Principios de farmacologa clnica La farmacocintica clnica es una disciplina de las ciencias de la salud que tiene por objeto la aplicacin

de la farmacocintica a la seguridad y el manejo teraputico efectivo del paciente individual.

1. rea bajo la curva

En el estudio del comportamiento y el efecto de las drogas, la farmacocintica describe la forma como el organismo acta sobre las drogas. En los casos ms simples, las fases por las que pasa la droga varan directamente con la dosis administrada hasta el momento del aclaramiento o eliminacin aparente del medicamento. Se espera que estos parmetros sean constantes con la administracin de diferentes dosis o si el frmaco se administra por diferentes vas, etc. Al graficar el cambio de la dosis de la droga en funcin del tiempo se produce el rea bajo la curva, que representa la concentracin de la droga en el plasma sanguneo, la cual, en cinticas lineales, vara propocionalmente con la dosis. En los momentos iniciales de la administracin de la droga, su concentracin aumentar con el tiempo hasta llegar a un punto en que su concentracin sangunea dismiuye por razn de su metabolismo y excrecin o, su aclaramiento, y finalmente su concentracin plasmtica retornar a cero. En estos casos, independientemente de la dosis administrada, su depuracin es constante. Tal es el caso de medicamentos como la sertralina, mirtazapina y reboxetina. La farmacocintica no-lineal es ms compleja, pues sigue una cinticadepuracin y volumen de distribucinsaturable, conocida como farmacocintica de Michaelis-Mentel, en la que la velocidad de depuracin disminuye conforme se incrementa la dosis

2. Cantidad absorbida 3. constante de absorcin. 4. Absorcin.

5. Cinetica de absorcin
La cintica de absorcin cuantifica la entrada de frmaco en la circulacin sistmica y engloba los procesos de liberacin del frmaco de su forma farmacutica, disolucin, absorcin propiamente dicha y eliminacin presistmica. Incluye el estudio de la velocidad de absorcin, de la cantidad absorbida y de los factores que la alteran Tipos de cintica de absorcin La absorcin puede ser de orden 1 (o de primer orden) y de orden 0. En la absorcin de orden 1, la velocidad de absorcin disminuye con la cantidad de frmaco que queda por absorberse, y por lo tanto, el nmero de molculas que se absorbe en la unidad de tiempo disminuye de forma exponencial en el tiempo. La curva que describe este proceso puede representarse como una recta si se representan las concentraciones en una escala semilogartmica, siendo la constante de absorcin la pendiente de dicha curva (ver figura). Es caracterstica de la mayora de las formas farmacuticas en las que la totalidad de las molculas administradas estn inicialmente disponibles para absorberse, disminuyendo a medida que se van absorbiendo.

En la absorcin de orden 0, el nmero de molculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece constante durante toda o la mayor parte del tiempo de absorcin. Ocurre, por ejemplo, con la administracin de gases anestsicos, los preparados de absorcin mantenida intramusculares, subcutneos o drmicos, y los preparados orales de liberacin lenta, en las que el nmero de molculas disponibles para la absorcin no disminuyen con el tiempo, ya que las molculas absorbidas son repuestas desde el depsito. La cantidad absorbida se consideraque es igual a la administrada cuando el frmaco se administra por va intravascular y suele expresarse mediante el rea bajola curva (AUC) de concentraciones plasmticas. Esta rea suele calcularse por el mtodo trapezoidal a partir de las concentraciones plasmticas obtenidas a diferentes tiempos. Por cualquier otra va es posible que la cantidad absorbida sea inferior a la dosis administrada debido a la preparacin farmacutica y a la eliminacin presistmica. La fraccin de absorcin biodisponible (f) es la fraccin de la dosis administrada que lleva a la circulacin sistemtica en forma inalterada y se obtiene dividiendo el rea bajo la curva obtenida tras la administracin extravascular (AUCev) por la obtenida por va intravenosa (AUCiv),teniendo en cuenta la dosis administrada por cada va y el aclaramiento (Cl) del individuo. El AUC depende no slo de los procesos de absorcin, sino tambin de los dedistribucin y eliminacin. Ahora bien, cuando la distribucin y la eliminacin se mantienen constantes,las variaciones de AUC reflejan las diferencias en la cantidad absorbida. Cuando las comparaciones de las reas se realizan en los mismos pacientes y la dosis por va extravascular es igual a la intravenosa la frmula se simplifica a: As pues, la cantidad absorbida por va extravascular ser el producto de la dosis administrada por la fraccin de absorcin correspondientea la forma farmacutica y a la va de administracin utilizadas: Cantidad absorbida = D.f

Cintica de Distribucin Compartimiento farmacocinticas El organismo humano est formado por mltiples comportamientos reales y ficticios. Por una parte, existen compartimientos acuosos, como el agua plasmtica, el agua intersticial y el agua intracelular. Por otra parte, hay medios no acuosos que pueden actuar como depsitos, como las protenas plasmticas y tisulares, los cidos nucleicos y los lpidos intracelulares. Desde un punto de vista cintico, suelen considerarse tres compartimientos atendiendo a la velocidad con que el frmaco los ocupa y abandona: a) El comportamiento central incluye el agua plasmtica, intersticial e intracelular fcilmente accesibles; es decir la de los tejidos bien irrigados como corazn, pulmn, hgado, rin, glndulas endocrinas y SNC (si el frmaco atraviesa bien la BHE) b) El comportamiento perifrico superficial est formado por el agua intracelular poco accesible; es decir, la de los tejidos menos irrigados como piel, grasa, msculo o mdula sea, as como los depsitos celulares (protenas y lpidos) a los que los frmacos se unen laxamente. c) El comportamiento perifrico profundo incluye los depsitos tisulares a los que el frmaco se une ms frecuentemente y de los que, por lo tanto, se libera con mayor lentitud. La distribucin de los frmacos se considera monocompartimental cuando se distribuye rpida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se comporta como un nico comportamiento central. En el modelo de distribucin bicompartimental, los

frmacos administrados por va intravenosa difunden con rapidez al comportamiento central y con ms lentitud al comportamiento perifrico. Los frmacos con distribucin tricompartimental se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud (ver figura). La mayorade los frmacos se adaptan a un modelo bicompartimental, pero en algunos la distribucin a los tejidos es tan pequea que slo se aprecia por va intravenosa y no por va oral, por lo que suele tratarse cinticamente como si fueran monocompartimentales (p.ej., aminoglucsidos oteofilina). En el modelo monocompartimental hay un paralelismo entre el curso temporalde las concentraciones plasmticas y los efectos conseguidos. En el modelo bicompartimental, tambin se observa este paralelismo cuando el efecto es consecuencia de su accin en el comportamiento central; de hecho, el efecto de una inyeccin rpida de diazepam, tiopental o lidocana desaparece con rapidez porque la distribucin del frmaco al comportamiento perifrico baja rpidamente la concentracin en el comportamiento central. Sin embargo cuando el efecto se produce en el comportamiento perifrico hay disociacin entre las altas concentraciones plasmticas iniciales y las todava bajas concentracion estisulares, volviendo a ser paralelos cuando se alcanza el equilibrio entre ambos compartimientos, es decir en la fase posdistributiva, lo que explica el retraso en observar los efectos teraputicos de la digoxina. El caso de la teofilina es peculiar, ya que la broncodilatacin se produce en el compartimiento perifrico, mientras que los efectos txicos se producenen el central (SNC y corazn), por lo que hay un doble motivo para administrarla lentamente. En el modelo tricompartimental, cuando el efecto tiene lugar en el compartimiento perifrico profundo, el efecto mximo tardar en aparecer y desaparecer tambin ms de lo que indican las concentraciones plasmticas (ver figura). 7. disposicin alfa y beta. 8. calculo de Ke. 9. t1-2 de eliminacin y clearence. 10. concepto de Cee. 11. cinetica de eliminacin de cero y primer orden.

Cintica de Eliminacin La cintica de eliminacin cuantifica la velocidad con la que los frmacos se eliminan del organismo. La cintica de eliminacin se expresa mediante dos constantes farmacocinticas: el aclaramiento y la constante de eliminacin. La constante de eliminacin (Ke) indica la probabilidad de que una molcula de un frmaco se elimine del plasma de una forma global, es decir, incluyendo los distintos mecanismos -1 como metabolismo, excrecin renal o excrecin biliar. Por ejemplo, una Ke de 0,02 h indica que aproximadamente el 2% de las molculas de un frmaco se eliminan del plasma en una -1 hora, mientras que si la constante de eliminacin es de 0,20 h indica que se elimina aproximadamente el 20%. La vida media de eliminacin (t1/2 e) es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica de un frmaco en reducirse a la mitad, y es la inversade la constante de eliminacin. t 1/2 e = 0,693/K e As pues, cuanto ms rpida sea la eliminacin del frmaco mayor ser la constante de eliminacin y ms pequea ser susemivida deeliminacin. Tipos de Cintica de Eliminacin

La cintica de eliminacin puede ser de orden 1 y de orden 0. a) Cintica de eliminacin de orden 1 (o de primer orden). La velocidad de eliminacin (o disminucin de la concentracin plasmtica por unidad de tiempo) es mayor cuando las concentraciones plasmticas son altas que cuando son bajas. Dado que las molculas del frmaco que se encuentran en el organismo estn en solucin (y, por lo tanto, disponibles para la eliminacin), la mayora de los mecanismos de eliminacin (como la difusin pasiva, la filtracin y el metabolismo, y la secrecin activa cuando no est saturada) son de orden 1. En esta cintica, el descenso de las concentraciones plasmticas es exponencial en una representacin numrica y rectilneo en una representacin semilogartmica, siendo la constante de eliminacin la pendiente de dicha recta. Y la constante de eliminacin puede calcularse a partir de dos concentraciones plasmticas cualesquiera:

b) Cintica de eliminacin de orden 0. El nmero de molculas que se elimina por unidad de tiempo permanece constante. Esta cintica se observa cuando el mecanismo de eliminacin, sea por metabolismo o por excrecin renal, es saturable y las concentraciones plasmticas alcanzan valores que saturan estos mecanismos. En la cintica de orden 0, el descenso de los niveles plasmticos es lineal en una representacin numrica y se mantendr hasta que la concentracin plasmtica del frmaco descienda por debajo de la de saturacin, en cuyo momento pasar a ser de orden 1.

12. vida media. 13. factores que modifican los parmetros farmacocineticos. 14. aplicaciones teraputicas

Dosis de Carga: Concepto y Utilidad Para medicamentos con una vida media larga se requiere un tiempo considerable antes de alcanzar el estado estacionario. Por ejemplo, pueden necesitarse hasta dos semanas para que las concentraciones de digoxina alcancen el estado estacionario, o un promedio de una semana para lafenitona, 12 das para la warfarina y hasta 2 das para la teofilina. Por este motivo, el efecto mximo de un medicamento administrado de manera repetida puede tardar varios das en apreciarse. En ciertas enfermedades, el alcanzar el efecto teraputico mximo tras algunos das no llevar consecuencias clnicas; sin embargo en otras situaciones patolgicas, una respuesta inicial rpida es esencial, as sucede, por ejemplo, con la lidocaina empleada para suprimir extrastoles sventriculares. Para evitar las concentraciones sub-teraputicas,observadas antes de estacionario, algunos medicamentos se administran inicialmente en una de mantenimiento recomendada. Esta dosis inicial, llamada dosis rpidamente concentraciones que son mayores que la concentracin efectiva. Dosis de Mantenimiento (DM) alcanzar el estado dosis mayor que la de carga, genera plasmtica mnima

La dosis de mantenimiento es la dosis requerida para mantener una concentracin plasmtica promedio aun nivel seleccionado, una vez que el estado de equilibrio es alcanzado. Cuando se administra una dosis de carga, es importante recordarque la dosis de carga tiene el propsito de desencadenar rpidamente una respuesta ptima, al generar concentraciones plasmticas que se acercan al nive ldeseado en el estado estacionario. La dosis de carga puede acortar el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario. Es decir, que la concentracin al estado de equilibrio puede alcanzarse en menos de las 5 a 7 vidas medias requeridas sin la administracin de una dosis de carga. En el caso especifico de un medicamento cuya dosis de carga es el doble de la de mantenimiento y que se administra a intervalos igual a la vida media, el estado estacionario se alcanza inmediatamente tras la primera dosis. La influencia de la dosis de carga sobre el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario tiene poca importancia prctica si la dosis de carga no es el doble de la de mantenimiento y estano se administra a intervalos iguales a la vida media. Cintica no Lineal Todos los principios farmacocinticas descritos anteriormente son aplicables a los frmacos con cintica lineal, es decir, aquellos en que las constantes de absorcin, distribucin y eliminacin no varan en funcin de la dosis o la duracin del tratamiento. En estas condiciones pueden utilizarse las constantes farmacocinticas obtenidas tras una dosis nica para disear una pauta de administracin mediante infusin continua o dosis mltiples. Tambin se observa una proporcin entre la dosis de mantenimiento y el nivel estable, y permanece constante el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable. Cuando un frmaco tiene cintica no lineal, alguna de sus constantes de absorcin, distribucin o eliminacin vara con la dosis o con la duracin del tratamiento, por lo que no se pueden extrapolar las constantes obtenidas con una pauta de administracin a otras