Perspectivas en ciruga ortopdica moderna

Efectos de los antiinflamatorios no esteroideos sobre la formacin sea y la cicatrizacin de las partes blandas
Laurence E. Dahners, MD y Brian H. Mullis, MD

Resumen
Los antiinflamatorios no esteroideos siguen prescribindose como analgsicos en pacientes con fracturas en vas de consolidacin, incluso aunque disminuyan la formacin, consolidacin y remodelacin seas. Inhibir la formacin sea puede ser til para prevenir las calcificaciones heterotpicas en algunos casos. Con respecto a ello, el naproxeno parece ser ms eficaz que la indometacina tradicional, y su administracin es tan eficaz a corto como a largo plazo. Cuando lo que se busca es la consolidacin de una fractura o la de una artrodesis de columna, no hay que utilizar antiinflamatorios no esteroideos. Algunos tienen un efecto positivo sobre la cicatrizacin de las partes blandas, pues estimulan la sntesis de colgeno y pueden aumentar la resistencia tisular en las primeras fases de las reparaciones cutneas y ligamentosas. Los inhibidores de la cicloxigenasa-2 tienen un efecto negativo sobre la consolidacin sea, y pueden tambin tener un efecto adverso sobre la cicatrizacin ligamentosa. Por lo tanto, es necesario realizar nuevas investigaciones para poder confirmar que los antiinflamatorios no esteroideos favorecen la cicatrizacin de los tejidos que contienen colgeno. J Am Acad Orthop Surg (Ed Esp) 2004;4:211-215 J Am Acad Orthop Surg 2004;12:139-143

existen sobre los AINE tradicionales, los inhibidores de la COX-2 tambin parecen tener efectos negativos sobre la formacin de hueso nuevo. El celecoxib tambin tiene un efecto negativo sobre la cicatrizacin de las partes blandas. Es muy importante que los mdicos tengamos en cuenta los mencionados efectos cicatrizantes sobre las partes blandas y sobre la consolidacin sea cuando prescribamos inhibidores de la COX-2.

Calcificaciones heterotpicas
Las calcificaciones heterotpicas (CH) pueden dar problemas en pacientes con lesiones cerebrales o de mdula espinal, quemaduras, traumatismos musculares cerrados (sobre todo en el cudriceps) o tras ciertos tipos de ciruga, especialmente de cadera (fig. 2). La prevencin de las CH en los pacientes con alto riesgo de sufrirlas suele realizarse mediante ra-

Debido a su efecto analgsico y antiinflamatorio, los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) estn entre los ms prescritos. Los AINE actan bloqueando la ciclooxigenasa (COX), que es una enzima implicada en la produccin de prostaglandinas a partir del cido araquidnico. La COX-1 parece ser importante en la produccin de prostaglandinas durante los procesos fisiolgicos de diversos tejidos. La inhibicin de la funcin de la COX-1 en el aparato digestivo parece ser responsable de muchos efectos secundarios de los AINE tradicionales, incluyendo las lceras de estmago e intestino y las hemorragias digestivas (fig. 1). Por el contrario, la COX-2 parece ser una forma inducible de COX, responsable de la respuesta inflamatoria que tiene lugar en diversos tejidos. Por lo tanto, la enzima COX-2 es el objetivo de los coxibs, que pueden

reducir la inflamacin sin producir tantos efectos secundarios gastrointestinales como la COX-1. Varias prostaglandinas, sobre todo la E2, son importantes para la formacin de hueso nuevo. Por ello, los AINE tienen efectos significativos sobre la formacin de hueso nuevo, incluyendo la formacin de hueso heterotpico tras una lesin, la neoformacin sea de la consolidacin de las fracturas e incluso la formacin de hueso alrededor de prtesis de recubrimiento poroso. En contraste con dichos efectos, muchos AINE parecen estimular la sntesis de colgeno, que puede tener un efecto beneficioso sobre la cicatrizacin de las partes blandas. Esto producir una mayor resistencia del cartlago, de la piel y de los tendones. Aunque los datos disponibles sobre los inhibidores de la COX-2 no son tan amplios ni tan convincentes como los que

El Dr. Dahners es Professor, Department of Orthopaedics, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC. El Dr. Mullis es Resident, Department of Orthopaedics, University of North Carolina School of Medicine. Ninguno de los siguientes autores ni los departamentos asociados con ellos han recibido ayudas ni poseen acciones en empresas u organismos relacionados directa o indirectamente con el tema de este artculo: Dr. Danhers y Dr. Mullis. Copyright 2003 by the American Academy of Orthopaedic Surgeons.

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to con AINE es tan eficaz para prevenir las CH como 3 semanas de tratamiento. En un estudio prospectivo y a doble ciego, se distribuyeron al azar los pacientes que deban operarse por PTC en el da de la intervencin a uno de los tres grupos siguientes: ibuprofeno 400 mg, 3 veces al da durante 7 das, seguido de placebo durante 14 das; ibuprofeno 400 mg, 3 veces al da durante 21 das, o placebo durante 21 das. Se siguieron 154 pacientes durante un mnimo de un ao. El resultado se valor radiogrficamente mediante la clasificacin de Brooker.3 Al ao se observ una reduccin significativa de las CH (P = 0,005) en los pacientes que haban sido tratados con ibuprofeno durante 1 semana, en comparacin con los que slo haban recibido el placebo. No se encontraron diferencias con respecto a las tasas de CH entre los grupos de 1 semana o 3 semanas de ibuprofeno (P = 0,8). Un estudio retrospectivo realizado por van der Heide y cols.6 incluy 19 pacientes a los que se administr un supositorio de 100 mg de indometacina en el postoperatorio, seguido de indometacina oral a dosis de 50 mg, 3 veces al da durante 3 das. Dicho grupo se compar con un grupo de control histrico de 170 pacientes que no recibieron profilaxis y con otro grupo de 99 pacientes que recibieron indometacina durante 7 das tras la ciruga. Los resultados con respecto a las CH se valoraron mediante la clasificacin de Brooker.3 La tasa de CH de grado 3, a los 6 meses, en el grupo de 3 das de indometacina (16%) fue similar a del grupo de control sin profilaxis (17%). Los autores de dicho estudio manifestaron que la eficacia de la indometacina deba ser de al menos un 80% ( = 5%, P = 90%), y que sus datos no cumplan estos criterios. Por lo tanto, concluyeron que 3 das de tratamiento con indometacina no era eficaz. Pritchett7 ha publicado que slo 2 das de tratamiento con ketorolaco previno eficazmente las CH de las PTC. En un estudio prospectivo a doble ciego, se distribuyeron de forma aleatoria 303 pacientes en dos grupos: el primer grupo fue tratado con 60 mg de ketorolaco intraoperatorios, seguidos de inyecciones intramuscu-

cido araquidnico

Estmulos fisiolgicos

COX-1 (constitutiva)

COX-2 (inducible)

Estmulos inflamatorios

Prostaglandina E2 (funcin renal)

Tromboxano A2 (funcin plaquetaria)

Prostaciclina (proteccin gstrica)

Prostaglandinas proinflamatorias (inflamacin)

Figura 1. Metabolismo del cido araquidnico para la formacin de prostaglandinas mediante las enzimas COX-1 y COX-2. Los estmulos fisiolgicos ayudan a regular la COX-1 en la produccin de prostaglandinas importantes para la funcin normal. Sin embargo, los estmulos inflamatorios ayudan a regular la COX-2 en la produccin de prostaglandinas proinflamatorias.

dioterapia y AINE. A pesar de algunos estudios contradictorios,1 en general se ha demostrado que los AINE son eficaces para disminuir o prevenir la formacin de CH. Aunque tradicionalmente se ha utilizado la indometacina con este propsito, Vielpeau y cols.2 han publicado que el naproxeno, que suele tolerarse mejor, es ms eficaz que la indometacina para prevenir las CH en las prtesis de cadera.

Figura 2. Radiografa anteroposterior en la que se observan calcificaciones heterotpicas (flecha) en la musculatura gltea, tras realizar una osteotoma de trocnter mayor para la reduccin a cielo abierto y osteosntesis de una fractura de acetbulo.

En un estudio a doble ciego, prospectivo y aleatorizado, se trataron 63 pacientes en uno de los tres grupos siguientes: naproxeno 750 mg/da, indometacina 75 mg/da o placebo. El tratamiento comenz en el primer da del postoperatorio y dur 6 semanas, y los frmacos o el placebo se administraron 3 veces al da. A los 6 meses, el naproxeno fue significativamente ms eficaz que el placebo (P < 0,001) y que la indometacina (P = 0,02) para prevenir las CH (segn la clasificacin de Brooker3). Gebuhr y cols.4 han publicado que la administracin de naproxeno durante 8 das es eficaz para prevenir las CH tras prtesis totales de cadera (PTC). Dichos autores administraron 500 mg de naproxeno 2 veces al da a 27 pacientes intervenidos para la colocacin de PTC cementadas (abordaje posteroexterno sin osteotoma de trocnter). La primera dosis se administr en forma de supositorio preoperatorio, y se continu durante 7 das en el postoperatorio. El mencionado grupo se compar retrospectivamente con 23 sujetos de control que no haban recibido profilaxis contra las CH. A los 3 meses y al ao, el grupo de naproxeno mostr una reduccin significativa de las CH (segn la clasificacin de Brooker3) en comparacin con el grupo de control (P < 0,05). Persson y cols.5 tambin han demostrado que 1 semana de tratamien-

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lares de 30 mg cada 8 horas durante 48 horas. El segundo grupo fue tratado con suero salino administrado por la misma va y con la misma frecuencia. Todos los pacientes haban sido operados por PTC por el mismo cirujano mediante una va anteroexterna. Las CH se valoraron mediante la clasificacin de Brooker.3 A los dos aos, ningn paciente tratado con ketorolaco present CH intensas (grados 3 o 4), mientras que 10 pacientes del grupo de control (6,6%) presentaron CH de grado 3, y 1 paciente (0,1%) present CH de grado 4 (P < 0,005). La administracin a largo plazo de AINE puede ser ms perjudicial que beneficiosa. Cuando el cirujano ortopdico considere utilizar AINE para prevenir CH tras PTC, debe tener en cuenta sus posibles efectos secundarios sobre el crecimiento seo con respecto a prtesis de superficie porosa.8,9 en el primer da del postoperatorio. Se compar al mencionado grupo con 82 controles histricos que no haban recibido profilaxis contra las CH. Tras 6 aos, no se observaron diferencias entre ambos grupos con respecto al aflojamiento protsico o la presencia de lneas radiotransparentes. De hecho, en dicho estudio, el grupo de la indometacina tuvo resultados significativamente superiores con respecto a la puntuacin de cadera de Harris. Resultados similares se han observado en estudios animales. Por lo tanto, aunque los AINE disminuyen el crecimiento seo protsico inicial, dicho crecimiento finalmente tiene lugar. Por eso parece que la utilizacin de AINE para controlar las CH es una opcin razonable. Sin embargo, los datos de que disponemos con respecto a este tema todava son escasos. pacientes con pseudoartrosis diafisarias femorales con 67 pacientes cuyas fracturas haban consolidado (grupo control). Dichos autores no encontraron efectos significativos con respecto al tipo de implante, la forma de cerrojarlo, el tipo de fresado, la distraccin del foco de fractura o el hbito tabquico, factores que frecuentemente se han relacionado con las pseudoartrosis. Sin embargo, encontraron una relacin estadsticamente significativa (P = 0,000001) entre la pseudoartrosis y la utilizacin de los AINE tras las fracturas. El 63% de los pacientes con pseudoartrosis haban tomado AINE, frente al 13% en el grupo control. Con respecto a los pacientes que tomaron AINE, la duracin media del tratamiento fue de 21 semanas en el grupo de pseudoartrosis y de 1 semana en el grupo control. Tambin se constat que las fracturas de los pacientes que haban tomado AINE consolidaron de forma mucho ms lenta que las de los pacientes que no los haban tomado (tiempo medio de consolidacin radiogrfica: 7,5 y 5,5 meses, respectivamente).

Crecimiento seo protsico

Los efectos de los AINE sobre la fijacin biolgica de las prtesis porosas han sido valorados en diversos estudios en animales. En conejos analizados tras 8 semanas, la indometacina, la aspirina y el ibuprofeno disminuyeron el crecimiento seo alrededor de las prtesis de forma dosis-dependiente.8 Keller y cols.9 tambin han observado un menor crecimiento seo protsico en conejos tratados con indometacina a las 8 semanas. Un estudio realizado en perros, que valor el crecimiento seo y la solidez de fijacin protsica relacionados con la indometacina, mostr una disminucin transitoria de la solidez de dicha fijacin durante las primeras semanas, aunque dicha disminucin no perdur entre las 6 y las 24 semanas.10 Wurnig y cols.11 han estudiado de forma retrospectiva un grupo de pacientes a los que se implantaron vstagos sin cementar y que fueron tratados profilcticamente con indometacina o sin ella para prevenir las CH. Ochenta pacientes operados de PTC primarias sin cementar a travs de una va transgltea fueron tratados con 50 mg de indometacina 2 veces al da durante 6 semanas, comenzando

Consolidacin sea
Los datos experimentales con animales referentes a los efectos de los AINE sobre la consolidacin de las fracturas son abundantes. Aunque algunos estudios no han constatado efectos estadsticamente significativos, la mayora han demostrado que, en animales tratados con AINE, la consolidacin sea es ms lenta, que hay ms casos de pseudoartrosis y que la consolidacin es ms dbil.12-15 Dicho efecto parece ser dosis-dependiente.12,15 Incluso la aspirina a dosis suficientemente elevadas parece impedir la consolidacin.12 La aspirina a dosis bajas no tiene un efecto estadsticamente significativo,12 aunque no podemos estar seguros de que la profilaxis tromboemblica con aspirina infantil (81 mg) no tenga un efecto negativo. Ho y cols.15 han publicado que, a las 6 semanas, el ketorolaco disminuye la resistencia de defectos cubitales injertados de conejo de forma similar a la metilprednisolona. Hogevold y cols.14 han publicado una disminucin significativa (P > 0,05) de la resistencia del callo de fractura con indometacina y con metilprednisolona cuando se utilizan durante un corto perodo de tiempo. En un estudio retrospectivo, Giannoudis y cols.16 han comparado 32

Artrodesis de columna
Mediante un modelo de artrodesis de columna llevado a cabo en ratas, Dimar y cols.17 han publicado que la tasa de consolidacin de una artrodesis posterior pas del 45% en el grupo placebo (27/60 niveles segmentarios) al 10% en el grupo de indometacina (4/42). Martn y cols.18 han publicado que el ketorolaco tiene una influencia significativamente negativa (P = 0,037) sobre las tasas de consolidacin de artrodesis de columna en conejos. Dicha influencia se contrarrest aadiendo protena morfogentica sea (rhBMP2) al injerto utilizado para la artrodesis. Deguchi y cols.19 han estudiado de forma retrospectiva 83 pacientes consecutivos con espondilolistesis stmica, a los que se haba realizado artrodesis posteroexterna de columna mediante injerto seo autlogo. Veintiocho pacientes continuaron tomando AINE durante ms de 3 meses tras la ciruga. Tras un seguimiento medio de

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3,8 aos, slo el 44% de ellos haba logrado la consolidacin de la artrodesis, en comparacin con el 98% en el grupo de control (P = 0,001). Glassman y cols.20 han publicado resultados similares. En un estudio retrospectivo, se realiz una artrodesis instrumentada de columna, desde L4 hasta el sacro, a 288 pacientes. En los 121 pacientes que no recibieron ketorolaco postoperatorio, hubo 5 pseudoartrosis (4%), en comparacin con 29 pseudoartrosis (17%) en los 167 pacientes que recibieron ketorolaco postoperatorio (P < 0,001). El ketorolaco se administr en una dosis nica de 60 mg tras la ciruga, seguido de 30 mg cada 6-8 horas, a demanda. El odds ratio de padecer una pseudoartrosis cuando se utiliz el ketorolaco fue de 5, en comparacin con el 2,8 en fumadores. El nmero medio de dosis de ketorolaco en el perodo postoperatorio fue slo de 10, lo que indica que el umbral para dicho efecto es bastante bajo.20 cam no proporcion ningn beneficio importante en la cicatrizacin de desgarros musculares de tipo experimental. Aunque parece estimular la sntesis de colgeno, el piroxicam puede disminuir la formacin de adherencias intraperitoneales de repeticin.26 Si las adherencias sinoviales se inhibieran de forma similar, el piroxicam podra ser beneficioso en la prevencin de las artrofibrosis y de las adherencias tenosinoviales. Muchos estudios clnicos han valorado los efectos de los AINE en lesiones agudas y crnicas de partes blandas. Los parmetros normalmente evaluados en dichos estudios han sido la inflamacin, la percepcin de dolor y las opiniones de los mdicos. Dichos parmetros probablemente han estado ms influidos por las propiedades analgsicas de los AINE que por sus efectos sobre la cicatrizacin de las partes blandas. Ms de 50 estudios han analizado la utilidad de los AINE en lesiones de tipo deportivo. Ocho estudios prospectivos doble ciego, aleatorizados y con grupo placebo de control han demostrado que los AINE son beneficiosos tras diversos esguinces y distensiones, aunque tres trabajos no han demostrado dicho efecto.27 Dos estudios28,29 han valorado concretamente el tratamiento de los esguinces de tobillo con ibuprofeno. McLatchie y cols.28 han publicado que pacientes tratados con ibuprofeno (2.400 mg/da), tras lesiones por inversin de tobillo de grados 1 y 2, tenan menos dolor a los 7 das de la lesin, pudiendo alcanzar mayor nivel de entrenamiento que los que haban tomado placebo. Fredberg y cols.29 han observado que la misma dosis de ibuprofeno (2.400 mg/da) no tuvo efecto sobre la inflamacin ni el dolor de tobillo en pacientes inmovilizados en el momento agudo del esguince. mente puede ser inducida tras una lesin y, por tanto, tener importancia en la respuesta orgnica a la misma. Forwood30 ha demostrado en ratas que la formacin de hueso nuevo como respuesta a cargas mecnicas (que puede ser inhibida parcialmente por la indometacina) fue bloqueada totalmente por un inhibidor de la COX-2. Recientemente se ha demostrado que el rofecoxib inhibe significativamente la consolidacin de fracturas en ratas (P < 0,05).31 En el mismo estudio se analiz el celecoxib31 y se observ que tena un efecto mnimo sobre la consolidacin sea. Sin embargo, la dosis empleada fue baja. Con respecto a las partes blandas, un estudio realizado sobre lesiones ligamentosas en ratas ha demostrado que la carga hasta el fallo fue un 32% menor en el grupo tratado con celecoxib.32 Curiosamente, se ha demostrado que la fibromatosis agresiva (tumor desmoide) expresa la COX-2. Los cultivos tisulares de muestras de fibromatosis agresiva pueden inhibirse mediante indometacina e inhibidores de la COX-2.33

Cicatrizacin de las partes blandas

Los efectos de los AINE sobre la cicatrizacin de las partes blandas no son tan claros como los que tienen sobre la consolidacin de las fracturas. Los estudios de cultivos tisulares han demostrado una disminucin de la sntesis de colgeno con el naproxeno y la indometacina, aunque con el aceclofenaco se ha constatado un aumento de dicha sntesis.21 En 1977, Vogel22 public que la administracin a ratas de cido acetilsaliclico, indometacina o fenilbutazona aumentaba la formacin de colgeno; as como la resistencia del cartlago fisario, de la piel, de los tendones y de los granulomas inducidos tras implantar tallos de vidrio. Estudios animales referentes a la cicatrizacin ligamentosa no han demostrado ningn efecto tras la utilizacin de ibuprofeno,23 pero s han constatado efectos positivos tras usar piroxicam.24 Sin embargo, el piroxi-

Conclusin
Normalmente los AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2, disminuyen la formacin sea, por lo que deben ser utilizados a demanda cuando se quiera disminuir dicha formacin y evitados cuando se pretenda la formacin sea. Los AINE parecen ser beneficiosos para la cicatrizacin de las partes blandas, aunque los resultados hasta ahora publicados al respecto no son concluyentes. Un slo trabajo ha demostrado que los inhibidores de la COX-2 tienen un efecto negativo sobre la cicatrizacin de los ligamentos. Hacen falta ms estudios para conocer el efecto que los inhibidores de la COX2 pueden tener sobre la cicatrizacin tendinosa o ligamentosa de las lesiones de tipo deportivo.

Inhibidores de la COX-2
Al ser una forma inducible de ciclooxigenasa, la COX-2 probable-

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