REVISIN EN NEUROCIENCIA

Receptores metabotrpicos de glutamato: nuevas dianas moleculares en la terapia de enfermedades neurolgicas y psiquitricas
R. Lujn-Miras
METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS: NEW MOLECULAR TARGETS IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISEASES Summary. Aim. To describe the current state of knowledge about the processes of neuronal signalling mediated by the metabotropic glutamate (mGlu) receptors and their potential role in the treatment of neurological and psychiatric disorders. Development. The mGlu receptors are a large family of G-protein coupled receptors that modulate excitatory synaptic transmission through several transduction mechanisms. Recent advances in the molecular biology, physiology and pharmacology of these receptors revealed their potential role in a variety of central nervous system disorders such as epilepsy, pain, ischemia, and neurodegenerative diseases. These findings have shown that modulating glutamatergic transmission with drugs interacting selectively on mGlu receptors might have important beneficial effects. A number of results in this direction are very promising and are used to develop new drugs that overcome the multiple side-effects produced by the drugs acting on ionotropic glutamate receptors. Thus, several evidence have provided clear indications of the potential use of selective agonists and antagonists of the different mGlu receptor subtypes as neuroprotective agents. Conclusions. Determining the role of mGlu receptors in physiological as well as in pathophysiological states will be relevant to develop new treatments for diseases in which glutamatergic neurotransmission is altered. In this sense, the current progress indicates that mGlu receptors are novel and promising therapeutic targets for neurological and psychiatric disorders. [REV NEUROL 2005; 40: 43-53] Key words. Epilepsy. Glutamate. Neurodegeneration. Neuromodulation. Receptors.

INTRODUCCIN El aminocido dicarboxlico L-glutamato media la neurotransmisin excitadora en la mayora de las sinapsis del sistema nervioso central (SNC). Este neurotransmisor acta como mediador de la transmisin sinptica y de los cambios duraderos en la eficacia sinptica, conocidos como potenciacin a largo plazo (LTP) y depresin a largo plazo (LTD), los cuales se consideran como el sustrato molecular de los procesos de aprendizaje y memoria. Igualmente, el glutamato es uno de los neurotransmisores ms abundantes durante la formacin del SNC, donde se halla involucrado en procesos fisiolgicos tan diversos como la proliferacin, maduracin y supervivencia neuronal, la migracin neuronal, la formacin, remodelacin y eliminacin de sinapsis, y el establecimiento y refinamiento de las conexiones neuronales [1-5]. Las acciones fisiolgicas del glutamato estn mediadas a travs de la activacin de dos familias de receptores: receptores ionotrpicos y receptores metabotrpicos. Los receptores ionotrpicos de glutamato (iGlu) estn involucrados en la neurotransmisin rpida en el cerebro y se clasifican en tres tipos en funcin del agonista que los activa: receptores NMDA (cido N-metil-D-asprtico), receptores AMPA (cido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico) y receptores kainato. Los receptores iGlu forman un canal catinico que permite el paso selectivo de iones sodio (Na+), potasio (K+) o calcio (Ca2+), produciendo una despolarizacin de la neurona [1-2]. Por su parte, los receptores metabotrpicos de glutamato (mGlu) no forman
Aceptado: 12.12.04. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-La Mancha. Albacete, Espaa. Correspondencia: Dr. Rafael Lujn. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas. Facultad de Medicina. Universidad Castilla-La Mancha. Campus Biosanitario. Avda. Almansa, s/n. E-02071 Albacete. Fax. + 34 967 599 327. E-mail: rlujan@med-ab.uclm.es 2005, REVISTA DE NEUROLOGA

canales inicos, sino que se acoplan a protenas G y regulan la actividad de enzimas de membrana y canales inicos. De esta forma, los receptores mGlu median la actividad sinptica excitadora lenta, pero prolongada, en el SNC [3-5]. Las alteraciones de la neurotransmisin glutamatrgica estn implicadas en el dao neuronal observado en una amplia variedad de neuropatologas, como es el caso de la epilepsia, los accidentes cerebrovasculares, el dolor, los trastornos cognitivos y las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrfica o la corea de Huntington [4-5]. Para actuar teraputicamente sobre dichas disfunciones cerebrales, los mecanismos de accin glutamatrgicos y su modulacin farmacolgica no podran comprenderse completamente sin la identificacin previa de los subtipos de receptores mGlu existentes y su localizacin en el SNC. Adems, apreciar los papeles jugados por los distintos subtipos de receptores mGlu en la transmisin sinptica resulta esencial para comprender la funcin del sistema nervioso en condiciones normales y patolgicas, y proporciona informacin sobre cmo dichos receptores pueden utilizarse con usos teraputicos. En la presente revisin se describe el estado actual de conocimientos sobre la sealizacin neuronal mediada por los receptores mGlu y sus mecanismos de accin y potenciales aplicaciones teraputicas. Adems, se revisan los nuevos datos que destacan la importancia de estos receptores como dianas teraputicas con potencial impacto en el tratamiento de una amplia variedad de disfunciones neurolgicas y psiquitricas. RECEPTORES METABOTRPICOS DE GLUTAMATO En 1991 se clon un nuevo tipo de receptor acoplado a protenas G, el receptor mGlu1 [6-7]. Desde entonces, nuestro conocimiento sobre las funciones de los receptores mGlu ha progresado a una velocidad excepcional. En particular, los receptores mGlu se han investigado ampliamente a nivel celular, molecu-

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lar, bioqumico, fisiolgico y de comportamiento, lo cual nos ha permitido apreciar su gran importancia en el SNC. Pero, sin duda, las investigaciones farmacolgicas estn tomando el relevo en estos ltimos aos. La informacin aportada por los agonistas y antagonistas est siendo crucial para entender la funcin de los receptores mGlu en condiciones fisiolgicas y patolgicas. Hasta la fecha son varios los derivados del glutamato que se utilizan para activar o inhibir selectivamente los distintos subtipos de receptores mGlu [8]. Dado el carcter modulador de estos receptores cabe pensar que, modificando la transmisin glutamatrgica con dichos compuestos, podran producirse importantes efectos beneficiosos. As, por ejemplo, si una excesiva activacin glutamatrgica se bloquea por medio de antagonistas de los receptores mGlu, sera posible reducir el dao cerebral en determinadas patologas. Antes de describir los ltimos avances en el desarrollo de nuevos compuestos que actan sobre los receptores mGlu y su implicacin en varias neuropatologas, es importante describir nuestro conocimiento actual sobre la estructura y los mecanismos de activacin de estos receptores. Clasificacin y propiedades estructurales La familia de los receptores mGlu est constituida por ocho subtipos (mGlu1-8), y varias isoformas, que se clasifican en tres grandes grupos atendiendo a la homologa de su secuencia de aminocidos, a los mecanismos de transduccin de seales y a sus propiedades farmacolgicas [3-5] (Tabla I). El grupo I, constituido por mGlu1 y mGlu5, estimula la hidrlisis de inositoles fosfato y la liberacin de Ca2+ intracelular, y son selectivamente activados por (S)-3,5-dihidroxifenilglicina [(S)-3,5DHPG]. El grupo II, constituido por mGlu2 y mGlu3, est acoplado de forma negativa a la formacin de AMPc. El grupo III, constituido por mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8, inhibe igualmente la formacin de AMPc y son selectivamente activados por L-(+)-2-amino-4-fosfobutirato (L-AP4). Los receptores mGlu de un mismo grupo comparten una homologa de secuencia de aminocidos de alrededor del 60-70%, mientras que se reduce hasta un 40-45% cuando se comparan entre miembros de diferentes grupos [4-5]. Desde el punto de vista molecular, los receptores mGlu son protenas integrales de membrana formadas por una nica cadena polipeptdica. Estos receptores presentan un gran extremo aminoterminal que se extiende en el espacio extracelular, una porcin central constituida por siete segmentos transmembrana con estructura -helicoidal unidos por tres bucles intracelulares y tres extracelulares, y un extremo carboxiloterminal localizado intracelularmente [4-5] (Fig. 1). Los residuos aminoacdicos del segundo y tercer bucle intracelular constituye la regin ms importante para la activacin y el acoplamiento del receptor a la protena G (Fig. 1). Por su parte, los residuos del extremo carboxiloterminal estn implicados en la desensibilizacin inducida por la PKC y en la interaccin con protenas intracelulares como la calmodulina, Homer o las protenas con dominios PDZ. Distribucin de los receptores mGlu Los estudios de hibridacin in situ e immunohistoqumica revelan que los receptores mGlu se encuentran ampliamente distribuidos en el SNC [9]. Sin embargo, los patrones de expresin y localizacin de los distintos subtipos son bastante diferentes (Fig. 2). Los receptores mGlu del grupo I (mGlu1 y mGlu5) se
Figura 1. Representacin esquemtica de la estructura secundaria de los receptores mGlu. El extremo extracelular (N-terminal) es el lugar de unin al agonista. Le siguen siete segmentos transmembrana, que anclan el receptor a la membrana, y un extremo intracelular (C-terminal), que interacciona con las protenas G.

localizan mayoritariamente a nivel postsinptico en cuerpos celulares, troncos dendrticos y espinas dendrticas [10-12]. Su rasgo ms caracterstico es que se localizan fuera de la densidad postsinptica de las sinapsis glutamatrgicas [10], a diferencia de la distribucin sinptica de los receptores ionotrpicos [13] (Fig. 2). Concretamente, se concentran en los bordes de las sinapsis glutamatrgicas, la denominada localizacin perisinptica, as como en la membrana extrasinptica de espinas dendrticas [10] (Fig. 2). Evidencias bioqumicas y electrofisiolgicas tambin apuntan a que algn subtipo de este grupo podra localizarse presinpticamente [14]. Los receptores mGlu del grupo II se localizan tanto a nivel postsinptico como presinptico, dependiendo de la regin nerviosa donde se expresan [11] (Fig. 2). As, en regiones como el hipocampo, mGlu2 se localiza mayoritariamente a nivel presinptico, mientras que en el cerebelo se localiza tanto a nivel presinptico como postsinptico. En su localizacin postsinptica, estudios cuantitativos parecen indicar que mGlu2 no se asocia directamente con sinapsis glutamatrgicas, sino que se distribuye aleatoriamente por la membrana plasmtica de los troncos dendrticos [11]. Por el contrario, mGlu3 parece asociarse con sinapsis glutamatrgicas [15]. En su localizacin presinptica, mGlu2 y mGlu3 se localizan en la membrana plasmtica de la terminacin nerviosa, pero no se encuentran en el lugar donde se produce la liberacin del neurotransmisor [15-16] (Fig. 2). Finalmente, adems de su localizacin neuronal, se ha demostrado la presencia de mGlu3 en clulas gliales [15]. Los receptores mGlu del grupo III se localizan fundamentalmente a nivel presinptico [16] (Fig. 2). Los subtipos mGlu4, mGlu7 y mGlu8 se distribuyen por todo el SNC, mientras que mGlu6 se distribuye nicamente en las clulas bipolares de la retina a nivel postsinptico. Estos receptores se localizan mayoritariamente en la especializacin presinptica de los terminales axnicos, y en muy baja proporcin en la membrana plasmtica

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Activacin de la fosfolipasa C y liberacin de Ca2+ intracelular Los receptores mGlu del grupo I activan, a travs de una protena G tipo Gq/ll, la fosfolipasa C (PLC) (Fig. 3a). Esta enzima hidroliza inositoles fosfato dando lugar a la formacin de los segundos mensajeros diacilglicerol e inositol trisfosfato (IP3) [5-6] (Fig. 3a). El IP3, mediante su unin a receptores especficos localizados en el retculo endoplasmtico, estimula la liberacin de Ca2+ de dicho compartimento al citoplasma (Fig. 3a). El diacilglicerol, junto con el Ca2+ liberado, activa la proteincinasa C (PKC), que a su vez fosforila diferentes protenas [5-6]. Existen evidencias que indican que los agonistas del grupo II tambin incrementan la actividad de la PLC y, de este modo, la concentracin de Ca2+ mediante la estimulacin de los receptores IP3 y la activacin de la PKC [5-6]. La PLC parece estar activada, en este caso, por la subunidad de las protenas G tipo Go/i [5-6].
Figura 2. Localizacin de los receptores mGlu en una terica sinapsis glutamatrgica de la corteza cerebral. Los receptores del grupo I (mGlu1 y mGlu5) se localizan a nivel postsinptico, preferentemente en los bordes de la densidad postsinptica. Los receptores del grupo II (mGlu2 y mGlu3) se localizan tanto a nivel presinptico como postsinptico, mientras que los del grupo III (mGlu4, mGlu7 y mGlu8) se localizan a nivel presinptico. Sin embargo, mientras que mGlu4, mGlu7 y mGlu8 se localizan en la zona activa del terminal presinptico, mGlu2 y mGlu3 lo hacen fuera del lugar de liberacin del neurotransmisor. mGlu3 se localiza tambin en clulas gliales. Los receptores ionotrpicos se localizan principalmente a lo largo de la densidad postsinptica. a b

Inhibicin de la adenilato ciclasa En este caso, la activacin de los receptores mGlu del grupo II y III inhibe la enzima adenilato ciclasa (AC), dando lugar a una reduccin en la formacin de AMPc estimulada con forskolina [20-22] (Fig. 3b). La inhibicin producida por los receptores mGlu del grupo II es superior a la de los miembros del grupo III y se bloquea en presencia de la toxina pertsica, lo que sugiere que la protena G involucrada es del tipo Gi [20]. Aumento en la formacin de AMPc Los receptores mGlu del grupo I y II pueden activar tambin la AC, a travs de protenas tipo Gs, potenciando as la formacin de AMPc [23]. Asimismo, pueden potenciar la respuesta AMPc de los receptores de adenosina, adrenrgicos, VIP y prostaglandinas E2, unidos tambin a protenas tipo Gs [23]. En cualquier caso, el papel ms relevante del AMPc es activar la proteincinasa A (PKA), la cual fosforila protenas intracelulares [6].

Figura 3. Mecanismos de transduccin de los receptores mGlu. a) La activacin de los receptores del grupo I estimula la PLC, que transforma el PIP2 en DAG y IP3. El DAG activa la enzima PKC, mientras que el IP3 provoca la liberacin de calcio del retculo endoplsmico; b) La activacin de los receptores del grupo II y III estimula la AC, que transforma el ATP en AMPc. El AMPc estimula la enzima PKA. A su vez, las subunidades de la protena G inhiben directamente canales de calcio.

de la terminacin nerviosa [16] (Fig. 2). Sin embargo, aunque en la mayora de las regiones nerviosas mGlu7 es un receptor principalmente presinptico, en la retina parece localizarse tanto presinptica como postsinpticamente [17]. De modo sorprendente, tambin se ha descrito la localizacin de mGlu4, mGlu7 y mGlu8 en la especializacin presinptica de los terminales axnicos que establecen sinapsis gabrgicas [18-19] (Fig. 2). Mecanismos de transduccin de los receptores mGlu Los receptores mGlu presentan una amplia variedad de mecanismos de transduccin que a continuacin describimos.

Aumento en la formacin de GMPc La activacin de los receptores mGlu produce un aumento en los niveles de GMPc en rodajas de cerebelo, respuesta que puede bloquearse mediante inhibidores de la enzima xido ntrico sintasa. Esto sugiere que dicha respuesta depende de xido ntrico, el cual puede activar directamente la guanilato ciclasa [24], enzima que transforma el GTP en GMPc. Activacin de la fosfolipasa D Varias evidencias indican que los receptores mGlu se acoplan a la activacin de la enzima fosfolipasa D (PLD) en rodajas de hipocampo. El perfil farmacolgico de este receptor asociado a PLD indica que se trata de un nuevo miembro no clonado hasta la fecha [25].

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Activacin de la fosfolipasa A2 La activacin de los receptores mGlu del grupo I puede potenciar la actividad de la enzima fosfolipasa A2 (PLA2), dando lugar a un incremento en los niveles de cido araquidnico en cultivos de neuronas y clulas gliales corticales [26]. Se ha sugerido que esta respuesta podra cumplir un importante papel en la sealizacin gla-neurona mediante la inhibicin de la actividad de los transportadores de glutamato astrocitarios.
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Tabla I. Clasificacin de los diferentes subtipos de receptores mGlu. Grupo I Subtipo mGlu1 Isoforma a, b, c, d, e Mecanismo de transduccin Gq PLC CCDV Ca2+ L -CCDV K+ Agonistas selectivos Quis > ABHxD-I > 3,5-DHPG > DHPmP > 1S,1R-ACPD N. aminocidos 1199, 906, 897 , 908, 579

mGlu5 II mGlu2

a, b Gi/o AD CCDV K+ LY379268 = LY389795 > LY-354740 > L -F2CCG-I > S-4MeGlu 872

mGlu3

879

Regulacin de canales de Ca III mGlu4 a, b Gi/o AD L -AP4 > L-SOP 912, 983 CCDV L -CCG-I > 1S,3S-ACPD Diversos tipos de canales de Ca2+, con+ K > 1S,3R-ACPD cretamente los tipos N, L, R y P/Q, se mGlu6 871 inhiben o potencian tras la activacin de los receptores mGlu [5-6] (Tabla I). Esta mGlu7 a, b 915, 922 regulacin, sin embargo, depende del mGlu8 a, b 908, 908 grupo receptor, del tipo celular en el que 2+ se expresan y del tipo de canal de Ca PLC: fosfolipasa C; CCDV: canal de calcio dependiente de voltaje; L-CCDV: canal de calcio dependiente de [27]. As por ejemplo, la inhibicin de las voltaje tipo L; AC: adenilato ciclasa. 2+ corrientes de Ca tipo N en neuronas de la corteza cerebral parece estar mediada por los receptores mGlu del grupo I y II, en cultivo de clulas pueden ser regulados por los receptores mGlu. As, la activagranulares parece estarlo por los del grupo I y III, y en el bulbo cin de los receptores del grupo I inhibe las corrientes meolfatorio est mediada por los del grupo III [5-6]. Finalmente, la diadas por los receptores GABAA y potencia las respuestas inhibicin de los canales de Ca2+ tipo P/Q se asocia a los recep- mediadas por AMPA en el ncleo del tracto solitario [30], potores mGlu del grupo III, mientras que los canales de Ca2+ tipo L tencia las corrientes mediadas por AMPA y NMDA en la mduse inhiben mediante la accin de los del grupo I, II y III [5-6]. la espinal [31], o inhibe las corrientes NMDA en neuronas esEn lo referente a los mecanismos moleculares, la regulacin triatales [32]. Por tanto, el efecto regulador vara segn la pode los canales de Ca2+ puede llevarse a cabo mediante la pro- blacin neuronal y parece desempear un importante papel en duccin de segundos mensajeros tras activacin de los recepto- la modulacin de la transmisin excitadora e inhibidora en dires mGlu o bien mediante una interaccin directa entre la subu- ferentes regiones del SNC. nidad de la protena G y el canal de Ca2+ [5-6]. Farmacologa de los receptores mGlu Regulacin de canales de K+ El L-glutamato es el agonista endgeno de los ocho subtipos de La activacin de los receptores mGlu puede inhibir o potenciar receptores mGlu. Se trata de una molcula flexible que adopta diversas corrientes de K+, como las corrientes posthiperpola- distintas conformaciones, a partir de la cual se han sintetizado rizantes de K+ dependiente de Ca2+ lentas (IAHP), la corriente varios derivados que actan como agonistas o antagonistas y inactivante lenta de K+ dependiente de voltaje (IM), la corriente que permiten discriminar farmacolgicamente entre los diferende potasio saliente (IK), las corrientes producidas por la familia tes subtipos [6,8] (Tabla II). No obstante, la farmacologa de los GIRK de canales rectificadores entrantes y la corriente lenta de receptores mGlu es algo compleja, ya que algunas sustancias K+ independiente y dependiente de Ca2+ [5-6] (Tabla I). que actan como antagonistas de unos subtipos, son agonistas En lo referente a los mecanismos moleculares de regulacin, de los otros. las evidencias indican que la PKA, la PKC y la tirosincinasa participan en la inhibicin de la IAHP, la cual parece estar mediada Receptores mGlu del grupo I por los receptores del grupo I [5-6]. Por otra parte, la inhibicin El orden de potencia agonista es el siguiente: cido quisculico de las GIRK se lleva a cabo mediante la interaccin directa entre > ABHxD-I > 3,5-DHPG = S-Glu > DHPMP > 1S,3R-ACPD > la subunidad de la protena G y el canal de K+ [5-6]. L-CCG-1 > 3-HPG > CHPG (Tablas I y II). El cido quisculico fue el primer agonista en identificarse. Regulacin de canales catinicos no selectivos No obstante, a pesar de su potente efecto, su utilidad se ha visto Los receptores mGlu del grupo I participan en la activacin de reducida al ser tambin capaz de activar mGlu3 y los receptores corrientes de entrada lenta de cationes, las cuales suelen generar a AMPA [5,33]. Por su parte, el 1S,3R-ACPD no activa receptomenudo posdespolarizaciones lentas. La mayora de ellas se gene- res ionotrpicos, pero acta como agonista de todos los tipos de ran por corrientes catinicas no selectivas activadas por Ca2+ o por receptores mGlu existentes [5]. El primer agonista selectivo un mecanismo de intercambio electrognico Na+/Ca2+ [28-29]. identificado para mGlu1 y mGlu5 fue el 3,5-DHPG, a partir del cual se sintetizaron dos derivados (DHPMP y CHPG) con difeRegulacin de receptores ionotrpicos rente potencia agonista [34]. Los principales receptores ionotrpicos implicados en la transmiPor lo que se refiere a los antagonistas, los ms potentes pasin sinptica rpida, los receptores AMPA, NMDA o GABAA, ra el tipo mGlu1 son la 4CHPG y la CBPG [35]. El 4C2-MCPG

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Tabla II. Farmacologa agonista y antagonista de los receptores mGlu de los grupos I, II y III. Vase texto para detalles y abreviaturas. Grupo I Agonistas Quiscualato ABHxD-I 3,5-DHPG S-Glu DHPMP 1S,1R-ACPD L -CCG-1 3-HPG CHPG Ro 67-7476 Ro 01-6128 Ro 67-4853 Antagonistas MPEP 4CPG BAY436-7620 CBPG LY-367385 CPCCOEt (S)-4CPG (S)-MCPG Grupo II Agonistas LY379268 LY389795 LY-354740 L -F2CCG-I DCG-IV L -CCG-I LY314593 ABHxD-I 1S,3R-ACPD 1S,3S-ACPD Antagonistas LY-341495 E-Glu ADED L-CCG-I Grupo III Agonistas L -AP4 L -SOP L -CCG-I Antagonistas MPPG CPPG M-AP4

existen. Los dos antagonistas ms potentes son el MPPG y el CPPG [8]. El MAP4 y el M-SOP son antagonistas competitivos, aunque de selectividad moderada [8] (Tabla II). No obstante, M-AP4 presenta actividad agonista sobre mGlu4 y mGlu6, mientras que M-SOP tiene actividad antagonista sobre mGlu2 [8]. Papeles fisiolgicos de los receptores mGlu La activacin de los receptores mGlu induce una amplia variedad de cambios en la fisiologa neuronal. Algunos de los ms sobresalientes son los que a continuacin se describen.

1S,3S-ACPD M-SOP 1S,3R-ACPD S-AP4 S-Glu

(LY-367385) presenta una mayor afinidad y selectividad por mGlu1 que por mGlu5 [8]. Un efecto similar sobre mGlu1 ejercen el ter etlico CPCCOEt y la carboxifenilglicina (S)-4-CPG [8]. Por su parte, MPEP es un potente antagonista selectivo para mGlu5 [8] (Tabla II). Receptores mGlu del grupo II El orden de potencia agonista es el siguiente: LY-379268 = LY389795 > LY-354740 = L-F2CCG-I > DCG-IV = L-CCG-I = 2R,4R-APDC (LY-314593) > ABHxD-I > L-Glu = 1S,3R-ACPD = 1S,3S-ACPD (Tablas I y II). El agonista ms selectivo es el LY-354740, siendo ms potente para mGlu2 que para mGlu3 [8]. Si bien el DCG-IV es otro agonista del grupo II, tambin presenta actividad antagonista de los miembros del grupo I y III, adems de ser agonista de los receptores de NMDA [6,8]. El 1S,3S-ACPD tiene alta afinidad por el grupo II, pero tambin activa receptores ionotrpicos [6]. Finalmente, los agonistas LY-379268 y LY389795 son los ms potentes de este grupo, aunque tambin presentan actividad sobre los dems receptores mGlu [36]. En lo referente a los antagonistas, la sustancia que ha mostrado una mayor afinidad por los receptores de este grupo es el LY-341495, el cual tambin antagoniza subtipos de otros grupos [8]. Otros antagonistas de este grupo son el E-Glu, el ADED, el MCCG o el L-CCG-I, aunque con diferente potencia y selectividad [8] (Tabla II). Receptores mGlu del grupo III El orden de potencia agonista es el siguiente: L-AP4 > L-SOP > L-Glu > L-CCG-I > 1S,3S-ACPD > 1S,3R -ACPD (Tablas I y II). El L-AP4 y L-SOP son los agonistas ms especficos de este grupo [6,8]. Algunos derivados del L-AP4, como el S-AP4, son potentes agonistas de mGlu4 y mGlu6 [6]. El (R,S)-PPG es un selectivo y potente agonista de mGlu8 [8]. Un efecto similar, aunque menos potente, ejerce el L-CCG-I [8]. El grupo III es aquel en el que menos antagonistas selectivos

Excitabilidad neuronal Existen evidencias que sugieren la participacin de los mGlu del grupo I en el incremento de la excitabilidad neuronal en varias reas del SNC [5,37]. Esto se debe a la modulacin de la actividad de varios canales inicos dependientes e independientes de voltaje (vanse epgrafes Regulacin de canales de Ca2+ y Regulacin de canales de K+) ejercida por los receptores mGlu (Fig. 3), dando como resultado una despolarizacin de la membrana, un incremento de la resistencia o una reduccin en la frecuencia de disparo [5,37]. Adems de estos efectos excitadores sobre las membranas neuronales, existen estudios que indican efectos inhibidores [5,37]. Estos efectos hiperpolarizantes se han observado en las clulas de Purkinje del cerebelo y son producidos por la modulacin de canales de K+ dependientes de Ca2+ [38]. Aunque se desconoce el papel fisiolgico, cabra pensar que dicho efecto podra prevenir un exceso de excitacin por parte de las clulas de Purkinje, lo que las protegera frente a la excitotoxicidad. Modulacin de la transmisin sinptica Uno de los efectos fisiolgicos mejor caracterizados de los agonistas de los receptores mGlu es la reduccin de la neurotransmisin en las sinapsis glutamatrgicas [39]. Este efecto est mediado por receptores mGlu presinpticos que actan como autorreceptores reduciendo la liberacin de glutamato [40]. Los receptores que participan en este proceso son los del grupo II y III, mientras que la participacin del grupo I slo se ha podido observar en el hipocampo [39]. Aunque an no se conoce con detalle el mecanismo por el cual la activacin de los receptores mGlu reduce la liberacin de glutamato de los terminales presinpticos, es probable que ello se deba a una inhibicin de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Bajo ciertas condiciones, la activacin de los receptores mGlu puede tambin incrementar la liberacin de glutamato. Por ejemplo, en presencia de cido araquidnico da lugar a un incremento en la liberacin de glutamato inducida por L-AP4 en sinaptosomas [41]. Adems, la aplicacin de transACPD y cido araquidnico a rodajas de hipocampo produce una potenciacin mantenida de los potenciales postsinpticos excitadores evocados en la sinapsis CA1-colateral de Schaffer [5]. Los receptores mGlu presinpticos tambin reducen la liberacin de GABA y la transmisin sinptica inhibidora en varias

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regiones del SNC [39,42]. Los subtipos de los tres grupos pueden actuar como heterorreceptores en terminales gabrgicos [18,39,42]. As, los del grupo I inhiben la liberacin de GABA en el hipocampo, mientras que los del grupo II y II lo hacen en todo el SNC. Adems de regular la liberacin de glutamato y GABA, los receptores mGlu pueden regular la transmisin excitadora e inhibidora modulando las corrientes producidas por receptores ionotrpicos de glutamato y GABA (vase Regulacin de receptores ionotrpicos). A diferencia de la regulacin en la liberacin de neurotransmisor, la modulacin de receptores ionotrpicos mediada por los receptores mGlu permite un control selectivo de componentes especficos de los potenciales sinpticos [5-6]. Regulacin de la eficacia sinptica La potenciacin a largo plazo (LTP) y la depresin a largo plazo (LTD), dos formas de plasticidad sinptica, son cambios persistentes en la eficacia sinptica, actualmente considerados modelos de mecanismos celulares subyacentes en los procesos de aprendizaje y memoria. La LTP se ha estudiado extensamente en el hipocampo, donde su induccin requiere la coactivacin de los receptores NMDA y mGlu del grupo I [5,43]. En este caso, la activacin de los receptores mGlu modula las respuestas mediadas por los receptores NMDA, potencia la respuesta de los receptores AMPA y reorganiza su localizacin en la sinapsis [5-6]. Por su parte, la LTD se ha estudiado ampliamente en el cerebelo. Se produce tras la activacin de los receptores mGlu del grupo I y la estimulacin de las fibras trepadoras, y requiere la activacin de la PKC, la liberacin de Ca2+ de almacenes intracelulares y la activacin de la va del xido ntrico/GMPc [44-45]. Implicacin en el desarrollo del sistema nervioso En la actualidad se sabe que los receptores mGlu participan activamente en los procesos de liberacin de calcio y en la excitabilidad neuronal que tienen lugar durante el desarrollo. Concretamente, varias evidencias indican que la hidrlisis de inositoles fosfato producida tras activacin de los receptores mGlu se encuentra aumentada durante el desarrollo, provocando movilizaciones de Ca2+ elevadas [46]. Dicho aumento del Ca2+ intracelular parece estar directamente implicado en los procesos de diferenciacin y maduracin neuronal que tienen lugar durante la formacin del SNC, as como en el establecimiento de conexiones neuronales y la formacin de sinapsis [46]. Mecanismos moleculares de regulacin La amplia variedad de procesos fisiolgicos en los que estn implicados los receptores mGlu y su creciente inters en procesos neurodegenerativos destacan la importancia por conocer los mecanismos moleculares que regulan la sealizacin de los receptores mGlu. Fosforilacin Una forma de regular la actividad de los receptores mGlu es mediante la fosforilacin. As, la aplicacin de agonistas de los receptores del grupo I da lugar a una desensibilizacin mediada por PKC, la cual parece deberse a la fosforilacin directa del receptor [47]. Esta modulacin est a su vez regulada por la activacin de los receptores NMDA. Dicha activacin da lugar a una entrada de Ca2+, que activa a fosfatasas dependientes de Ca2+, las

cuales revierten la desensibilizacin de los receptores mGlu mediada por PKC [47]. Esta enzima tambin regula los receptores mGlu del grupo II y III inhibiendo su unin a GTP [47]. Interaccin con protenas Homer Recientes investigaciones destacan la importancia de varias protenas intracelulares que interaccionan directamente con los receptores mGlu. Entre ellas destacan la familia de protenas Homer, las cuales interaccionan con el extremo carboxiloterminal de los receptores del grupo I, regulando su insercin en la membrana plasmtica y su localizacin subcelular especfica en el compartimento neuronal [47-48]. Adems, actuando como puente de unin entre los receptores mGlu del grupo I y protenas efectoras como el receptor de IP3 y los canales de Ca2+ sensibles a rianodina, las protenas Homer controlan la cintica de la seal de Ca2+ intracelular inducida por dichos receptores [4748]. Finalmente, tambin controlan la actividad constitutiva de los receptores mGlu en las neuronas [47-48]. Protenas reguladoras Estudios recientes han puesto de manifiesto la existencia de una nueva familia de protenas reguladoras, conocidas como reguladoras de la sealizacin de las protenas G (RGS), las cuales interaccionan directamente con las protenas G bloqueando su funcin [47,49]. Aunque las funciones de las protenas RGS en el SNC no se han caracterizado extensamente, es posible que activen GTPasas y regulen la sealizacin de protenas G por miembros de las familias Gq o Gi [47]. Al actuar sobre las protenas G, estas protenas RGS podran desempear un importante papel en la regulacin de la funcin de los receptores mGlu. ASPECTOS CLNICOS DE LOS RECEPTORES METABOTRPICOS DE GLUTAMATO Muchas de los estrategias teraputicas dirigidas a combatir patologas del SNC se han centrado en el desarrollo de frmacos que actan sobre los receptores iGlu. La activacin excesiva de dichos receptores incrementa la concentracin intracelular de Ca2+ debido a su entrada a travs de receptores NMDA, a la activacin secundaria de canales de Ca2+ dependientes de voltaje, o bien a la combinacin de ambos [50]. Como resultado, la alta concentracin de Ca2+ da lugar a la muerte neuronal a travs de un proceso patofisiolgico conocido como excitotoxicidad [50] (Fig. 4). La excitotoxicidad se relaciona con estados patolgicos como la isquemia, la hipoxia y la epilepsia [51,52], y tambin podra relacionarse con la patognesis de enfermedades neurodegenerativas como la corea de Huntington o la enfermedad de Alzheimer [51,52]. El papel desempeado por los receptores NMDA, y en menor medida por los AMPA, en los procesos de excitotoxicidad (Fig. 4) estimul una intensa investigacin sobre la sntesis de antagonistas de dichos receptores como posibles agentes neuroprotectores. Sin embargo, la inhibicin de los receptores iGlu puede afectar seriamente la transmisin sinptica excitadora rpida, por lo que los frmacos tienen numerosos efectos secundarios [52]. En la actualidad, se sabe que los receptores mGlu permiten resolver estas limitaciones, dado que median la transmisin sinptica excitadora bajo circunstancias particulares y regulan la actividad de canales de Ca2+ y de algunos de los procesos intracelulares que permiten la progresin del dao

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Neurotoxicidad

Muerte celular

Figura 4. Posible papel de los receptores mGlu en la induccin del dao excitotxico. A nivel presinptico, los receptores del grupo II y III inhiben la liberacin del glutamato, mientras que los del grupo I la aumentan. A nivel postsinptico, los receptores del grupo II y III disminuyen la toxicidad neuronal inhibiendo la entrada de Ca2+, mientras que los del grupo I aumentan el dao excitotxico activando la va de la PLC, potenciando receptores iGlu o inhibiendo canales de K+. DAG: diacilglicerol; IP3: inositol trifosfato; PKC: proteincinasa C; PLC: fosfolipasa C.

excitotxico (Fig. 4). En efecto, existe la posibilidad de desarrollar frmacos altamente selectivos frente a los receptores mGlu que afecten a un nmero limitado de funciones del SNC [8]. De hecho, son muchos los datos existentes en la actualidad que demuestran la neuroproteccin ejercida por los receptores mGlu, especialmente los antagonistas del grupo I y los agonistas del grupo II y III [8,37,53-55]. Por tanto, los receptores mGlu cumplen todos los requisitos para considerarse como nuevas dianas teraputicas con un potencial impacto en el tratamiento de diversas patologas del SNC. En este apartado se describen los principales procesos patofisiolgicos en los que estn implicados los receptores mGlu. Tratamiento de accidentes cerebrovasculares y enfermedades neurodegenerativas Uno de los efectos beneficiosos ms claros de los agonistas y antagonistas de los receptores mGlu es la reduccin del dao neuronal excitotxico tras un accidente cerebrovascular o en ciertos trastornos neurodegenerativos como la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer. As, cabra pensar que antagonistas selectivos de los recep-

tores mGlu (grupo I) implicados en potenciar la activacin de los receptores iGlu podran ser una medida efectiva para reducir la excitotoxicidad, como tambin podran hacerlo los agonistas del grupo II y III. Tras un accidente cerebrovascular, la falta de riego sanguneo y del aporte de oxgeno da lugar a la excitotoxicidad del glutamato [50]. Los receptores mGlu estn implicados en los mecanismos que conducen a la neurodegenracin en dichos accidentes, as como en modelos de isquemia cerebral [55]. Concretamente, los antagonistas de mGlu1 actan como neuroprotectores en los modelos de isquemia, mientras que los antagonistas de mGlu5 no tienen efecto alguno [55]. La excitotoxicidad tambin participa en la patognesis de la enfermedad de Alzheimer [6,37,56]. Adems, la protena amiloide que se acumula en dicha enfermedad puede potenciar la degeneracin excitotxica. En este sentido, los agonistas de los receptores mGlu del grupo II y III ejercen un efecto protector frente a la excitotoxicidad inducida por la protena -amiloide [57], como tambin lo hacen los agonistas del grupo I, incrementando el fraccionamiento de la protena precursora amiloide [58]. Estos datos apuntan a que los agonistas de los distintos subtipos de receptores mGlu disminuyen los daos progresivos que se producen en la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, dado el papel de los receptores mGlu del grupo I en los procesos de plasticidad sinptica LTP en el hipocampo, se ha sugerido que los agonistas y antagonistas de estos receptores podran utilizarse para aumentar las funciones cognitivas de pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer u otros trastornos de memoria. Al menos, en esa direccin apuntan las investigaciones experimentales llevadas a cabo en modelos animales [6]. Se ha sugerido que los agonistas y antagonistas de los receptores mGlu podran ser tiles en el tratamiento de algunos trastornos del movimiento, como es el caso de la esclerosis lateral amiotrfica, la corea de Huntington y la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, la administracin intraestriatal de agonistas de los receptores mGlu induce una activacin motora que est mediada por la liberacin de dopamina estriatal [45]. Asimismo, la administracin de 1S,3R-ACPD en el ncleo subtalmico induce una rigidez semejante a la que se produce en los enfermos de Parkinson [59]. Igualmente, la administracin de MPEP inhibe la rigidez muscular inducida por haloperidol, la catalepsia y la hipolocomocin [60]. Por tanto, las sustancias selectivas de los receptores mGlu implicadas en la activacin estriatal o del ncleo subtalmico podran ser beneficiosas para uso clnico. En particular, el tratamiento con MPEP se considera una nueva aproximacin para reducir alguno de los problemas motores de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Tratamiento de la epilepsia Los frmacos antiepilpticos que se utilizan actualmente en clnica actan inactivando los canales de Na+, bloqueando los canales de Ca2+ o bien aumentando la neurotransmisin gabrgica. Sin embargo, todos ellos presentan importantes efectos secundarios, tales como sedacin, ataxia, prdida o ganancia de peso, o dan lugar al sndrome de Stevens-Johnson o algn tipo de anemia [61]. Por este motivo, se sigue investigando en busca de frmacos antiepilpticos ms efectivos. En la actualidad se sabe que numerosos tipos de epilepsias estn causadas por una alteracin de la neurotransmisin glutamatrgica. Concretamente, los receptores mGlu desempean un papel central en la etio-

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loga de dicha enfermedad [62]. Aunque no existe ningn agonista o antagonista de los receptores mGlu en uso clnico para la disminucin de los ataques epilpticos, los modelos animales de epilepsia resaltan su potencial uso. Estos estudios experimentales han demostrado que los agonistas de los receptores mGlu del grupo I son convulsionantes [63], mientras que los antagonistas son anticonvulsionantes [64]. Concretamente, los antagonistas competitivos (ej. fenilglicinas) han de inyectarse normalmente a nivel intracerebroventricular para ejercer una potente accin anticonvulsionante, mientras que los antagonistas no competitivos (ej. BAY36-7620, MPEP y SIB-1893) bloquean los ataques epilpticos tras su administracin sistemtica. Por su parte, los agonistas de los receptores mGlu del grupo II son anticonvulsionantes (ej. (2R,4R)-APDC, LY354740 y LY379268) [65,66]. Por lo que se refiere a los receptores mGlu del grupo III, los agonistas (R,S)-PPG, (S)-3,4-DCPG y ACPT-1 tienen tambin una actividad anticonvulsionante [66,67]. En definitiva, todos estos datos apuntan a que los antagonistas del grupo I y los agonistas del grupo II y III son potenciales agentes antiepilpticos. Tratamiento de trastornos psiquitricos Evidencias clnicas y experimentales sugieren la implicacin de los receptores mGlu en la etiologa de trastornos psiquitricos como la esquizofrenia, las alteraciones del humor, la ansiedad o la depresin. En relacin a su posible papel en la esquizofrenia, la aplicacin de agonistas de los receptores del grupo II revierte las alteraciones de comportamiento en modelos esquizofrnicos [68], con lo que estos receptores pueden representar una terapia no dopaminrgica alternativa para el tratamiento de la enfermedad. La mayora de los ansiolticos y antidepresivos actan sobre los sistemas serotoninrgicos, adrenrgicos y dopaminrgicos. Sin embargo, recientemente se ha demostrado el papel de los receptores mGlu en la etiologa de dichos trastornos psiquitricos. La utilizacin de modelos animales ha permitido validar el posible papel de los receptores mGlu en los procesos de ansiedad y depresin [68]. As, en los tests de respuesta condicionada y no condicionada se ha observado que la administracin de MPEP, antagonista de mGlu5, induce una actividad ansioltica e inhibe la adquisicin y la expresin del miedo [69]. Aunque an se desconoce el mecanismo de la accin antidepresiva del MPEP, es probable que se relacione con la funcin de los receptores NMDA. Comnmente se acepta que los compuestos que reducen la transmisin a travs de los receptores NMDA son compuestos antidepresivos. Por otra parte, la activacin de los receptores mGlu del grupo I potencian las respuestas de los receptores NMDA. Por tanto, el bloqueo de dichos receptores mGlu mediante MPEP podra conducir a una disminucin de la neurotransmisin mediada por los receptores NMDA, contribuyendo as al efecto antidepresivo. Adems, el MPEP carece de los efectos secundarios que producen los antagonistas de los receptores de NMDA. Recientes evidencias han demostrado tambin que el tratamiento con el antidepresivo imipramina puede modificar la sensibilidad de los receptores mGlu del grupo I, tal y como se ha medido mediante poblacin de espigas registradas en la regin CA1 del hipocampo de la rata [70]. La modificacin de los receptores podra as desempear un papel en el mecanismo de accin de ciertos antidepresivos. En general, los receptores mGlu podran proporcionar dianas teraputicas importantes para las disfunciones psiquitricas en las que la neurotransmisin glutamatrgica est anormalmente alterada.

Tratamiento del dolor Son varios los estudios que han mostrado un papel especfico de los receptores mGlu del grupo I en el procesamiento nociceptivo en el SNC [37]. En el tlamo, estos receptores podran implicarse en la transmisin de la informacin sensorial nociva y en la mdula espinal podran estarlo en la induccin del aumento a largo trmino de las respuestas a estmulos nocivos [6]. En el sistema nervioso perifrico, tambin se ha demostrado que el glutamato excita neuronas nociceptivas perifricas, y este efecto parece atribuirse a la activacin de receptores iGlu [71]. Recientes estudios han mostrado que tanto mGlu1 como mGlu5 se expresan en terminales aferentes sensoriales (nociceptivos) no mielinizados y que los antagonistas de los receptores mGlu del grupo I no slo previenen, sino que tambin atenan el dolor inducido por formalina [72-73]. En conjunto, estos resultados sugieren que los receptores mGlu del grupo I median un componente de hiperalgesia y podra representar dianas teraputicas para el control del dolor. Tratamiento de la hipertensin La aplicacin del agonista trans-ACPD en el ncleo del tracto solitario induce un gran incremento en la tasa cardaca y en la presin arterial media [6,40]. Por el contrario, la activacin de los receptores mGlu en el rafe oscuro induce una disminucin de la presin sangunea arterial [6]. As, los agonistas y antagonistas de los receptores mGlu implicados en regular la funcin cardiovascular en el ncleo del tracto solitario y rafe oscuro, respectivamente, podran proporcionar nuevos agentes de accin central para el tratamiento de la presin sangunea elevada. Tratamiento de la adiccin a las drogas Las investigaciones llegadas a cabo en estos ltimos aos indican el potencial papel de los receptores mGlu en los mecanismos de adiccin a las drogas [55]. Un reciente estudio ha mostrado que mGlu5 desempea un papel central en los efectos comportamentales tras el consumo de cocana [74]. As, los ratones que carecen del gen mGlu5 no sufren los efectos de refuerzo y psicoestimulantes tras la administracin de la droga. De manera similar, tras la administracin de MPEP, se produjo una disminucin en el consumo de cocana por parte de los ratones control. El otro receptor del grupo I, mGlu1, podra desempear un papel en las propiedades de recompensa que se producen tras el consumo de drogas [75]. Por su parte, los receptores mGlu del grupo II parecen implicarse en las adaptaciones sinpticas que tienen lugar en respuesta al consumo crnico de drogas y contribuyen a los estados afectivos observados durante la abstinencia [55]. Por tanto, estos datos apuntan el prometedor papel de los receptores mGlu como dianas teraputicas para el tratamiento de la adiccin a las drogas. CONCLUSIONES La identificacin mediante tcnicas moleculares de ocho subtipos de receptores mGlu, junto con los rpidos avances producidos en el conocimiento detallado de su estructura, regulacin y localizacin celular y subcelular, ha sido de gran importancia para entender los mecanismos de sealizacin neuronal en condiciones fisiolgicas y patolgicas. De hecho, se piensa que la gran cantidad de mecanismos que controlan los primeros pasos de la sealizacin neuronal mediada de los receptores mGlu permitiran una regulacin muy precisa de la transmisin sinp-

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tica excitadora, estableciendo el umbral adecuado y determinando el acoplamiento efector apropiado para la propagacin de la seal. Hoy en da se sabe que esta modulacin de la neurotransmisin excitadora ejercida por los receptores mGlu tiene implicaciones directas en el origen de varias enfermedades neurolgicas y psiquitricas. En efecto, los progresos actuales indican que los receptores mGlu ya se consideran las nuevas dianas moleculares para la terapia experimental de las enfermedades asociadas a un aumento o disminucin de la neurotransmisin glutamatrgica. Varios resultados en esta direccin han sido muy esclarecedores. Entre ellos se encuentran la actividad neuroprotectora que muestran los antagonistas de los receptores mGlu del grupo I o los agonistas del grupo II y III. La ventaja de todos estos compuestos con respecto a los agonistas de los receptores NMDA y AMPA, empleados mayoritariamente en la clnica, deriva de que carecen de los indeseables efectos secundarios resultantes de la inhibicin completa de la transmisin sinptica excitadora ejercida por los receptores iGlu. A pesar de todo este progreso, an no se conoce con detalle el papel desempeado por los receptores mGlu en procesos patofisiolgicos. En particular, comprender el papel desempeado por cada subtipo de receptor mGlu en el desencadenamiento y en la prevencin de alteraciones neurolgicas, y la forma en la que regulan la sealizacin intracelular son algunos objetivos que se estn estudiando en la actualidad. Se espera que la disponibilidad de nuevos agonistas y antagonistas de alta potencia y selectividad incremente nuestro conocimiento sobre la implicacin de subtipos individuales de receptores mGlu en condiciones fisiolgicas y patolgicas. Estos estudios no slo aumentarn la utilidad teraputica clnica, sino tambin la comprensin de la patognesis de las enfermedades neurolgicas y psiquitricas.

ABREVIATURAS ABHxD-I: cido 2-aminobiciclo[2.1.1]hexano-2,5-dicarboxlico ADED: cido (2S,4S)-amino-4-(2,2-difeniletil) pentanodioico

1S,3R-ACPD: (1S,3R)-1-aminociclopentano-2,4-dicarboxilato 1S,3S-ACPD: (1S,3S)-1-aminociclopentano-2,4-dicarboxilato APDC: cido 2R,4R-4-aminopirrolidona-2,4-dicarboxilico AIDA: (RS)-1-aminoindan-1,5-dicarboxlico BAY36-720: (3S,aS)-6-a-naftalen-2-metil-5-metiliden-hidrociclofurano CBPG: 2-(3-carboxibiciclo[1.1.1]pentil)glicina CPCCOEt: 7-(hidroxiamino) ciclopropano[a]chromen-1a-carboxilato etil ter 4CPG: carboxi-3-hidroxifenilglicina CHPG: (R,S)-2-cloro-5-hidroxifenilglicina CPPG: (R,S)-a-ciclopropil-4-fosfonofenilglicina DCG-IV: (2S,1R, 2R, 3R)-2-(2,3-dicarboxiciclopropil) glicina DHPG: (S)-3,5-dihidroxifenilglicina DHPMP: 3,5-dihidroxibenzilmetifosfinato E-Glu: cido (S)-?-etilglutmico 3-HPG: S-3-hidroxifenilglicina L-AP4: cido L(+)-2-amino-4-fosfonobutrico L-CCG-I: (2S,3S,4S) -.(carboxiciclopropil)glicina L-F2CCG-I: (2S,1S,2S)- -2-(2-carboxi-3,3-difluorociclopropil)glicina L-SOP: L-serina-O-fosfato LY341495: cido 2(S)-2 amino-2 -[(1S,2S)-2-carboxiciclopropanil]-3-xantilpropanoico LY354740: cido (+)-2-aminobiciclico[ 3.1.0] hexano-2,6-dicarboxilico LY367385: (S)-(+)-2 metil-4- carboxifenilglicina LY379268: cido (-)-2-oxa-4-aminobicyclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxilico LY389795: cido (-)-2-thia-4-aminobicyclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxlico M-AP4: cido (S)-2-metil-2-amino-4-fosfonobutanoico. MCPG: (S)-a-metil-3-carboxifenilglicina MPEP: 2-metil-6-(feniletinil) piridina. MPPG: (RS)- -metil-4-fosfonofenilglicina M-SOP: (RS)- -metil-serina-O-fosfato NAAG: N-acetilaspartilglutamato PPG: (R,S)-4-fosfonofenil-glicina Quisqualato: cido (L)-(+)-a-amino-3,5-dioxo-1,2.4-oxadiazolidina-2-propanoico Ro 67-7476: (S)-2-(4-fluorofenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina Ro 01-6128: etil ster del cido difenilacetil-carbmico Ro 67-4853: butil ster del cido 9H-xanten-9-carbonil)-carbmico S-AP4: cido S-2-amino-4-fosfonobutrico S-Glu: acido (S) glutmico SIB1893: 2-metil-6-(2-feniletil)piridina S-4CPG: (S)-4-carboxifenilglicina (S)-MPG: (S)-a-metil-3-carboxifenilglicina

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RECEPTORES METABOTRPICOS DE GLUTAMATO: NUEVAS DIANAS MOLECULARES EN LA TERAPIA DE ENFERMEDADES NEUROLGICAS Y PSIQUITRICAS Resumen. Objetivo. Describir el estado actual de conocimientos sobre los procesos de sealizacin neuronal mediados por los receptores metabotrpicos de glutamato (mGlu) y su potencial papel en el tratamiento de enfermedades neurolgicas y psiquitricas. Desarrollo. Los receptores mGlu son una gran familia de receptores acoplados a protenas G que modulan la transmisin sinptica excitadora a travs de varias vas de transduccin. Las investigaciones centradas en conocer la biologa molecular, fisiologa y farmacologa de los receptores mGlu han puesto de manifiesto su implicacin en varios trastornos del sistema nervioso central, entre los que destacan la epilepsia, el dolor, la isquemia y las enfermedades neurodegenerativas. Estos descubrimientos han permitido demostrar que la modulacin de la transmisin glutamatrgica con frmacos que actan selectivamente sobre los receptores mGlu puede tener importantes efectos beneficiosos. Los resultados obtenidos son muy prometedores y estn siendo aprovechados para el desarrollo de nuevos medicamentos que han permitido solucionar los mltiples efectos secundarios producidos por los frmacos que actan sobre los receptores ionotrpicos de glutamato. En esta direccin, existen claras evidencias del uso potencial de agonistas y antagonistas selectivos de los distintos tipos de receptores mGlu como agentes neuroprotectores. Conclusiones. Determinar el papel de los receptores mGlu en condiciones fisiolgicas y patolgicas es de especial relevancia para el desarrollo de nuevos tratamientos de enfermedades producidas por alteraciones en la neurotransmisin glutamatrgica. En este sentido, los progresos actuales indican que los receptores mGlu constituyen nuevas y prometedoras dianas para la terapia de enfermedades neurolgicas y psiquitricas. [REV NEUROL 2005; 40: 43-53] Palabras clave. Epilepsia. Glutamato. Neurodegeneracin. Neuromodulacin. Receptores.

RECEPTORES METABOTRPICOS DO GLUTAMATO: NOVOS ALVOS MOLECULARES NA TERAPIA DE DOENAS NEUROLGICAS E PSIQUITRICAS Resumo. Objectivo. Descrever o estado actual dos conhecimentos sobre os processos de sinalizao neuronal mediados pelos receptores metabotrpicos do glutamato (mGlu) e seu potencial papel no tratamento de doenas neurolgicas e psiquitricas. Desenvolvimento. Os receptores mGlu constituem uma grande famlia de receptores acoplados a protenas G que modulam a transmisso sinptica excitadora atravs de vrias vias de transduo. As investigaes centradas em conhecer a biologia molecular, fisiologia e farmacologia dos receptores mGlu evidenciaram o seu envolvimento em vrias perturbaes do sistema nervoso central, entre as quais se destacam a epilepsia, a dor, a isquemia e as doenas neurodegenreativas. Estes descobrimentos permitiram demonstrar que a modulao da transmisso glutamatrgica com frmacos que actuam selectivamente sobre os receptores mGlu pode ter importantes efeitos benficos. Os resultados obtidos so muito prometedores e esto a ser aproveitados para o desenvolvimento de novos medicamentos que permitiram resolver os mltiplos efeitos secundrios produzidos por frmacos que actuam sobre os receptores ionotrpicos do glutamato. Nesta direco, existem provas evidentes da utilizao potencial de agonistas e antagonistas selectivos dos distintos tipos de receptores mGlu como agentes neuroprotectores. Concluses. Determinar o papel dos receptores mGlu em condies fisiolgicas e patolgicas de especial relevncia para o desenvolvimento de novos tratamentos de doenas produzidas por alteraes na neurotransmisso glutamatrgica. Neste sentido, os progressos actuais indicam que os receptores mGlu constituem alvos novos e prometedores para a terapia de doenas neurolgicas e psiquitricas. [REV NEUROL 2005; 40: 43-53] Palavras chave. Epilepsia. Glutamato. Neurodegenerao. Neuromodulao. Receptores.

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