltaggio dipendenti cio quei canali che si aprono per una inversione di potenziale,tra questi canali ci sono quelli neuronali in cui lentrata del ca++ determina il pr ocesso di esocitosi del neurotrasmettitore,se questi canale vengono bloccati lesocitosi sar diminuita fino allarresto e questo porta ad una paralisi del sn sia delle fx motorie che delle fx vitali quali respirazione,cardiocircolatorio ecc. A pi alte dosi vengono bloccati anche i canali del na e del k quindi viene bloccato tutta la trasmissione nervosa che si basa sullingresso del na e la fuoriuscita di k. FARMACOCINETICA: un ASSORBIMENTO orale,una distribuzione che si realizza in tutte le parti dellorganismo soprattutto nel txt adiposo,la METABOLIZZAZIONE epatica attraverso i citocromi P450 , sono poi induttori cio quei farmaci che attivano pi copie di citocromi P450 questo signiFica ch in un soggetto che fa una terapia prolungata con barbiturici una concomitante terapia con qualsiasi altro farmaco che vengo metabolizzato da quei citocromi una terapia che necessita o di dosi pi elevati o di dosaggi pi ravvicinati perch essendo induttori del metabolismo questi citocromi P 450 metabolizzeranno pi velocemente anche gli altri farmaci che sfruttano le stesse strade metaboliche. ESCREZIONE avviene tramite glicurono-coniugazione e soprattutto a livello urinario i barbiturici possono essere escreti anche in maniera immodificata,per aumentare la velocit di escrezione del barbiturico dobbiamo alcalinizzare le urine perch i barbiturici sono farmaci acidi e questa alcalinizzazone favorir una dissociazione del composto e quindi lo render pi polare e quindi pi facilmente eliminabile TOLLERANZA: man mano che passa il tempo perdono di efficacia e questa tolleranza dovuta a questo accelerato metabolismo nei confronti sia di altre sostanze che di loro stessi quindi venendo pi facilmente metabolizzati si accorcia anche la durata del loro effetto e questo porta ad incrementare il dosaggio;pu avere una tolleranza crociata con altri sedativi per cui prendere troppi farmaci che insistono pi o meno sugli stessi recettori pu creare una inibizione luno dellaltro.

EFFETTI SFAVOREVOLI: -sono dovuti al fatto che ci pu essere una depressione postuma cio ad un certo punto sembra che il farmaco sia stato escreto per ricordiamoci che le persone che hanno ladipe hanno effetto pi duraturo. - Si pu avere anche un blocco dei recettori nicotinici,pericoloso linibizione del centro bulbare respiratorio che hanno in comune con gli oppioidi questo significa deprimere la respirazione . - si pu avere anche uneccitazione paradossa soprattuuto per la sensazione del dolore per cui al risveglio se non stata fat ta una buona premedicazione analgesica il pz potrebbe sentire i postumi dellintervento ancora pi acutamente. - Poi c un aumentato metabolismo di tutti quelli che sono dipendenti dal citocromi P 450 iinclusi gli ormoni steroidei,la vit k e d. INTOSSICAZIONE ACUTA 10 VOLTE la dose ipnotica d: -depressione respiratoria - collasso cardiocircolatorio -edema polmonare,polmonite Trattamento di supporto -lavanda gastrica,carbone attivo - diuresi forzata,alcalinizzazione