CAPTULO 2 ADAPTACIN BIOLGICA AL EMBARAZO

Alejandro Antonio Bautista Charry

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ADAPTACIN BIOLGICA AL EMBARAZO, Alejandro Antonio Bautista Charry

InTrOdUCCiN

urante la historia de la medicina han existido mltiples interpretaciones de los cambios fisiolgicos de la gestacin, desde un enfoque simplista de adaptacin transitoria y reversible del organismo materno, hasta modelos bioenergticos complicados para interpretar los ajustes metablicos y vasculares. Existen aforismos tan obsoletos como el feto como un parsito, o el embarazo como un fenmeno natural. Sin embargo, los estudiosos del fenmeno gestacional han encontrado mltiples modelos recursivos para explicar todas las manifestaciones, los ajustes y las paradojas del organismo materno a este estadio, propio y nico de la mujer. Las explicaciones ms curiosas y enigmticas han sido representadas por los siguientes apartes: a. La paradoja inmunolgica de la gestacin. b. El feto como un motor de orquesta de su propio destino. c. La teora evolucionista de Haig: el embarazo como un conflicto gentico materno-fetal (1). d. Interdependencia biolgica materno-fetal. e. Barnes reflexion considerando la gestacin humana como una prueba de esfuerzo de toda la economa materna: El embarazo pone a prueba

la integridad de todos los tejidos del organismo (2). (Hemos insistido en la gestacin como un estado de hiperfuncionalidad tisular, con una excepcin llamativa y significativa: el msculo liso visceral es el nico tejido hipofuncional durante la gestacin. f. El embarazo como un modelo de adaptacin especial al calor corporal. Readaptacin del termostato preptico hipotalmico. g. La gestacin humana como un momento de respuesta inflamatoria modulada y generalizada: SIRS no infeccioso (3). El embarazo como un estado proinflamatorio. La actividad inflamatoria determina mltiples momentos de la reproduccin humana: la ovulacin, la apoptosis del cuerpo lteo, la menstruacin, la implantacin y el parto.

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h. La gestacin humana como un momento de activacin endotelial con grados variables de coagulacin intravascular diseminada de bajo grado (4). i. Velsquez ha catalogado a la gestacin humana como un sndrome metablico transitorio que predispone a disfuncin endotelial (5). j. La consideracin de la gestacin como un estado de deplecin-replecin de volumen, amparado este concepto en la idea de la notable retencin hidrosalina que acompaa al embarazo, sin desconocer que la idea actual es que primero se aumenta la capacitancia vascular por la

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activacin endotelial y despus aparecen los sistemas encargados de repletar este compartimento (6). k. En este captulo solamente vamos a detallar una interpretacin propia de nuestra escuela, equiparando la gestacin a un momento de mxima actividad de todos los esteroides maternos. Esta hiperactividad esteroidea es producto de la funcionalidad a todo vapor de la maquinaria gestacional, que comienza con la persistencia del cuerpo lteo, contina con la placenta y su majestuosidad endocrina, siempre acompaada de la laboriosa decidua, hasta terminar con el alumbramiento de la placenta y la descamacin loquial. Todos estos rganos comparten mltiples caractersticas estructurales: son ricos en sntesis de citokinas, manejan grados variables de apoptosis, son ricos en actividad angiogentica, son transitorios y metabolizan muy bien el colesterol circulante. l. Para complementar lo anterior, vamos a mencionar un modelo muy interesante propio de la gestacin: la unidad feto-placentaria. Las modificaciones fisiolgicas durante la gestacin respetan unas reglas dignas de mencionar: Egosmo fetal: cada modificacin del organismo materno contribuye teleolgicamente a un beneficio fetal. Independencia o autonoma fetal: fisiolgicamente el feto y la madre son dos organismos totalmente independientes, competitivos, que habitualmente marchan en modelos totalmente antagnicos.

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Comunicacin materno-fetal: existen mltiples mensajes qumicos, celulares y biofsicos entre el feto y la madre. Determinismo biolgico: la doctrina de Ernest Heckel se repite de manera inusitada durante la gestacin: las escalas perdidas en la evolucin filogentica de las especies son recapituladas durante el desarrollo ontogentico fetal. Teora de los conflictos genticos: el embarazo ha sido contemplado como una interaccin cooperativa entre la madre y su feto. No existe simbiosis, pues el feto actualmente ha dejado de ser considerado un parsito; tampoco es un ejemplo de mutualismo, la madre no se beneficia ni compensa con la presencia de su feto. Es un grado especial de adaptacin biolgica que se traduce en la urgente necesidad de reproducir la especie humana en un contexto propio de la viviparidad. La evolucin humana ha desembocado en el desarrollo orgnico de nuestro gran cerebro en un tiempo mayor al requerido por cualquier otra especie, por eso nacemos ms cercanos a las especies altriciales, las cuales no dan cras independientes para defenderse por s mismas, de los depredadores y su ambiente circundante. Lactamos prximos al marsupio, necesitamos la proteccin de los padres por nuestra inmadurez neurolgica durante los aos cuando no caminamos, ni siquiera controlamos funciones tan primitivas como la regulacin trmica. El Dr. David Haig, bilogo de la evolucin en la Universidad de Harvard, ha promocionado la teora de los conflictos genticos, la cual niega la probabilidad de la interaccin cooperativa durante la gestacin (1).

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Bajo la tendencia biolgica de la seleccin natural, las interrelaciones entre los seres vivos implican grados variables de competencias y egosmos, los cuales conducen a vctimas y villanos. El feto exige sin importar el costo materno para cumplir con sus necesidades. Actualmente comprendemos gran parte de las adaptaciones maternas a la gestacin como variables obligadas por la economa fetal para preservarse. En este momento predomina la idea de que el feto es el motor de su propio destino, dirige la economa materna sin contemplaciones para forjar su propio destino. A pesar de la creencia de muchos bilogos, los cuales asumen que el feto y la madre tienen intereses armnicos comunes, Haig ha transitado por un camino opuesto para entender en el imprinting gentico por qu el producto puede seleccionar ms de un padre que del otro. Los genes fetales se escogen para garantizar la transferencia de nutrientes al feto y los genes maternos tratan de contrarrestar esta transferencia excesiva. Existe competencia, la cual ha sido expresada como conflicto gentico. As, este proceso de escalonamiento evolutivo predice que las acciones fetales son opuestas a las maternas. Desde el punto de vista fisiolgico, hemos interpretado la adaptacin biolgica al embarazo con dos postulados: 1. La economa fetal alcanza grados variables e independientes de madurez durante la gestacin. 2. Existe una tendencia fisiolgica muy clara de expresar contrastes entre la madre y el feto. Cuando las funciones fetales y maternas manejan la

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teora de los opuestos, existe la mejor normalidad del curso del embarazo. La teora de los espejos probablemente expresa caminos hacia la anormalidad. Durante el embarazo hay tres grupos de genes con intereses diferentes: Los genes expresados en la economa materna. Los genes derivados del padre en la economa fetal. Los genes derivados de la madre en el producto. La seleccin natural acta sobre el comportamiento de los genes para maximizar sus resultados. En los genes existe cooperacin y conflictos, como ocurre en las sociedades. Durante el embarazo probablemente existe un conflicto de intereses, ms que una cooperacin sustancial.

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ESTAdiOS FiSiOLgiCOS GeSTACiOnALeS: ETAPAS DeL DeSArrOLLO

Estadio preembrionario, ovular o cigotal

Consta de tres fases: La primera comienza con posterioridad a la fecundacin del gameto femenino, es ulterior al entrecruzamiento gentico y transcurre en la cavidad tubrica, embebido por el fluido tubrico, migrando hacia la cavidad uterina,

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movido por el latido ciliar del epitelio y el peristaltismo tubrico; pudiera denominarse el estadio flotante del cigoto humano. La segunda, muy corta, es una fase inicial de la implantacin, cuando el cigoto se torna adherente al epitelio decidual; este momento est determinado por la formacin del blastocele como el primer compartimento hdrico del desarrollo humano y ocurre alrededor del sptimo da postovulatorio. Esta fase adherente del blastocisto es continuada por la tercera fase periimplantatoria, que es la fase de la imbricacin intramural, sumergindose totalmente el cigoto en el epitelio decidual.

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Estadio fetal
La palabra feto significa producto en latn. Es la fase de mximo crecimiento humano: maduran mltiples sistemas, aparece la excrecin mesonfrica, se queratiniza la piel, maduran los pulmones y los sistemas inmunolgicos dependientes del timo, y se caracteriza adems por desarrollar excelentes sensores qumicos de la saturacin de oxgeno, estos mecanismos hiperfuncionales vigilan la oxigenacin placentaria.

Estadio transicional periparto

En la metamorfosis del nacimiento, se termina la vida acutica y comienza la area, donde los pulmones comienzan a gobernar la hematosis. El neonato modifica los sistemas circulatorios, se enfrenta a la colonizacin de la piel y las mucosas de millones de bacterias, inicia los procesos intestinales de absorcin de nutrientes y debe realizar el recambio hematolgico de la hemoglobina fetal.

Estadio embrionario
Comienza al finalizar la segunda semana de vida con el disco trilaminar del embrioblasto. Dura ocho semanas y es el periodo crtico de la organognesis. Se caracteriza por las deficientes concentraciones de oxgeno para el embrin, la presencia de una paraplacenta vitelina y la ausencia de perfusin del espacio intervelloso. La ausencia de hematosis placentaria es compensada por mecanismos de difusin mltiple de oxgeno y nutrientes. Se termina cuando el embrin adquiere forma de homnculo, deja de parecerse a un renacuajo, pierde la forma de C, ocurre el desplegamiento ceflico as como la regresin final de la cola, regresa la prominencia cardaca, se desarrollan los ojos y las extremidades.

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Estadio posparto
Durante el puerperio se recuperan y normalizan la mayora de los ajustes maternos, retornando a los niveles pregestacionales. Se establece la lactancia y la glndula mamaria se vuelve hiperactiva. Sin embargo, hay una se-

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rie de adaptaciones que nunca regresan a lo inicial y quedan como secuelas gestacionales: la distribucin adiposa en el anillo plvico, la amplitud transversal del hueso coxal, la denervacin somtica uterina, la colagenolisis drmica de las estras abdominales, la conducta maternal, la evolucin psquica del alma femenina, la laxitud de los ligamentos suspensorios mamarios y las alteraciones estructurales del piso plvico, entre otras. Hormonalmente, durante este momento aparece una fase de pseudo menopausia abrupta y sbita, con la cada estrognica en las seis horas posteriores al alumbramiento. El ovario puede permanecer inactivo durante semanas para despertarse luego de una manera muy similar a la activacin puberal de la gonadarquia.

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b. Un trofoblasto extravellositario, denominado columnar o de anclaje. c. Un trofoblasto intermedio invasivo, que puede originar posteriormente el trofoblasto endarterial que migra por la pared vascular. d. Interesantemente, en las vellosidades de la placenta humana de cualquier edad gestacional existe una poblacin de citotrofoblasto que permanece indiferenciado con plausibles caminos todipotenciales. Esta compleja diferenciacin del trofoblasto est determinada por mltiples estmulos que implican los ambientes endocrinos y paracrinos, las protenas de la matriz extracelular, la disponibilidad de oxgeno, y quizs factores desconocidos que armonizan este proceso tan complejo de diferenciacin y multiplicacin celular. Tal compleja diferenciacin dependiente del nmero de estmulos operativos ha sido denominada por Kliman y Feinberg como la hiptesis polifnica de diferenciacin trofoblstica, comparando el sistema celular con los acordes sonoros de la interpretacin del piano (8).

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EL TROFOBLASTO, UN TEJIDO ESPECIAL QUE INVADE LA ECONOMA MATERNA

Clases de trofoblasto
Son clulas nicas derivadas de la capa ms externa del blastocisto, las cuales median la implantacin y la placentacin. El citotrofoblasto indiferenciado presenta una importante versatilidad funcional y puede diferenciarse en cuatro grandes grupos especiales (7): a. El sincitiotrofoblasto vellositario, hormonalmente muy activo.

Propiedades nicas del trofoblasto

Expresin preferencial del genoma paterno, imprinting paterno. El genoma materno se expresa en la longevidad celular al modular la apoptosis determinada por el genoma mitocondrial. Gran versatilidad proteonmica. Curiosamente la actividad nuclear de

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sntesis proteica puede reclutar varios pptidos al unsono. Expresin antignica variable y conveniente. Tendencia a inmortalizar su actividad genmica en la poliploidia, cuando se convierte en las clulas gigantes del lecho placentario basal. Excelente sensor de oxgeno.

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solamente si las presiones sanguneas locales son demasiado bajas (11). Moll ha demostrado en placentas de primates no humanos presiones del espacio intervelloso tan bajas como 10 mm Hg (12). De esta manera, parece que el flujo sanguneo materno en las lagunas es mnimo. Con las evidencias recientes se ha llegado a reconsiderar las clsicas teoras sobre la circulacin materno-placentaria temprana. Es as como se piensa actualmente que durante el primer trimestre el espacio intervelloso no est directamente conectado a la circulacin materna y es probable que tampoco est baado directamente por la sangre de las arterias espirales. El desarrollo embrionario estara regulado por muy bajas presiones externas. Con los argumentos actuales se desvirta la posibilidad de placenta hemocorial durante el primer trimestre. Durante las primeras semanas del desarrollo humano la placentacin debe ser deciduocorial. Las secreciones endometriales, y particularmente las glicoprotenas, parecen ser determinantes de la nutricin embrionaria y trofoblstica. La globulina alfa 1- endometrial asociada al embarazo ha sido sugerida como una molcula transportadora del retinol al embrin para garantizar la necesidad importante de crecimiento y diferenciacin del embrin. La idea actual pretende que ningn producto materno est presente en el espacio intervelloso temprano. El problema de la circulacin deciduo-trofoblstica del primer trimestre est justificado por las consideraciones sobre el territorio venoso: las venas endometriales no son prominentes en el primer trimestre, mientras que los

LA INTERFASE MATERNO-TROFOBLSTICA DURANTE EL PRIMER TRIMESTRE

Rpidamente, despus de la implantacin, el trofoblasto primario ejerce sus propiedades proteolticas, distiende los lagos vasculares y rompe las barreras endoteliales para determinar qu clulas maternas ingresan dentro de las lagunas en el estado prevellositario. De acuerdo con los trabajos pioneros del Instituto Carnegie, Enders sugiere que hay, temprano, un flujo sanguneo verdadero dentro de las lagunas del disco placentario humano, como hacia el da once de la postovulacin, esto es, como cuatro das despus de la implantacin (9). Sin embargo, existen mltiples evidencias anatmicas y estructurales que describen los tapones vasculares que obstruyen el flujo sanguneo durante la vida embrionaria. Kaufmann ha propuesto que las arterias espirales estn obstruidas hasta el da 28-29 (10). Boyd y Hamilton postulan que los tapones trofoblsticos que obstruyen las arterias espirales son factibles

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canales venosos intramiometriales son fcilmente identificados. En forma parecida a las arterias espirales, las venas endometriales tambin estn obstruidas por tapones trofoblasticos. Con estas consideraciones es factible que las propiedades de transferencia de nutrientes de la placenta durante el primer trimestre no sean primordiales. La placenta temprana estara encargada de su actividad endocrina ms que de modular el crecimiento. Para ratificar esta teora es necesario explicar cmo el oxgeno llegara a las estructuras embrionarias de concentraciones mnimas que difunden de manera local las bajas concentraciones del trasudado plasmtico que llena el espacio intervelloso. Para comprender esta idea es necesario comprender varias situaciones: Los requerimientos de oxgeno para el crecimiento blastocitario son mnimos. Los embriones animales se desarrollan muy bien en muy bajas presiones de oxgeno tisular. Los embriones exhiben metabolismos anaerobios glicolticos muy importantes. Rodesch, en 1991, elegantemente, demostr que la presin de oxgeno del espacio intervelloso aument exponencialmente desde la sexta se-

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manas hasta la decimacuarta, y durante las primeras semanas del desarrollo embrionario es tan baja que se torna ostensiblemente menor a la oxigenacin del endometrio circundante. Este incremento notorio de la oxigenacin del espacio intervelloso es consecuencia del establecimiento del flujo sanguneo materno en el espacio (13). La importancia de la molcula de hemoglobina del embrin debe ser enfatizada. Durante las primeras diez semanas la hemoglobina del embrin es una mezcla de diversas hemoglobinas que desaparecen totalmente despus de la decimasegunda semana de la gestacin. Esta hemoglobina tiene gran avidez por el oxgeno a presiones muy bajas y en ambientes tisulares especialmente acidticos. De esta manera, lo ms probable es que la organognesis del embrin se establece idneamente en concentraciones nfimas de oxgeno y ambientes hipxicos notorios. Esta recapitulacin de la vida acutica de los peces a concentraciones muy bajas de oxgeno es patrimonio de las leyes biolgicas de la vida. Ramsey sugiere que la circulacin tero-placentaria completa se establece despus de las primeras 12 semanas. Este debe ser un periodo crtico al final del primer trimestre, cuando los tapones trofoblsticos son abiertos, ocurre la fusin de la decidua parietal y la decidua capsular. Es tentativo especular que el crecimiento fetal se inicia una vez terminada la organognesis, en el momento en que la circulacin placentaria se establece.

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EL TROFOBLASTO COMO UN SENSOR DE OXGENO
Durante la gestacin la hipoxia determina la expresin de mltiples genes implicados en las respuestas biolgicas al embarazo: a. Eritopoyesis. b. Angiogenesis. Inhibidores: endostatina, el fragmento terminal del colgeno XVIII induce apoptosis del endotelio; angiostatina, molcula activada por las elastasas de los macrfagos. c. Metabolismo energtico. d. Apoptosis. Los principales sensores de oxgeno son las hemokinasas y las flavohemoprotenas. Con la hipoxia ellas fosforilan el factor 1-alfa-inducible por la hipoxia (HIF 1-alfa). Incrementan los niveles del factor formando un factor de transcripcin heterodimrico con el traslocador nuclear de aril-hidrocarburos (ARNT). Ambos entran al ncleo y regulan los genes envueltos en la adaptacin a las condiciones hipxicas. La secuencia de estos oxigenes son conocidos como elementos de respuesta a la hipoxia: eritropoyetina, VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular, transportadores de glucosa y enzimas glucolticas. La insulina activa el HIFalfa/ARNT en parte por inhibir la va de las ubiquitinas.

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EL AMBIENTE UTERINO GESTACIONAL

Decidualizacin endometrial
Bajo la influencia de la progesterona las clulas del estroma endometrial aumentan de tamao, adquieren una forma poligonal, con un ncleo vesicular plido y grande y un citoplasma plido que contiene abundante glicgeno y lpidos. Varios tipos de clulas han sido identificadas en la decidua: Las clulas deciduales pequeas. Las clulas deciduales metacromticas. Leucocitos: en el primer trimestre, entre el 26-36% de las clulas del estroma endometrial son leucocitos que expresan el antgeno CD45+, lo cual es caracterstico de macrfagos, linfocitos granulados y linfocitos T. Los linfocitos B, las clulas plasmticas, los polimorfonucleares y las clulas Natural Killer son raras en la decidua del embarazo temprano. La riqueza linfoidea de la decidua, su florida quimiotaxis durante la gestacin, determina la notable plasticidad inmunolgica de la decidua, la cual est matriculada en la tolerancia inmunolgica de la gestacin. Es conveniente comparar a la decidua como el ganglio linftico ms grande de la economa materna y es determinante en el fenmeno de maduracin del linfocito T al remplazar al deprimido timo materno. El embarazo se ha caracterizado por grados variables de atrofia tmica.

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Los granulocitos del estroma endometrial, tambin denominados clulas K o clulas Kornchenzellen, se caracterizan por la presencia de varios grnulos citoplasmticos oxinoflicos y un ncleo pequeo o reniforme. Estn presentes en el estroma del endometrio proliferativo, aumentan en la fase secretoria tarda del ciclo menstrual y alcanzan el nmero mximo durante la decidua del primer trimestre. Inicialmente fueron consideradas como la expresin humana de la glndula metrial de la rata, verstil en la sntesis de relaxina. Actualmente se prefiere llamar a estas clulas linfocitos granulados endometriales.

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Activacin del sistema inmune: un concepto novedoso

Existen dos sistemas inmunes claramente establecidos: El sistema inmune innato o inflamatorio, antes denominado inespecfico, el cual reconoce los patgenos va de receptores TOLL-like ( TLRs), representado por: monocitos-macrfagos (sistema fagoctico monocelular), neutrfilos y clulas Natural Killer. Estos elementos producen las citokinas quimiotcticas y proinflamatorias. Cuando las clulas inflamatorias son activadas producen citokinas que atraen e instruyen los linfocitos del sistema adaptativo para generar respuestas especficas de antgenos por anticuerpos o clulas citotxicas. De esta manera los dos sistemas no son excluyentes, operan al unsono de manera secuencial.

El sistema inmune adquirido, antes denominado especfico. Su actividad determina la inmunidad adaptativa, la cual es aprendida y mantenida por la memoria inmunolgica celular. Las clulas dendrticas, como elemento primordial presentador de antgenos, presenta los patgenos a las clulas T y B. En pocos das se establece inmunidad humoral y celular. La activacin de los linfocitos T expresa mltiples fenotipos. La aparicin en la membrana del CD4+ caracteriza a los linfocitos T Helper o ayudadores. Originalmente se haba simplificado en linfocitos T ayudadores y supresores: CD8+. Sin embargo, este balance simplista est determinado por el tamao del patgeno inoculado. Probablemente esta activacin no es excluyente sino escalonada. La activacin de la respuesta T ayudadora determina un equilibrio entre dos componentes antagnicos: La respuesta TH1, que juega un rol central en la inmunidad celular, la hipersensibilidad retardada, la remocin de clulas tumorales, el rechazo a los trasplantes, la defensa contra parsitos y patgenos intracitoplasmticos. Los productos clsicos de su activacin son: la interleukina 2, el factor de necrosis tumoral y el interfern gama (antes denominado factor activador de macrfagos). La respuesta TH2, que juega un rol central en la inmunidad humoral, elevando la sntesis de anticuerpos y la inmunosupresin de los linfocitos T. Los productos clsicos de su activacin son: interleukina 4, interleukina 5, interleukina 6 e interleukina 13.

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La primera respuesta es proinflamatoria y la segunda antiinflamatoria. El resultado final determina la accin predominante. Este balance est finamente regulado por nuevos actores celulares: las clulas T reguladoras, que expresan CD4+ y CD25+: T reg, las clulas TH3 implicadas en la sntesis de factor de crecimiento tumoral beta (TGF-b), y las clulas Tr1, que producen cantidades muy importantes de interleukina 10. Esta ltima citokina es un producto paninhibitorio de las respuestas inflamatorias. Con la activacin de estos nuevos elementos se modula la inmunorregulacin y la inmunotolerancia. La interleukina-10 tiene mltiples efectos inmunolgicos: Bloquea el interfern gamma, inhibiendo la actividad de los macrfagos. Disminuye la proliferacin de las clulas T, especficas de antgenos. Determina Down-regulacin de los receptores de histocompatibilidad de los macrfagos. Es antiinflamatoria. TGF-b: esta molcula hace parte de una gran familia de sustancias que incluyen las activinas, las inhibinas, la hormona antimulleriana, la folistatina y las protenas morfognicas del hueso. Sus funciones son mltiples:

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Es un factor que induce proliferacin del citotrofoblasto.

Quemoatrayente de fibroblastos. Induce la liberacin de factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Aumenta la sntesis del colgeno. Las mujeres embarazadas expresan en sus neutrfilos y monocitos circulantes marcadores de activacin, sugiriendo que el sistema inmune innato se encuentra activado durante la gestacin. Sin embargo, las clulas Natural Killer, que pertenecen a esta misma rama inmunolgica, se encuentran deprimidas por el efecto de un factor bloqueador inducido por progesterona. Esta misma circunstancia ocurre en el sistema adquirido, hay un elemento de activacin inmunolgica concatenado para expresar una respuesta antiinflamatoria predominante. De esta manera, ambas ramas del sistema se encuentran en momento de inmunoestimulacin, por lo tanto sorprende haber interpretado a la gestacin humana como un momento de inmunosupresin por tantos aos. Durante la gestacin normal predomina la respuesta TH2 sobre la respuesta TH1. Este predominio es responsable en parte de la inmunotolerancia fetal, frenando respuestas alognicas a los antgenos paternos expresados por el feto. La deficiente actividad de repuesta TH1 en la gestacin normal explica la predisposicin materna a exacerbar ciertas infecciones intracelulares: papilomavirus humano, herpes virus, clamidia, entre otras. Las interleukina 12 y 18 son producidas por las clulas dendrticas y los macrfagos activados. Este es un elemento activado del sistema innato en

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la gestacin normal que activa ostensiblemente el sistema adquirido. Cuando la balanza se inclina hacia la actividad de la IL-18 predominan las respuestas TH2, fenmeno propio del embarazo normal. La IL-10, la TFG-b y la prostaglandina E2 inhiben la actividad de la IL-12 en el embarazo normal. Estas ltimas citokinas hiperactivas en el embarazo normal son producidas por el trofoblasto y las clulas inmunes de la placenta y la decidua. El pionero del concepto del balance entre TH1/TH2 fue el Dr. Tom Wegman (14). Muchos inmunlogos consideran estos postulados como obsoletos y soportan esta idea en una condicin simplista y ambivalente. Un argumento importante para rebatir esta teora es que la IL-12 y la IL-18 son respuestas TH1, con mecanismos finales antagnicos y expresin importante de la IL-18 en el embarazo normal. Cada vez nos convencemos ms de que la gestacin humana es paradjica y en muchas situaciones expresa mecanismos caticos.

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te dcadas sobre la doctrina de los trasplantes (15). Sin embargo, hay que adaptarlos al conocimiento moderno para garantizar su supervivencia: Primer postulado: Privilegio inmune del tero. Separacin anatmica del feto de la madre. El tero siempre ha sido considerado como susceptible a las noxas infecciosas. Su recinto es sagrado desde el punto de vista de su esterilidad microbiana. Responde de manera enrgica a la invasin antignica, la cual expresa un fenmeno de inmunotolerancia a consecuencia de los mltiples priming de los antgenos espermticos. Sin embargo, su riqueza esteroidea lo hace supremamente especial. En el endometrio predominan los linfocitos, la decidua es un ganglio linftico colosal, el embarazo se gesta dentro del mismo espesor de una gran cortina linftica que rodea de manera especial las membranas ovulares. Segundo postulado: Anergia antignica del feto. El feto es antignicamente inmaduro. El feto madura progresivamente durante la gestacin sus respuestas inmunolgicas para nacer con un grado variable de proteccin. Existe una barrera funcional y anatmica que asla al feto de las respuestas inmunes maternas. Es tan simptica la barrera placentaria que los linfocitos maternos no entran a la economa fetal, mientras que mltiples linfocitos fetales viajan por toda la economa linftica materna determinando apoptosis de linfocitos maternos. Esta barrera est determinada por el sincitiotrofoblasto,

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Inmunotolerancia fetal
La tolerancia materna del injerto semialognico fetal es un misterio inmunolgico vigente despus de ms de medio siglo de trabajos experimentales que han surgido alrededor de los clsicos postulados de Peter Medawar, en su carisma de filsofo y cientfico. Los postulados de Medawar resisten el embate de los aos y permanecen vigentes; sus estudios y sus premoniciones desarrollaron el avance duran-

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el cual expresa variables de antgenos de histocompatibilidad especiales de baja inmunogenecidad y notable inmunotolerancia, estos son los HLA-G. Tercer postulado: Inmunosupresin materna. La madre puede ser inmunolgicamente indolente. Las respuestas inmunes durante la gestacin no se encuentran paninhibidas. Existen grados variables de modulacin localizada y sistmica. Localmente se encuentra inmunosupresin de las clulas Natural Killer en reas perifricas al tero, quizs las respuestas sean mantenidas. Existe inmunomodulacin sistmica de las respuestas linfocitarias T, activacin asimtrica de la respuesta TH2 y mnima activacin de la respuesta TH1. Esta ltima probablemente sea necesaria, vigente y til en momentos muy especiales del embarazo, como en la implantacin y el parto. Estos elementos no pueden ser contemplados con ojos de inmunosupresin, pues son determinados por fenmenos de inmunoestimulacin de muchas respuestas linfocitarias especiales.

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Catabolismo del triptfano a expensas de la enzima indolamina 2,3 dioxigenasa, que est expresada en la placenta, los macrfagos y las clulas presentadoras de antgenos. Esta enzima depleta el triptfano de la interface materna previniendo la activacin de las clulas T y las clulas NK. Induccin de apoptosis linfocitaria, a expensas del ligando Fas y las protenas B7 de la cascada apopttica.

HIPERACTIVIDAD ESTEROIDEA GESTACIONAL

Actividad progestacional
La progesterona es una hormona esteroidea implicada en gran parte de la bonanza gestacional. Su nombre es muy claro y concreto, quiere decir: pro = en beneficio, gesterona = gestacin. Es una hormona de dimorfismo nico en la especie humana y solamente se produce en el sexo femenino. Sus concentraciones comienzan a elevarse desde el momento periovulatorio y alcanzan concentraciones de 30 ng/ml; muy estables durante las primeras ocho semanas de la gestacin, presentan una disminucin significativa entre la octava y la dcima semana, cuando ocurre la desviacin hacia la placenta, para mantenerse muy elevadas durante el resto del embarazo, hasta la primera semana de puerperio. Como todos los esteroides, tiene efectos ubicuos en toda la economa, es transportada por las globulinas sricas, lo

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Hallazgos modernos que explican la inmunotolerancia fetal

Investigando los mecanismos de la tolerancia fetal, se han encontrado algunos que protegen al feto del rechazo materno; estos incluyen: Expresin polimrfica especial de antgenos de histocompatibilidad especial: HLA-G.

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cual garantiza un efecto sostenido y prolongado, y probablemente sus efectos principales se presenten en el compartimento materno. Probablemente en la vida fetal sea un precursor de esteroides adrenales. Para su sntesis el cuerpo lteo y la placenta utilizan como sustrato el colesterol circulante gracias a los receptores propios para las LDL-colesterol circulante.

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Efectos primordiales de la progesterona

El clsico estmulo sobre la decidualizacin endometrial. El endometrio recibe un efecto trfico por los estrgenos, los cuales ordenada y secuencialmente preparan el nmero de receptores y la respuesta a los progestgenos. Este es un ejemplo de coordinacin e interdependencia de los esteroides sexuales femeninos que se repite en toda la economa. Quizs este argumento elemental es contradictorio a la clsica consideracin del antagonismo estrgenos-progestgenos. La decidualizacin como un proceso de reclutamiento y maduracin celular con intensa actividad secretoria depende fundamentalmente de la preparacin estrognica y el posterior estmulo progestacional. El endometrio decidualizado durante la gestacin adquiere nombre propio: la decidua. Su nombre obedece a su funcin transitoria y autolimitada. La decidua se encarga de la nutricin embrionaria, determina la adecuada

placentacin regulando el grado de profundidad en la invasin trofoblstica y cumple con una funcin nica de proteger el rechazo uterino de los productos de la concepcin. Para esta ltima funcin, se convierte en el mayor ganglio linftico de la economa materna, modula la actividad de todas las clulas T, determina sus respuestas y puede ser vista como el reemplazo materno del timo, el cual entra en grados variables de atrofia por los efectos estrognicos durante la gestacin. La decidua y el hgado al final del embarazo son rganos encargados de activacin extratmica de linfocitos T. La progesterona es notable en los estmulos quimiotcticos para las clulas inmunes de la decidua y el director de orquesta para modular la respuesta final. Otras funciones deciduales son: la armona para garantizar la adherencia de las membranas ovulares, regula el ambiente osmtico de los lquidos intrauterinos, modula la actividad miometrial y es importante como glndula endocrina y paracrina; fabrica niveles importantes de relaxina, prolactina y calcitriol, factores de crecimiento y angiognicos, y todas las protenas asociadas al embarazo. Quiescencia uterina. La progesterona tiene un notable efecto uteroinhibidor. Es la responsable de la hipoactividad sistmica del msculo liso visceral. La hormona modula las concentraciones intracelulares de calcio, bloque y derrota, propiedades intrnsecas al msculo, como su plasticidad. Con el crecimiento fetal y la distensin del msculo miometrial la tendencia funcional es la de aumentar la contractilidad. Este efecto es bloqueado

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por la progesterona para garantizar la viviparidad humana. En muchas especies la cada de la progesterona srica antecede al inicio del parto. Este mecanismo, pregonado por el Dr. Csapo, no ha podido ser confirmado en la gestacin humana, pero recientemente revive el inters sobre la administracin de progesterona para prevenir el parto pretrmino. La misma actividad de la progesterona se repite en otros sistemas: en el tracto gastrointestinal determina retardo en el vaciamiento gstrico, estreimiento por menor actividad motora intestinal, menor tono del esfnter cardial. Estos mecanismos han sido mencionados como sntomas molestos para las gestantes, cuando por lo menos el estreimiento obedece a la necesidad de aumentar la absorcin de nutrientes por el epitelio intestinal y favorecer con esto las grandes necesidades de caloras, vitaminas y minerales, consumidas por el feto en su crecimiento y maduracin. En el tracto urinario altera la motilidad ureteral y aumenta la capacitancia vesical.
Efecto termomodulador. Reconociendo las curvas trmicas durante el ciclo menstrual se ha tratado de asignar un efecto termognico a la progesterona, la cual aparece y se eleva la temperatura corporal en 0,5-0,8 oC. Esto ha servido para reconocer el momento ovulatorio en las parejas infrtiles y como mtodo de planificacin familiar: mtodo sintotrmico.

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Actualmente interpretamos este fenmeno de otra manera. Es reconocido que la temperatura fetal siempre est 1 oC por encima de la materna. El feto es una fbrica de calor. Esto determina un gradiente trmico que debe ser eliminado a travs de la piel materna. Por esta razn, la circulacin cutnea se multiplica durante la gestacin. El efecto de la progesterona consiste en engaar el termorregulador hipotalmico para que trabaje durante toda la gestacin a un tono ms alto, especial para eliminar el calor fetal y evitar el efecto nocivo de sobrecalentar la economa neurolgica fetal.
Efecto analptico. Esto corresponde a la virtud de la progesterona actuando sobre el piso del cuarto ventrculo para aumentar la actividad del centro respiratorio. Es una sustancia analptica porque determina hiperventilacin materna. Esto conduce a grados variables de alcalosis respiratoria que es compensada durante la gestacin con mayor eliminacin del bicarbonato renal.

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La explicacin siempre fue atribuida al efecto de la progesterona a nivel del hipotlamo, sobre el rea preptica. Probablemente a este nivel el esteroide aumenta la sntesis de interleukina-1, como el clsico pirgeno endgeno.

Este efecto biolgico no es determinante para mejorar la entrega del oxgeno a la economa fetal, al contrario, la alcalosis intervellosa disminuye la disociacin de la curva del oxgeno por la hemoglobina. Por dicha razn, aparece una explicacin similar al efecto anterior: el feto es una fbrica de CO2, el cual debe ser eliminado con versatilidad, por lo tanto, la mejor manera es mantener un gradiente qumico importante entre la circulacin fetal y la materna que garantice la rpida eliminacin del gas a travs del endotelio pulmonar materno.

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Efecto inmunomodulador. La progesterona, desde hace ms de 30 aos, ha sido considerada como un inmunosupresor natural por el grupo del Dr. Stites, en California. Sin embargo, la pionera a nivel mundial del estudio experimental sobre los efectos inmunolgicos de la progesterona es la Dra. Julia Szekeres-Bartho, trabajando en Budapest (16). Este grupo identific una protena inmunomoduladora de 34 kilodaltons a la que denominaron factor bloqueador inducido por progesterona (PIBF), que es producido por las clulas deciduales CD56+ y por los linfocitos positivos para receptores de progesterona, bajo el efecto de la progesterona.

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de prevalencia, el 9% de las inmunoglobulinas en mujeres multparas y nulparas son asimtricas, comparadas con el 29% en las mujeres embarazadas sanas y el 3% en las mujeres con abortos a repeticin. Altera el perfil de citokinas producidas por los linfocitos activados, aumenta la IL-3, la IL-4 y la IL-10 y disminuye la IL-2. De esta manera, modula la relacin TH2/TH1. Inhibe la actividad de las clulas Natural Killer deciduales. Este efecto del PIBF es mantenido por controlar la actividad de la IL-12 y disminuir la liberacin de perforinas. Las clulas NK deciduales expresan altos niveles de perforinas y por lo tanto son potencialmente citotxicas; sin embargo, tienen baja actividad citotxica. Estudios in vitro demuestran que las clulas NK obtenidas de embarazos terminados de manera electiva sugieren que el PIBF inhibe la citotoxicidad de las NK va de bloquear la de granulacin y as contribuye a la baja actividad decidual de la NK.
Efecto sedante, analgsico y anticonvulsionante. Todos estos efectos atribuidos a la hormona y sus metabolitos obedecen a efectos nucleares sobre las neuronas y las clulas gliales. Es notorio el efecto de la progesterona aumentando las concentraciones de GABA, lo cual explicara las bondades sobe la irritabilidad neuronal de la progesterona y las modificaciones epilpticas del ciclo menstrual, la gestacin o el puerperio.

Los receptores para progesterona son inducidos en cascadas de up-regulation por los niveles de estrgenos, demostrando de esta manera un efecto coadyuvante entre estrgenos y progestgenos sobre la economa de los linfocitos. Los efectos mediados por el PIBF son: Aumenta la sntesis de inmunoglobulinas asimtricas. Estos anticuerpos asimtricos son producidos por los linfocitos B, y se comportan como bloqueadores. La estructura asimtrica es lograda por un grupo de oligosacridos ricos en manosas que se presentan en las regiones Fab de las inmunoglobulinas. Debido a su glicosilacin asimtrica no activan las funciones efectoras: fijacin del complemento, fagocitosis y citotoxicidad. Sin embargo se unen al antgeno, actuando como anticuerpos bloqueadores que enmascaran los antgenos fetales. En un estudio

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Se han descrito efectos anestsicos cuando se administra por va del lquido cefalorraqudeo. Los efectos analgsicos son atribuidos a la propiedad de aumentar el tenor endgeno de opiceos.

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La implantacin rescata el cuerpo lteo de la apoptosis, resultando en el mantenimiento y la continuidad del endometrio decidualizado. El cuerpo lteo sintetiza progesterona a expensas del colesterol materno circulante y la hormona es liberada a la circulacin tero-ovrica para impregnar la decidua del efecto deseado.
Desviacin lteoplacentaria. A partir de la octava semana el gobierno endocrino del embarazo lo comienza a tomar la placenta. En este lapso transicional de la derivacin endocrina ocurre un discreto fenmeno de insuficiencia de progesterona que puede ser gnesis de abortos. La placenta comienza a sintetizar de manera exclusiva concentraciones importantes de progesterona desde la decimosegunda semana.

Fuentes de progesterona
El cuerpo lteo gestacional. La luteinizacin del folculo dominante posterior a la ovulacin determina la formacin del cuerpo lteo, reloj biolgico endocrino plvico que est destinado a sobrevivir durante doce das cuando habitualmente sobreviene un fenmeno apopttico agudo denominado luteolisis. Sin embargo, cuando ocurre fertilizacin del gameto, existe una serie de mensajes probablemente paracrinos que conducen a la supervivencia del cuerpo lteo, apareciendo el cuerpo lteo gestacional.

La persistencia del cuerpo lteo est destinada a mantener una secrecin endocrina muy importante durante las primeras doce semanas del embarazo. La progesterona ovrica sintetizada exclusivamente durante las primeras ocho semanas del embarazo garantiza la continuidad idnea del mismo. Los factores que detienen la apoptosis probablemente sean citokinas proinflamatorias, y en las ovejas es el interfern gamma. En los humanos siempre se ha atribuido esta funcin a la gonadotropina corinica, pero a las concentraciones periimplantatorias de esta glicoprotena es muy dudoso un efecto luteotrpico importante.

El destino final del cuerpo lteo, necesariamente como un rgano transitorio, es la infiltracin de lipofuscinas y la luteolisis, que termina formando un tejido cicatricial denominado cuerpo candicante. Es factible que algunas clulas intersticiales del rgano sobreviven a la apoptosis y pueden ser sitio de sntesis de concentraciones importantes de relaxina y factores antinatriurticos por el resto de la gestacin. Este punto no est confirmado, es especulativo, pero explica por qu el ovario materno mantiene una importante actividad endocrina durante el resto de la gestacin.
La progesterona placentaria. La placenta es un rgano endocrino complejo. Es eminentemente fetal, su nico componente materno es la sangre materna que llena el espacio intervelloso. Curiosamente, es un rgano multi-

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funcional transitorio y mudable. Evolutivamente representa una memoria colosal de todos los mensajes qumicos fabricados en el escalonamiento filogentico de todas las especies. Es tan verstil en su enorme capacidad incretora que puede producir absolutamente todos los pptidos, protenas y esteroides de cualquier rgano de la economa materna. Produce factores hipotalmicos, neurotransmisores, factores de crecimiento, esteroides, citokinas, entre otros. De esta manera, la placenta contiene la informacin genmica del cerebro, de los linfocitos, del endotelio y de cualquier glndula de secrecin interna. Quizs la nica excepcin es que hasta ahora se desconoce si la placenta es capaz de sintetizar hormonas tiroideas. Resumiendo, como rgano endocrino la placenta realiza las siguientes funciones: Sintetiza hormonas que son entregadas indiscriminadamente al compartimento materno y fetal. Produce hormonas utilizando precursores maternos y fetales: estriol, calcitriol. Transporta hormonas entre los compartimentos maternos y fetales: T3, T4, progesterona. Degrada hormonas que pueden alterar la funcin endocrina fetal, protegiendo al feto de las hormonas maternas: insulinasas placentarias, aromatasas para bloquear efectos andrognicos, deiodinasas, deshidrogenasas que degradan el cortisol.

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Sirve como blanco de hormonas para regular mecanismos de transporte. Con respecto a la sntesis de progesterona placentaria, sta es producida por el sincitiotrofoblasto desde el colesterol materno que es transportado por las LDL. La placenta necesita del sustrato materno, ella no sintetiza colesterol. La cantidad de progesterona producida por la placenta es independiente de la viabilidad fetal. El sincitiotrofoblasto es rico en mitocondrias tubulovesiculares, con la riqueza enzimtica suficiente para producir la progesterona. Por su lipofilicidad la progesterona circula libremente entre el compartimento materno y el fetal. El efecto clsico atribuido a la progesterona sobre el feto de servir de sustrato para la sntesis de hormonas adrenocorticales por la zona fetal de la suprarrenal.

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El hiperestrogenismo materno: la expresin mxima y ltima de la unidad fetoplacentaria

Existen cuatro estrgenos: estrona (E1), estradiol (E2), estriol (E3) y estetrol (E4). El ltimo parece exclusivo de la economa fetal, al ser metabolizado el estriol por el hgado fetal. La actividad estrognica sumada de cada uno de ellos es lo que se ha llamado estrgenos conjugados. Durante la gestacin los niveles sricos de E1, E2 y E3 aumentan 10, 100 y 1.000 veces en su actividad circulante, respectivamente. Cmo desconocer que la gestacin humana es un experimento mximo de hiperactividad estrognica!

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El estriol es producido en grandes concentraciones como un modelo nico en la economa humana de comunicacin entre rganos. La placenta es incapaz de sintetizar de nuevo estriol sin precursores fetales. Sus niveles son mximos cuando es mximo el bienestar fetal. La maquinaria enzimtica de la placenta es incompleta para producir estrgenos a partir del colesterol. Por esta razn completa su maquinaria en un sistema de interaccin cooperativa que es lo denominado unidad fetoplacentaria por el Dr. Egon Discfulaszy desde la dcada de los sesenta (17).

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De esta manera se comunican la hipfisis fetal, la suprarrenal fetal, el hgado fetal y la placenta. Recordemos que la zona fetal es un rgano especializado y nico del sistema incretor fetal que desaparece alrededor del tercer mes posnatal. Es un sistema endocrino especfico del feto sin equivalente en la vida adulta, transitorio para este momento de la vida humana. La zona fetal hace parte de un grupo especial de glndulas de secrecin interna de la economa fetal.
La unidad fetoplacentaria desconoce los mecanismos de retroalimentacin negativa. Es un sistema que no ostenta frenos de los productos sobre los sustratos, por lo cual se conoce como un sistema clsico multiplicador de sus respuestas en un sistema de retroalimentacin positiva permanente. Es un sistema con unidireccionalidad desde el feto hacia la madre. El estriol como producto final es liberado hacia el torrente circulatorio materno para cumplir sus efectos en la economa materna. Las concentraciones de estriol que pudieran escapar hacia el lado fetal probablemente sean queladas por la alfa-fetoprotena para evitar la feminizacin de reas cerebrales sensibles a estas hormonas. Pasos biolgicos:

Caractersticas de la unidad fetoplacentaria

Un clsico sistema de comunicacin entre rganos. Su producto final es resultado de mensajes tpicamente hormonales que, viajando por el torrente circulatorio fetal, encuentra en el sincitiotrofoblasto las enzimas necesarias para su producto final.

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Es necesario comunicar mensajes qumicos que provienen desde el trofoblasto (gonadotropina corinica) o desde la hipfisis fetal (ACTH o alfa-MSH) como los factores trficos para la suprarrenal fetal. Bajo estos estmulos la zona fetal de la suprarrenal produce concentraciones muy importantes de un andrgeno: dehidroepiandrosterona, que liberado a la circulacin es sulfatado por el hgado fetal para luego ser entregado al sincitiotrofoblasto de la vellosidad corial para aromatizarlo y producir el producto final: el estriol.

Zona fetal de la suprarrenal Sulfatacin heptica

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Aromatizacin placentaria Efectos perifricos maternos

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Efectos maternos de los estrgenos

Los estrgenos son hormonas ubicuas que tienen efectos sobre todos los rganos de la economa materna. Los receptores clsicos son intracelulares, por lo cual modulan la transcripcin gentica. Sin embargo, en algunos sistemas pueden determinar efectos sobre la membrana celular y adicionalmente regulan la capacidad antioxidativa celular de las mitocondrias. Sus efectos son clsicos sobre la glndula mamaria, el hueso, la piel, el hgado y el metabolismo materno, y son neuromoduladores de la transmisin serotoninrgica, regulando el nimo y la euforia materna. Solamente vamos a enumerar algunos efectos de los estrgenos que son cumplidos para alterar la hemostasia gestacional en beneficio fetal. Son hormonas capaces de desreprimir sistemas nucleares para alterar la expresin genmica y proteonmica de los tejidos.
Activacin endotelial, bonanza de vasodilatadores. Los estrgenos actuando sobre los endotelios aumentan de manera ostensible la sntesis de vasodilatadores e hiperactiva la sintasa del xido ntrico endotelial, desreprimiendo dicho gen, por lo cual el endotelio aumenta el tenor de vasodilatadores.

Durante la gestacin hay gran sensibilidad a los vasodilatadores, aumenta el tenor de los tres vasodilatadores clsicos: xido ntrico, prostaciclina y cannabinoides endgenos (representados por la amandamida). Los tres vasodilatadores probablemente sean modulados por el ambiente hiperesteroideo durante la gestacin y responden en tercios iguales por su efecto vascular, que ha sido referido de manera clsica como un estado gestacional de resistencia a los vasoconstrictores circulantes a consecuencia del exceso de vasodilatadores.
Maduracin del sincitio miometrial. Es la base biolgica del triple gradiente descendente del miometrio durante el parto. La consecuencia atribuida a los estrgenos es la de aumentar la expresin de las connexinas intercelulares como las molculas propias de las uniones intercelulares tipo gap. Expresin del receptor para el gen de la oxitocina uterina. La funcin notable de la oxitocina liberada en grandes concentraciones despus del reflejo de Fergusson determinado por el expulsivo fetal es la hemostasia uterina posparto. Remodelacin de la circulacin uteroplacentaria. Si el efecto ms notorio de los progestgenos era sobre la economa decidual inmune, en la primera oleada de migracin trofoblstica hacia la octava semana, cuando los antgenos trofoblsticos eran presentados al sistema inmune materno, el efecto ms importante de los estrgenos es consolidar la placentacin mediante la adaptacin de las arterias espirales a la placenta hemocorial. Curiosa-

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mente, siempre hemos visto que la economa es modulada primero por los estrgenos y despus por los progestgenos. En este caso en particular es diferente probablemente porque la unidad fetoplacentaria comienza a funcionar cabalmente despus de la semana catorce, cuando debe establecerse la placentacin en toda su dimensin. Las 120 arterias espirales que llevan la sangre a la placenta padecen una adaptacin nica consistente en un proceso de pseudo vasculognesis. Esta remodelacin consiste en reemplazar todos los componentes de la pared vascular por un nuevo componente: el trofoblasto endarterial, que adopta un fenotipo endotelio-like. Este proceso debe cumplirse en aproximadamente el tercio interno del miometrio, y se caracteriza por ocurrir desde el centro de la placenta hacia la periferia, para finalizar por cierto grado variable de reemplazo del endotelio de las venas endometriales. Las arterias espirales antes de la gestacin son conocidas con el nombre de helicinias o helicoidales, por su trayecto tortuoso, por su gran vasorregulacin. Son intensamente vasoconstreidas durante la menstruacin en las pacientes dismenorreicas, dada su caracterstica funcional de ser verdaderas arterias musculares. La placentacin humana se caracteriza por alejar de manera importante el endotelio materno de las vellosidades coriales. Ellas s portan endotelio fetal. Entre ms distante est el endotelio materno del fetal la placentacin es ptima.

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Las tres capas vasculares de las arterias espirales desaparecen: la ntima o endotelial, la tnica media o muscular, y la adventicia. El endotelio es reemplazado por el trofoblasto migratorio endarterial proveniente del citotrofoblasto columnar, el msculo liso desaparece y las arterias pierden su contractilidad; igual fenmeno curre con la inervacin autonmica de la adventicia. Los vasos son reemplazados por sacos flcidos con cuatro veces ms dimetro y capacidad, que los hace semejantes a dilataciones pseudo aneurismticas. El trofoblasto ingresa a la pared vascular por mecanismos de intravasacin, desde la periferia hacia el centro, previa invasin inflamatoria de la pared vascular, para que las clulas Natural Killer se encarguen de la destruccin de la pared vascular y de esta manera el trofoblasto exprese el pleomorfismo camalenico de comportarse con virtudes invasivas y endoteliales. Los estrgenos activan el sistema inmune innato y favorecen la expresin trofoblstica de renina de alto peso molecular para que el trofoblasto adopte el fenotipo endotelial.
Contractilidad miocrdica. Los estrgenos a nivel miocrdico desreprimen el gen de la Miosin-Kinasa de cadena pesada. De esta manera, al final del embarazo la contractilidad miocrdica est aumentada. Esto invariablemente se refleja en mayor gasto cardaco, que redunda en mayor perfusin placentaria.

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Efectos sobre la conducta y el nimo materno
Expresin de transportadores de agua en el tbulo renal. El embarazo se caracteriza por la gran demanda de agua corporal. El desarrollo fetal y los mecanismos adaptativos vasculares necesitan una adecuada retencin hdrica. El embarazo es un estado especial de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica. La osmolaridad plasmtica disminuye en 10 mOsm/L, y el osmorreceptor localizado en el rgano vasculoso de la estra terminal mantiene una somnolencia discreta que le impide frenar la sntesis de ADH, la cual se sigue produciendo en las mismas concentraciones de la mujer no embarazada, con la diferencia de que el tbulo colector es preparado por los estrgenos para desarrollar una mayor sensibilidad a la hormona, pues aumenta la expresin del gen para la aquaporina-2, incrementando la densidad de los canales apicales transportadores de agua. Resumiendo, el efecto estrognico es sobre el tbulo, y el efecto sobre el osmorreceptor es atribuido a la gonadotropina corinica o a la relaxina. Activacin del sistema inmunolgico innato. Este concepto nuevo ha sido atribuido a un efecto de los estrgenos a travs del VEFG o la gonadotropina corinica sobre los macrfagos residentes. Parece que la descamacin trofoblstica de fragmentos celulares vesiculosos del sincitio activa el sistema inmune monocelular.

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Hiperaldosteronismo secundario
El embarazo es un momento biolgico de hiperaldosteronismo secundario. Los estrgenos aumentan la sntesis heptica de angiotensingeno, las clulas yuxtaglomerulares acrecientan la sntesis de renina, se incrementan las angiotensinas, y por ende, en conjunto con el sustrato mayor de progesterona, crece la aldosterona, diez veces por encima de los valores pregestacionales. La hiperactividad de la aldosterona responde por la retencin de 900 mEq de Na al final de la gestacin. Curiosamente, en la mujer no embarazada la retencin de 400 mEq dispara un mecanismo de escape a la aldosterona, al parecer secundario a factores natriurticos auriculares, el cual frena una mayor retencin de sodio. Este rebote o resistencia al efecto de la aldosterona est ausente durante la gestacin. Tambin curiosamente, la progesterona ocupa el receptor para la aldosterona tubular, determinando un efecto antialdosterona, que explica por qu este hiperaldosteronismo no se acompaa de hipokalemia. Actualmente se ha atribuido notable efecto a la aldosterona sobre la remodelacin miocrdica. Esta hormona aumenta la fibrosis del miocardio, evitando la relajacin diastlica. Probablemente este efecto del exceso de aldosterona est bloqueado durante la gestacin por las altas concentraciones de relaxina que modulan actividades de las gelatinasas y las metaloproteinasas de la matriz vascular.

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LECTURAS reCOmendAdAS
Existen excelentes monografas dedicadas a profundizar todos los tpicos referentes a la fisiologa del embarazo. Para una descripcin enciclopdica sistema a sistema es clsico el libro del profesor FranK Hytten, quien no fue el editor de la ltima edicin. Con respecto a la fisiologa renal, son determinantes las contribuciones del profesor Lindheimer. Adicionalmente recomendamos

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los trabajos sobre inmunologa del profesor Manyonda y fisiologa endocrina de Kacsoh. Chamberlain G, Broughton-Pipkin F. Clinical Physiology in Obstetrics. [Foreword by Frank Hytten]. Blacwell Science. 3nd edition. 1998: 510. Kacsoh B. Kacsoh B. New York: McGraw-Hill; Endocrine Physiology 2000. Lindheimer M, Conrad K, Karumanchi SA. Renal Physiology and disease in pregnancy. In: Halpern Rj and Herbert SC, editors. Seldin and Giebisch The Kidney: Physiology and Pathophysiology. 4th ed. New York: Elsevier; 2008: 2239-2398. Manyonda I. The immunology of human reproduction. London: Taylor and Francis; 2006. Mor G. Immunology of pregnancy. Landes Bioscience; 2006.

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