Rec u le : 30 mai 2011 le : Accepte 13 novembre 2011 Disponible en ligne 13 janvier 2012

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www.sciencedirect.com

Fait clinique

molytique et ure mique avec Syndrome he ve ` re : quelle prise atteinte neurologique se en charge ?
Hemolytic uremic syndrome with severe neurological involvement: How should it be managed?
C. Amourouxa,*, A.-L. Adraa, J.-F. Moubaa, J. Tenenbauma, L. Ichaya, F. Dalla-Valea, C. Milesib, D. Morina,c
a phrologie pe diatrique, de partement de pe diatrie, centre de re fe rence des Service de ne nales rares du sud-ouest (SORARE), faculte de me decine de Montpellier-N mes, maladies re CHRU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-G.-Giraud, 34000 Montpellier, France b animation pe diatrique, de partement de ne onatalogie et re animations, faculte Service de re decine de Montpellier-N mes, CHRU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-G.-Giraud, de me 34000 Montpellier, France c nomique fonctionnelle, 141, rue de la Cardonille, CNRS, UMR 5203, Inserm U661, institut de ge 34000 Montpellier, France

Summary Introduction. The management of diarrhea-associated hemolytic and uremic syndrome (D+ HUS) with severe acute neurological involvement continues to be debated. We report on 2 cases and discuss the treatment. Case report 1. A 2.5-year-old girl presented with generalized seizures during gastroenteritis. Blood tests revealed features of HUS and a pyramidal syndrome was found on physical examination. Brain MRI, 24 h after admission, showed lesions in the periventricular and subcortical area. She was started on peritoneal dialysis (PD) and daily plasma exchanges (PE) for 10 days. Her neurological condition improved quickly as well as the ndings of the second brain MRI performed after PE. One year later she had no apparent neurological or renal sequelae. Case report 2. A 2.5-year-old boy presented with generalized seizures during gastroenteritis for 3 days, leading to a diagnosis of HUS. He also had a severe pyramidal syndrome with spastic tetraparesis and aphasia. Brain MRI, 48 h after admission, revealed severe bilateral and symmetric lesions involving the thalami, internal and external capsules, lenticular nuclei, and brainstem. He was started on PD and daily PE for 10 days. Brain MRI performed after PE was unchanged. Clinically, his neurological condition improved slowly with regression of spastic tetraparesis and progressive recovery of motor skills. Nine months later, his renal function is normal but he is still having intensive physiotherapy.

sume Re molytiques et ure miques (SHU) postdiarLes cas de syndromes he iques avec atteinte neurologique se ve ` re posent encore un prorhe ` me de prise en charge. Nous rapportons lobservation de ble ge s de 2 ans et demi qui avaient pre sente un SHU re ve le 2 enfants a ne ralise e au cours dun e pisode de par une crise convulsive ge rite aigue nale aigue . Il existait une insufsance re justigastroente ritone ale. Lexamen clinique montrait un synant une dialyse pe trapyramidal. Limagerie par re sonance magne tique (IRM) drome te re brale re alise e a ` 24 h du de but de la symptomatologie objectivait ce ri-ventriculaire chez le premier enfant. une atteinte sous corticale pe re brale re alise e a ` 48 h du diagnostic Chez le second, lIRM ce ve ` re avec des le sions bilate rales des noyaux montrait une atteinte se lenticulaires, des thalami, des capsules interne et externe et des rieure du tronc ce re bral. Les 2 enfants faisceaux de la face poste ne cie dune prise en charge comparable avec, notamavaient be ances de changes plasmatiques (EP) instaure es dans les ment 10 se volution avait e te rapidement favo48 h suivant le diagnostic. Le ` me pre sentait de rable pour le premier enfant alors que le deuxie quelles neurologiques. LIRM apre ` s se quence dEP monlourdes se gression de latteinte sous trait, pour le premier enfant, une re tait stable. Il nexiste corticale alors que celle du second enfant e lai pas de preuve formelle de lefcacite des EP quel que soit leur de de realisation, dans levolution de latteinte neurologique des SHU iques. Re cemment, leculizumab, anticorps inactivant le postdiarrhe

* Auteur correspondant. e-mail : Cyril.Amouroux@orange.fr

serve s. 0929-693X/$ - see front matter 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits re diatrie 2012;19:150-155 10.1016/j.arcped.2011.11.015 Archives de Pe

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Discussion. Both children have received similar management including 10 PEs started within 48 h after the diagnosis of D+ HUS with severe neurological involvement, but their neurological outcome appeared to be signicantly different. There is no clear proof in the literature concerning the effects of PE in such patients, even when performed very early. Eculizumab, an antibody that inhibits complement factor 5a and the formation of the membrane attack complex, has recently been used in such cases and seems to provide a more specic therapeutic action. Control studies are needed to specify its use in this disease. 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

ment, permettant une complexe dattaque membranaire du comple avec succe ` s dans action therapeutique plus specique, a ete utilise des cas semblables. Des etudes controlees complementaires sont cessaires pour en pre ciser les indications. ne serve s. 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits re

1. Introduction
molytiques et ure miques Bien que rare, les syndromes he sentent la premie ` re cause dinsufsance re nale (SHU) repre valence aigue de lenfant de moins de 15 ans avec une pre ` 4,3 cas pour 100 000 habitants dans moyenne denviron 0,2 a valence est denviron 0,8 cas le monde [1]. En France, la pre pour 100 000 enfants de moins de 15 ans et de 2,3 cas pour 100 000 enfants de moins de 3 ans soit une centaine de tiologique, on distingue : nouveau cas par an [2]. Au plan e  les SHU postdiarrhe iques, secondaires a ` une infection a ` Escherichia coli (E. coli) dans plus de 90 % des cas, les autres tant dans une moindre mesure Shigella germes en causes e dysenteriae ;  les SHU apre ` s infection a ` Streptococcus pneumoniae, ce tant responsable dun me canisme physiopathologidernier e rent ; que diffe  les SHU atypiques dont les principales causes en pe diatrie ines de re gulation de la voie alterne sont les anomalies des prote ment, certaines anomalies du me tabolisme de la du comple cits en ADAMTS 13 [3]. vitamine B12 ou encore les cas de de iques avec atteinte neurologique ne sont Les SHU postdiarrhe pas rares, representant entre 17 et 52 % des cas avec une ve rite variable [4]. Les formes graves continuent de poser un se ` me de prise en charge, pour laquelle il nexiste pas de proble consensus. Nous rapportons les cas de 2 enfants ayant pre une atteinte neurologique se ve ` re dans le cadre dun sente ique. SHU postdiarrhe

nobarbital IV imposant une intubation orotrache ale pour phe riennes. Elle avait alors e te transfe re e protection des voies ae animation pe diatrique. Lexamen clinique en service de re leur, un syndrome pyramidal objectivait une anurie, une pa ral avec des re exes oste o-tendineux vifs et syme tribilate sence dun signe de Babinski bilate ral ainsi que des ques, la pre pidations e pilepto tat de vigilance ne tait pas e vatre des. Le dation. La tension arte rielle e tait a ` 92/ luable en raison de la se 62 mmHg. Le bilan biologique initial (tableau I) montrait des mie he molytique et signes typiques de SHU avec une ane sence signicative de schizocytes, une thrombope nie, pre nale aigue phaloraune insufsance re . Lanalyse du liquide ce tait ne gative tant au plan bacte riologique que chidien (LCR) e sonance magne tique (IRM) ce re virologique. Limagerie par re alise e a ` 24 h du de but de la symptomatologie montrait brale re dominante sous corticale pe ri-ventriculaire une atteinte pre
Tableau I Bilan biologique initial des deux patients. Patient no 1 Sang e (mmol/L) Ure atinine (mmol/L) Cre Sodium (mmol/L) Potassium (mmol/L) Bicarbonates (mmol/L) Protides (g/L) Albumine (g/L) Calcium (mmol/L) Phosphore (mmol/L) sium (mmol/L) Magne CRP (mg/L) Procalcitonine (ng/mL) Haptoglobine (g/L) LDH (UI/L) moglobine (g/dL) He le ments/mm3) Plaquettes (e Schizocytes Urines ines (g/L) Prote Rapport proteine/creatinine (g/g)
ine C re active ; LDH : lacticode shydroge nase. CRP : prote

Patient no 2 29,7 330 127 6,7 14 50 26 1,93 2,07 1,15 53,9 14,38 < 0,1 3996 9,5 102 000 4% 5,39 22

2. Observations cliniques
2.1. Observation no 1
ge e de 2 ans et demi, avait pre sente au 5e j Cette llette a volution dune gastroente rite invasive avec diarrhe e glairode e par solute de re hydratation orale et antisanglante traite cre toire, un e pisode de crise convulsive tonicoclonique se ne ralise e dune dure e de 60 mins. La prise en charge initiale ge un traitement anticonvulsivant par diaze pam avait comporte pam par voie intraveineuse (IV) et intrarectal puis clonaze

23,8 289 124 6,8 24 46 24 2,07 2,40 0,89 95,5 23,08 < 0,1 4492 9,9 55 000 2,5 % 0,56 1,76

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Tableau II ` la recherche dun syndrome he alise a molytique et Bilan re mique atypique. ure tude des prote ines du comple ment et re gulateurs E CH50 Activite ment Taux plasmatique des fractions C3, C4 du comple et des facteurs H, I et B Recherche danticorps anti-H membranaire de CD46 Expressivite tude en ge ne tique mole culaire des ge ` nes : CFH, CFI, CFB, E CD46, C3, C4 tude ADAMTS 13 E ADAMTS 13 Activite Recherche danticorps anti-ADAMTS 13 tabolique, voie des cobalamines Bilan me ine Dosages plasmatique de lhomocyste thyl-malonique Dosage plasmatique et urinaire de lacide me

o sonance magne tique ce re brale, Figure 1. Obseravtion n 1 : imagerie par re quence Flair : hypersignaux pe ri-ventriculaires diffus et coupe axiale, se raux, a ` pre dominance poste rieure. bilate

tendue avec des hypersignaux pe ri-ventriculaires diffus et e raux a ` pre dominance poste rieure (g. 1). La prise en bilate ritone ale charge consistait en la mise en place dune dialyse pe ta(DP) avec un traitement symptomatique des troubles me s a ` linsufsance re nale, des transfusions de boliques lie globulaire a ` 2 reprises et dun concentre plaquetconcentre ve rite des le sions neurologiques cliniques et radiotaire. La se quence de 10 e changes plasmatiques logiques justiait une se volution. LIRM (EP) avec du plasma, mise en route au 2e j de re brale re alise e apre ` s la se quence dEP montrait une re gresce sions de microangiopathie thrombotique et sur le sion des le ` une disparition comple ` te du plan clinique, on assistait a volution de la fonction re nale e tait syndrome pyramidal. Le t de la DP au bout de 17 j. favorable permettant un arre te e tiologique e tait ne gative, sans preuve dinfection Lenque rienne (coproculture, recherche de ve rotoxines, 2 recherbacte ` 15 j dintervalle danticorps se riques anti-lipopolysacches a ` la recherche dun SHU charide (anti-LPS) dE. coli) et le bilan a alise avant le de but des EP e tait ne gatif (tableau II). atypique re quelle Avec un recul de 1 an, lenfant ne souffrait daucune se nale de celable. neurologique ou re

2.2. Observation no 2
ge de 2 ans et demi, traite par un solute de Ce garc on a hydratation orale et un antise cre toire pour un e pisode de re rite aigue gastroente invasive avec selles glairo-sanglantes, sente au 3e j de volution une crise convulsive tonicoavait pre ne ralise e, re solutive spontane ment au bout de clonique ge

pisode avait motive une consultation au service 2 mins. Cet e vidence une des urgences. Lexamen clinique mettait en e leur, une oligo-anurie, une he modynamique stable sans pa ve ` re, une conscience normale (score de signes de sepsis se ` 14), une absence de troubles sensitivomoteurs, des Glasgow a o-tendineux vifs et syme triques avec un signe de reexes oste ral. La tension arte rielle e tait a ` 118/77 mmHg. Le Babinski bilate bilan initial montrait un syndrome inammatoire biologique, mie he molytique avec pre sence de schizocytes, une une ane nie et une insufsance re nale aigue thombope permettant de tude cytochimique porter le diagnostic de SHU (Tableau I). Le ve lait pas danomalies. Les cultures bacte riolodu LCR ne re actions de polyme risation en cha giques et les re ne (PCR) pour taient ne gatives les virus herpes simplex et varicelle-zona e volution neurologique e tait de favorable avec dans le LCR. Le traapparition de troubles de la conscience, dun syndrome te ve ` re avec une te trapare sie spastique, dune pyramidal se hypotonie axiale, dune aphasie et de troubles de lalimenta re brale re alise e a ` 48 h du diagnostic de SHU tion. Une IRM ce ve ` re avec des le sions bilate rales des montrait une atteinte se noyaux lenticulaires, des thalami, de la capsule interne et rieure du tronc externe et des faisceaux de la face poste re bral Fig. 2a et b. La prise en charge consistait en la mise ce en place dune DP avec un traitement symptomatique des taboliques lie s a ` linsufsance re nale, des transtroubles me s globulaires et de plaquettes a ` 3 reprises. fusions de concentre ve rite de latteinte neurologique clinique et radiologique La se galement une se quence de 10 EP, avec du plasma, justiait e ` s les re sultats de lIRM. Cet examen, re pe te apre ` s la de quence dEP, e tait stable. Comme dans notre premie ` re se te e tiologique e tait ne gative : absence observation, lenque riologique (coproculture, recherde preuve dinfection bacte rotoxine, se rologie anti-LPS a ` 2 reprises) et bilan de che de ve gatif (Tableau II). Les atteintes re nale et SHU atypique ne matologique avaient re gresse en 3 semaines, dont 16 j de he quelles re nales, la prote inurie et microalbuminurie DP, sans se

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o sonance magne tique ce re brale du patient 2, coupe axiale, se quence T2 : a : hypersignaux marquant une atteinte Figure 2. Observation n 2 : imagerie par re rale des noyaux gris centraux (thalami, noyaux lenticulaires) et des capsules internes et externes, avec remaniements he morragiques au diffuse et bilate rieure du pont ce re bral. sein des noyaux lenticulaires ; b : hypersignaux de la face poste

tant ne gative et la tension arte rielle normale. Sur le plan e but de re cupe ration a ` la n neurologique, on constatait un de gression de la te trapare sie spastique et du 1e mois avec re cupe ration progressive des capacite s motrices. Au dernier re tait toujours en phase de re e ducation, la examen, lenfant e cupe ration e tant tre ` s progressive tant au plan moteur que re le dIRM ce re brale a ` 2 mois et dans les interactions. Un contro volution montrait une tre ` s nette re gression de demi de latteinte de la substance blanche et des noyaux gris centraux morragique des putaavec cependant un remaniement he dominant a ` gauche. mens pre

3. Discussion
sente une atteinte neurologique Ces 2 enfants avaient pre ve ` re dans le cadre de leur SHU postdiarrhe ique. Tous 2 e taient se ge s de moins de 4 ans au moment du diagnostic, a ge auquel a iques sont les plus fre quents. Lenque te les SHU postdiarrhe riologique navait cependant pas trouve de marqueurs bacte rienne digestive. Cette situation nest pas dinfection bacte ` re enque te e pide miologique franc rare : la dernie aise a montre riologique dune infection a ` E.coli e tait faite que la preuve bacte sentant un tableau de SHU postchez 66 % des patients pre ique [2]. Le type de pre sentation clinique, le volution de diarrhe nale, la ne gativite du bilan a ` la recherche dun SHU latteinte re cidive nous permettent cependant atypique et labsence de re iques. de classer ces 2 enfants dans le cadre des SHU postdiarrhe une prise en charge similaire avec des EP mises en route Malgre

cocement, cest-a ` -dire dans les 48 h suivant la surassez pre venue des anomalies neurologiques cliniques, nos patients volue de manie ` re diffe rente, lun gardant des avaient e quelles importantes alors que lautre pre sentait une se cupe ration totale. re iques, latteinte neurologique se Dans le SHU postdiarrhe ne ralement par des convulsions, des troubles manifeste ge cits de la conscience pouvant aller jusquau coma, des de (moteur, aphasie, visuel) ou des troubles du comportement. fe rence permettant de LIRM est lexamen dimagerie de re vidence des le sions assez caracte ristiques dun mettre en e ciques. Les le sions les plus e vocatrices sont SHU mais non spe sions des noyaux gris centraux a ` type dhypersignal en les le quence T2 en particulier au niveau des noyaux lenticulaires et se du putamen. Des modications des signaux au niveau des misphe ` res thalami, des capsules internes et externes ou des he ri-ventriculaire ont avec atteinte de la substance blanche pe galement e te de crites. La pre sence dune composante he more sions semble e tre un e le ment pronostique ragique au sein des le joratif comme ce tait le cas dans notre seconde observation pe [4,5]. Cette atteinte neurologique est responsable dun morbi importante avec pre ` s de 25 % de de ce ` s et des mortalite quelles parfois lourdes a ` type de troubles moteurs, de trouse bles des acquisitions ou du comportement [4,6]. canismes physiopathologiques du SHU postdiarLes me ique sont encore mal compris. La verotoxine, ou Shigarhe toxine (Stx), dont il existe plusieurs types, a pour cible le cepteur globotriaosylce ramide (Gb3) qui est exprime dans le re liales, podocytaires et de rein au niveau des cellules endothe

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pithe lium tubulaire [7]. Linternalisation de la toxine via ce le cepteur entra ` ses prote iques re ne une interruption des synthe par blocage des ribosomes et linduction dune apoptose cemment, le ro le du vascular endothelial cellulaire [8]. Re galement e te suspecte . En effet, growth factor (VEGF) a e reux traite s par un anticorps anticertains patients cance veloppe une microangiopathie thrombotique VEGF-A ont de riences in vitro ont corrobore ces donne es en [9]. Des expe s a ` la Stx secre `montrant que des podocytes humains expose taient moins de VEGF-A [10]. Latteinte neurologique elle e a ` latteinte endothe liale secondaire a ` leffet des semble lie re brale. Dans certains cas, il Stx sur la micro-vascularisation ce est cependant difcile de faire la part entre latteinte non cique du SHU (conse quences neurologiques des troubles spe taboliques lie s linsufsance re nale aigue me comme les dys mies ou de lhypertension arte rielle) et latteinte spe cinatre ` le de lapin traite par Stx de que de la maladie. Dans un mode te montre que le re cepteur Gb3 e tait type 2 (Stx2), il a e au niveau des cellules endothe liales du syste ` me exprime nerveux central mais pas dans les neurones ni au niveau des cellules gliales. Laction directe des Stx2 sur les cellules liales favorise lapoptose endothe liale et entra endothe ne des sions vasculaires. Laction des Stx2 est e galement a ` lorigine le cre tion de cytokines pro-inamdune augmentation de la se matoires (tumor necrosis factor-a (TNF-a, linterleukine-1b es [IL_1b]) qui favoriseraient lapoptose neuronale. Ces donne rer, dans ce mode ` le, un ro le e galement important font sugge de linammation dans la physiopathologie de latteinte neurologique [11]. cente, le ro le de lactivation du comple ment par De fac on plus re ique a e te les Stx2 dans la physiopathologie du SHU postdiarrhe ` co te de leur toxicite directe sur cise . Il semble en effet, qua pre lium, les Stx2 agissent en activant le comple ment et lendothe ines re gulatrices [12]. Il a en en modiant la fonction de prote te mis en e vidence a ` la phase aigue effet e de la maladie une ines Bb et C5baugmentation des taux plasmatiques des prote ment, te moins de son activation, en particulier par 9 du comple ` re le le vation de la prote ine Bb. Il la voie alterne comme le sugge clenche e est probable que cette activation soit initialement de sions endothe liales lie es aux Stx2 et exacerbe e par la par les le ines pro-inammatoires secondaire a ` production de prote mes toxines [13]. laction de ces me rapeutique, jusqua ` tre ` s re cemment, la prise Sur le plan the iques avec atteinte neuroloen charge des SHU postdiarrhe ve ` re faisait appel, pour beaucoup, a ` lEP. Certaines gique se publications relativement anciennes sont en effet en faveur [14,15]. Cependant, comme la montre une de son efcacite cente enque te franc trospective ayant collige 52 cas re aise re iques avec atteinte neurologique se ve ` re, de SHU postdiarrhe liorer le pronostic nal. Il faut lEP ne semble pas ame ciser que, dans cette e tude, en labsence de cependant pre moin il nest pas possible de dire si le volution des groupe te s par EP naurait pas e te plus de favorable sans patients traite ce traitement [16].

ment dans la physiopathoLa place de lactivation du comple ique, sugge ` re lutilisation de le culogie du SHU postdiarrhe lizumab. Cet anticorps monoclonal est en effet un inhibiteur lectif du complexe dattaque membranaire du comple ment. se dans lhe moglobinurie paroxystique nocturne et Il est indique valuation dans les SHU atypison utilisation est en cours de s a ` des anomalies de proques de ladulte et de lenfant lie ines de re gulation du comple ment avec des re sultats qui te ` se, lutilisasemblent prometteurs [17,18]. Dans cette hypothe coce de le culizumab, qui permet de bloquer les effets tion pre ment, pourrait permettre de limiter de lactivation du comple ciquement au niveau re nal comme extra-re nal les effets spe ` s re cente semble montrer tout des Stx2. Une publication tre re t dans les formes se ve ` res de SHU postdiarrhe iques son inte ge s de 3 ans avec atteinte neurologique [19]. Trois enfants a sentant un SHU postdiarrhe ique avec atteinte neurolopre ve ` re y sont de crits. Le tat neurologique de 2 dentre gique se la re alisation dEP. Apre ` s la premie ` re eux saggravait malgre culizumab les 3 enfants ont rapidement pre sente injection de volution favorable tant sur le plan neurologique (cliune e naux nique et imagerie) que sur celui des signes biologiques re matologiques. Il faut noter que leffet e tait observe et he lai (5 a ` 10 j selon les cas) entre le de but un long de malgre culizumab. du SHU et ladministration de

4. Conclusion
rapeutiques seront ne cessaires pour perDes protocoles the ciser la place et la strate gie dutilisation de mettre de pre culizumab dans les SHU postdiarrhe iques, en particulier le ve ` re. avec atteinte neurologique se

claration dinte re ts De
clarent ne pas avoir de conits dinte re ts en Les auteurs de relation avec cet article.

fe rences Re
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