BASES BIOQUMICAS DE LOS PSICOFRMACOS

Introduccin Entendemos por bases bioqumicas de los psicofrmacos el estudio de todos aquellos mecanismos fisiolgicos que son modificados, en cualquier sentido, por los frmacos utilizados para el tratamiento de las diferentes enfermedades psiquitricas y que en definitiva repercuten en la accin teraputica o en sus efectos indeseables. El uso de los psicofrmacos se est extendiendo a otras patologas para las que, en principio, no fueron diseados o estudiados. Sin embargo, en estos otros cuadros, varios estudios bien elaborados y evaluados van demostrando poco a poco que son eficaces. Un ejemplo ilustrativo seran los anticonvulsivos para el tratamiento del trastorno bipolar o los antidepresivos para el tratamiento del dolor. Ninguno de estos dos grupos de frmacos fue ideado para tratar estos cuadros, pero el tiempo ha terminado por demostrar su eficacia. Por tanto, realizaremos el desarrollo de este tema desde la perspectiva del sistema afectado por un grupo farmacolgico o por un frmaco particular y no desde la enfermedad para la que se prescribe. Conociendo las bases bioqumicas de la accin de estos psicofrmacos, la fisiologa y la bioqumica del sistema nervioso central, as como la fisiopatologa de las diferentes enfermedades mentales, ser fcil relacionar un determinado mecanismo con la mejora de uno o varios sntomas y/o la aparicin de efectos indeseables derivados de esa accin determinada.

Sistema noradrenrgico El sistema noradrenrgico viene representado por su neurotransmisor noradrenalina. En el sistema nervioso central tambin se encuentra adrenalina, pero no ms all de un 5-10% de la noradrenalina. La sntesis de noradrenalina comienza con la tirosina. La primera enzima en la biosntesis es la tirosina hidroxilasa y ste es el paso limitante. Los frmacos inhibidores de tirosina hidroxilasa reducen de forma muy marcada el contenido de noradrenalina en diferentes rganos, incluido el sistema nervioso central. Las dos principales enzimas implicadas en el metabolismo de las catecolaminas (noradrenalina y dopamina) son las monoaminooxidasa (MAO) y la catecoloximetiltransferasa (COMT). Los inhibidores de la MAO se han utilizado para el tratamiento de la depresin. En efecto, el mecanismo de accin primario de casi todos los antidepresivos es el bloqueo de la recaptacin de noradrenalina y/o serotonina. La funcin primaria de un transportador es secuestrar las monoaminas liberadas en el espacio extracelular sinptico desde su misma terminal, con el fin de controlar su tiempo de vida. Los transportadores son protenas incrustadas en la membrana plasmtica. 1

El proceso de recaptacin depende del aporte de energa y es saturable, adems depende tambin del cotransporte de Na+. El Cl- extracelular tambin es necesario. La evidencia cientfica sugiere que es posible que las alteraciones en los genes para estos transportadores pueden tener importancia etiolgica y/o implicaciones para el mejor conocimiento de la depresin mayor y otros trastornos afectivos. Todos los antidepresivos poseen, con distinta potencia y afinidad, capacidad para bloquear la recaptacin de noradrenalina y/o serotonina y/o dopamina. Basndose en estas potencias y capacidad selectiva o no, los antidepresivos se han clasificado como antidepresivos de accin mixta sobre la recaptacin de noradrenalina y serotonina (a este grupo pertenecen principalmente la mayor parte de los tricclicos) y antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina o noradrenalina. Por otro lado, actualmente, una de las tcnicas que ms nos ha hecho avanzar en el conocimiento de las bases bioqumicas de los antidepresivos y otros frmacos, como anfetaminas o cocana, es la produccin de animales transgnicos, en concreto los conocidos como ratones knockout. Estos ratones son animales genticamente manipulados a los que se les quita algn gen en particular. En el caso del sistema noradrenrgico y sus transportadores, se ha podido observar que ratones knockout a los que se les ha privado genticamente del transportador para noradrenalina, cuando se les administra antidepresivos como paroxetina, bupropin, desipramina, se pierde la capacidad de inducir efectos antidepresivos en modelos animales de depresin. Estos resultados son de extraordinario inters, pero queda por aclarar, por ejemplo, por qu antidepresivos como la paroxetina, que es un ISRS, ven modificada su accin antidepresiva en ratones manipulados genticamente para que no expresen el transportador para noradrenalina. En este mismo sentido, ratones knockout para el transportador de noradrenalina, o para la enzima MAO-A o MAO-B, exhiben efectos comportamentales completamente antagnicos con una accin depresgena en modelos animales de depresin. As pues, podramos decir que estos ratones son resistentes a sufrir depresin, lo que nos ofrece una idea de la importancia de estos genes en la enfermedad depresiva en el humano. Una vez que la noradrenalina ha sido sintetizada, es almacenada junto con adenosintrifosfato (ATP) en una proporcin 4:1 en vesculas (grnulos). Posteriormente, es liberada por exocitosis mediante un mecanismo dependiente de Ca+. A partir de este momento, la noradrenalina liberada ejerce sus funciones mediante su unin a receptores especficos. Estos receptores, denominados lgicamente receptores noradrenrgicos, pueden tener distinta localizacin y estructura. Los dos grandes grupos son receptores adrenrgicos y -adrenrgicos; y desarrollan sus efectos a travs de su interaccin con protenas G.

Tenemos que esperar entre 2 y 3 semanas para observar la respuesta farmacolgica con los antidepresivos. Entendemos por respuesta farmacolgica el incremento de los niveles de noradrenalina en el espacio intersinptico. Es importante sealar que algunos antipsicticos son capaces de modular el sistema noradrenrgico. As, por ejemplo, clozapina, el primer antipsictico atpico, aumenta la liberacin de noradrenalina en la corteza cerebral, y se ha sugerido este efecto como uno de los responsables de su eficacia sobre los sntomas negativos de la esquizofrenia y de su indicacin como frmaco capaz de prevenir el suicidio en pacientes con depresin grave.

Sistema serotoninrgico El neurotransmisor en el sistema serotoninrgico es la serotonina, tambin denominada 5hidroxitriptamina, (5-HT). Desde su descubrimiento, se ha relacionado con importantes funciones del sistema nervioso central, a pesar de que en este rgano se encuentra slo el 1-2% del contenido total de serotonina de nuestro organismo. En la dcada de 1990, llam especialmente la atencin el importante papel que la serotonina ocupaba en el mecanismo de accin de los antidepresivos de segunda generacin, los conocidos como antidepresivos ISRS, y en un plano mucho ms reciente, su importancia en el mecanismo de accin de los denominados antipsicticos atpicos. La 5-HT inicia su ciclo a partir del triptfano. La eliminacin del triptfano de la dieta causa una disminucin muy significativa de los niveles de triptfano, y por ende de la sntesis de serotonina. Una vez que se ha formado la serotonina, se almacena en vesculas y es liberada al igual que otras monoaminas, como la noradrenalina, a la que nos referimos antes, y la dopamina, que trataremos despus. Una vez liberada la serotonina, es recaptada. Al igual que en el caso de la noradrenalina, esta accin es llevada a cabo por un transportador especfico con alta afinidad. El transportador de serotonina se encuentra ampliamente distribuido en el sistema nervioso central, incluida la mdula espinal, lo que se corresponde con la gran extensin y distribucin de las neuronas serotoninrgicas. Un gran nmero de los antidepresivos utilizados en la clnica, principalmente los ISRS y en menor medida algunos tricclicos, tienen afinidad por este transportador, en comparacin con el transportador de noradrenalina y/o dopamina. Del mismo modo que en el sistema noradrenrgico, varios estudios realizados en ratones knockout, han revelado informacin de primer nivel en cuanto al papel del transportador de serotonina en la regulacin del comportamiento. As, por ejemplo, en los ratones sin el gen para este transportador se altera de manera determinante la accin antidepresiva de la fluoxetina.

Un apartado importante en las bases bioqumicas de los psicofrmacos, que de manera trascendente repercute en su mecanismo de accin y en su eficacia teraputica, son los receptores serotoninrgicos. stos son de importancia principalmente para los antidepresivos y antipsicticos atpicos. Una vez que la serotonina es liberada, sta se dirige a sus receptores especficos para ejercer las funciones que le son propias, obviamente, sobre los denominados receptores serotoninrgicos. En la actualidad se han descubierto 14 receptores diferentes, y se acoplan a protenas G. Los antipsicticos atpicos tambin actan sobre los receptores serotoninrgicos.

Sistema dopaminrgico El neurotransmisor en el sistema dopaminrgico es la dopamina, que curiosamente es la catecolamina de descubrimiento ms reciente en el sistema nervioso central. En psicofarmacologa, las principales implicaciones de la dopamina tienen que ver con los psicoestimulantes cocana y anfetamina y con antipsicticos, y tambin, aunque con menor frecuencia y slo en algunos casos con ciertos antidepresivos como bupropin, La sntesis de dopamina comienza con la tirosina. Las terminaciones dopaminrgicas poseen lugares para la recaptacin de dopamina de alta afinidad, que se encargan de mantener el equilibrio en el sistema, como ocurre con la noradrenalina o la serotonina. En este caso, lgicamente, el transportador se denomina transportador dopaminrgico. ste puede transportar dopamina desde el exterior y el interior, dependiendo de los gradientes de concentracin que existan en momentos determinados de la neurotransmisin. Muchos de los conocimientos actuales sobre el sistema dopaminrgico y su implicacin en diferentes enfermedades mentales los hemos obtenido gracias a la existencia de agonistas y antagonistas especficos para los diferentes receptores dopaminrgicos y tambin gracias a la existencia de inhibidores selectivos del transportador. Sin embargo, la creacin de animales knockout ha venido a iluminar nuevas vas de investigacin, no slo para el diseo de nuevos frmacos anti o prodopaminpergicos, sino tambin para establecer nuevas estrategias de abordaje de enfermedades mentales relacionadas con la dopamina. La dopamina ejerce sus funciones a travs de los receptores dopaminrgicos. stos son los siguientes: D1, D2, D3, D4 y D5. En psicofarmacologa, los receptores dopaminrgicos adquieren un papel trascendente en el mecanismo de accin de los antipsicticos, principalmente en los clsicos, pero no hay que olvidar que para algunos autores y tambin para la prctica clnica no es posible obtener un efecto antipsictico neto sin la potencialidad de bloquear los receptores dopaminrgicos D2. Por ello, los receptores dopaminrgicos D2 han sido muy estudiados en relacin con la esquizofrenia y otras psicosis. Desde la aparicin de los neurolpticos o antipsicticos tradicionales 4

se empez a desarrollar la hiptesis dopaminrgica de las psicosis o esquizofrenia. Todos los antipsicticos disponibles hasta ahora, en mayor o menor medida, son capaces de bloquear los receptores dopaminrgicos D2. En esta accin farmacolgica se basan principalmente sus efectos beneficiosos sobre los sntomas positivos, como delirios o alucinaciones, pero tambin sobre este mecanismo se apoya, principalmente, la responsabilidad de los efectos indeseables motores y endocrinos, a saber: parkinsonismo farmacolgico e hiperprolactinemia y/o amenorrea. Recientemente se ha propuesto que el efecto antipsictico, as como la ausencia de efectos motores y alteracin de niveles sricos de prolactina que se presenta con el uso de los antipsicticos atpicos, se debera a la rpida disociacin de receptores dopaminrgicos D2.

Otros sistemas de neurotransmisin Existen otros mecanismos de neurotransmisin ligados al mecanismo de accin de otros psicofrmacos, pero muchos de ellos tienen un valor, hasta ahora, experimental, es decir, no se han introducido en clnica psicofrmacos basados en estos mecanismos, y en este captulo pretendemos centrarnos por razones prcticas en aquellos psicofrmacos que estn en uso hoy da. Dos ejemplos muy claros son las benzodiacepinas y el litio. Las primeras, como es sabido, se pueden utilizar como ansiolticas, sedantes, relajantes musculares e hipnticas, entre otras indicaciones. El litio, tambin de todos conocido, es un eutimizante. Estamos ante dos casos completamente diferentes en cuanto al conocimiento de las bases bioqumicas que rigen las acciones farmacolgicas de estos dos psicofrmacos de amplio uso en clnica. En el primer caso, las benzodiacepinas basan su mecanismo de accin conocido interaccionando con el mayor neurotransmisor inhibidor, el GABA. Los receptores gabargicos son protenas que pueden existir bajo dos formas: GABA-A y GABA-B. Los agonistas de estos receptores (las benzodiacepinas, entre otros) facilitan las acciones fisiolgicas del GABA (la inhibicin). Las bases bioqumicas del litio son bien diferentes. Curiosamente, y a pesar de que se introdujo hace ms de 50 aos en el tratamiento de la mana, su mecanismo de accin especfico ha permanecido largo tiempo sin esclarecer. Actualmente sabemos que el litio basa su mecanismo de accin en la inhibicin del inositol monosfosfato, interfiriendo de este modo en el ciclo del fosfatidilinositol. El efecto del litio conduce, por tanto, a una disminucin en las concentraciones de inositol. Un dato de inters muy reciente es que, como es sabido, en la actualidad se utilizan, adems del litio, otros eutimizantes muy diferentes en estructura y composicin, pero que tambin son clnicamente eficaces. Nos estamos refiriendo al cido valproico y a la carbamazepina, dos psicofrmacos muy dispares entre s, y distintos a su vez del litio, como hemos dicho. Durante mucho tiempo ha constituido una incgnita saber si todos estos frmacos pudieran tener una base 5

bioqumica comn, que, por un lado, ofreciera una explicacin a su mecanismo de accin y de otra, ofreciera una pista para conocer ms en profundidad el sustrato o la patogenia del trastorno bipolar.