TRATAMIENTO

FARMACOLGICO:

ANALGSICOS

NO

OPIOIDES.

INTERACCIONES

FARMACOLGICAS. Dr.SebastiVidela1,Dra.MariaVictriaRibera2
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FarmaclegClnic.VocaldeSocietatCatalanadeDolor Cap de la Unitat de Dolor. Hospital Vall dHebron, Universitat Autnoma de Barcelona. Vocal

deSocietatCatalanadeDolor. Losobjetivosdocentesdelaclasesonrepasar: 1. los frmacos analgsicos no opioides [paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs),ciertosantidepresivosyciertosanticonvulsivantes]utilizadoseneltratamientodel dolor, 2.losconceptosdeinteraccinfarmacolgica, 3.lasinteraccionesfarmacolgicasmsfrecuentesenlasquelosanalgsicosnoopioidesestn implicados. Nota: Este documento pretende ser unos apuntes. Estos apuntes se han de completar con las lecturasrecomendadas.

ndice: pgina Introduccin ............................................................................................................................. 3 1.ANTIINFLAMATORIOSNOESTEROIDEOS ............................................................................ 3 1.1ClasificacindelosAINEs ..................................................................................... 4 1.2Mecanismodeaccin ........................................................................................... 5 Enzimacicloxigenasa ...................................................................................... 5 1.3FarmacocinticadelosAINEs(generalidades) .................................................... 6 1.4Accionesfarmacolgicasconintersteraputico ............................................... 6 1.5ActividadanalgsicadelosAINEs ........................................................................ 7 1.6Reaccionesadversas ............................................................................................. 8 2.ANTIDEPRESIVOSYANTICONVULSIVANTESCONACCINANALGSICA....................... 10 2.1Clasificacin ........................................................................................................ 10 2.2Mecanismodeaccin ........................................................................................ 11 2.3Farmacocintica(generalidades) ...................................................................... 12 2.4Accionesfarmacolgicasconintersteraputico ............................................. 14 2.5Actividadanalgsica ........................................................................................... 15 2.6Reaccionesadversas ........................................................................................... 15 3.INTERACCIONESFARMACOLGICAS ........................................................................... 17 3.1Conceptosgenerales: 3.1.1Interaccinfarmacolgica ........................................................................ 17 3.1.2Tiposdeinteraccionesfarmacolgicas:farmacutica, farmacocinticaofarmacodinmica ................................................... 17 3.1.3Efectoplacebo/efectonocebo................................................................ 18 3.1.4Efectodeseable/efectosindeseables ................................................. 21 Efectoprincipal ................................................................................... 22 Efectocolateral................................................................................... 22 Efectosecundario ............................................................................... 22 Efectoindeseable................................................................................ 22 Reaccinadversa ................................................................................ 22 Reaccinadversagrave....................................................................... 23 Reaccinadversainesperada .............................................................. 23 Acontecimientoadverso ..................................................................... 23 3.1.5Evaluacindecausalidaddeunareaccinadversa ................................. 23 3.2InteraccionesfarmacolgicasdelosAINEs.................................................... 25 3.2.1AINEnoselectivos .............................................................................. 25 3.2.2AINEselectivos(coxib) ........................................................................ 27 3.2.3Paracetamol ....................................................................................... 30 3.2.4Pirazolonas ......................................................................................... 31 3.3Interaccionesfarmacolgicasdelosantidepresivosyanticonvulsivantes conaccinanalgsica ................................................................................... 32 3.3.1Frmacosantidepresivos ..................................................................... 32 3.3.2Frmacosantiepilpticos ..................................................................... 35 Referencias(Lecturasrecomendadas) ............................................................................ 39
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Introduccin Actualmente, la base farmacolgica del tratamiento analgsico est constituida por el paracetamol, el metamizol, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ciertos antidepresivos,ciertosanticonvulsivantesylosopiceos. La eficacia analgsica de algunos antidepresivos (amitriptilina, duloxetina) o de algunos anticonvulsivantes (carbamazepina, topiramato, gabapentina y pregabalina) ha sido demostrada enensayosclnicosyaceptadaensusfichastcnicas,sibiensuusofarmacolgico primario no es como frmaco analgsico. A pesar de haberse convertido en analgsicos de puroderecho,anhayquienlosclasificacomotratamientosanalgsicoscoadyuvantes. Los tratamientos coadyuvantes en analgesia se utilizan para mejorar el control del dolor por parte de los analgsicos. Se entiende como tratamiento coadyuvante aquel frmaco o terapia no farmacolgica sin evidencias de una accin analgsica propia (o no demostrada) que co administrado con los analgsicos contribuye a disminuir el dolor por otros mecanismos (ej.: corticoides...)oamejorarlacalidaddevida(ej.laxantes,rehabilitacin). 1.ANTIINFLAMATORIOSNOESTEROIDEOS(AINEs) Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen uno de los grupos de medicamentos msprescritos.Adems,setratadelgrupodefrmacosmsconsumidocomoautomedicacin ennuestroestado. 1.1ClasificacindelosAINEs Bajo el trmino de AINE se agrupan una serie de frmacos que pertenecen a diferentes familiasqumicasperoquecomparten: 1)elmecanismodeaccin:inhibicindelaenzimacicloxigenasa; 2) las acciones farmacolgicas con inters teraputico: analgsica, antipirtica y antiinflamatoria. Su eficacia relativa para cada una de estas acciones puede variar entre AINEs, es decir, un frmaco AINE concreto puede mostrar ms actividad analgsica que antiinflamatoriaoviceversa;y 3) una actividad analgsica de intensidad leve o moderada, alcanzando un techo analgsico claramenteinferioraldelosanalgsicosopioides.

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La siguiente tabla muestra una clasificacin de los diferentes AINEs disponibles en el mercado. Sehaincluidoelparacetamol#aunquecarecedeaccinantiinflamatoria. AINES:clasificacin,dosis,duracinyefectoanalgsico. Grupofarmacolgico CIDOS Actico Fenilactico Indolactico Pirrolactico Antranlico Enlicos Oxicams Pirazolidindionas Piroxicam Fenibutazona 1020 100200 300600 Diclofenaco Indometacina Ketorolaco cidomefenmico 2575 2576 1530 500 6 8 6 8 4 6 6 8 1224 6 8 68 Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Aspirina 200800 250500 50100 3251000 812 812 68 4 6 +++ +++ ++ +++ +++ ++ ? +++ +++ +++? ++ Frmaco Dosis vo(mg) Duracin (h) Efecto analgsico

Pirazolonas MetamizoloDipirona Propinico Saliclico NOCIDOS Paraaminofenoles INHIBIDORESDELACOX2 Metilsulfonilfenilo Sulfonamida Sulfonilpropanamida *porviaiv Etoricoxib Celecoxib Parecoxib Paracetamol#

3251000

46

+++

3040 200400 4080*

6 8 68 612

++ + +++

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1.2Mecanismodeaccin Tal como se ha comentado, tanto las acciones teraputicas como los efectos adversos derivan de la inhibicin de las cicloxigenasas (COX) del cido araquidnico. Este enzima convierte el cidoaraquidnicodelasmembranascelularesenendoperxidoscclicosinestables,loscuales se transforman en prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina. Por lo tanto, la inhibicin de la COX se traduce en la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (PG), tromboxano A2 (TXA2) yprostaciclina(PGI2). Todos los AINE se unen a las COX de forma reversible, excepto el cido acetilsaliclico (AAS, aspirina)queseunealasCOXdeformacovalenteeirreversible. Enzima cicloxigenasa. Se han descrito 2 isoformas (distintas formas de la misma protena que difierenenlasecuenciadeaminocidos)delaenzimacicloxigenasa:laCOX1ylaCOX2,yest endiscusinlaexistenciadeunaterceraisoforma,laCOX3. La COX1 es constitutiva en todos los tejidos, responsable de los efectos fisiolgicos especialmente en rin y tubo gastrointestinal. Participa en la produccin de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiolgicos tales como: proteccin del epitelio gstrico, mantenimiento del flujo renal, la agregacin plaquetaria, la migracin de neutrfilosytambinseexpresanenelendoteliovascular. La COX1 tiene como funcin la regulacin de la proliferacin de las clulas normales o neoplsicamentetransformadas. La COX2 se expresa tras un insulto inflamatorio, aunque es constitutiva en SNC y rin. Diversos mediadores proinflamatorios (interfern, factor de necrosis tumoral, interleucina1, factores de crecimiento, etc.) inducen la expresin de COX2 en diversas clulas (monocitos, macrfagos, clulas endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estmago, rin, pulmnyciertostejidosafectadosporprocesosneoplsicos). Tienecomofuncinmediarenlosprocesosdeinflamacin. La COX3, isoforma de la COX1, se ha observado una abundante expresin del RNA mensajero de la misma en el crtex cerebral y el corazn en humanos. La inhibicin de esta isoforma podra estar relacionada con el efecto antipirtico de muchos AINEs. Se ha hipotetizado
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que AINEs con efecto analgsico en el sistema nervioso central pero que an desconocemos como actan, como el paracetamol y el metamizol, podran ejercer su efecto antipirtico y analgsico por inhibicin de esta enzima. El paracetamol se incluye entrelosAINE,apesardesupocaaccinantiinflamatoria. El AINE prototipo es el cido acetilsaliclico (AAS, aspirina). La mayora de los AINEs actualmentedisponiblesenelmercadoinhiben(aconcentracionesteraputicas)demanerano selectiva la actividad enzimtica de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor medida la actividad enzimtica de la COX1. Los inhibidores selectivos de la COX2 (tambin conocidos como COXIBs) disponibles no presentan una selectividad total, es decir, muestran cierta selectividadpreferente,aunquenoabsoluta,parainhibirlaCOX2frentealaCOX1. 1.3FarmacocinticadelosAINEs(generalidades) Seabsorbencasicompletamenteporvaoral. Son escasamente afectados por el primer paso heptico, aunque posteriormente son intensamentemetabolizados. Se fijan en proporcin elevada a las protenas y presentan bajos volmenes de distribucin. 1.4Accionesfarmacolgicasconintersteraputico 1)AccinANALGSICA: A nivel perifrico: tras un traumatismo o inflamacin se liberan prostaglandinas. stas aumentan la sensibilidad de los nociceptores a travs de la activacin de los canales inicos (canales de sodio Na,1.8 o Na,1.9) o del receptor TRPV1 (capsaicina). Los AINEs, al inhibir la sntesis de prostaglandinas, impiden la sensibilizacin de los nociceptores. Adems, contribuyen a disminuir la cascada de produccin y liberacin de sustancias que tambin pueden sensibilizar o activar directamente los nociceptores (histamina, bradicinina). A nivel central: han sido propuestos diferentes mecanismos de accin analgsica a nivel central. Entre ellos merece la pena destacar la transmisin glicinrgica de carcter inhibidor y las lipoxinas (mediadores lipdicos). La transmisin glicinrgica de carcter inhibidor puede ser bloqueada por la PGE2, causando un estado de hiperexcitabilidad. La inhibicin de esta prostaglandina revierte el estado de hiperexcitabilidad. Por otro lado,
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Sueliminacinesfundamentalmenterenal.

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ciertas lipoxinas al actuar sobre la microglia tienen un efecto antihiperalgsico. La AAS es capazdegenerarestaslipoxinas. 2) Accin ANTIPIRTICA: se utiliza el AAS, el paracetamol, el metamizol y la indometacina (fiebre tumoral). La fiebre se produce cuando los pirgenos (citocinas, toxinas, etc.) provocan la sntesis de prostaglandinas en regiones hipotalmicas especificas. El efecto antipirticosedebealainhibicindeestasprostaglandinas. 3)AccinANTIINTLAMATORIA:noseconocebienelmecanismo,podranactuarsobrediversos mediadores. 4) Accin ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA: solo es significativa en el caso del AAS, que acetila irreversiblemente la COX1 plaquetaria e impide la formacin del TXA2, que es un mediador importante de la agregacin plaquetaria. Son suficientes dosis de 325 mg cada 72horaso80125mgalda. 5) Accin URICOSRICA: es consecuencia de la inhibicin competitiva (comparten un mismo sistema) del transporte de cido rico desde la luz del tbulo renal al espacio intersticial. Slo ocurre con determinados AINEs (dosis elevadas de salicilatos, fenilbutazona v diclofenaco). 1.5ActividadanalgsicadelosAINEs 1. A dosis teraputicas, Indicados para dolores inflamatorios agudos de intensidad leve o moderada como los dolores articulares, musculares, dentarios, cefaleas de diversa etiologa,dismenorreas. 2. A dosis elevadas, han demostrado tener eficacia en dolores postquirrgicos, post traumticos, en clicos renales, y en las etapas iniciales de los dolores oncolgicos (especialmentedoloresenmetstasisseas). 3. Techo analgsico claramente inferior al de los analgsicos opioides (dolores de intensidad moderadaosevera). 4. No altera los umbrales de percepcin del dolor nociceptivo, aquel que nos permite reaccionaranteunestmulolesivoagudo. Asimismo, no se debe descuidar que la actividad analgsica de los AINEs y de sus efectos adversostambinestrelacionadacon:
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SuselectividadporunauotraCOX. Suconcentracinplasmticaysemivida. VariabilidadgenticadelasCOX.

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VariabilidaddelosenzimasmetabolizadotesdelosAINEs. Interaccionesconotrosfrmacos. Caractersticasdelpaciente.

1.6Reaccionesadversas 1) GASTROINTESTINALES. El mecanismo es doble: local y sistmico, al disminuir el flujo sanguneomucosoporinhibicindeprostaglandinasvasodilatadoras.Lagastroenteropata porAINEpuedepresentarseindependientementedelavadeadministracin. Ocurreprincipalmenteenancianos. Son frecuentes los efectos adversas menores (3040%): pirosis, dispepsia, gastritis, epigastralgia, diarrea, estreimiento. Producen lesiones agudas y crnicas de la mucosa gstrica (15%) a duodenal (5%), induciendo erosiones y lceras objetivadas por endoscopia. La frecuencia de complicaciones hemorrgicas y/o perforaciones se estima en 11,5%. El riesgoaumentasiseasociancorticoidesaanticoagulantes. El ibuprofeno, el diclofenaco y el meloxicam son los menos gastrolesivos; el AAS, el sulindaco, el naproxeno y Ia indometacina se sitan en un nivel intermedio; el ketorolaco, elketoprofenoyelpiroxicamsonlosmsgastrolesivos. La prevencin de las lesiones mucosas se debe hacer en grupos de riesgo y se suele hacer coninhibidoresdelabombadeprotones(omeprazol). 2)RENALES. Toxicidad aguda: en situaciones de compromiso de la perfusin renal, se produce un aumento de la sntesis de prostaglandinas cuyo papel es esencial para asegurar una velocidad de filtracin y un flujo renal adecuados. Los AINE pueden desencadenar diversas nefropatas de carcter agudo, por disminucin del flujo renal (sndrome nefrtico, nefritis intersticial, vasculitis,hipoperfusinrenal). Adems, los AINE favorecen la retencin de sodio y potasio, por lo que pueden provocar edemas,agravarunainsuficienciacardacaounahipertensin. Toxicidad crnica: el consumo prolongado de AJNE puede producir una nefropata intersticial crnica, que desemboque en una necrosis papilar e insuficiencia renal crnica (nefropata por analgsicos), observndose sobre todo con la asociacin prolongada de paracetamol msAAS. LosAINEmsnefrotxicossonlaindometacinayelfenoprofeno.

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3) HIPERSENSIBILIDAD (12%): rinitis alrgica, edema angioneurtico, erupciones maculopapulosas. urticaria, sndrome de StevensJohnson, prpura, sndrome de Lyell, asmabronquialyshockanafilctico. 4) HEMATOLOGICAS: anemia aplsica, trombopenia, agranulocitosis, anemia hemoltica. Son raras e idiosincrsicas. Los AINE que ms las producen son: la fenilbutazona y el metamizol. 5)NEUROLGICOS:tinnitus,sordera,vrtigo,cefalea. 6)HEPTICOS:aumentotransitoriodelastransaminasas,citlisis,colestasis,hepatitis.

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2.ANTIDEPRESIVOSYANTICONVULSIVANTESCONACCINANALGSICA Ciertos antidepresivos y antiepilpticos han demostrado tener actividad analgsica propia, aunque su uso farmacolgico primario no es como frmaco analgsico. Su eficacia analgsica ha sido demostrada en ensayos clnicos y aceptada en sus fichas tcnicas. A pesar de haberse convertido en analgsicos de puro derecho, an hay quien los clasifica como tratamientos analgsicoscoadyuvantes. 2.1Clasificacin En la siguiente tabla, de acuerdo a su ficha tcnica europea, se recogen los antidepresivos y antiepilpticosquehansidoosonutilizadoscomoanalgsicos. Analgesiaaceptadaen lafichatcnica Antidepresivo Antiepilptico

CARBAMAZEPINA SI AMITRIPTILINA DULOXETINA TOPIRAMATO GABAPENTINA PREGABALINA imipramina desipramina nortriptilina

lamotrigina cidovalproico fenitoina oxcarbazepina tiagabina

NO

venlafaxina paroxetina citalopram

bupropion mirtazapina

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2.2Mecanismodeaccin ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina: se considera que la accin analgsica de la amitriptilina est mediada por la potenciacindelasvasserotoninrgicasydelasendorfinasanivelcentral. Duloxetina: Inhibidor de la recaptacin de serotonina y de noradrenalina. Acta impidiendo la recaptacindeestosneurotransmisores(5hidroxitriptamina(serotonina)ynoradrenalina) en las clulas nerviosas del cerebro y la medula espinal. Estos neurotransmisores contribuyen al mantenimiento de un estado de nimo positivo y a la reduccin de la sensacindedolor. ANTIEPILPTICOS: Carbamazepina: Se desconoce el mecanismo de accin exacto por el cual ejerce su efecto analgsico. La carbamazepina inhibe la propagacin del impulso nervioso desde el foco epilptico. Otras acciones son la reduccin de la transmisin nerviosa a nivel del ncleo trigeminal, sedante, anticolinrgica, antidepresiva, relajante muscular, antiarritmica, antidiurtica e inhibidora de la transmisin neuromuscular. La carbamazepina impide la aparicin de paroxismos dolorosos en la mayora de los casos de neuralgia esencial del trigmino. Topiramato: Se desconoce el mecanismo de accin exacto por el cual topiramato ejerce su efecto anticonvulsivante y profilctico de la migraa. El topiramato bloquea de forma tiempo dependiente los potenciales de accin provocados repetidamente por una despolarizacin sostenida de las neuronas, sugiriendo una accin bloqueadora de los canales de sodio estadodependientes. Topiramato aumenta la actividad del cido aminobutirato (GABA), e intensifica la capacidad del GABA de inducir un flujo de iones cloruroenlasneuronas,potenciandoaslaactividadinhibitoriadeesteneurotransmisor. Gabapentina: Se desconoce el mecanismo de accin exacto de la gabapentina como analgsico. Gabapentina est estructuralmente relacionada con el neurotransmisor GABA pero su mecanismo de accin es diferente al de otros principios activos que interaccionan conlassinapsisdelGABA.

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Pregabalina: Se desconoce el mecanismo de accin exacto de la pregabalina como analgsico. La pregabalina presenta una estructura similar a la del propio GABA del organismo, pero sus efectos biolgicos son muy diferentes. Se cree que su mecanismo de accin est relacionadoconlaentradadecalcioenlasclulasnerviosas,loquereducelaactividadde algunasdelasclulasnerviosasdelcerebroydelamdulaespinal.Estaactividadreducida de las clulas nerviosas est asociada a una reduccin de la liberacin de otros neurotransmisoresimplicadoseneldolor,laepilepsiaylaansiedad. 2.3Farmacocintica(generalidades) ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina: Absorcin(vo):rpida(Tmax:6horas). Distribucin:amplia,portodoelcuerpo.Elevadauninaprotenasplasmticasytejidos. Metabolismo: heptico (CYP1A2, CYP3A4) y posteriormente experimenta conjugacin. Metabolitoactivo:nortriptilina Excrecin:renal.Prcticamentetoda ladosisseexcretacomo glucurnidoo conjugadosulfato delosmetabolitos.T1/2:925horas. Duloxetina: Nota: la farmacocintica de la duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (generalmente 5060%), en parte debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizadordelCYP2D6. Absorcin (vo): buena. Cmax: 6 horas. Biodisponibilidad oral absoluta: 32%80% (media de 50%).Aunquelaadministracinconjuntaconalimentosretrasalaabsorcindeduloxetina, notieneningunasignificanciaclnica. Distribucin:rpida.Uninaprotenasplasmticas:96%. Metabolismo: heptico (CYP1A2, CYP2D6) y posteriormente experimenta conjugacin. Se considera que los metabolitos circulantes son farmacolgicamente inactivos. La insuficienciahepticaafectaelmetabolismodeladuloxetina. Excrecin: T1/2: 817 horas (media: 12 horas). Los pacientes con enfermedad renal en fase terminal(dilisis)presentanunaCmaxyAUCeldoblequelosvoluntariossanos.

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ANTIEPILPTICOS: Carbamazepina: Nota: como consecuencia de la autoinduccin enzimtica que provoca, la farmacocintica de la carbamazepina es diferente si el frmaco se administra en dosis nicas o dosis reiteradas. Absorcin (vo): gran variabilidad interindividual. La ingesta de alimentos no tiene influencia significativaenlavelocidadyelgradodeabsorcin. Distribucin: dado que es una molcula lipoflica, penetra fcilmente a travs de las membranas celulares en los tejidos y lquidos del organismo. Unin a protenas plasmticas:7080%. Metabolismo: heptico (9697%), dando lugar, entre otros, al metabolito activo carbamazepina10,11epxido. Excrecin: renal. El 23% de la dosis administrada se elimina por la orina sin metabolizar y el resto, como metabolitos. T1/2 dosis nica: 2565 horas; administracin continua: 1217 horas. Topiramato: Absorcin (vo): buena y rpida. Tmax: 23 horas. El efecto de la alimentacin sobre la biodisponibilidaddetopiramatonoesclnicamentesignificativo. Distribucin:bajauninaprotenasplasmticas:1317%. Metabolismo: solo se metaboliza un 20% de la dosis administrada. Ausencia de metabolitos activos clnicamente relevantes. El aclaramiento plasmtico de topiramato disminuye en pacientesconenfermedadhepticademoderadaagrave. Excrecin:predominantementerenal.Lainsuficienciarenalretrasasueliminacin.Topiramato sepuedeeliminardelplasmamediantehemodilisis. Nota: Las concentraciones plasmticas de topiramato muestran muy poca variabilidad interindividual. Gabapentina: Absorcin (vo): Tmax: 23 horas. La biodisponibilidad de gabapentina tiende a disminuir cuando se incrementa la dosis. El efecto de la alimentacin sobre la biodisponibilidad de topiramatonoesclnicamentesignificativo.
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Distribucin:noseuneaprotenasplasmticas. Metabolismo:enelhombre,nohayevidenciaquelagabapentinasemetabolice. Excrecin: renal nicamente. Se elimina inalterada. T1/2: 57 horas. Se recomienda el ajuste de ladosisenpacientesconlafuncinrenalalteradaosometidosahemodilisis. Nota:Gabapentinaestpresenteenlalechematernadelasmadreslactantes. Pregabalina: Absorcin: rpida en ayunas. Biodisponibilidad oral: 90%. Tmax: 2.5 horas. La presencia de alimentosdisminuyesuabsorcin,aunquenotienerelevanciaclnica Distribucin:noseunealasprotenasplasmticas. Metabolismo:insignificanteenhumanos. Excrecin: renal (98%). Se elimina inalterada. T1/2: 6.3 horas. Es necesario un ajuste de la dosis enpacientesconlafuncinrenalalteradaoenhemodilisis. 2.4Accionesfarmacolgicasconintersteraputico ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina: 1) Antidepresivo, 2) Enuresis nocturna (cuando se ha excluido patologa orgnica),3)Analgsica. Duloxetina:1)Antidepresivo,2)Ansioltico,3)Analgsica. ANTIEPILPTICOS: Carbamazepina: 1) Antiepilptica, 2) Psiquitrica (Mana y tratamiento profilctico de la enfermedad manacodepresiva. Depresin endgena y depresin orgnica, trastornos afectivosbipolares),3)Analgsica,4)Deshabituacinalalcohol. Topiramato:1)Antiepilptica,2)Analgsica. Gabapentina:1)Antiepilptica,2)Analgsica. Pregabalina: 1) Antiepilptica (tratamiento complementario al tratamiento existente en pacientesquesufrencrisisparciales(crisisepilpticasquesurgenenunlugarespecficodel cerebro)quenopuedencontrolarseconsutratamientoactual),2)Analgsica,3)Trastorno deansiedadgeneralizada(ansiedadprolongadaonerviosismoenlavidadiaria).

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2.5Actividadanalgsica ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina:Tratamientodeldolorcrniconeuroptico. Duloxetina:Tratamientodeldolorneuroptico(neuropatadiabtica). ANTIEPILPTICOS: Carbamazepina: Tratamiento de la neuralgia esencial del trigmino y de la neuralgia esencial delglosofarngeo. Topiramato: Tratamiento profilctico de la migraa en adultos despus de una cuidadosa evaluacindeotrasposiblesalternativasteraputicas. Gabapentina:Tratamientodeldolorneuropticoperifrico:neuropatadiabticadolorosayla neuralgiapostherptica,enadultos. Pregabalina: Tratamiento del dolor neuroptico perifrico (neuropata diabtica dolorosa) y la neuralgiapostherptica)ydolorneuropticocentral(lesinenlamdulaespinal). 2.6Reaccionesadversas ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina: Las reacciones adversas ms frecuentes incluyen: sequedad bucal, ganancia notable de peso, nuseas, psicosis, efectos anticolinrgicos, estreimiento, vrtigo, visin borrosa, trastornos del ritmo cardaco, hipotensin postural y algunos sntomas extrapiramidales. Algunos nios, adolescentes y adultos jvenes han experimentado sentimientossuicidasdurantelaadministracindeamitriptilina. Duloxetina: Las reacciones adversas ms frecuentes incluyen (1%, <10%): prdida de peso, disminucin del apetito, palpitaciones, temblores, parestesia, disgeusia, letargia, visin borrosa, acfenos, bostezos, diarrea, vmitos, dispepsia, flatulencia, aumento de la sudoracin y/o sudores nocturnos, erupcin, dolor musculoesqueltico, tensin muscular y/oespasmomuscular,rubor,dolorabdominal,escalofros,disfuncinerctil, disminucin de la libido, agitacin, ansiedad, orgasmos anormales, sueos anormales, trastornos del sueo.Muchosdeestasreaccionesadversassevenminimizadassiseingiereladuloxetina conalimentos. ANTIEPILPTICOS: Carbamazepina: Las reacciones adversas ms frecuentes, en particular durante las fases inicialesdelaterapia,son:vrtigo,somnolencia,inestabilidad,nuseayvmito.
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Se han recogido casos de reacciones adversas que pueden amenazar la vida: anemia aplsica,hepatitisfatal,dermatitisexfoliativagraveysndromedeStevensJohnson. Entrelasreaccionesadversasgraveseirreversibles:erupcioneseritematosas(3%y10%).

Topiramato: Las reacciones adversas ms frecuentes son: dolor de cabeza, parestesia (aturdimiento y hormigueo), infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea, nuseas, somnolencia, anorexia (perdida de apetito), insomnio, problemas de memoria, vrtigo. Entreotrasreaccionesadversasdescritasaconsiderarestnlosclculosrenales. Las reacciones adversas ms frecuentes que llevan a la descontinuacin de la terapia con topiramato son: ralentizacin psicomotora, problemas de memoria, fatiga, confusin, somnolencia. Gabapentina: Las reacciones adversas ms comunes de la gabapentina incluyen: vrtigos, somnolencia y edema perifrico (hinchazn de extremidades). Estos efectos se dan principalmente a dosis elevadas en personas ancianas. Otras reacciones adversas son: cambios del estado de nimo de leves a moderados, hostilidad, problemas de concentracin e hiperactividad. Aunque raramente, se han dado algunos casos de hepatotoxicidad. La gabapentina debe ser administrada cuidadosamente en pacientes con deterioro de la funcinrenaldebidoasuposibleacumulacinytoxicidad. Pregabalina: Las reacciones adversas comunicadas con ms frecuencia y que conllevan a la interrupcin del tratmiento son mareos y somnolencia. Otras reacciones adversas frecuentessonelaumentodepesoyedema. La pregabalina debe ser administrada cuidadosamente en pacientes con deterioro de la funcinrenaldebidoasuposibleacumulacinytoxicidad.
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Nota 1. Las indicaciones analgsicas autorizadas pueden variar entre la FDA y la EMA. Ej. Indicacionesenanalgesiadeladuloxetina EMA:1)dolorcausadoporunaneuropatadiabticaperifrica(lesinenlosnerviosde lasextremidadesquepuedeaparecerenpacientesdiabticos)
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FDA:1)Neuropatadiabtica,2)Fibromialgia;3)Dolorcrnicomsculoesqueltico.

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3.INTERACCIONESFARMACOLGICAS Es importante conocer que la poblacin ms SENSIBLE de padecer interacciones farmacolgicassonlos: En general, nuestra sociedad es una sociedad polimedicada. Es habitual que nuestros pacientes estn recibiendo tratamiento farmacolgico por ms de una enfermedad en un mismo momento, y adems, cada vez es ms habitual que para tratar una enfermedad se utilicen medicamentos de combinaciones de frmacos a dosis fijas. La analgesia no es una excepcin a este escenario. La aproximacin multimodal (actuar sobre diferentes mecanismos de accin) en el tratamiento del dolor hace que estos pacientes reciban ms de un analgsico, y en consecuencia que sean una poblacin de pacientes susceptible a las interacciones farmacolgicas. 3.1.Conceptosgenerales 3.1.1INTERACCINFARMACOLGICA Se entiende por interaccin farmacolgica a la accin que un frmaco ejerce sobre otro, de modoquesteexperimenteuncambiocuantitativoocualitativoensusefectos. En todainteraccinfarmacolgicahay unfrmacocuyaaccinesmodificada(frmaco objeto, frmaco interferido) y otro u otros que actan como precipitantes o desencadenantes (frmaco precipitante, frmaco desencadenante) de la interaccin. Las interacciones farmacolgicaspuedenserbidireccionales. Consecuenciasalmodificarelefectodeunfrmaco: 1) FAVORABLE. Potenciacin de sus efectos teraputicos. La asociacin de analgsicos es una prctica utilizada en el tratamiento del dolor, cuyo objetivo es buscar un efecto favorable: potenciar el efecto teraputico, mejorar la relacin beneficioriesgo. Por ejemplo, al asociar opioides y AINEs se produce un efecto sinrgico y se potencia la accin analgsica delosopioidespudindosereducirlasdosisdestos. ancianos, pacientespolimedicados, enfermoshepticosorenales, enfermostratadosconmedicamentosconunmargenteraputicoestrecho.

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De las asociaciones de analgsicos usadas en la prctica clnica, slo se dispone de evidencias, basadas en ensayos clnicos sobre su eficacia teraputica favorable, de algunas asociaciones.

2)DESFAVORABLE.Sonlasinteraccionesfarmacolgicasquems preocupan,dadoquesonlas querealmentetienenimportanciaclnica.Estaspuedenser 3.1.2TIPOSDEINTERACCIONESFARMACOLGICAS 1) Interaccin farmacutica: se produce cuando existen incompatibilidades de tipo fsico qumico, que impiden mezclar dos o ms frmacos en una misma solucin, comprimido, cpsula. En la prctica clnica, este tipo de interaccin se ha de tener en cuenta cuando se preparansolucionesinyectables. 2) Interaccin farmacodinmica: se produce cuando se modifica la respuesta del rgano efector,dandoorigenafenmenosdesinergiayantagonismo. Lainteraccinfarmacodinmicasepuedeproduciraniveldediferentesmecanismos: receptoresfarmacolgicos: o fenmenos de antagonismo. Utilidad clnica: ej. naloxona e intoxicacin por opiceos, o o o Asuvez,lasinteraccionesfarmacodinmicaspuedenser DIRECTAS:seproducecuando2frmacosactanporelmismomecanismodeaccin. Suelen producirse respuestas exageradas. Ej. efecto depresor del SNC importante con lacoadministracindeopiceosyalcoholohipnticos. agonismoparcial, hipersensibilizaciny desensibilizacindereceptores; Porexceso(toxicidad):aparicindeefectosadversos. Pordefecto(ineficacia):respuestateraputicainsuficiente.

procesosmolecularesintracelularessubsiguientesalaactivacindereceptores; otrossistemasfisiolgicosdistintosquesecontrarrestanosecontraponenentres.

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INDIRECTAS: los 2 frmacos que interaccionan comparten diferente mecanismo de accin,perocomoconsecuenciaseproduceunareaccinadversaporlaconjuncinde losefectosdelos2frmacos.Ejs: a) Anticoagulantes+AINEs (proulcerognicos): aumento del riesgo hemorragia digestiva. b) AINEs+antihipertensivos: los AINEs inhiben las PGs renales, causando la retencin de sodio y agua, y como consecuencia una disminucin del efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), de los diurticos o delosbetabloqueantes.

3) Interaccin farmacocintica: se produce cuando se modifican del frmaco objeto los procesosde Enresumen,lapresenciadeunfrmacoenelrganoefector(sitiodeaccin)aumentarsi sefavorecelaabsorcin, disminuyelauninaprotenasplasmticas, disminuyenlosmecanismosdeeliminacino aumentalaformacindemetabolitosactivos. absorcin, metabolismo/biotransformacin, distribuciny eliminacin.

La presencia de un frmaco en el rgano efector disminuir si ocurren los mecanismos contrarios.

Las interacciones farmacodinmicas y por alteraciones en el metabolismo son las que con ms frecuencia tienen repercusin clnica. Referente a las interacciones por alteraciones en el metabolismo, merece especial atencin recordar que las enzimas que metabolizan los frmacospuedenserinducidasoinhibidasporotrosfrmacos. La estimulacin del metabolismo de los frmacos aumenta su aclaramiento y, en consecuencia, disminuye su concentracin en la fase estacionaria y su eficacia teraputica.

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La inhibicin del metabolismo de un frmaco incrementa su vida media y su nivel estable, aumenta la intensidad de su efecto y la probabilidad de que produzca toxicidad.

En la siguiente tabla se presenta la relacin de algunos frmacos analgsicos y las distintas isoenzimas del citocromo P450, el sistema ms utilizado en el metabolismo de frmacos. Aunque este sistema se encuentra principalmente en la fraccin microsmica del hgado (membranasqueconformanelretculoendoplsmicoliso),ciertasisoenzimasdelcitocromoP 450tambinselocalizaneneltractointestinal,pulmnyrin. Frmacosutilizadosenanalgesia,sustratosdevariasisoenzimasdelcitocromoP450. Isoenzima Sustratos Inductores Inhibidores
Carbamazepina, Cimetidina,ciprofloxacino, fenitona, claritromicina,enoxacino, fenobarbital, Amitriptilina,imipramina,naproxeno, eritromicina,fluvoxamina paracetamol tabaco, isoniazida,ketoconazol, omeprazol, omeprazol,paroxetina,quinolonas rifampicina
Ketamina,metadona

CYP1A2

CYP2B6

Artemisinina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina Carbamazepina, rifampicina Carbamazepina, rifampicina Alcohole isoniazida

Orfenadrina,tiotepa Amiodarona,cimetidina, cotrimoxazol,fluconazol, metronidazol,fluvastatinay fenilbutazona Felbamato,fluoxetina, fluvoxamina,topiramatoy omeprazol Disulfiram Amiodarona,celecoxib,cimetidina, clomipramida,fluoxetina, haloperidol,paroxetina, propafenona,quinidina,ritonavir, sertralina,tioridazina Alcohol(agudo),disulfiram

CYP2C9/C10

Celecoxib,diclofenaco,ibuprofeno, fenitona,fenobarbital,naproxeno, piroxicam,tetrahidrocannabinol

CYP2C19

Diazepam,mefenitonayomeprazol

CYP2E1

Alcohol,paracetamol Amitriptilina,clomipramina,codena, dextrometorfano,fluoxetina, haloperidol,metadona,morfina, nortriptilina,oxicodona,paroxetina, petidina,propranolol,tramadol, venlafaxina Alcalanoshalogenados,isofluorano, paracetamol,teofilina

CYP2D6

Noseconocen

CYP3A1

Alcohol(crnico), benzenos, isoniacida

CYP3A4

Alfentanilo,alprazolam, carbamazepina,celecoxib, Carbamazepina, clomipramida,codena, corticoides, dexametasona,diazepam, fenobarbital, doxacepam,fentanilo,hidrocortisona, fenitona, imipramina,lidocana,metadona, topiramato y midazolam,paracetamol,prednisona, rifampicina ropivacaina,sufentanilo,temazepam, triazolam,

Cimetidina,omeprazol, claritromicina,eritromicina, diltiazem,quinidina,fluconazol, itraconazol,ketoconazol, miconazol,fluoxetinaynarigenina

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Es importante recordar que la carbamazepina (indicada para la neuralgia esencial del trigmino, y para la neuralgia esencial del glosofarngeo) es un potente inductor enzimtico delCYP3A4.Otrosinductoresenzimticosatenerencuentasonlafenitona,elfenobarbital,la ingesta crnica de alcohol y el tabaco. La hierba de San Juan (hiprico) tambin es un inductor delCYP3A4. Entre los frmacos inhibidores enzimticos, a recordar: alcohol ingesta aguda en grandes cantidades, fenilbutazona, fluoxetina. El cido valproico es el nico antiepilptico que puede tenerunaaccininhibidora.Eljugodepomelotambinesuninhibidorenzimtico. Tambin es importante recordar que existen diferencias interindividuales e intratnicas que pueden afectar el metabolismo de los frmacos, y por tanto participar en las interacciones farmacolgicas.Ejs. a) La actividad de los enzimas CYP 2D6, 2C19 y 3A es menor en orientales que en caucsicos. b)RespectoalCYP2D6sepuedendefinir2fenotipos: o o Antidepresivos (amitriptilina, duloxetina, venlafaxina) y benzodiacepinas (diazepam) utilizados en analgesia son substratos de estas enzimas (CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2C19), por lo queenelcasodelospacientesmetabolizadoreslentosdebenadministrarsedosismenores. 3.1.3EFECTOPLACEBO/EFECTONOCEBO Placebo:Etimolgicamenteplacebosignifica"yocomplacer"enlatn.Medicamentoprescrito oadministradoparacomplaceraunpaciente.Medicamentosinprincipioactivoyporlotanto desprovistodeaccinfarmacolgicaespecfica. Unplacebopuedeserfarmacolgicamenteinerte(placebopuro)ocontenersustanciasque slosonactivasenciertascircunstancias,peronoenelpacientequelotoma(porej.,una vitaminadelcomplejoBocidoascrbico)(placeboimpuro).(Glosariodetrminosutilizadosen
investigacinclnica.En:PrincipiosbsicosdeInvestigacinclnica,2edicin,JoanRamonLaporte(editor). Barcelona,2001)

metabolizadorlento(negros1%,asiticos1%,blancos510%delapoblacin) metabolizadorrpido.

Efecto placebo. Resultado, atribuido a la esperanza producida por el poder de sugestin, de la aplicacin o la administracin de un placebo. Puede ser favorable o desfavorable. El efecto placebo tambin es parte del efecto global de un frmaco activo, y por extensin de cualquier
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intervencin mdica, atribuido al mismo mecanismo. (Glosario de trminos utilizados en investigacin

clnica.En:PrincipiosbsicosdeInvestigacinclnica,2edicin,JoanRamonLaporte(editor).Barcelona,2001)

El efecto placebo juega un papel nada despreciable en la analgesia. Si observamos los resultados obtenidos en ensayos clnicos en analgesia, doble ciego, controlados con placebo, podremos ver que el grupo de pacientes que no ha recibido un tratamiento activo (grupo placebo) tambin presenta una cifra de respondedores a considerar. Por otro lado, el manejo del dolor en la sociedad en que vivimos tiene una serie de expectativas, prejuicios, y valores, que hacen que su control con frmacos puede no ser suficiente. En esta lnea, basta con observarladefinicindedolordelaIASP(InternationalAssociationfortheStudyofPain):una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una lesin tisular existente o presumida, o bien lo que el sujeto describe utilizando esos mismos trminos, sin que exista una lesin verificable, para inferir que el efecto analgsico del placebo es parte del efecto globaldeunfrmacoactivo. Efecto nocebo. Resultado desfavorable tras la administracin de placebo, es decir, empeoramiento del estado fsico o mental de un paciente despus de tomar una sustancia inerte o placebo. Podra decirse que es la versin opuesta del efecto placebo, o ms concretamente,eslareaccinadversaasociadaaplacebo. En los ensayos clnicos en analgesia, doble ciego, controlados con placebo, tambin se recogenacontecimientosadversosrelacionadosconelplacebo. 3.1.4EFECTODESEABLE/EFECTOSINDESEABLES Efecto principal: efecto buscado para ser utilizado en teraputica. Generalmente es el efecto msimportantedelfrmaco. Efecto colateral: efecto no deseable teraputicamente pero inevitable por ser inherente al propiofrmaco.Ej.miosistraslaadministracindeopiceos. Efectosecundario:efectonodirectamentedebidoalaaccindelfrmaco,consecuenciadesu efecto teraputico. Ej, sobreinfecciones fngicas tras la terapia con antibiticos de amplio espectro. Efectoindeseable:patologacausadaporefectodelosfrmacos.
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Reaccin adversa: Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada (efectoindeseable),yquetengalugaradosisqueseapliquennormalmenteenelserhumano para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauracin, correccin o modificacin de funciones fisiolgicas. Este trmino incluye tambin todas las consecuencias clnicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto de medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las condiciones autorizadas y las causadas por errores de medicacin. (REAL DECRETO 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la
farmacovigilanciademedicamentosdeusohumano).

Reaccin adversa grave: Cualquier reaccin adversa que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalizacin del paciente o la prolongacin de la hospitalizacin ya existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente o constituya una anomala congnita o defecto de nacimiento. A efectos de su notificacin, se tratarn tambin como graves aquellas sospechas de reaccin adversa que se consideren importantes desde el punto de vista mdico, aunque no cumplan los criterios anteriores, como las que ponen en riesgo al paciente o requieren una intervencin para prevenir alguno de los desenlaces anteriores. As mismo, a efectos de su notificacin, se tratarn como graves todas las sospechas de transmisin de un agente infeccioso a travs de un medicamento. (REAL DECRETO
1344/2007,de11deoctubre,porelqueseregulalafarmacovigilanciademedicamentosdeusohumano)

Reaccin adversa inesperada: Cualquier reaccin adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuenciasnoseancoherentesconlainformacindescritaenlafichatcnica.(REALDECRETO
1344/2007,de11deoctubre,porelqueseregulalafarmacovigilanciademedicamentosdeusohumano)

Acontecimientoadverso: cualquierincidenciaperjudicial parala saludenunpacienteosujeto de ensayo clnico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relacin causal con dicho tratamiento. (REAL DECRETO 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos
clnicosconmedicamentos).

3.1.5EVALUACINDECAUSALIDADDEUNAREACCINADVERSA La dificultad en establecer una relacin causal viene condicionada porque una reaccin adversasueleserconsecuenciadelaaccinconjuntadeunfactorquelaprovoca,enestecaso el frmaco, y de otros factores que actuando de forma secuencial o simultnea facilitando su aparicin,alosquellamamosfactoresderiesgo.
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 Los algoritmos de causalidad se utilizan para analizar la relacin causaefecto. Uno de los ms utilizadosdeestosalgoritmoseseldeKarchyLasagna: Secuencia temporal. Que la manifestacin patolgica siga una secuencia temporal razonable despus de la administracin del frmaco. Es decir, el frmaco se haya dado antesqueelefecto,nuncadespus,yqueeltiempotranscurridoentreelconsumodeste y la reaccin adversa medicamentosa no sea excesivo (ej. no podemos atribuir un estreimientoaunfrmacoquelapersonaconsumihaceaos). Conocimiento previo (Respuesta al frmaco conocida). La existencia o no de conocimientospreviosencuantoalareaccinadversaoasumecanismofarmacolgico. Efectoretiradafrmaco.Mejoraalretirarelfrmaco. Efectoreexposicin.Elefectoadversoreaparecealintroducirlodenuevoelfrmaco. Existencia causa alternativa. Que se pueda explicar la manifestacin patolgica por el cursodelaenfermedadoporotrosmedicamentos. Una modificacin de este algoritmo nos permite cuantificar numricamente la imputabilidad. De esta forma se definen las reacciones adversas como definitiva, probable, posible, condicionaleimprobable. AlgoritmodeKarchyLasagna. Secuenciatemporal Conocimientoprevio Mejoraalretirarelfrmaco Reaparecealreintroducirlo Explicacinalternativaala reaccinadversa Si Si Si Si No Si Si Si ? No Si Si SioNo ? Si Si No SioNo ? No Definida Probable Posible Condicional

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3.2InteraccionesfarmacolgicasdelosAINEs 3.2.1AINEnoselectivos LosAINEsonfrmacosampliamenteutilizadosporsuscaractersticasanalgsicas,antipirticas yantiinflamatorias,quetienenademsunefectoantiagreganteplaquetarioporloquepueden presentar interaccin farmacodinmica con los anticoagulantes y antiagregantes. La mayor partedelasinteraccionesfarmacolgicasdelosAINEpuedenpasardesapercibidas. Interaccionesfarmacocinticas La capacidad de interaccin a nivel farmacocintico de los AINE es mucho menor que a nivel farmacodinmico. Algunos AINE son sustratos e inhibidores moderadores dbiles del citocromo P450, principalmente de las isoenzimas 2C8/9 y 3A4, por lo que en algunos casos podran provocar aumentosenlasconcentracionesplasmticasylatoxicidaddefrmacosqueseansustratosde estosisoenzimas. AfinidadelosAINEporelcitocromo450 Isoenzima CYPP450 2C8/9 3A4 1A2 Mecanismoadicionalesdeinteraccionesfarmacocinticas: El transportador heptico OATP1B3 (SLCO1B3) es responsable de la internalizacin heptica de diferentes frmacos como por ejemplo las estatinas. Diclofenaco es sustrato de este transportador (estudios in vitro). Aunque se ha descrito slo con diclofenaco y no conotrosAINE,serecomiendaprecaucin. Ciertos AINE (AAS, naproxeno) pueden producir el desplazamiento de la unin a protenas plasmticasdelcidovalproico. Interaccionesfarmacodinmicas Inhibidormoderado Flurbiprofeno Ibuprofeno Indometacina cidomefennico Diclofenaco Inhibidordbil Ketoprofeno Meloxicam Diclofenaco

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Las interacciones farmacodinmicas se producen al asociar frmacos de similar efecto teraputicoodeperfildetoxicidad. AINE y Antiagregantes plaquetarios. Puede haber un aumento de las complicaciones hemorrgicas y de los efectos lesivos sobre la mucosa gastrointestinal en comparacin con el riesgodeutilizarcadafrmacoporseparado. Nota: Una alerta de seguridad de la FDA advierte a los profesionales sanitarios sobre una potencial interaccin por un mecanismo de inhibicin competitiva de la acetilacin de la COX en las plaquetas entre ibuprofeno (400mg) y AAS a dosis antiagregantes (81mg), con prdida del efecto antiagregante y cardioprotector del AAS, adems de aumentar el riesgo de sangrado. El ibuprofeno produce una inhibicin reversible de la COX, mientras que el AAS la inhibe de forma irreversible; cuando el ibuprofeno se libera de su lugar de unin, la COX no puede ser inhibida porque una gran parte del AAS ya se ha eliminado. Segn la agencia, dosis puntuales de ibuprofeno probablemente no tienen un impacto negativo sobre la cardioproteccin del AAS, y que la interaccin puede ser reducida al mnimo si los pacientes reciben el ibuprofeno al menos 8 horas antes o 30 minutos despus del AAS. En pacientes de alto riesgo cardiovascular, deberan utilizarse otros analgsicos que no afecten la actividad antiplaquetardelAAS,comopuedeserelparacetamol. Nota: Las fichas tcnicas de clopidogrel y prasugrel advierten tambin que debe tenerse especial precaucinsiseadministra conunAINE,sobretodo durantelasprimerassemanasde tratamiento. Nota: El jengibre, la ginkgo biloba (fitoterapia) presentan propiedades antiagregantes y anticoagulantes. AINE y Anticoagulantes orales. Los antagonistas de la vitamina K, y los nuevos anticoagulantes recientemente comercializados, dabigatran (inhibidor directo de la trombina) y rivaroxaban y apixaban (inhibidores directos del Factor Xa), presentan el mismo problema de aumento del riesgodesangradoydecomplicacionesasociadas. Nota:LaaccingastrolesivadealgunosAINEsepuedeincrementar,elriesgodesangradoysus complicacionestraslacoadministracinconanticoagulantesorales.
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 AINE y Bifosfonatos. Se debe seguir las recomendaciones de administracin con todos los bifosfonatos y vigilar cualquier posible signo de aparicin de toxicidad (esofagitis, lcera gstrica).Esrecomendableespaciarlatomadeambosfrmacosalmenosdoshoras. AINE y Quinolonas. Se han descrito casos de convulsiones y otras formas de toxicidad neurolgicaoerupcionescutneas. En general, no parece ser necesario tomar precauciones especiales, excepto en los pacientes epilpticos,enlosqueserecomiendaprecaucin. AINE y Diurticos, antihipertensivos. Los AINE pueden reducir el efecto de los diurticos, antihipertensivos por su accin sobre las prostaglandinas renales. Como consecuencia se puede producir un empeoramiento del control de la tensin arterial, de la funcin renal, y de lasensibilidadalainsulinaenpacientesdiabticos. En el caso de los diurticos ahorradores del potasio es importante monitorizar los niveles de potasiosrico,especialmentesihayotrosfrmacoscomoladigoxinaasociadosaltratamiento. AINEyaminoglicsidos,ciclosporina,digoxina,litio,metotrexato,probenecid.LosAINEpueden favorecer la toxicidad renal y la disminucin del aclaramiento de estos frmacos, con el consiguienteaumentosustoxicidades. Sedebeevitarlaasociacindeindometacinaytriamterenoporelriesgodefallorenalagudo. AINE y Corticoides. Aunque en pacientes con artritis, la coadministracin tiene un beneficio teraputicoadicionalypermitereducirladosificacindelglucocorticoide,lacoadministracin puede aumentar la incidencia de molestias gstricas, especialmente en tratamientos prolongados y con dosis elevadas. En estos casos, sera recomendable incluir un protector gstrico. 3.2.2AINEselectivos(coxib). A pesar de estar diseados para reducir las reacciones adversas gastrointestinales de los AINE noselectivos,sehandescritoperforaciones,lcerasohemorragiasconelusodeloscoxib.
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SedeberealizarunseguimientoestrechodelascomplicacionesdigestivasasociadasalosAINE enpacientes deedadavanzada, queestnrecibiendoalgnotrotipodeAINEocidoacetilsaliclico,y conantecedentesdeenfermedaddigestiva(lcera,hemorragiadigestiva).

Esrecomendablereevaluarperidicamentelanecesidaddetratamientoconelcoxib. Noserecomiendasuusoenpacientescon Interaccionesfarmacocinticas

Interaccionesfarmacocinticasdeloscoxib Coxib Celecoxib Sustrato de 2C9 Frmacosquemodificanlas concentracionesdelcoxib
Inihibidoresdel2C9: Fluconazol(debereducirsela dosisdelcoxib), ketoconazol(noesnecesario ajustesdedosis)

insuficienciacardacacongestiva(clasesfuncionalesIIIV), cardiopataisqumica, enfermedadarterialperifricay/oenfermedadcerebrovascularestablecida.

Inhibidor de 2D6

Frmacosquevenmodificadosu efectoporinhibicindesu metabolismo

Antidepresivos(tricclicose inhibidoresselectivosdela recaptacindeserotonina), neurolpticos,antiarrtmicos, dextrometorfano. Puedesernecesarioajustarlasdosis delfrmacoquesemetabolicepor estaviaDiazepam,citalopram, imipramina

2C19

Etoricoxib

3A4

Inhibidoresdel3A4: voriconazol, miconazol Inhibidoresdel3A4 Inductoresdel2C9: Rifampicina, carbamazepina, barbitricos Inhibidoresdel2C9: Fluconazol(debereducirsela dosisdelcoxib), ketoconazol(noesnecesario ajustesdedosis)

Parecoxib

3A4 2C9

2D6 2C19

Flecainida,dextrometorfano Omerazol,fenitona,diazepam, imipramina

Nota: Celecoxib y parecoxib deben ser administrados con precaucin en pacientes con un genotipo metabolizador lento del citocromo CYP2C9, ya que existe el riesgo de reacciones adversas dosisdependientes; se ha de considerar la reduccin a la mitad de la dosis mnima recomendadaydebenevitarsetambinlosfrmacosinhibidoresdeestaisoenzima.
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 La administracin de etoricoxib con anticonceptivos orales y con terapia hormonal sustitutiva puede aumentar las concentraciones estrognicas, con un riesgo aumentado de efectos adversos; el mecanismo que se ha propuesto para esta interaccin es el de la inhibicin de la sulfotransferasa humana SULT1E1 por parte del coxib. Debe administrarse con precaucin juntoconotrosfrmacosquesemetabolicenporestamismava(p.ej.salbutamoloral). Los AINE en general, y el celecoxib en concreto, disminuyen la excrecin renal de litio y aumentanlosnivelesplasmticosdelitio;serecomiendamonitorizarel tratamiento conlitioy ajustardosiscuandoseintroduzcaoseinterrumpaelAINE37,38,39. La administracin conjunta de coxib y metotrexato puede provocar la acumulacin de metotrexato y un riesgo aumentando de toxicidad, especialmente si se utilizan dosis elevadas delcoxib42. Interaccionesfarmacodinmicas Coxib y anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban), o coxib y cido acetilsaliclico u otros antiagregantes plaquetarios (clopidogrel, prasugrel, dipiridamol, cilostazol,etc)puedeprovocarhemorragiasylcerasgastrointestinalesporefectoaditivo. Celecoxib y otro AINE. De acuerdo a las fichas tcnicas de estos medicamentos, se debe evitar suusoconcomitanteconlaexcepcindelcidoacetilsaliclicoadosisantiagregantes. Coxibydiurtico.AligualquelosAINE,loscoxibpuedenreducirelefectodelosdiurticosyde los antihipertensivos, ya que pueden provocar retencin de lquidos y edemas. Coxib y IECA o ARAII se puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda (normalmente reversible) por toxicidad directa aditiva, especialmente en aquellos pacientes con la funcin renal comprometida y en ancianos. Es necesaria una adecuada hidratacin y se considerar la monitorizacindelafuncinrenal. Celecoxibyciclosporinaotacrolimus.Laadministracinconjuntadecelecoxibconciclosporina o tacrolimus se asocia a un aumento del efecto nefrotxico, por lo que debe monitorizarse la funcinrenal.
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3.2.3Paracetamol Analgsico(dolordeintensidadleveomoderada)quecarecedeaccinantiinflamatoria. La utilizacin de dosis elevadas de paracetamol se ha relacionado con mayor nmero de reaccionesadversasydeinteraccionesfarmacolgicas,yrequieresupervisinmdica.Ladosis habitualesde650mg/46ho1g/68h,hastaunmximode4g/da. Interacciones farmacocinticas. El paracetamol presenta un extenso metabolismo heptico, por lo que puede interaccionar con otros medicamentos que utilicen las mismas vas metablicas.Algunasdelasinteraccionesmsdestacadasseindicanenlasiguientetabla.
Interaccionesfarmacocinticasdelparacetamol Frmacoconelque Mecanismodelainteraccin interaccionaelparacetamol Resultadodelainteraccin Implicacionesclnicas Espaciarlastomasdeambos frmacosalmenos2horas

Resinasdeintercambioinico Disminucindelaabsorcin Disminucindela (colestiramina) deparacetamolporsecuestro biodisponibilidaddel intestinal paracetamol Metoclopramiday domperidona

Aumentodela Monitorizarlaposible biodisponibilidadoralde Aumentodelvaciadogstrico aparicindehepatotoxicidad paracetamolporaumentode porparacetamol suabsorcinintestinal Disminucindela biodisponibilidadydelefecto delparacetamol Potenciacindela hepatotoxicidadpor metabolitostxicosde paracetamol Monitorizarlaposible aparicindehepatotoxicidad porparacetamol,ancuando noseutilicendosiselevadas deparacetamol

Rifampicina Antiepilpticos (carbamazepina,fenitona, fenobarbital,lamotrigina, primidona,valproico, topiramato)

Induccindelmetabolismo hepticodeparacetamol

Anticonceptivos(estrgenos) Competicinaniveldela sulfatacinheptica PropranololInhibicindel metabolismohepticode paracetamol Disminucindela degradacinyexcrecin urinariadelosmetabolitos delparacetamol Elparacetamolpuede disminuirlaexcrecinrenal deprostaglandinasyla actividaddelarenina

Monitorizarlaposible Posibleaumentodelas aparicindeefectos concentracionesplasmticas secundarioscausadosporlos deetinilestradiol anticonceptivos Aumentodela biodisponibilidadoraly toxicidaddeparacetamol Aumentodelasemivida plasmticadelparacetamol Monitorizarlaposible aparicindehepatotoxicidad Monitorizarlaposible aparicindehepatotoxicidad porparacetamol Monitorizarlaeficaciay toxicidaddeltratamiento

CloranfenicolIsoniazida

Probenecid

Diurticosdelasa

Disminucindelefecto diurtico

Nota: algunos de los metabolitos del paracetamol pueden ser hepatotxicos, y en condiciones normales se eliminan por el glutatin heptico. La coadministracin de paracetamol con potentes inductores enzimticos puede dar lugar a acumulacin de sus metabolitos y producir

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reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de paracetamoloduranteperodosdetiempoprolongados. Interaccionesfarmacodinmicas Los tratamientos prolongados con paracetamol, especialmente con dosis elevadas, pueden provocar alteraciones hepticas y sanguneas. Se debe administrar con precaucin en pacientes que presenten patologas como anemia, alteraciones cardacas o pulmonares o insuficienciarenalgraveyheptica. Paracetamol y anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina). El paracetamol puede interaccionar con los anticoagulantes orales, probablemente consecuencia de la inhibicin de la sntesis heptica de factores de la coagulacin por el paracetamol. En general, esta interaccin presenta escasa relevancia clnica y se considera que el paracetamol es una alternativa ms segura que los salicilatos en este tipo de pacientes. No obstante, se recomiendautilizardosisbajasdeparacetamolytratamientosdecortaduracin,ascomouna monitorizacinestrechadelINR. Paracetamol y AINE. La coadministracin puede incrementar el riesgo de sangrado gastrointestinal. Es recomendable utilizar protectores gstricos como los inhibidores de la bombadeprotones. Nota: Esta asociacin es frecuente, por lo que se recomienda vigilar cualquier sntoma de sangrado,especialmenteelgastrointestinal(debilidad,nuseasysangreenheces). Paracetamol y vacunas. El paracetamol tambin puede interferir en la respuesta del sistema inmunetraslaadministracindealgunostiposdevacunas. 3.2.4Pirazolonas Interaccionesfarmacocinticas
Interaccionesfarmacocinticasdelparacetamol Frmacoconelque interaccionaelmetamizol Mecanismodelainteraccin Resultadodelainteraccin Disminucindela biodisponibilidaddel metamizol Implicacionesclnicas Espaciarlastomasdeambos frmacosalmenos2horas

Disminucindelaabsorcin ResinasdeintercambioInico demetamizolporsecuestro (colestiramina) intestinal Ciclosporina

Noestablecido,posible Disminucindelefectodela Tratamientosconmetamizol induccindelmetabolismode ciclosporina decortaduracinydosis

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ciclosporina

bajas(500mg/8h)noprecisan ajustes. Encasocontrario, monitorizarlas concentracionesplasmticas yelefectodel inmunosupresor MonitorizarelINR Monitorizarlaposible aparicindetoxicidad (ambosfrmacosson mielotxicos),especialmente condosiselevadasde metotrexatooconalteracin delafuncinrenal

Anticoagulantesantagonistas Desplazamientodelaunina Aumentodelefecto delavitaminaK protenasplasmticas anticoagulante

Metotrexato

Posibledisminucindel aclaramientorenalde metotrexato

Aumentodela biodisponibilidad demetotrexato

Interaccionesfarmacodinmicas Metamizol y clorpromazina. Puede provocar hipotermia grave, por lo que debe prestarse atencin,yjuntoconelalcohol,puedenpotenciarselosefectosdepresores,especialmentela hipotensin. Metamizolyclozapina,lefllunomidaometotrexato.Lacoadministracinsehaasociadoconla aparicin de discrasias sanguneas por potenciacin del efecto mielosupresor. Si aparecen reacciones de agranulocitosis o trombocitopenia, se debe interrumpir inmediatamente la administracindemetamizolycontrolarelrecuentosanguneo. 3.3 Interacciones farmacolgicas de de los antidepresivos y anticonvulsivantes con accin analgsica 3.3.1.Frmacosantidepresivos AMITRIPTILINA La amitriptilina, al igual que el resto de los antidepresivos tricclicos, antagoniza los receptores colinrgicosymuscarnicos. Los pacientes con riesgo cardaco tienen muchas limitaciones para su utilizacin porque prolongan el segmento QT. Tambin pueden provocar trastornos del ritmo cardaco, sobretodo bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardiaca congestiva, IAM antiguo. Debe administrarse con precaucin en pacientes con disfuncin heptica y se debe disminuir las dosis en pacientes ancianos. Si existe un tratamiento alternativo se debera evitar la administracindeamitriptilinaenpacientesancianos.
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 Interaccionesfarmacocinticas Las ms importantes son las que afectan el metabolismo oxidativo de la amitriptilina, ya quelaamitriptilinanoesniinductorniinhibidorpotentedelosisoenzimasdelP450. El CYP2D6 es el mayor responsable de su metabolismo, por lo que su asociacin con inhibidores de este isoenzima pueden aumentar sus concentraciones plasmticas y el riesgo de toxicidad (ver tabla Frmacos utilizados en analgesia, sustratos de varias isoenzimasdelcitocromoP450,pgina20). Interaccionesfarmacodinmicas Los antidepresivos, al inhibir la recaptacin de noradrenalina, potencian las acciones farmacolgicas de esta amina. Bloquean la accin de los compuestos que para ejercer sus efectos farmacolgicos deben incorporarse a la terminacin presinptica, utilizando el mismomecanismodetransportequelanoradrenalina. UnodelosefectosadversosdelaamitriptilinaeslaposibleprolongacindelsegmentoQT. Aunque cuando se utiliza como analgsico las dosis no suelen superar los 75 mg al da, las arritmias y torsades de pointes son uno de los efectos que se deben controlar. Es recomendable evitar la coadministracin con frmacos que puedan prolongar el intervalo QT(amiodarona,cloroquina,quinidina,cisapride,haloperidol,). Nota: Dado que en muchas ocasiones los antidepresivos se administran asociados a analgsicos opioides o antiepilpticos, se debe tener en cuenta que las reacciones adversas pueden ser el resultado de una interaccin farmacodinmica, a causa de la suma o potenciacin de los efectos secundarios de otros frmacos, y en ocasiones puede complicarse porlacoexistenciadeinteraccionesfarmacocinticas. Amitriptilina y Opiceos: Se puede potenciar el efecto sedante de los opioides. Amitriptilina y Morfina: se puede aumentar su efecto anlgesico. No obstante, es aconsejable evitar esta asociacin. AmitriptilinaeInhibidoresdelaMAO:lacoadministracinconamitriptilinapuedepotenciarla accin de los IMAO. La coadministracin, amitriptilina e inhibidores de la MAO, est

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contraindicada por el alto riesgo de hiperpirexia, convulsiones, crisis hipertensiva, y excepcionalmentemuerte. HayquetenerprecaucinconLinezolid,antibiticoconefectoIMAO. Amitriptilina y Alcohol: No est recomendado el uso concomitante de antidepresivos con alcohol y otros depresores del SNC por el alto riesgo de la potenciacin de los efectos depresores. Amitriptilina y Disulfiram: Se puede inhibir el metabolismo de la amitriptilina y aumentar su efectoteraputico.Tambin,aunqueexcepcionalmente,puedeocasionartoxicidad. DULOXETINA Interaccionesfarmacocinticas TieneimportantesinteraccionesconlosinhibidoresdelCYP1A2,isoenzimaresponsabledel metabolismo de la duloxetina (ver tabla Frmacos utilizados en analgesia, sustratos de variasisoenzimasdelcitocromoP450,pgina20). La fluvoxamina y el ciprofloxacino son potentes inhibidores del isoenzima CYP1A2. La co administracinconduloxetinaestcontraindicada. Interaccionesfarmacodinmicas Duloxetina y Antidepresivos IMAO, antipdepresivos tricclicos e ISRS: El tratamiento concomitante aumenta el riesgo de aparicin del sndrome serotoninrgico. Es recomendable evitar esta asociacin. Si no, vigilar la aparicin del sndrome serotoninrgico, que puede cursar con: hipertensin, hipertermia, agitacin, diarrea, hiperreflexia, diaforesia, incoordinacin,mioclono,tembloryalteracionesdelestadomental. Nota: No hay que olvidar que el linezolid, antibitico de uso hospitalario tiene una estructura IMAOydebentenerselasmismasprecauciones.

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3.3.2Frmacosantiepilpticos CARBAMAZEPINA Es el antiepilptico con efecto analgsico con ms experiencia de uso, por lo cual es el antiepilpticomejorconocidorespectoasusinteraccionesfarmacolgicas. Experimenta una considerable metabolizacin por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 para transformarse en el metabolito activo carbamazepina10,11epxido que ms tarde se metabolizadenuevo.ElusoconcomitantedeinhibidoresoinductoresdelaCYP3A4puededar lugaratoxicidadoaunadisminucindesueficacia. Interaccionesfarmacocinticas Es uno de los inductores enzimticos ms potentes y conocidos. Induce el CYP3A4, el CYP1A2, el CYP2B6, los isoenzimas del CYP2C, la glucuronidacin y la epxido hidroxilacin. Por lo que puede aumentar el metabolismo heptico de muchos medicamentos inhibiendo su efecto teraputico (ver tabla Frmacos utilizados en analgesia,sustratosdevariasisoenzimasdelcitocromoP450,pgina20). Tambin es sustrato del CYP3A4 por lo que puede ser objeto de interaccin farmacocintica. Carbamazepina y Acetazolamida: aumento de los niveles plasmticos (3050%) de la carbamazepina,posiblepotenciacindelatoxicidad. Carbamazepina y Antineoplsicos (bleomicina, ciclofosfamida, cisplatino, daunorubicina, doxorubicina, metotrexato, vincristina, vinblastina): disminucin de los niveles plasmticos de la carbamazepina, posible inhibicin del efecto de la carbamazepina por la alteracin de la mucosadigestivacausadaporlosantineoplsicos. Carbamazepina y Barbitricos: disminucin de los niveles plasmticos de carbamazepina, posibleinhibicindesuefecto. Carbamazepina y Hipolipemiantes (gemfibrozilo): disminucin del aclaramiento de carbamazepina(2338%),posiblepotenciacindesuacciny/otoxicidad.
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Carbamazepina y Isotretinona: aumento del aclaramiento de carbamazepina, posible inhibicindesuefecto.Nosehaestablecidoelmecanismodeestainteraccin. Carbamazepina y Terbinafina: potenciacin de la toxicidad de carbamazepina, riesgo de necrolisisepidrmicatxica. Carbamazepina y Topiramato. La carbamazepina podra reducir los niveles plasmticos de topiramato en un 50%. Tambin se han descrito casos de sobredosis por carbamazepina en pacientestratadoscondosismximasdestajuntocontopiramato. Carbamazepina y Vigabatrina. Aunque por regla general parece que la vigabatrina no afecta a lafarmacocinticadecarbamazepina,sehandescritoaumentosydisminucionesdelosniveles plasmticos de la carbamazepina. Se recomienda controlar los niveles plasmticos de carbamazepinaaliniciaroterminaruntratamientoconvigabatrina. Interaccionesfarmacodinmicas Son las menos significativas y en ocasiones a las interacciones farmacodinmicas se le suman losefectosfarmacocinticos. Carbamacepina y Bloqueantes neuromusculares (atracurio, pancuronio, vecuronio): disminucin del efecto bloqueante neuromuscular, posible efecto antagnico sobre la placa neuromotriz. Carbamacepina y Litio: potenciacin de la neurotoxicidad (ataxia, nistagmo, temblores), posible reaccin neurotxica de origen sinrgico consecuencia de un efecto conjunto sobre el metabolismoneuronaldelsodio. TOPIRAMATO TopiramatoyFenitona:aumentodelaconcentracinplasmticadetopiramatoenun25%. EsmetabolizadoparcialmenteporelsistemaisoenzimticodelcitocromoP450. InduceelCYP3A4ylaoxidacineinhibeligeramenteelCYP2C19.

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Topiramato y cido valproico: reduccin de la concentracin plasmtica de topiramato en un 13%. TopiramatoyCarbamazepina,fenitonayfenobarbital:reduccindelosnivelesplasmticosde topiramatoenmsdel50%,porposibleinduccinenzimtica. TopiramatoyAnticonceptivosorales:topiramatoreducesusconcentracinplasmtica. Topiramato y Digoxina: reduccin discreta (12%) de las concentraciones plasmticas de digoxina. GABAPENTINA La gabapentina no acta como inhibidor o inductor de los isoenzimas del citocromo P450, ni tampoco parece que se metabolice por este sistema enzimtico, por lo que el riesgo de interaccinesmuchomenorqueconlosantiepilpticosantiguos. No se han descrito interacciones graves que pongan en peligro la vida del paciente ni que ocasionenelingresohospitalario. Gabapentina y Anticidos (que contengan hidrxido de aluminio o magnesio): disminucin de la biodisponibilidad de la gabapentina en un 20%. Se recomienda tomar el frmaco 2 horas despusdelaadministracindeanticidos. Gabapentina y Cimetidina: disminucin en un 12% de la eliminacin de la gabapentina por reduccindelafiltracinglomerular. PREGABALINA Pregabalina y Depresores del Sistema Nervisoso Central: se han notificado casos de insuficiencia respiratoria y coma en pacientes en tratamiento con pregabalina y otros medicamentosdepresoresdelSNC.
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Noinfluyesobreelmetabolismodeotrosfrmacos. Sueliminacinnoresultainfluidaporotrosantiepilpticos. Nosehandescritointeraccionesgraves.

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PregabalinayAlcohol,lorazepamyoxicodona:seha descrito un efectoaditivo enlaalteracin delafuncincognitiva. Pregabalina y Oxicodona: tambin se ha descrito un efecto aditivo en la alteracin de la funcinmotora.

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Referencias(Lecturasrecomendadas): Feria M. Frmacos analgsicos antitrmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Antiartrticos. En: Farmacologa Humana, 5 edicin, Flrez J (editor). Barcelona: Elsevier Masson (ElsevierEspaaSL):2008;421455. PortenoyRK.Treatmentofcancerpain.Lancet2011;377:22362247. Ribera MV, Oliveras M, Ibez C. Interacciones farmacolgicas de los analgsicos y terapia coadyuvante. Mdulo 10 del curso de interacciones organizado por la Sociedad Espaola deFarmaciaHospitalaria(Febrero2012). Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic noncancer pain. Lancet 2011; 377:2226 2235. WuCL,RajaSN.Treatmentofacutepostoperativepain.Lancet2011;377:22152225. Guasdeprcticaclnica: Guia de Prctica clnica: abordatge del tractament del dolor neuroptic. Subcomissi dolor. Hospital Vall dHebron 2010. http://www.vhebron.net/documents/9904922/9976006/ Dolor_neuropatic_31.5.11_DEF.pdf. Neuropathic pain pharmacological Management. National Institute for Health and Clinical Excellence(NICE),2010.http://guidance.nice.org.uk/CG96. Opioids in palliative care: safe and effective prescribing of strong opioids for pain in palliative care of adults. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2012. http://guidance.nice.org.uk/CG140. Postoperative management in adults. A practical guide to postoperative care for clinical staff. ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork,2004.http://www.sign.ac.uk/pdf/sign77.pdf. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians. A scientific statement from the American Heart Association. 2007 Mar 27. NGC:005566.

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