REPBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA.

ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS CTEDRA DE INMUNOLOGA

PROF. MARA GIUFFRIDA DE M. PROF. TITULAR

CONCEPTOS BSICOS
MHC: MHC :

Major Complex Histocompatibility

Es un grupo de genes estrechamente ligados y muy polimrficos, descubierto por su implicacin en el rechazo o aceptacin de transplantes o injertos de tejidos u rganos (ubicado en el brazo corto del cromosoma 6 de humanos). Codifican molculas de MHC que intervienen de un modo central en el desarrollo de las respuestas inmunes especficas (humoral y celular). Las molculas MHC juegan un papel esencial en el reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T (tanto los colaboradores, Th, como los citotxicos, Tc). Prof. Mara Giuffrida de M.

ESTRUCTURA DEL MHC CLASE I

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ESTRUCTURA DEL MHC CLASE II

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MOLECULAS MHC CLASE I y II

MHC Clase I:

- Se expresa en cualquier clula. - Presenta pptidos a linfocitos T CD8+

MHC clase II:

- Se expresa solo en CPA (clulas presentadoras de antgenos). - Presenta pptidos a linfocitos T CD4+

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ORGANIZACIN GENMICA DEL MHC

Class II regin
DP DM DQ DR

Class I regin
B C A

Human
K M A E D L

Mouse
DYA DQ DQA1 DQA2 DQB1 DQB2 DR DRA DRB1 DRB2 DRB3 A

Cattle
DYB DIB DNA DOB B C TEL
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CENTR

POLIMORFISMO DEL HLA

En cada especie, existe una enorme diversidad de alelos diferentes para cada locus del complejo MHC; es el complejo de genes ms polimrfico de los vertebrado. Los aminocidos variables entre las distintas versiones allicas se localizan en la hendidura que sirve para unirse al pptido. Esto parece sugerir que son precisamente estas diferencias allicas las responsables de las diferencias observadas en la capacidad de diversas versiones de molculas MHC de responder a determinados pptidos y no a otros.
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GENES QUE CODIFICAN MHC

Seleccin balanceante y polimorfismo
El elevado polimorfismo y redundancia de los genes MHC permite presentar una mayor diversidad de pptidos antignicos.
Pptidos

MHC

Genes MHC

BoLA-A

BoLA-B

BoLA-C

DR

DR

DQ

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FUNCIONES DEL MHC

Juegan un papel esencial en el reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T (tanto los colaboradores, TH, como los citotxicos, TC). El juego particular de molculas MHC de cada individuo influye sobre el repertorio de epitopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH. Por ello, la capacidad de respuesta frente a los patgenos y los fenmenos de autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotacin concreta de alelos del complejo MHC.
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ASOCIACIN MHC Y ENFERMEDAD

La susceptibilidad a una gama de enfermedades est asociada a los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad y a sus productos fenotpicos (antgenos HLA). El gran polimorfismo de los genes han permitido asociar cada vez ms los sistemas genticos y sus productos a la susceptibilidad y/o resistencia a enfermedades. La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una poblacin es que tiende a protegerla frente a agentes infecciosos, ya que ampla la variedad de antgenos que se pueden reconocer. Cuando el polimorfismo disminuye, aumenta el riesgo de enfermedades infecciosas en la poblacin.
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ASOCIACIN MHC Y ENFERMEDAD

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HLA Y RIESGO RELATIVO DE ENFERMEDADES

Enfermedad
Espondilitis anquilosante Sndrome de Goodpasture Hemocromatosis hereditaria Diabetes Mellitus insulino dependiente Esclerosis Mltiple Miastenia Grave Narcolepsia Sndrome de Reiter Artritis reumatoide Sndrome de Sjgren Lupus eritematoso sistmico

Alelo HLA relacionado

B27 DR2 A3/B14 DR4/DR3 DR2 DR3 DR2 B27 DR4 Dw3 DR3

Riesgo relativo
90 16 90 20 5 10 130 37 10 6 5
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CONCEPTOS BSICOS: PROCESAMIENTO Y PESENTACIN DE ANTGENOS

Procesamiento antignico antignico: : degradacin del antgeno proteico dentro de una clula hasta pptidos pequeos. Presentacin antignica: asociacin de algunos pptidos degradados dentro de la clulas con las molculas MHC tipo I II para ser presentados a los Linfocitos T.
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QU ES LA PRESENTACIN DE ANTGENOS?
Es el proceso mediante el cual los antgenos proteicos son procesados, generando pptidos que bajo la forma de complejos con el MHC se expresan en la superficie celular, lo que promueve la interaccin con el linfocito T.
Antgeno (protena) (protena) Clula presentadora Complejo MHC MHC-pptido linfocito T

Generacin

presentacin de antgenos
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MECANISMO DE PRESENTACIN DE ANTGENOS

Hay dos clases de MHC que presentan pptidos de distintos compartimientos celulares y promueven la interaccin con los diferentes tipos de linfocitos T. El MHC-I en clulas nucleadas o clulas blanco a los linfocitos TCD8+ y blanco y MHC-II en CPA a los linfocitos TCD4+
Linfocito T citotxicos

CTL
MHC clase I

TCR ()
MHC clase II

TH

Linfocitos T colaboradores

CD8

CD4
1. Clulas dendrticas 2. Macrfagos 3. Linfocitos B

Clulas blanco

CPA

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RUTAS DE ENTRADA DEL ANTIGENO

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ANTIGENOS EXGENOS Y ENDGENOS

Dependiendo del sitio donde se repliquen los microorganismos va a ser la va de presentacin a utilizar. Extracelulares
Medio Interno Epitelio Epitelio

Intracelulares
Vacuolas Citoplasma

E. coli Streptococcus Staphylococcus Neisseria Candida Entamoeba Filaria

E. coli Streptococcus Staphylococcus Neisseria Candida Giardia Trichomonas Enterobius

Chamidia Listeria Salmonela Mycobacterium Leishmania Toxoplasma Tripanozoma

Rickettsia Plasmodium Trypanosoma Adenovirus Rotavirus VSR Herpes

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ANTIGENOS ENDOGENOS (INTRACELULARES)

Son protenas residentes en el citoplasma de la CPA clula blanco derivadas de molculas propias por infeccin intracelular de virus (Ag citoslicos), algunas bacterias y protozoos intracelulares (Ag intracelulares que se multiplican en vacuolas).
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ANTIGENOS EXGENOS (INTRACELULARES)

Antigenos Intracelulares

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ANTIGENOS EXGENOS (EXTRACELULARES)

Son protenas extracelulares internalizadas mediante receptores especficos de la membrana celular en fase fluda, a travs de vesculas, por procesos de endocitosis, pinocitosis fagocitosis.
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ANTIGENOS EXGENOS (EXTRACELULARES)

Antigenos Extracelulares

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RECONOCIMIENTO DE ANTGENOS: LINFOCITO TT- MHC I

MHC I presentan pptidos intracelulares citoslicos propios o no propios (virales) a los linfocitos TCD8+. Los pptidos presentados en el MHC I derivan del procesamiento citoslico.
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RECONOCIMIENTO DE ANTGENOS: LINFOCITO TT- MHCMHC-II

MHC II presentan pptidos extracelulares que captados por las CPA (clulas presentadoras de antgenos) por endocitosis a los linfocitos TCD4+. Los pptidos presentados al MHC II derivan del procesamiento endosmico.
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MOLCULAS DE INTERACCIN MHCMHC-LINFOCITO T

Correceptores, molculas accesorias y coestimuladores de los linfocitos T

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PROCESAMIENTO ANTIGNICO: DOS RUTAS DIFERENTES Ruta citoslica: las molculas MHCMHC-I se unen a pptidos propios, y en caso de infeccin se unen a pptidos endgenos derivados del patgeno (virus, antgenos tumorales): Procesamiento citoslico del antgeno. antgeno. Ruta exgena o endoctica: las molculas MHC MHC-II se unen a pptidos derivados de antgenos exgenos (ej. microorganismos extracelulares) introducidos por endocitosis fagocitosis, y microorganismos intracelulares endocitados que se replican en vacuola cidas: Procesamiento endosmico del antgeno. antgeno.
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PROCESAMIENTO CITOSOLICO Los antgenos endgenos se degradan en el citoplasma de la clula enferma en el proteosoma, que es un complejo hueco multicataltico formado por 4 anillos, cada uno con 7 subunidades.

Luego estos pptidos son llevados al RE por protenas transportadoras llamadas TAP.
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PROCESAMIENTO CITOSLICO

Via citoslica.ppt

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PROCESAMIENTO CITOSLICO
Las molculas de MHC de clase I presentan pptidos provenientes del citosol
Las protenas citoslicas se degradan en fragmentos (pptidos) en el proteosoma, un clomplejo compuestos por varias proteasas. Los pptidos generados estn inaccesibles a la molcula de MHC unida al TAP (protenas trasportadoras de pptidos desde el citosol) El transporte mediado por el TAP acerca el pptido a la molcula de MHC. Cuando el pptido adecuado se presenta, la hendidura se cierra, y la molcula de MHC es exportada

TAP-1 TAP-2

LMP2, LMP7, LMP10

proteosoma

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DESCRIPCIN DEL PROCESAMIENTO CITOSLICO

La cadena de MHC-I se une parcialmente a la calnexina (Cx) que es desplazada por la microglobulina 2 El complejo MHC I:2m es liberado de la Cx y se une a un complejo protena chaperonina (calreticulina y tapasina) y al TAP-1 El transportador TAP libera un pptido que se une al MHC-I y completa su plegamiento. El MHC-I totalmente plegado es liberado desde TAP-1 y exportado La molcula MHC-I con el pptido unido es liberado a la superficie de la clula

TAP-1 TAP-2

LMP2, LMP7, LMP10

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EJEMPLO DE MICROORGANISMOS INTRACELULARES (VIRUS)

Microorganismo
Virus
Virus poliomelitis Virus de la gripe Virus de la rabia Virus del herpes simple Virus de la hepatitis B Virus del Eipsten-Barr Virus de la inmunodeficiencia humana Inhibe sntesis proteica celular (tropismo: motoneuronas de asta anterior de mdula sea) Inhibe sntesis proteica celular (tropismo: clulas epiteliales celacas). Inhibe sntesis proteica celular (tropismo: nervios perifricos). Inhibe sntesis proteica celular (afecta clulas inmunitarias). CTL actan sobre hepatocitos infectados. Infeccin aguda (tropismo: linfocitos B). Infeccin latente: estimula proliferacin clulas B Destruccin de clulas TCD4+.
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Mecanismo de patogenicidad

PROCESAMIENTO ENDOSMICO Los antgenos exgenos endocitados quedan en una vescula membranosa y viajan a travs de los compartimentos de la ruta endoctica desde los endosomas tempranos a los tardos donde hay hidrolasas cidas que degradan el antgeno. Estos pptidos se encuentran con la molcula MHC-II en el compartimento endosmico.
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PROCESAMIENTO ENDOSMICO
El antgeno es colocado en vesculas intracelulares La acidificacin de vesculas activa proteasas para degradar antgenos en fragmentos peptdicos Las vesculas que contienen fragmentos peptdicos se fusionan con vesculas que contienen MHC-II El pptido unido es transportado por MHC-II a la superficie celular

Endosoma temprano Endosoma tardo Lisosoma

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PROCESAMIENTO ENDOSMICO

Las cadenas alfa y beta se ensamblan en forma inestable en el RE y estn asociadas con la cadena invariante Ii. La cadena invariante Ii evita que se capturen ppticos a nivel del RE Ag de clase II. La cadena Ii es degrada en los compartimentos cidos de la ruta endosmica, quedando el fragmento CLIP. El CLIP es desplazado por HLA-DM que permite la entrada de los ppticos al surco MHC estabilizando el complejo.

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PROCESAMIENTO ENDOSMICO
FUNCIONES DEL HLAHLA-DM
Causa disociacin del CLIP de la hendidura de unin a pptido de MHC-II. Estabiliza y previene la degradacin del MHC-II vaco. Facilita la unin del fragmento de antgeno al bolsillo abierto y estabilizado

HLA-DM.ppt

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EJEMPLO DE MICROORGANISMOS EXTRACELULARES Microorganismo Bacterias Extracelulares

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes (grupo A) Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Vibrio cholerae Clostridium tetani Neisseria meningitidis Corynebacterium diphtheriae
Inflamacin producida por toxinas. Produccin de CK por clulas T inducida por enterotoxinas. Inflamacin aguda: toxinas (streptolisina O). Inflamacin aguda: componentes de pared celular (neumolisina). Toxinas que actan sobre epitelio intestinal. LPS estimula secrecin de CK. La toxina del clera acta sobre clulas epiteliales intestinales y aumenta AMPc. La toxina tetnica se une a placa terminal motora de uniones neuromusculares. Produce endotoxina que causa inflamacin aguda y enfermedad sistmica. Accin de toxina diftrica sobre sntesis de protenas.
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Mecanismo de patogenicidad

EJEMPLO DE MICROORGANISMOS INTRACELULARES PROCESADOS POR VA ENDOSMICA (Bacterias y hongos) Microorganismo Bacterias intracelulares
Micobacterias Activacin de Macrfagos granulomatosa y destruccin tisular. Inflamacin

Mecanismo de patogenicidad

Listeria monocytogenes Legionella pneumophila

La listeriolisina lesiona las membranas celulares. La citotoxina produce citlisis y causa lesin e inflamacin pulmonar.

Hongos
Candida albicans Aspergillus fumigatus Histoplasma capsulatum
Se une a protenas del complemento. Invasin y trombos de vasos sanguneos necrosis isqumica y lesin celular. Inflamacin granulomatosa.
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LAS RUTAS DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACIN EN LA RESPUESTA INMUNE: DEFINEN EL TIPO DE RESPUESTA

Captacin o sntesis de Ag Procesamiento Antignico Funciones efectoras de linfocitos T

Presentacin de Ag asociados a MHC-II a linfocitos T colaboradoras TCD4+ Macrfago

Th1
Activacin de Macrfagos destruccin de Ag fogocitado Citocinas

Ag intracelular endocitado

Th

Ag extracelular

Th2

Secrecin de Ac por clulas B: unin del Ac al Ag

Presentacin de Ag citoslicos asociados al MHC-I a linfocitos TCD8+

Ag sintetizado endgenamente

Lisis de la clula diana que expresa el antgeno

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NO HAY PERFECCIN SIN ESFUERZO. LOS MEDIOCRES JAMS COSECHAN ROSAS POR TEMOR A LAS ESPINAS.

JOS INGENIEROS