COCHRANE. Betamimeticos para Parto Pretermino

Betamimticos para la inhibicin del trabajo de parto prematuro
Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................4 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................6 RESULTADOS.............................................................................................................................................................7 DISCUSIN.................................................................................................................................................................8 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................9 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................9 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS.....................................................................................................................9 FUENTES DE FINANCIACIN....................................................................................................................................9 REFERENCIAS...........................................................................................................................................................9 TABLAS......................................................................................................................................................................14 Characteristics of included studies.....................................................................................................................14 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................23 CARTULA................................................................................................................................................................26 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................27 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................31 01 Todos los betamimticos versus placebo.......................................................................................................31 01 parto dentro de las 01 horas de tratamiento;..........................................................................................31 02 Muerte perinatal (siete das)...................................................................................................................31 03 Sndrome de dificultad respiratoria.........................................................................................................32 04 Parlisis cerebral....................................................................................................................................32 05 Parto dentro de los 7 das......................................................................................................................32 06 Parto < 37 semanas de gestacin..........................................................................................................33 07 Interrupcin del tratamiento debido a reacciones adversas al frmaco.................................................33 08 Muerte materna......................................................................................................................................34 09 Palpitacin..............................................................................................................................................34 10 Taquicardia.............................................................................................................................................34 11 Arritmias cardacas.................................................................................................................................35 12 Edema pulmonar....................................................................................................................................35 13 Isquemia miocrdica...............................................................................................................................35 14 Dolor torcico.........................................................................................................................................36 15 Disnea....................................................................................................................................................36 16 Temblor...................................................................................................................................................36
Copyright John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
NDICE DE MATERIAS
17 Hipotensin.............................................................................................................................................37 18 Hiperglucemia.........................................................................................................................................37 19 Hipopotasiemia.......................................................................................................................................37 20 Nusea o vmito.....................................................................................................................................38 21 Congestin nasal....................................................................................................................................38 22 Cefaleas..................................................................................................................................................38 23 Hipoglucemia fetal .................................................................................................................................39 24 Taquicardia fetal......................................................................................................................................39 25 Sepsis/infeccin......................................................................................................................................39 26 Enterocolitis necrotizante.......................................................................................................................40 27 Muerte neonatal......................................................................................................................................40 28 Mortalidad infantil...................................................................................................................................40 02 Terbutalina versus ritodrina............................................................................................................................41 01 Parto dentro de las 48 horas..................................................................................................................41 02 Muerte perinatal.....................................................................................................................................41 03 Sndrome de dificultad respiratoria.........................................................................................................41 04 Parto dentro de los 7 das......................................................................................................................42 05 Parto < 28 semanas de gestacin..........................................................................................................42 06 Interrupcin del tratamiento debido a reacciones adversas al frmaco.................................................42 07 Cualquier efecto adverso materno..........................................................................................................43 08 Dolor torcico.........................................................................................................................................43 09 Dificultad respiratoria/disnea..................................................................................................................43 10 Hiperglucemia/prueba de tolerancia a la glucosa anormal.....................................................................44 11 Palpitaciones..........................................................................................................................................44 12 Taquicardia.............................................................................................................................................44 13 Arritmia...................................................................................................................................................45 14 Hipotensin.............................................................................................................................................45 15 Nusea o vmito.....................................................................................................................................45 16 Cefalea...................................................................................................................................................46 17 Ansiedad.................................................................................................................................................46 18 Enterocolitis necrotizante.......................................................................................................................46 19 Muerte neonatal......................................................................................................................................47 03 Fenoterol versus ritodrina..............................................................................................................................47 01 Muerte perinatal.....................................................................................................................................47 02 Sndrome de dificultad respiratoria.........................................................................................................47 03 Taquicardia.............................................................................................................................................48 04 Hipoglucemia..........................................................................................................................................48 05 Bradicardia fetal .....................................................................................................................................48 06 Muerte neonatal......................................................................................................................................49 04 Hexoprenalina versus ritodrina......................................................................................................................49 01 Interrupcin del tratamiento debido a reacciones adversas al frmaco.................................................49 02 Cualquier efecto adverso materno..........................................................................................................49 03 Palpitaciones..........................................................................................................................................50 04 Hipotensin.............................................................................................................................................50
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05 Nusea o vmito.....................................................................................................................................50 06 Aumento de la frecuencia cardaca fetal................................................................................................51 05 Dosis de carga de ritodrina versus dosis gradual..........................................................................................51 01 Nacimiento dentro de las 48 horas.........................................................................................................51 02 Sndrome de dificultad respiratoria.........................................................................................................51 03 Hemorragia periventricular de grado 3-4................................................................................................52 04 Parto < 34 semanas...............................................................................................................................52 05 Parto < 37 semanas...............................................................................................................................52 06 Cualquier efecto adverso materno..........................................................................................................53 07 Palpitaciones..........................................................................................................................................53 08 Taquicardia.............................................................................................................................................53 09 Nusea o vmito.....................................................................................................................................54 10 Cefalea...................................................................................................................................................54 11 Sepsis.....................................................................................................................................................54 12 Muerte neonatal......................................................................................................................................55
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Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S
Esta revisin debera citarse como: Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S. Betamimticos para la inhibicin del trabajo de parto prematuro (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modicacin signicativa ms reciente: 29 de abril de 2004
RESUMEN Antecedentes El parto prematuro es una de las causas principales de mortalidad y morbilidad perinatal en todo el mundo. Los tocolticos son frmacos que se usan para la inhibicin de las contracciones uterinas. Los tocolticos ms usados son los betamimticos, especialmente en pases de escasos recursos. Objetivos Evaluar los efectos de los betamimticos administrados a las mujeres en trabajo de parto prematuro. Estrategia de bsqueda Se realizaron bsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group trials register) (Mayo de 2003) sin restricciones de idioma. Criterios de seleccin Ensayos controlados aleatorios de betamimticos, administrados por cualquier va o en cualquier dosis, para el tratamiento de mujeres en trabajo de parto prematuro donde los betamimticos se comparan con otros betamimticos, con placebo o con ningn tratamiento. Recopilacin y anlisis de datos Dos revisores evaluaron de forma independiente la calidad metodolgica y extrajeron los datos. Se realizaron bsquedas de informacin adicional para permitir la evaluacin de la metodologa y para realizar un anlisis del tipo intencin de tratar (intention-to-treat analysis). Los resultados se presentan sobre la base de riesgo relativo para datos categricos y la diferencia de medias ponderada para datos continuos. Resultados principales Once ensayos controlados aleatorios, en los que participaron 1332 mujeres, compararon los betamimticos con placebo. Los betamimticos redujeron el nmero de mujeres en trabajo de parto prematuro que daban a luz dentro de las 48 horas (riesgo relativo (RR) 0,63; intervalo de conanza (IC) del 95%: 0,53 a 0,75) pero al realizar el anlisis de sensibilidad de los estudios con asignacin adecuada de ocultamiento no se observaron disminuciones en el nmero de nacimientos dentro de los siete das posteriores. No se demostraron benecios para los betamimticos en cuanto a muerte perinatal (RR 0,84; IC del 95%: 0,46 a 1,55; 7 ensayos, n = 1332), o muerte neonatal (RR 1,00; IC del 95%: 0,48 a 2,09; 5 ensayos, n = 1174). No se demostraron efectos signicativos para el sndrome de dicultad respiratoria (RR 0,87; IC del 95%: 0,71 a 1,08; 8 ensayos, n = 1239). Unos pocos ensayos informaron de los siguientes resultados, no se detect una diferencia: parlisis cerebral, mortalidad infantil y enterocolitis necrotizante. Los betamimticos se asociaron signicativamente con los siguientes factores: retiro del tratamiento debido a efectos adversos; dolor torcico; disnea; taquicardia; palpitacin; temblor; cefaleas; hipopotasiemia; hiperglucemia; nusea o vmito; y congestin nasal; y taquicardia fetal. En cinco ensayos se compararon otros betamimticos con ritodrina (n = 948). Los ensayos fueron pequeos, variados y de calidad insuciente para delinear patrones uniformes de efecto.
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Conclusiones de los autores Los betamimticos ayudan a retardar el parto para que las mujeres puedan ser derivadas a centros de atencin terciaria o puedan completar un ciclo de corticosteroides prenatales. Sin embargo, se deben tener en cuenta mltiples efectos adversos. Los datos son muy escasos para apoyar el uso de cualquier betamimtico en particular.
RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS Los betamimticos son ecaces para retardar el parto por 48 horas en mujeres con trabajo de parto prematuro pero aumentan los efectos secundarios Los retrasos cortos en el parto prematuro pueden permitirles a las mujeres que reciban la atencin de especialistas y la administracin de "corticosteroides" antes del parto para mejorar el funcionamiento del pulmn de sus neonatos. Once estudios pequeos encontraron que las mujeres en trabajo de parto prematuro que recibieron "betamimticos" tenan menor probabilidad de dar a luz en 48 horas que las mujeres que no los haban recibido. Sin embargo, no se encontraron benecios globales para los recin nacidos. Los estudios encontraron un mayor riesgo de diversos efectos secundarios en las madres, incluidos dolor torcico, dicultad para respirar, irregularidades en la frecuencia cardaca, cefaleas y agitacin.
ANTECEDENTES El parto prematuro, denido como el parto que se presenta antes de las 37 semanas completas (WHO 1977), representa de un 5% a un 11% de los nacimientos en el mundo: de un 9% a un 10% en los pases de bajos ingresos ($735 o menos); y de un 6% a un 11,9% en los pases de altos ingresos ($9076 o ms). El parto prematuro es una causa principal de morbilidad y mortalidad perinatal (Guyer 1996) y se asocia con un 60% a un 80% de las muertes en neonatos sin anomalas congnitas. El parto prematuro puede causar sndrome de dicultad respiratoria (estado en el que los pulmones de los recin nacidos no estn lo sucientemente desarrollados para tomar el aire que necesitan), displasia broncopulmonar (una enfermedad pulmonar crnica que puede ser consecuencia del sndrome de dicultad respiratoria), hemorragia intraventricular (sangrado en los espacios de lquido normal (ventrculos) den el cerebro y tambin sangrado en reas vecinas a los ventrculos aunque la sangre no est dentro de ellos), sepsis (infeccin generalizada o infeccin del torrente sanguneo), parlisis cerebral (lesin del cerebro que provoca que los nios no puedan usar algunos msculos para caminar, hablar, comer o jugar de manera normal), deterioro intelectual (limitaciones en la funcin mental y en aptitudes tales como la comunicacin, el cuidado de si mismo, y las aptitudes sociales), ceguera y sordera. Los neonatos prematuros a menudo requieren cuidados intensivos. Esto se asocia con costes emocionales y econmicos tanto para la familia como para la sociedad (Petrou 2001): dicultad con la atencin; incierto para el futuro; y costes a largo plazo para la atencin de los nios, educacin y trabajo remunerado o no remunerado para pasar tiempo con ellos. Sera benecioso poder retrasar el parto hasta que el feto est ms maduro, cuando sea posible reducir los riesgos de la morbilidad a corto y largo plazo para el lactante. Los mecanismos o la patogenia del trabajo de parto prematuro no son bien entendidas. Sin embargo, las causas del trabajo de parto prematuro espontneo pueden incluir factores genticos, estrs, respuesta inamatoria, factores mecnicos y hemorragia (Lockwood 2001; Savitz 1999). Las estrategias actuales para prevenir el parto prematuro son en gran parte inecaces, y durante muchas dcadas, la tasa de nacimientos prematuros no ha disminuido (Joseph 1998; Martin 2002). Los tocolticos (dirigidos a inhibir las contracciones uterinas) han sido utilizados para prolongar el embarazo. Esto puede mejorar los resultados perinatales al permitir (a) que el feto madure ms antes de nacer, (b) que mejore la maduracin pulmonar mediante la administracin de corticosteroides prenatales (Crowley 2003) y (c) que haya tiempo para el traslado a un centro de atencin terciaria con instalaciones para el cuidado intensivo neonatal (Powell 1995). Se han usado varios tocolticos incluidos los betamimticos (Gyetvai 1999; King 1988a), los bloqueantes de los canales de calcio (King 2003b), los inhibidores de la prostaglandina sintetasa, el sulfato de magnesio (Crowther 2003), el donante de xido ntrico (Duckitt 2003) y los antagonistas de los receptores de ocitocina. Los betamimticos (isoxuprina, hexoprenalina, orciprenalina, ritodrina, terbutalina y salbutamol) se han usado ampliamente en los ltimos 20 aos (Barden 1980b). Los agonistas betadrenrgicos activan la adenilciclasa para formar adenosin 3',5' monosfosfato cclico (AMPc). Los niveles celulares aumentados de AMPc disminuyen la actividad de cinasa de la cadena ligera de miosina , tanto por la fosforilacin de la propia cinasa de la cadena liviana de miosina, como por la reduccin
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de calcio intracelular a travs del aumento de la captacin de calcio por el retculo sarcoplsmico (Gabor 1982). El agente tocoltico ideal es aquel que es efectivo para prolongar el embarazo pero que no tiene efectos secundarios para la mujer o el lactante. Los betamimticos estimulan los receptores betadrenrgicos y causan palpitaciones, temblor, nuseas, vmitos, cefaleas, nerviosismo, ansiedad, dolor torcico, disnea y una variedad de trastornos bioqumicos como la hiperglucemia (alto nivel de azcar en sangre) y la hipopotasemia (bajo nivel de potasio srico). Adems, el edema pulmonar (acumulacin de lquido en los pulmones) puede presentarse en aproximadamente el 3% de las mujeres (Goldenberg 2002) y se ha asociado con muerte materna. La aparicin de efectos secundarios quizs exija interrumpir la administracin del medicamento en algunas mujeres. Los betamimticos que cruzan la placenta pueden causar taquicardia fetal (aumentar la frecuencia cardaca fetal), hipoglucemia (bajo nivel de azcar en sangre) e hiperinsulinismo despus del parto. Al considerar la posibilidad de usar o no tocolticos en el trabajo de parto prematuro, se deben tener en cuenta los riesgos y benecios para la madre y el lactante, incluidos los efectos secundarios de cualquier medicamento utilizado. Un metanlisis de ensayos controlados aleatorios sobre betamimticos comparados con placebo o ningn tratamiento ha mostrado ser ecaz en el retraso del parto hasta siete das y ms, aunque todava no se ha demostrado la repercusin en los resultados perinatales (Gyetvai 1999; King 1988a). Sin embargo, la primera revisin no incluye un estudio realizado en Canad (CPLG 1992). Gyetvai realiz la segunda revisin con el n de evaluar cualquier tocoltico en comparacin con placebo o ningn tratamiento para el trabajo de parto prematuro y su impacto en la prolongacin del embarazo, resultados perinatales y efectos secundarios maternos. Sin embargo, esta revisin no compar betamimticos con otros betamimticos. Adems, los tipos de medida de resultado fueron limitados. Es ms, la estrategia de bsqueda usada se limitaba a las publicaciones en ingls slo con ortografa estadounidense y no se mencion la inclusin de datos no publicados. El mtodo para evaluar la validez no se inform formalmente. No est claro si la combinacin estadstica fue apropiada. Se ha realizado una revisin sistemtica nueva de los betamimticos. Adems, el uso de corticosteroides prenatales en el trabajo de parto prematuro probablemente se ha tornado ms comn desde la difusin de la revisin Cochrane sobre el tema. (Crowley 2003). Sin embargo, la mejora en la tasa de morbilidad y mortalidad perinatal puede haber estado afectado por los mismos corticosteroides o por la confusin de la prolongacin del embarazo debido al uso de tocolticos o a la mejora de las instalaciones destinadas a la atencin neonatal. Actualmente, los betamimticos se han usado como frmacos de primera lnea para inhibir el trabajo de parto prematuro en muchos pases, especialmente en pases de escasos recursos.
Se propuso revisar las pruebas de los benecios y los daos de los betamimticos. OBJETIVOS Evaluar los efectos de los betamimticos para el tratamiento del parto prematuro. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Todos los ensayos controlados aleatorios publicados, no publicados o en curso que comparan resultados en mujeres y neonatos, en quienes fueron administrados los betamimticos por cualquier va o en cualquier dosis para inhibir el trabajo de parto prematuro con resultados en los controles con betamimticos, placebo o ningn tratamiento. Tipos de participantes Mujeres embarazadas evaluadas con trabajo de parto prematuro espontneo y consideradas apropiadas para el uso de tocolticos. A los nes de esta revisin, el trabajo de parto prematuro fue denido por los autores del ensayo (con membranas intactas o de rotura) a menos que contradijeran el criterio de edad gestacional. Tipos de intervencin Betamimticos, administrados por cualquier va o en cualquier dosis, para el tratamiento de mujeres en trabajo de parto prematuro donde los betamimticos se comparan con otros betamimticos, placebo o ningn tratamiento. Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado principales Se seleccionaron cuatro medidas de resultado primarias como las ms representativas de las medidas clnicamente importantes de ecacia: (1) parto dentro de las 48 horas del tratamiento; (2) muerte perinatal (a los siete das); (3) morbilidad neonatal; (a) sndrome de dicultad respiratoria; (b) enfermedad pulmonar crnica/displasia broncopulmonar denida segn la dependencia de oxgeno a los 28 das o 36 semanas de edad posmenstrual; (c) anomala neurorradiolgica grave, por ejemplo leucomalacia periventricular qustica (ablandamiento del cerebro cerca de los ventrculos debido a que el tejido cerebral e este rea est muerto) o hemorragia periventricular de grado III o IV; (d) estado del neurodesarrollo nervioso anormal a largo plazo a ms de 12 meses de la edad corregida (denido como retraso del desarrollo moderado a grave o parlisis cerebral, o deciencia sensorial, por ejemplo ceguera y sordera); (4) duracin de la estancia hospitalaria neonatal
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Medidas de resultado secundarias (1) Tiempo hasta el parto (intervalo entre la asignacin al azar y el parto): (a) parto dentro de los siete das; (b) parto antes de las 28 semanas completas; (c) parto antes de las 34 semanas completas; (d) parto antes de las 37 semanas completas. (2) Eventos adversos (a) interrupcin del tratamiento debido a reacciones adversas al frmaco; (b) resultados maternos graves, por ejemplo muerte materna, paro cardaco, paro respiratorio, ingreso a la unidad de cuidados intensivos; (c) reacciones maternas adversas al frmaco (todas), por ejemplo palpitaciones, taquicardia, arritmias cardacas, edema pulmonar, isquemia miocrdica, dolor torcico, disnea, temblor, hipotensin, hiperglucemia, hipopotasemia, nuseas, vmitos, congestin nasal, cefaleas, nerviosismo, ansiedad; (d) efectos secundarios fetales y neonatales (todos), por ejemplo hipoglucemia, taquicardia fetal. (3) Morbilidad neonatal; (a) sepsis neonatal; (b) enterocolitis necrotizante (inamacin que causa una lesin intestinal); (c) retinopata por prematurez (crecimiento anormal de vasos sanguneos en los ojos del recin nacido). (4) Muerte neonatal (a los 28 das). (5) Mortalidad infantil (a los 12 meses de edad). Anlisis de subgrupos a priori Por consiguiente, se realiz un anlisis de subgrupos de los ensayos donde los corticosteroides prenatales se administraron sistemticamente para determinar s tienen un tamao del efecto diferente. Los estudios establecen explcitamente que los participantes del grupo de intervencin y del grupo control recibieron corticosteroides de manera concomitante con betamimticos, placebo o ningn tratamiento en comparacin con estudios que no mencionan el uso de esteroides de forma sistemtica o en los que la tasa de administracin esteroide se inform como 50% o menos. ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Se hicieron bsquedas en el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group trials register) (Mayo 2003). El Coordinador de Bsqueda de Ensayos mantiene el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto, que contiene ensayos identicados mediante: 1. Bsquedas trimestrales en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL); 2. bsquedas mensuales en MEDLINE;
3. bsquedas manuales en 30 revistas y en los resmenes de los principales congresos; 4. bsqueda semanal de informacin actualizada en 37 revistas adicionales. Los detalles sobre las estrategias de bsqueda en CENTRAL y MEDLINE, la lista de revistas consultadas manualmente y los resmenes de los congresos, as como la lista de revistas revisadas por medio del servicio de informacin actualizada se pueden encontrar en la seccin "Estrategias de bsqueda para la identicacin de estudios" en la informacin editorial sobre el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto. A los ensayos identicados a travs de las actividades de bsqueda descritas ms arriba se les asigna un cdigo (o cdigos) dependiendo del tema. Los cdigos estn relacionados con los temas de la revisin. El Coordinador de Bsqueda de Ensayos busca el registro para cada revisin utilizando estos cdigos en lugar de palabras clave. Se examinaron las listas de referencias de todos los estudios que se encontraron. No se aplicaron restricciones de idioma. MTODOS DE LA REVISIN S Anotayanonth y N Subhedar evaluaron de forma independiente los ensayos contra los criterios de elegibilidad, mediante un formulario estandarizado. La disconformidad se resolvi por debate o mediante consulta con P Acumular y J Neilson. Los ensayos que no cumplieron con los criterios de inclusin se excluyeron y en la tabla "Caractersticas de los estudios excluidos" se presentan los motivos. Al menos dos revisores evaluaron la calidad metodolgica de cada ensayo. Este proceso se complet sin tener en cuenta los resultados del ensayo y sin cegamiento de los autores. Se resolvi cualquier diferencia de opinin mediante debate. La informacin se hubiera mostrado en una tabla adicional y descrito en la seccin "Calidad metodolgica de los estudios incluidos" La generacin de la secuencia aleatoria y el mtodo de ocultamiento de la asignacin fueron evaluados de forma separada. Esto luego se consider adecuado o inadecuado mediante la aplicacin de los criterios descritos en la Seccin VI del Manual de Revisores Cochrane (Cochrane Handbook) (Clarke 2002): A = adecuado, B = incierto, C = inadecuado, D = no utilizado. Se excluyeron los estudios clasicados como D Adems, se asignaron puntuaciones de calidad a cada ensayo por el uso de placebo, la integridad del seguimiento y el cegamiento de la evaluacin de resultado, de la siguiente manera: Uso de un placebo (a) Uso de placebo; (b) intento de un placebo (no idntico); (c) ningn placebo;
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(D) incierto. Complecin del seguimiento (a) menos del 3% de participantes excluidos; (b) 3% a 9,9% de participantes excluidos; (c) 10% - 19.9% de participantes excluidos; (d) 20% o ms excluidos; (e) incierto. Cegamiento El cegamiento se evalu con respecto a quin fue cegado en los ensayos, es decir, la participante, el personal responsable, el evaluador del resultado o el analista. Se buscaron todos los niveles y se categorizaron de la siguiente manera: (a) Doble ciego: ni el investigador ni la participante conocan o tenan probabilidades de adivinar el tratamiento asignado. (b) Simple ciego: ni el investigador ni la participante conocan la asignacin. O, el ensayo se describe como doble ciego, pero los efectos secundarios de uno u otros tratamientos indican que es probable que para una proporcin signicativa (de al menos un 20%) de participantes la asignacin podra identicarse correctamente. (c) Sin cegamiento: tanto el investigador como la participante conocan (o tenan probabilidades de adivinar) el tratamiento asignado. (d) Incierto. Se desarroll un formulario estandarizado para la extraccin de datos y luego se realiz una prueba piloto sobre su coherencia e integridad. Los datos fueron extrados de forma independiente por los dos revisores y se introdujeron por duplicado. Cualquier desacuerdo fue resuelto por debate o mediante consulta con P Acumular y J Neilson. Cuando los datos de los documentos publicados faltaban o eran insucientes, se estableca contacto con los autores para obtener informacin adicional. Se us el programa informtico Review Manager para el anlisis de los datos (RevMan 2000). Para los datos continuos, se us la diferencia de medias ponderada. Para los datos binarios, se calcularon los riesgos relativos e intervalos de conanza del 95%, y debido a la falta de heterogeneidad (mediante la prueba de ji cuadrado para evaluar la heterogeneidad con un nivel de 10% de signicacin estadstica), se combinaron los resultados mediante un modelo de efectos jos. Si se encontraba heterogeneidad signicativa, se usaba un modelo de efectos aleatorios. Se hizo un grco de embudo (funnel plot) para evaluar la calidad, la heterogeneidad o el sesgo de publicacin. A priori se decidi que todos los ensayos elegibles seran incluidos en los anlisis iniciales y que se efectuara un anlisis de sensibilidad para evaluar los efectos de la calidad del ensayo. Esto se hizo mediante la exclusin de los ensayos calicados con B o C por la calidad del ocultamiento de la asignacin, con B, C o D por el uso de placebo, con D o E por la integridad del seguimiento y con C o D por el cegamiento. Haba slo un ensayo para la inclusin en el anlisis despus de la aplicacin de todos los criterios de anlisis de sensibilidad para betamimticos comparados con placebo (CPLG 1992). Para los
betamimticos comparados con otros betamimticos, haba slo un ensayo para cada comparacin. Por lo tanto, se incluyeron todos los ensayos en el anlisis El anlisis de subgrupos se planic para explorar la administracin de esteroides como una fuente posible de heterogeneidad en los anlisis de subgrupos al estraticar todos los estudios (dentro y fuera de EE.UU.): (1) Estudios antes y despus de 1994 (ao en el que se celebr el Congreso para el desarrollo de consenso de los Institutos Nacionales de Salud sobre el uso de corticosteroides para la maduracin fetal y su efecto sobre los resultados perinatales). (2) Estudios que informaron que los esteroides se administraron sistemticamente, o que la tasa de administracin de esteroides se inform como mayor al 50%. No se pudo realizar el anlisis por subgrupos ya que no se usaron corticosteroides prenatales en al menos 50% de cualquier ensayo, y todos los ensayos se realizaron antes de 1990. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Durante la bsqueda de literatura se identicaron 93 estudios. Sesenta ensayos fueron excluidos y seis estudios adicionales no pueden ser incluidos hasta que los autores aporten informacin adicional. Por lo tanto, esta revisin incluye 16 ensayos controlados aleatorios que prueban el efecto de los betamimticos para la inhibicin del trabajo de parto prematuro. Estudios excluidos Se excluyeron 60 ensayos por las siguientes razones: el mtodo de generacin de la asignacin no se asign verdaderamente al azar o la asignacin fue inadecuada (Calder 1985; Caritis 1991; Castren 1975; Chhabra 1998; Csapo 1977; Das 1969; Gummerus 1981; Karlsson 1980; Kim 1983; Kosasa 1985; Lenz 1985; Park 1982; Ritcher 1975; Ryden 1977; Sivasamboo 1972; Spatling 1989; Weisbach 1986); las participantes no estaban en trabajo de parto prematuro (Dunlop 1986; Guinn 1997; Hallak 1992; Hallak 1993; Leake 1983; Levy 1985; Lipshitz 1976; Sanchez 1972; Tarnow-Mordi 1988); las intervenciones no fueron compatibles con el protocolo (Ally 1992; Bedoya 1972; Besinger 1991; Ferguson 1987; Francioli 1988; Gamissans 1978a; Gamissans 1978b; Gamissans 1982; Hatjis 1987; Herzog 1995; Ieda 1991; Katz 1983; Reynolds 1978; Rios-Anez 2001; Ritcher 1979; Ross 1983); la prdida de seguimiento excedi el 20% (Beall 1985); el estudio no inform de resultados tiles (Braden 1997; Castillo 1988; Gonik 1988; Kullander 1985; Merkatz 1980; Muller-Holve 1987; Penney 1980; Philipsen 1981; Sciscione 1993; Spellacy 1974; Spellacy 1978; Thoulon 1982). Algunos estudios incluidos en la revisin anterior (Gyetvai 1999; King 1988a) se excluyeron debido a muchas razones: prdida de seguimiento de 20% o ms (Garite 1987; Howard 1982; Larsen 1986); conducidos en rotura prematura de las membranas sin trabajo de parto prematuro (Christensen 1980);
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y datos que se informaron por episodio de trabajo de parto prematuro (Wesselius-De 1971). Ver la tabla de "Caractersticas de los estudios excluidos" para obtener detalles adicionales. Estudios Incluidos Un total de 1230 mujeres participaron en los 11 ensayos incluidos que comparaban los betamimticos con placebo o ningn tratamiento (Adam 1966; Barden 1980a; CPLG 1992; Cotton 1984; Hobel 1980; Ingemarsson 1976; Larsen 1980; Leveno 1986a; Mariona 1980; Scommegna 1980; Spellacy 1979). Los datos de cuatro ensayos (Barden 1980a; Hobel 1980; Mariona 1980; Scommegna 1980) se reeren a los datos de la revisin anterior (King 1988a) de la comunicacin personal con los autores. Adems, 948 mujeres participaron en los cinco ensayos que comparan otros betamimticos con ritodrina (Caritis 1984; Essed 1978; Holleboom 1996; Lipshitz 1988; Von Oeyen 1990). Sin embargo, se incluyeron dos ensayos slo con resmenes (Lipshitz 1988; Oeyen Von 1990) porque incluyeron datos tiles para la revisin. 1. Ubicacin y marco del estudio Todos los estudios incluidos se realizaron en unidades de atencin terciaria o en hospitales universitarios de pases de altos ingresos como Canad, Suecia, Dinamarca, pero principalmente en EE.UU.. Seis ensayos eran estudios multicntricos. 2. Participantes Las participantes incluidas en estos ensayos eran razonablemente homogneas. La edad gestacional en el momento de la inclusin vari de 20 a 37 semanas. El trabajo de parto prematuro razonablemente se deni de manera sistemtica entre los ensayos como la presencia de contracciones uterinas documentadas por tocografa externa y/o dilatacin cervical de 4 a 5 cm, excepto dos ensayos que no indicaron la denicin (Lipshitz 1988; Von Oeyen 1990). Tres ensayos incluyeron mujeres hospitalizadas por trabajo de parto prematuro con rotura prematura de membranas (CPLG 1992; Caritis 1984; Cotton 1984) y tres ensayos incluyeron gemelos (Adam 1966; CPLG 1992; Cotton 1984). Tres ensayos no especicaron los criterios de exclusin (Essed 1978; Lipshitz 1988; Von Oeyen 1990). La mayora de los ensayos excluyeron a aquellas mujeres con corioamnionitis, hipertensin inducida por embarazo; hemorragia vaginal; compromiso o muerte intrauterina y contraindicaciones en cuanto al uso de betamimticos. 3. Intervenciones Ocho ensayos compararon ritodrina con placebo (Barden 1980a; CPLG 1992; Hobel 1980; Larsen 1980; Leveno 1986a; Mariona 1980; Scommegna 1980; Spellacy 1979). inicialmente se us ritodrina por va intravenosa y se mantuvo por va oral en todos los ensayos excepto en uno (Larsen 1980), que us ritodrina inicialmente por va intramuscular. La posologa fue consistente tanto por va intravenosa como por va oral. Generalmente se comenz con una dosis de 100 mcg/minuto de ritodrina y se
aument de a 50 mcg/minuto hasta un mximo de 350 mcg/minuto, o hasta que cesaron las contracciones, o si haba efectos adversos intolerables. Dos ensayos compararon terbutalina con placebo (Cotton 1984; Ingemarsson 1976); se us el mismo rgimen para la infusin intravenosa pero terbutalina oral slo se administr en un ensayo (Ingemarsson 1976). Un ensayo compar isoxuprina con placebo (Adam 1966). Dos ensayos compararon terbutalina con ritodrina (Caritis 1984; Von Oeyen 1990). Slo un ensayo compar otros betamimticos con ritodrina: fenoterol con ritodrina (Essed 1978); la dosis de carga de ritodrina con la dosis gradual (Holleboom 1996); y hexoprenalina con ritodrina (Lipshitz 1988). 4. Medidas de resultado Hubo cierta falta de consistencia entre los ensayos con respecto a la forma en la que se informaron los resultados maternos. Slo tres medidas de resultado primarios frecuentes se informaron de manera consistente: parto dentro de las 48 horas, muerte perinatal y sndrome de dicultad respiratoria. Sin embargo, no se especic la denicin del sndrome de dicultad respiratoria. Haba seis ensayos que comparaban ritodrina o terbutalina con placebo y dos ensayos que comparaban otros betamimticos con ritodrina en el parto informado dentro de las 48 horas. La muerte perinatal o el sndrome de dicultad respiratoria se inform en ocho ensayos. Slo el ensayo ms grande inform de resultados neonatales a corto y largo plazo (CPLG 1992). Los resultados secundarios se informaron de manera menos consistente y no se establecieron las deniciones. Los efectos adversos principalmente cardiovasculares de los betamimticos se informaron especialmente cuando se suspendi el tratamiento debido a reacciones adversas. Otros efectos adversos se informaron de manera menos consistente. Para obtener detalles adicionales, ver la tabla de "Caractersticas de estudios incluidos". CALIDAD METODOLGICA Cinco ensayos incluidos informaron de un ocultamiento adecuado de la asignacin. (CPLG 1992; Caritis 1984; Ingemarsson 1976; Leveno 1986a; Holleboom 1996). El mtodo de ocultamiento de la asignacin fue incierto en 11 ensayos (Adam 1966; Barden 1980a; Cotton 1984; Essed 1978; Hobel 1980; Larsen 1980; Lipshitz 1988; Mariona 1980; Scommegna 1980; Spellacy 1979; Von Oeyen 1990). Todos estos ensayos se realizaron antes de 1990, la mayora ms de 20 aos atrs. No pudo obtenerse ms informacin sobre la asignacin del ocultamiento por parte de los autores. Se dedidi incluir estos trabajos. El mtodo de cegamiento (doble ciego y simple ciego) se inform en ocho ensayos (Adam 1966; Barden 1980a; CPLG 1992; Hobel 1980; Ingemarsson 1976; Mariona 1980; Scommegna 1980; Spellacy 1979) y en un ensayo (Larsen 1980) que compar betamimticos con placebo. Sin embargo, en otros dos ensayos se us placebo (Cotton 1984; Larsen 1980). Slo un ensayo que comparaba otros betamimticos con ritodrina
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us el doble ciego (Caritis 1984). Los otros ensayos no analizaron el cegamiento. Sin embargo, se incluyeron estos estudios porque la va de administracin para ambos grupos era similar. En esta revisin, se intent realizar un anlisis del tipo intencin de tratar (intention-to-treat analysis) para todas las medidas de resultado. Todas las participantes de 11 ensayos completaron el estudio. Hay tres ensayos que informan de prdidas durante el seguimiento menor al 3%. Dos ensayos, publicados slo como resmenes, no mencionaron la prdida durante el seguimiento (Lipshitz 1988; Von Oeyen 1990). Se solicit a los investigadores del ensayo informacin adicional sobre los mtodos y medidas de resultado, y esta informacin se incluir en las actualizaciones futuras cuando est disponible. RESULTADOS 1. Betamimticos comparados con placebo Esta revisin incluy datos de 11 ensayos con un total de 712 mujeres en grupos placebo y 620 mujeres en el grupo betamimticos. Un ensayo (Larsen 1980) asign al azar a las participantes en cuatro grupos: el grupo de infusin larga de ritodrina, el grupo de infusin corta de ritodrina, el grupo intramuscular y el grupo placebo. Los datos de todas las mujeres que reciban ritodrina (tres grupos) se combinaron para compararlas con las mujeres tratadas con placebo. Medidas de resultado maternas El uso de betamimticos redujo signicativamente el nmero de mujeres que tenan el parto dentro de las 48 horas (riesgo relativo (RR): 0,63; intervalo de conanza (IC) del 95%: 0,53 a 0,75) y dentro de los siete das (RR 0,78; IC del 95%: 0,68 a 0,90) pero no redujo el riesgo de parto antes de las 37 semanas de gestacin (RR 0,95; IC del 95%: 0,88 a 1,03). El efecto de los betamimticos sobre la reduccin del nmero de partos dentro de las 48 horas no cambi despus del anlisis de sensibilidad, reteniendo slo los estudios con ocultamiento adecuado (CPLG 1992; Ingemarsson 1976; Leveno 1986a) (RR 0,56; IC del 95%: 0,46 a 0,70). Sin embargo, la reduccin del nmero de partos dentro de los siete das no se demostr despus del anlisis de sensibilidad (RR: 0,67; IC: 0,48 a 1,01), mediante un modelo de efectos aleatorios. No se informaron datos del subgrupo basados en el parto antes de las semanas 28 y 34 completas porque la mayora de las participantes estaban en la semana 32 de gestacin o ms. Los efectos adversos maternos aumentaron signicativamente en el grupo que recibi betamimticos comparados con el grupo placebo: interrupcin del tratamiento debido a reaccin adversa al frmaco (RR 11,38; IC del 95%: 5,21 a 24,86); dolor torcico (RR 11,29; IC del 95%: 3,81 a 33,46); disnea (RR 3,86; IC del 95%: 2,21 a 6,77); taquicardia (RR 4,08; IC del 95%: 1,55 a 10,73); palpitaciones (RR 10,11; IC del 95%: 6,56 a 15,58); temblor (RR 10,74; IC del 95%: 6,20 a 18,59); cefaleas (RR 4,07; IC del 95%: 2,60 a 6,35); hipopotasemia (RR 6,07; IC del 95%: 4,00 a 9,20); hiperglucemia (RR 2,90; IC del 95%:
2,05 a 4,09); nuseas/vmitos (RR 1,76; IC del 95%: 1,29 a 2,42); y congestin nasal (RR 2,90; IC del 95%: 1,64 a 5,12). Sin embargo, no se informaron muertes maternas en dos ensayos como para mencionarlo explcitamente (CPLG 1992; Larsen 1980); adems, en ningn ensayo se informaron otros resultados maternos graves, por ejemplo paro cardaco, paro respiratorio e ingreso a la unidad de cuidados intensivos. Slo se comunic un caso de edema pulmonar en los tres ensayos (CPLG 1992; Cotton 1984; Leveno 1986a) que no mostr una diferencia estadsticas (RR 3,03; IC del 95%: 0,12 a 74,23). Medidas de resultado neonatales Los betamimticos no mostraron reduccin de muertes perinatales (RR 0,84; IC del 95%: 0,46 a 1,55), sndrome de dicultad respiratoria (RR 0,87; IC del 95%: 0,71 a 1,08), parlisis cerebral (RR 0,19; IC del 95%: 0,02 a 1,63), muerte neonatal (RR 1,00; IC del 95%: 0,48 a 2,09), mortalidad infantil (RR 0,51; IC del 95%: 0,05 a 5,64) y enterocolitis necrotizante (RR 0,42; IC del 95%: 0,06 a 2,78). En dos resultados se identic una heterogeneidad signicativa: septicemia e hipoglucemia. No se observaron diferencias signicativas en cualquiera de las medidas de resutado, mediante un modelo de efectos aleatorios. Slo un ensayo inform de la media de duracin de la estancia hospitalaria neonatal (Leveno 1986a) con una duracin total de estancia hospitalaria de 24,5 das en el grupo ritodrina y de 24,8 das en el grupo placebo. La duracin neonatal media de la estancia en la unidad de cuidados intensivos fue de 14,3 das en el grupo ritodrina y de 12,4 das en el grupo placebo. No se informaron datos sobre enfermedad pulmonar crnica, displasia broncopulmonar, anomala neurorradiolgica y retinopata grave por prematurez. Slo un ensayo inform el estado del desarrollo nervioso anormal a largo plazo despus del seguimiento de los neonatos a los 18 meses (CPLG 1992). El Bayley Psychomotor Development Index (ndice de Desarrollo Psicomotor Bayley) fue de 110,9 (desviacin estndar (DE) = 16,8) en el grupo ritodrina y de 108,7 (DE = 15,5) en el grupo placebo. La puntuacin promedio del Bayley Mental Developmental Index (ndice del Desarrollo Mental Bayley) fue de 100,3 (DE = 18,3) en el grupo ritodrina y de 95,1 (DE = 18,8) en el grupo placebo. La taquicardia fetal asociada con el uso de betamimticos aument signicativamente en comparacin con placebo (RR 2,40; IC del 95%: 1,12 a 5,13) en un ensayo (Ingemarsson 1976). 2. Otros betamimticos comparados con ritodrina (a) Terbutalina comparada con ritodrina Haba slo dos ensayos en este grupo que incluan a 183 mujeres: 90 en el grupo terbutalina y 93 en el grupo ritodrina (Caritis 1984; Von Oeyen 1990). Slo se informaron 19 resultados. Medidas de resultado maternas y neonatales La hiperglucemia aument estadstica y signicativamente en el grupo de terbutalina (RR 1,78; IC del 95%: 1,05 a 3,03). Sin embargo, este resultado se inform en un ensayo de slo 100
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mujeres (Caritis 1984). Otras medidas de resultado maternas y neonatales no fueron estadsticamente diferentes de forma signicativa entre los dos grupos: parto dentro de las 48 horas; parto dentro de los siete das; parto antes de las 28 semanas completas; muerte perinatal; sndrome de dicultad respiratoria; interrupcin del tratamiento debido a reacciones adversas al frmaco; y efectos secundarios maternos; dolor torcico; dicultad respiratoria/disnea; aritmia; taquicardia; palpitacin; hipotensin; y cefalea. (b) Fenoterol comparado con ritodrina Haba slo un ensayo en este grupo, que inclua a 49 mujeres en cada grupo (Essed 1978). Se informaron slo seis medidas de resultado. Medidas de resultado maternas y neonatales La muerte neonatal se redujo estadsticamente de forma signicativa en el grupo fenoterol (RR 0,11; IC del 95%: 0,01 a 0,89). Sin embargo, el tamao de la muestra fue pequeo y la calidad metodolgica fue pobre. No haba diferencias estadsticamente signicativas entre los grupos sobre medidas de resultado maternas y neonatales; muerte perinatal; sndrome de dicultad respiratoria; taquicardia; bradicardia fetal; e hipoglucemia. (c) Dosis de carga de ritodrina con dosis gradual convencional Haba slo un ensayo en este grupo que involucraba a 203 mujeres: 101 en el grupo de dosis de carga de ritodrina y 102 en el grupo de dosis gradual (Holleboom 1996). Slo se informaron 12 medidas de resultado. No haba diferencias estadsticamente signicativas entre los grupos para medidas de resultado maternas y neonatales: parto dentro de las 48 horas; nacimiento antes de las 34 semanas completas; nacimiento antes de las 37 semanas completas; sndrome de dicultad respiratoria; cualquier efecto adverso materno; taquicardia; nusea o vmito; palpitacin; cefalea; muerte neonatal; hemorragia periventricular de grado tres a cuatro; y sepsis. (d) Hexoprenalina con ritodrina Haba slo un ensayo en este grupo que involucraba a 466 mujeres: 314 en el grupo hexoprenalina y 152 en el grupo ritodrina (Lipshitz 1988). Se informaron slo seis medidas de resultado. Los efectos adversos maternos y neonatales se redujeron estadsticamente de forma signicativa en el grupo hexoprenalina: interrupcin del tratamiento debido a una reaccin adversa (RR 0,27; IC del 95%: 0,08 a 0,93); cualquier efecto adverso materno (RR 0,83; IC del 95%: 0,76 a 0,91); nuseas o vmitos (RR 0,63; IC del 95%: 0,45 a 0,89); palpitaciones (RR 0,75; IC del 95%: 0,60 a 0,94); hipotensin (RR 0,77; IC del 95%: 0,61 a 0,96); frecuencia cardaca fetal aumentada (RR 0,65; IC del 95%: 0,43 a 0,98). Sin embargo, la calidad de este ensayo fue deciente (slo el resumen).
El anlisis de subgrupo basado en el tratamiento esteroide complementario no se hizo debido a la baja incidencia de uso de corticosteroides en todos los ensayos. DISCUSIN Los betamimticos mostraron ser efectivos para retrasar el parto dentro de las 48 horas. Esto es tiempo suciente para permitir que la mujer sea transferida a una unidad de atencin terciaria o que complete un ciclo de corticosteroides prenatales. Sin embargo, no hubo pruebas de que este retraso en la sincronizacin del parto se traduzca en mejoras considerables de las medidas de resultado neonatales, y los efectos secundarios para la mujer. Quizs los betamimticos no sean efectivos, o que no se haya demostrado la efectividad real por varias razones: 1. Tiempo ganado en el tero: La mayora de las participantes estaban en la semana 32 de gestacin o ms. Por consiguiente, la prolongacin de la edad gestacional quiz tenga pocos o ningn efecto sobre las medidas de resultado perinatales que no resultan en una signicacin estadstica de la estimacin combinada de los resultados importantes como el sndrome de dicultad respiratoria, la muerte perinatal, la muerte neonatal y la mortalidad infantil. Adems, la prolongacin del propio embarazo puede ser una desventaja para el recin nacido. Si los criterios de elegibilidad hubieran sido restringidos a grupos de gestacin inferior, y hubieran tenido mayor nmero de participantes, quizs se hubiera detectado un efecto sobre los resultados clnicos. 2. Referencia al nivel superior de atencin: Todos los ensayos de esta revisin tuvieron lugar en una unidad de atencin terciaria o en hospitales universitarios, que deben contar con instalaciones decentes de cuidados intensivos neonatales. Si los ensayos hubieron incluido mujeres que necesitaban ser transferidas a hospitales de referencia distantes, una vez ms se hubiera visto una diferencia en las medidas de resultado. 3. Administracin de corticosteroides prenatales: Todos los ensayos se realizaron antes de 1990, poca en la que los corticosteroides prenatales no eran utilizados ampliamente. An en CPLG 1992, los corticosteroides prenatales fueron recetados slo a un tercio de todas las mujeres de cada brazo. Por consiguiente, no se pudo estudiar el anlisis de subgrupos con el n de evaluar el efecto de los betamimticos sobre las medidas de resultado neonatales y permitir un curso completo de corticosteroides prenatales (betamimticos solos y betamimticos combinados con corticosteroides). No hay sucientes pruebas para sugerir que un agente betamimtico sea superior a otro. Los bloqueantes de los canales de calcio y el sulfato de magnesio tambin se pueden obtener como frmacos tocolticos. Los bloqueantes de los canales de calcio comparados con los betamimticos han demostrado un nmero menor de partos
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dentro de los siete das y antes de las 34 semanas completas con reduccin de algunas medidas de resultado neonatales como sndrome de dicultad respiratoria, enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular, e ictericia y los efectos secundarios maternos (King 2003b). Adems, existe la ventaja del preparado oral. Sin embargo, no hay ensayos controlados con placebo sobre los bloqueantes de los canales de calcio. Es necesario evaluar la variacin en la posologa y la formulacin. Los temas de seguridad con respecto a los posibles efectos adversos sobre la circulacin fetal o placentaria han preocupado a los mdicos. El sulfato de magnesio no es ecaz para retardar el parto prematuro (Crowther 2003). Adems, el margen entre el efecto tocoltico y la prdida de los reejos tendinosos profundos y la depresin respiratoria es pequeo. Por consiguiente, la eleccin de la toclisis debe basarse en el estado materno, los potenciales efectos adversos, la edad gestacional y las instalaciones del hospital. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Los betamimticos se usan ampliamente, en especial en pases de escasos recursos, y su comienzo de accin es rpido. Los betamimticos son ecaces para retrasar el parto por 48 horas, tiempo suciente para permitir la transferencia de una mujer a un nivel superior de atencin y para permitir el tratamiento completo con un corticosteroide prenatal con el n de facilitar la maduracin pulmonar fetal. Sin embargo, este benecio est equilibrado por efectos adversos frecuentemente ms desagradables y a veces potencialmente mortales que aumentan de manera signicativa la interrupcin de la administracin de betamimticos. Implicaciones para la investigacin Cualquier estudio futuro debe tener como objetivo mejorar los criterios de diagnstico para el trabajo de parto prematuro y
tener el poder suciente para detectar diferencias clnicamente signicativas en las medidas de resultado neonatales importantes. Sin embargo, dado el perl de efectos adversos de los betamimticos, y su comparacin menos favorable con los bloqueantes de los canales de calcio (en cuanto a efectos secundarios) (King 2003b), es improbable que se realicen estudios adicionales que incluyan betamimticos. AGRADECIMIENTOS Como parte del proceso editorial de prepublicacin, dos compaeros (un redactor y un revisor de publicaciones, externos al equipo editorial), uno o ms miembros del panel internacional de consumidores del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto y el Asesor Estadstico del Grupo realizaron comentarios sobre esta revisin. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Ninguno conocido. Los consumidores no participaron en la planicacin o en el proceso de preparacin de la revisin. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos La informacin sobre los recursos de apoyo no est disponible Recursos internos La informacin sobre los recursos de apoyo no est disponible
REFERENCIAS
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Adam 1966 Type of study: single centred randomised controlled trial. Method of generation of allocation: unclear. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: double-blind. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no. Location: Australia, University hospital. Timeframe: 1963-1964. Eligible criteria: pregnant women less than 37 weeks' gestation with preterm labour and; moderate to strong uterine contractions; cervical dilatation not more than 4-5 cm; intact membranes; minimal antepartum haemorrhage, if present; twins. Exclusion criteria: advanced cervical dilatation; rupture membranes; accidental antepartum haemorrhage. Total recruited: 44 women, 22 to isoxuprine (vs) 22 to placebo. 1) Isoxuprine. Dose: intramuscular injection every 3 hours (average 80 mg in first 24 hours) until contraction ceased for 36 hours. Maintenance: 40-60 mg oral/day. 2) Placebo. Primary outcomes: perinatal death (7 days). Secondary outcomes: neonatal death. Prenatal corticosteroid use: not stated. B Barden 1980a Type of study: multicentre randomised controlled trial (part of Merkatz 1980). Method of generation of allocation: random number. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: double-blind. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no. Location: USA. Timeframe: 1972-1977. Eligible criteria: pregnant women between 20-36 weeks' gestation with preterm labour (defined as regular contraction at least 1/10 min for 30 min with cervical change). Exclusion criteria: active vaginal bleeding; dilatation > 5 cm; fever or severe maternal or fetal diseases. Total recruited: 25 women, 12 to ritodrine (vs) 13 to control. 1) Ritodrine. Dose: 100 mcg/min iv, increased 50 mcg/min (maximum 350 mcg/min). Duration: 12 hours then 5-10 mg im q 3-8 hr for 24 hr. Maintenance: 10-20 mg oral 3-8 times/d (maximum 120 mg/d) until 38 wks. 2) Placebo (identical).
Participants
Interventions
Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Primary outcomes: birth within 48 hours; RDS; perinatal death (7 days). Secondary outcomes: delivery < 37 weeks. Prenatal corticosteroid use: not stated. B CPLG 1992 Type of study: multicentred randomised controlled trial (6 University Hospitals). Method of generation of allocation: stratified by gestational age (20-23 wks, 24-27 wks, 28-31 wks, and 32-35 wks) then randomisation for each gestational age by computerized random schedule control centrally by trial co-ordinator. Method of concealment of allocation: centrally by pharmacist. Blinding: double-blind. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: 5 (0.7%) from rapid progress of labour. Location: Canada. Timeframe: 1985-1988 and follow up of infants until 1990. Eligible criteria: pregnant women from 20 to 35 weeks' gestation with preterm labour (defined as presence of 4 uterine contraction per 20 minutes or six per 60 min documented by external tocography, or any uterine activity with either ruptured membranes or a cervical dilatation 2 cm or more, effacement at least 50%). Exclusion criteria: suspected chorioamnionitis; fetal distress; serious vaginal bleeding; severe pre-eclampsia; any condition necessitating immediate delivery; lethally malformed or dead fetus; or any contraindication to use betamimetics. Total recruited: 708 women, 352 to ritodrine (vs) 356 to placebo. 1) Terbutaline (in physiologic saline with concentration of terbutaline 20 mcg/ml). Dose: intravenous infusion 0.125 ml/min (2.5 mcg/min) and increased by 0.125 ml/min every 20 min (maximum infusion rate 17.5 mcg/min). Maintenance: maintained infusion rate for 1 hr then reduced 0.125 ml/min 10 mg every 20 min until maintained adequate uterine inhibition, 1.5 hr before intravenous infusion stopped, 1 capsule of 5 mg terbutaline oral every 4 hr for 5 d in women with intact membranes (maximum 30 mg). 2) Ritodrine (in physiologic saline with concentration of ritodrine 400 mcg/ml) Dose: intravenous infusion 0.125 ml/min (50 mcg/min) and increased by 0.125 ml/min every 20 min (maximum infusion rate 350 mcg/min. After labour stopped Maintenance: maintain infusion rate for 1 hr then reduced 0.125 ml/min 10 mg every 20 min until maintained adequate uterine inhibition, 1.5 hr before intravenous infusion stopped, 1 capsule of 20 mg ritodrine oral every 4 hr for 5 d in women with intact membranes (maximum 120 mg). Primary outcomes: birth within 48 hours; perinatal death; abnormal long-term neurodevelopmental delay; RDS. Secondary outcomes: delivery < 7 days; delivery < 37 weeks; neonatal death; adverse effects. Prenatal corticosteroid use: 34.6% in ritodrine group (vs) 36.0% in the placebo group. A
Participants
Interventions
Outcomes
Notes Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Caritis 1984 Type of study: single centre randomised trial. Method of generation of allocation: table of random digits. Method of concealment of allocation: prepared by pharmacist. Blinding: double-blind. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no. Location: USA. Timeframe: not stated. Eligible criteria: pregnant women from 23 to 36 weeks' gestation with preterm labour with intact or ruptured membranes. Total recruited: 100 women, 49 to terbutaline (vs) 51 to ritodrine. 1) Terbutaline (in physiologic saline with concentration of terbutaline 20 mcg/ml). Dose: intravenous infusion 0.125 ml/min (2.5 mcg/min) and increased by 0.125 ml/min every 20 min (maximum infusion rate 17.5 mcg/min). Maintenance: maintained infusion rate for 1 hr then reduced 0.125 ml/min 10 mg every 20 min until maintained adequate uterine inhibition, 1.5 hr before intravenous infusion stopped, 1 capsule of 5 mg terbutaline oral every 4 hr for 5 d in women with intact membranes (maximum 30 mg). 2) Ritodrine (in physiologic saline with concentration of ritodrine 400 mcg/ml) Dose: intravenous infusion 0.125 ml/min (50 mcg/min) and increased by 0.125 ml/min every 20 min (maximum infusion rate 350 mcg/min. After labor stopped Maintenance: maintain infusion rate for 1 hr then reduced 0.125 ml/min 10 mg every 20 min until maintained adequate uterine inhibition, 1.5 hr before intravenous infusion stopped, 1 capsule of 20 mg ritodrine oral every 4 hr for 5 d in women with intact membranes (maximum 120 mg). Primary outcomes: respiratory distress syndrome. Secondary outcomes: delivery within 7 days; delivery < 28 weeks; adverse effects; necrotizing enterocolitis; neonatal death. Prenatal corticosteroid use: not stated. A Cotton 1984 Type of study: single centre randomized controlled trials. Method of generation of allocation: unclear. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: not stated. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no. Location: USA, University Hospital. Timeframe: not stated. Eligible criteria: pregnant women between 26-34 weeks with preterm labour (defined as persistent 3 contractions/10 min and after 1 L of 5% Dextrose in lactated Ringer's solution over one-half hr showed progressive cervical dilatation or dilatation 2 cm or more or effacement 80% or more or spontaneous rupture of membranes). Exclusion criteria: cervical dilatation more than 4 cm. Total recruited: 54 women, 19 to Terbutaline (vs) 19 to placebo (vs) 16 to Magnesium sulfate.
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Participants
Interventions
Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods
Participants
Characteristics of included studies Interventions 1) Terbutaline. Dose: start with 9.2 mcg/min iv increased 5 mcg/min (maximum 25.3 mcg/min) until contraction ceased for 12 hours (for patient with ruptured membranes, the medication continued at least 48 hours). 2) Placebo (5% Dextrose in lactated Ringer's solution) iv 125 ml/hr. Primary outcomes: birth within 48 hours; RDS. Secondary outcomes: neonatal infection (defined as positive cultures); intracranial haemorrhage; NEC; hypoglycaemia. Prenatal corticosteroid use: 14 participants, distributed evenly among three groups. B Essed 1978 Type of study: single centre randomized trial. Method of generation of allocation: unclear. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: unclear. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no. Location: The Netherlands, University Hospital. Timeframe: not stated. Eligible criteria: pregnant women between 27 and 37 weeks with preterm labor (defined by contractions using tocography, status of membranes and cervix and symptoms). Exclusion criteria: not stated. Total recruited: 96 women, 48 to ritodrine (vs) 48 to fenoterol. 1) Ritodrine. Dose: 100-800 gamma/min iv. Maintenance: 10 mg/ tab (maximum 12 tabs/d). 2) Fenoterol Dose: 1-8 gamma/min iv. Maintenance: 2.5 mg/tab (maximum 12 tabs/d). Primary outcome: RDS. Secondary outcomes: neonatal death; hypoglycemia; bradycardia. Prenatal corticosteroid use: not stated. B Hobel 1980 Type of study: multicentre randomized controlled trial (part of Merkatz 1980). Method of generation of allocation: random number. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: double-blind. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no.
Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Participants Location: USA. Timeframe:1972-1977. Eligible criteria: pregnant women between 20-36 weeks' gestation with preterm labour (defined as regular contraction at least 1/10 min for 30 min with cervical change). Exclusion criteria: active vaginal bleeding; dilatation > 5 cm; fever or severe maternal or fetal diseases. Total recruited: 31 women 16 to ritodrine (vs) 15 to control. 1) Ritodrine. Dose: 100 mcg/min iv, increased 50 mcg/min (maximum 350 mcg/min). Duration: 12 hours then 5-10 mg im q 3-8 hr for 24 hr. Maintenance: 10-20 mg oral 3-8 times/d (maximum 120 mg/d) until 38 wks. 2) Placebo (identical). Primary outcomes: birth within 48 hours; RDS; perinatal death (7 days). Secondary outcomes: delivery < 37 weeks. Prenatal corticosteroid use: not stated. B Holleboom 1996 Type of study: multicentre randomized trial. Method of generation of allocation: random number. Method of concealment of allocation: opaque sealed envelope. Blinding: Sample size calculation: yes. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: 2 (one from lost case record and one from erroneously started on loading dose). Location: The Netherlands, 5 teaching hospitals. Timeframe: 4 years. Eligible criteria: pregnant women with gestational age less than 34 weeks with preterm labour (defined as 3 or more regular contractions/15 min and/or an increase in cervical dilatation). Exclusion criteria: earlier tocolytic treatment in the current pregnancy; diagnosis of intrauterine infection; fetal anomaly. Total recruited: 203 women 101 to loading dose (vs) 102 to conventional treatment. 1) Loading dose ritodrine. Dose: loading dose with 200 mg/min, no tocolysis in 2 hr increased to 400 mcg/min, then no tocolysis within 4 hr, increased to 600 mcg/min. 2) Conventional incremental dose ritodrine. Dose: 50 mcg/min increase 50 mcg/min q 15 min. Duration: 24-48 hr after contraction ceased. Maintenance: 50 mcg/min for 12-24 hr whereupon placebo or sustained release capsules of 240 mg ritodrine daily for seven days. Primary outcomes: birth within 48 hours, RDS, periventricular hemorrhage grade 3-4. Secondary outcomes: delivery < 34, delivery < 37, neonatal death, sepsis, adverse effects. Prenatal corticosteroid: yes (not state exact number). A
Interventions
Participants
Interventions
Outcomes
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Characteristics of included studies Study Methods Ingemarsson 1976 Type of study: single centre randomized controlled trial. Method of generation of allocation: drawing a lot of envelopes. Method of concealment of allocation: code key with identical appearance ampules. Blinding: double-blind. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no. Location: The Netherlands, University Hospital. Timeframe: not stated. Eligible criteria: pregnant women between 27 and 37 weeks with preterm labour (defined by contractions using tocography, status of membranes and cervix and symptoms). Exclusion criteria: not stated. Total recruited: 96 women, 48 to ritodrine (vs) 48 to fenoterol. 1) Terbutaline (in 5% glucose solution). Dose: 10 mcg/min iv every 10 min and increase 5 mcg/min (maximum 25 mcg/min) until contraction ceased. Maintenance: for 1 hr then decreased gradually 5 mcg/min every 30 min until lowest maintenance dose then stopped after 5 hrs then 2.5 mg subcutaneous injection 4 times/day for 3 days then oral (5 mg) three times a day until 36 weeks. 2) Placebo (physiologic saline). Primary outcomes: birth within 48 hr. Secondary outcomes: delivery before 37 weeks, maternal and fetal adverse effects. Prenatal corticosteroid: no. A Larsen 1980 Type of study: multicentre randomized controlled trials. Method of generation of allocation: unclear. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: single-blind. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analysis: no. Losses to follow up: 23 from exclusion criteria (11.5%). Location: Denmark. Timeframe: not stated. Eligible criteria: pregnant women between 20 and 36 weeks' gestation with preterm labour (defined as regular uterine contractions accompanied by effacement and/or dilation of the cervix) and the patients who were in labour and had a fetus that was thought to weigh less than 2500 g. Exclusion criteria: antepartum haemorrhage or signs of abruptio placentae; Rh negative with previously affected babies or a history of ABO incompatibility; cardiac diseases; rupture membranes; cervical dilatation 5 cm or more; intrauterine infection; eclampsia or severe pre-eclampsia; diabetes; twins. Total recruited: 199 women, 48 to long ritodrine infusion plus 52 to short ritodrine infusion and 50 to intramuscular ritodrine (vs) 49 to placebo.
Participants
Interventions
Participants
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Characteristics of included studies Interventions 1) Long ritodrine infusion group (ritodrine plus 5.5% glucose). Dose: 100 mcg/min iv increase 50 mcg/min every 5-10 min until contraction ceased or unacceptable side effects (maximum 350 mcg/min) then continued for 24 hrs. Maintenance: 1 tablet (10 mg) orally four times a day 30 min before discontinuing iv form, maximum at 12 tablets, continued until 37 weeks' gestation. 2) Short ritodrine infusion. Dose: same as long ritodrine infusion but iv treatment was discontinued at 30 mins after contraction ceased. Maintenance: same dose but started when contraction ceased. 3) Intramuscular ritodrine. Dose: 10 mg im every 4 hr for first 12 hrs, and every 6 hrs for the second 12 hrs. Maintenance: same dose but started 3 hr after last injection. 4) Placebo. Dose: 5.5% glucose for 24 hrs. Maintenance: 1 placebo tablet 4 times a day until 37 weeks' gestation or delivery. Primary outcomes: birth within 48 hours, RDS, perinatal deaths. Secondary outcomes: neonatal deaths, maternal adverse effects. Prenatal corticosteroid: betamethasone 12 + 12 mg, number of participants treated by steroids not stated. B Leveno 1986a Type of study: single centre randomized controlled trial. Method of generation of allocation: random number table. Method of concealment of allocation: sealed envelopes. Blinding: not stated. Sample size calculation: yes. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no. Location: USA, University Hospital. Time frame: 1982-1985. Eligible criteria: pregnant women with gestational age between 24-33 weeks with preterm labor (defined as regular uterine contractions associated with cervical dilatation 1-4 cm). Exclusion criteria: ruptured membranes; hypertension; diabetes; hyperthyroidism; hemorrhage; cardiac disease; previous cesarean section; chorioamnionitis; and fetal growth retardation. Total recruited: 106 women, 54 to ritodrine (vs) 52 to placebo. 1. Ritodrine (150 mg in 500 physiologic saline). Dose: initial dose 100 mcg/min increased 50 mcg q 10 min (maximum 350 mcg/min). Duration: 24 hr after contraction ceased. Maintenance: 10 mg tablet start 30 min before discontinued iv form, followed by 20 mg oral q 3 hr until 36 weeks' gestation. Same iv ritodrine was given in recurrent preterm labour. 2) Placebo (identical: physiologic saline) iv 80 ml/hr for 24 hr. Primary outcomes: birth within 48 hours; perinatal death (at 7 days). Secondary outcomes: neonatal death (at 28 days); neonatal length of stays (day); neonatal morbidity; maternal adverse effects. Prenatal corticosteroid use: not used. A
Participants
Interventions
Outcomes
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Characteristics of included studies Study Methods Lipshitz 1988 Type of study: multicentre randomized trials. Method of generation of allocation: unclear. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: unclear. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: not stated. Losses to follow up: not stated. Location: USA. Timeframe: not stated. Eligible criteria: preterm labour. Exclusion criteria: not stated. Total recruited: 466 women, 314 to hexoprenaline (vs) 152 to ritodrine. 1) Hexoprenaline. Dose: not stated. 2) Ritodrine. Dose: not stated. Secondary outcomes: adverse effects. Prenatal corticosteroid use: not stated. B Mariona 1980 Type of study: multicentre randomized controlled trial (part of Merkatz 1980). Method of generation of allocation: random number. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: double-blind. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no. Location: USA. Timeframe: 1972-1977. Eligible criteria: pregnant women between 20-36 weeks' gestation with preterm labour (defined as regular contraction at least 1/10 min for 30 min with cervical change). Exclusion criteria: active vaginal bleeding; dilatation > 5 cm; fever or severe maternal or fetal diseases. Total recruited: 11 women, 5 to ritodrine (vs) 6 to control. 1) Ritodrine. Dose: 100 mcg/min iv, increased 50 mcg/min (maximum 350 mcg/min). Duration: 12 hours then 5-10 mg im q 3-8 hr for 24 hr. Maintenance: 10-20 mg oral 3-8 times/d (maximum 120 mg/d) until 38 wks. 2) Placebo (identical). Primary outcomes: birth within 48 hours; RDS; perinatal death (7 days). Secondary outcomes: delivery < 37 weeks. Prenatal corticosteroid use: not stated. B
Participants
Interventions
Participants
Interventions
Outcomes Notes Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Scommegna 1980 Type of study: multicentre randomized controlled trial (part of Merkatz 1980). Method of generation of allocation: random number. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: double-blind. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no. Location: USA. Timeframe: 1972-1977. Eligible criteria: pregnant women between 20-36 weeks' gestation with preterm labour (defined as regular contraction at least 1/10 min for 30 min with cervical change). Exclusion criteria: active vaginal bleeding; dilatation > 5 cm; fever or severe maternal or fetal diseases. Total recruited: 32 women 15 to ritodrine (vs) 17 to control. 1) Ritodrine. Dose: 100 mcg/min iv, increased 50 mcg/min (maximum 350 mcg/min). Duration: 12 hours then 5-10 mg im q 3-8 hr for 24 hr. Maintenance: 10-20 mg oral 3-8 times/d (maximum 120 mg/d) until 38 wks. 2) Placebo (identical). Primary outcomes: birth within 48 hours; RDS; perinatal death (7 days). Secondary outcomes: delivery < 37 weeks. Prenatal corticosteroid use: not stated. B Spellacy 1979 Type of study: multicentre randomized controlled trial (part of Merkatz 1980). Method of generation of allocation: random number. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: double-blind. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analyses: yes. Losses to follow up: no. Location: USA. Timeframe: 1972-1977. Eligible criteria: pregnant women between 20-36 weeks' gestation with preterm labour (defined as regular contraction at least 1/10 min for 30 min with cervical change). Exclusion criteria: active vaginal bleeding; dilatation > 5 cm; fever or severe maternal or fetal diseases. Total recruited: 29 women, 14 to ritodrine (vs) 15 to control. 1) Ritodrine. Dose: 100 mcg/min iv, increased 50 mcg/min (maximum 350 mcg/min). Duration: 12 hours then 5-10 mg im q 3-8 hr for 24 hr. Maintenance: 10-20 mg oral 3-8 times/d (maximum 120 mg/d) until 38 wks. 2) Placebo (identical). Primary outcomes: birth within 48 hours; RDS; perinatal death (7 days). Secondary outcomes: delivery < 37 weeks; adverse effects.
Participants
Interventions
Participants
Interventions
Outcomes
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Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Study Methods Prenatal corticosteroid use: not stated. B Von Oeyen 1990 Type of study: single-centre randomized trial. Method of generation of allocation: unclear. Method of concealment of allocation: unclear. Blinding: not stated. Sample size calculation: not stated. Intention to treat analysis: not stated. Losses to follow up: not stated. Location: USA. Timeframe: unclear. Eligible criteria: strict preterm labour but unclear. Exclusion criteria: unclear. Total recruited: 83 women, 42 to terbutaline (vs) 41 to ritodrine. 1) Terbutaline. Dose: 10 mcg/min stepwise (maximum 35 mcg/min). 2) Ritodrine. 100 mcg/min iv stepwise (maximum at 350 mcg/min). Both interventions were increased until contraction ceased or intolerable side effects. Also, maternal heart rate was not more than 140 beats/min. Maintenance for both: oral therapy after 12 hr until 36-37 weeks. Primary outcomes: birth within 48 hrs; perinatal death. Secondary outcomes: neonatal death; maternal adverse effects. Prenatal corticosteroid use: not stated. B
Participants
Interventions
Outcomes Notes Allocation concealment

Notas: d: days g: gram mg: milligram mcg: microgram hr: hours im: intramuscular iv: intravenous min: minutes NEC: necrotizing enterocolitis q: every RDS: respiratory distress syndrome Rh: rhesus vs: versus wks: weeks
Characteristics of excluded studies Study Ally 1992 Beall 1985 Bedoya 1972 Reason for exclusion The interventions were ritodrine compared with ritodrine plus magnesium gluconate. Loss to follow up was more than 20% (26%). The interventions were orciprenaline compared with other uterine sedatives (trasentine, hyoscine bromide, benzodiazepine and progesterone).
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Characteristics of excluded studies Besinger 1991 Braden 1997 Calder 1985 Caritis 1991 Castillo 1988 Castren 1975 Chhabra 1998 Christensen 1980 Csapo 1977 Das 1969 Dunlop 1986 Ferguson 1987 Francioli 1988 Gamissans 1978a Gamissans 1978b Gamissans 1982 Garite 1987 Gonik 1988 Guinn 1997 Gummerus 1981 Hallak 1992 Hallak 1993 Hatjis 1987 Herzog 1995 Howard 1982 Ieda 1991 Karlsson 1980 Katz 1983 Kim 1983 Kosasa 1985 The interventions were ritodrine compared with indomethacin. The outcome did not contribute to the review. The randomisation was inadequate. The participants were not randomised. The outcomes did not contribute to the review. Method of generation of allocation was inadequate. The participants were not randomised. The study was conducted in preterm premature rupture of membranes without preterm labor. The participants were not randomised. The participants were not randomised and the interventions were isoxuprine compared with sedatives, analgesics and antispasmodics. The study was conducted in preterm premature rupture of membranes without uterine contractions. The interventions were ritodrine plus magnesium sulfate compared with ritodrine plus placebo. The interventions were betamimetics (hexoprenaline) compared with hexoprenaline plus magnesium sulfate. The interventions were ritodrine plus placebo compared with ritodrine plus indomethacin or placebo plus indomethacin. The interventions were ritodrine plus placebo compared with ritodrine plus indomethacin or placebo plus indomethacin. The interventions were ritodrine plus placebo compared with ritodrine plus indomethacine or placebo plus indomethacine. Loss to follow up more than 20% after randomisation. Method of generation of allocation was inadequate. The study was conducted in participants with premature uterine contraction. Method of generation of allocation was inadequate. The study was conducted in participants without signs of preterm labor. The study was conducted in participants without signs of preterm labor. The interventions were ritodrine compared with ritodrine plus magnesium sulfate. The interventions were fenoterol plus oral magnesium sulfate compared with other regimens of magnesium sulfate. Loss to follow up 35% after randomisation. The interventions were magnesium sulfate plus ritodrine compared with control group (unclear). The participants were not randomised. The interventions were betamimetics (ritodrine) compared with ritodrine plus indomethacine. The participants were not randomised. Method of generation of allocation was inadequate.
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Characteristics of excluded studies Kullander 1985 Larsen 1986 Leake 1983 Lenz 1985 Levy 1985 Lipshitz 1976 Merkatz 1980 Muller-Holve 1987 Park 1982 Penney 1980 Philipsen 1981 Reynolds 1978 Rios-Anez 2001 Ritcher 1975 Ritcher 1979 Ross 1983 Ryden 1977 Sanchez 1972 Sciscione 1993 Sivasamboo 1972 Spatling 1989 Spellacy 1974 Spellacy 1978 Tarnow-Mordi 1988 Thoulon 1982 Weisbach 1986 Wesselius-De 1971 The outcomes did not contribute to the review. Loss to follow up was more than 20%. The participants had preterm premature rupture of membranes without labor. The participants were not randomised. The study was conducted in participants with preterm premature rupture of membranes without evidence of true labor. The study was conducted in participants with elective inductions of labour. All trials in this multicentred study have been reported individually. Participants were premature uterine contractions without mention of cervical dilatations or inclusion or exclusion criteria. Also, the outcomes did not contribute to the review. The participants were not randomised. The outcomes did not contribute to the review. The outcomes did not contribute to the review. The interventions were salbutamol compared with salbutamol plus ethanol. The interventions were betamimetics (fenoterol) compared with fenoterol plus naproxen. The participants were not randomised. The interventions were betamimetics (ritodrine) compared with ritodrine plus calcium antagonist or buphenine plus calcium antagonists. The interventions were terbutaline plus metoprolol compared with terbutaline plus placebo. The participants were not randomised. The study was conducted in participants with normal labor. The interventions were crossovered between betamimetics (intravenous ritodrine, subcutanous terbutaline) and magnesium sulfate. Method of generation of allocation was not truly randomisation. Method of generation of allocation was inadequate. The outcomes did not contribute to the review. The outcomes did not contribute to the review. The study was conducted in participants before cesarean section without labour. The outcomes did not contribute to the review. The participants were not randomised. Recurrent preterm was considered as new case. The outcomes did not contribute to the review.
Notas: iv: intravenous
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CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Betamimticos para la inhibicin del trabajo de parto prematuro Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S Suchada Anotayanonth, Nim Subhedar, Paul Garner y James Neilson contribuyeron por igual con el desarrollo del protocolo. Suchada Anotayanonth, Nim Subhedar y Sundeep Harigopal realizaron la evaluacin de calidad, la extraccin de datos y resolvieron las diferencias mediante discusin con Paul Garner y James Neilson. Suchada Anotayanonth, Paul Garner y James Neilson fueron los responsables de la interpretacin y de la revisin final. Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto 2003/3
2004/4
La informacin no est disponible
29 abril 2004 El autor no facilit la informacin El autor no facilit la informacin
El autor no facilit la informacin
14 mayo 2003
El autor no facilit la informacin
Dr Suchada Anotayanonth Obstetrician and Gynaecologist Chonburi Hospital Ampur Muang Chonburi 20000 THAILAND Tlefono: +66 38 451137 E-mail: dr_suchada@hotmail.com CD004352
Nmero de la Cochrane Library
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Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
Cochrane Pregnancy and Childbirth Group HM-PREG
RESUMEN DEL METANLISIS 01 Todos los betamimticos versus placebo Resultado 01 parto dentro de las 01 horas de tratamiento; 02 Muerte perinatal (siete das) 03 Sndrome de dificultad respiratoria 04 Parlisis cerebral 05 Parto dentro de los 7 das 06 Parto < 37 semanas de gestacin 07 Interrupcin del tratamiento debido a reacciones adversas al frmaco 08 Muerte materna 09 Palpitacin 10 Taquicardia 11 Arritmias cardacas 12 Edema pulmonar 13 Isquemia miocrdica 14 Dolor torcico 15 Disnea 16 Temblor N de estudios 10 11 8 1 5 10 5 N de participantes 1209 1332 1239 246 911 1212 1081 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto 0.63 [0.53, 0.75] 0.84 [0.46, 1.55] 0.87 [0.71, 1.08] 0.19 [0.02, 1.63] 0.78 [0.68, 0.90] 0.95 [0.88, 1.03] 11.38 [5.21, 24.86]
2 4 2 1 3 1 2 2 1
907 1042 229 708 852 106 814 814 708
No estimable 10.11 [6.56, 15.58] 4.08 [1.55, 10.73] 3.54 [0.74, 16.92] 3.03 [0.12, 74.23] 12.53 [0.72, 216.93] 11.29 [3.81, 33.46] 3.86 [2.21, 6.77] 10.74 [6.20, 18.59]
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01 Todos los betamimticos versus placebo 17 Hipotensin 18 Hiperglucemia 19 Hipopotasiemia 20 Nusea o vmito 21 Congestin nasal 22 Cefaleas 23 Hipoglucemia fetal 24 Taquicardia fetal 25 Sepsis/infeccin 26 Enterocolitis necrotizante 27 Muerte neonatal 28 Mortalidad infantil 2 1 1 3 1 3 3 1 2 2 6 1 136 708 708 932 708 936 857 30 809 149 1174 750 Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% 1.77 [0.39, 8.06] 2.90 [2.05, 4.09] 6.07 [4.00, 9.20] 1.76 [1.29, 2.42] 2.90 [1.64, 5.12] 4.07 [2.60, 6.35] 1.89 [0.35, 10.04] 2.40 [1.12, 5.13] 2.72 [0.19, 39.63] 0.42 [0.06, 2.78] 1.00 [0.48, 2.09] 0.51 [0.05, 5.64]
02 Terbutalina versus ritodrina Resultado 01 Parto dentro de las 48 horas 02 Muerte perinatal 03 Sndrome de dificultad respiratoria 04 Parto dentro de los 7 das 05 Parto < 28 semanas de gestacin 06 Interrupcin del tratamiento debido a reacciones adversas al frmaco 07 Cualquier efecto adverso materno N de estudios 1 1 1 1 1 1 N de participantes 83 83 101 100 100 100 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto 2.05 [0.77, 5.48] No estimable 1.99 [0.93, 4.27] 0.80 [0.57, 1.10] 2.08 [0.55, 7.87] 0.83 [0.24, 2.92]
83
0.95 [0.84, 1.07]
Pgina 28
02 Terbutalina versus ritodrina 08 Dolor torcico 09 Dificultad respiratoria/disnea 10 Hiperglucemia/prueba de tolerancia a la glucosa anormal 11 Palpitaciones 12 Taquicardia 13 Arritmia 14 Hipotensin 15 Nusea o vmito 16 Cefalea 17 Ansiedad 18 Enterocolitis necrotizante 19 Muerte neonatal 2 2 1 1 1 1 2 1 1 1 1 2 183 183 100 83 100 100 183 100 83 83 101 184 Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% 1.11 [0.55, 2.25] 0.83 [0.41, 1.67] 1.78 [1.05, 3.03] 1.18 [0.78, 1.79] 0.66 [0.43, 1.00] 0.35 [0.04, 3.22] 1.00 [0.67, 1.49] 1.50 [0.71, 3.20] 0.48 [0.23, 0.99] 1.08 [0.67, 1.75] 0.53 [0.05, 5.67] 1.27 [0.42, 3.91]
03 Fenoterol versus ritodrina Resultado 01 Muerte perinatal 02 Sndrome de dificultad respiratoria 03 Taquicardia 04 Hipoglucemia 05 Bradicardia fetal 06 Muerte neonatal N de estudios 1 1 1 1 1 1 N de participantes 98 98 96 98 98 98 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto 0.11 [0.01, 2.01] 2.00 [0.38, 10.42] 0.71 [0.35, 1.45] 1.33 [0.31, 5.65] 1.00 [0.06, 15.54]
Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.11 [0.01, 0.89] del 95%
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04 Hexoprenalina versus ritodrina Resultado 01 Interrupcin del tratamiento debido a reacciones adversas al frmaco 02 Cualquier efecto adverso materno 03 Palpitaciones 04 Hipotensin 05 Nusea o vmito 06 Aumento de la frecuencia cardaca fetal N de estudios 1 N de participantes 466 Mtodo estadstico Tamao del efecto
Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.27 [0.08, 0.93] del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% 0.83 [0.76, 0.91] 0.75 [0.60, 0.94] 0.77 [0.61, 0.96] 0.63 [0.45, 0.89]
1 1 1 1 1
466 466 466 466 466
Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.65 [0.43, 0.98] del 95%
05 Dosis de carga de ritodrina versus dosis gradual Resultado 01 Nacimiento dentro de las 48 horas 02 Sndrome de dificultad respiratoria 03 Hemorragia periventricular de grado 3-4 04 Parto < 34 semanas 05 Parto < 37 semanas 06 Cualquier efecto adverso materno 07 Palpitaciones 08 Taquicardia 09 Nusea o vmito 10 Cefalea 11 Sepsis 12 Muerte neonatal N de estudios 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 N de participantes 203 222 222 203 203 203 203 203 203 203 222 222 Mtodo estadstico Tamao del efecto
Odds-ratio (efectos fijos) IC 1.08 [0.53, 2.21] del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% 0.71 [0.35, 1.41] 0.14 [0.01, 2.73]
Odds-ratio (efectos fijos) IC 1.02 [0.57, 1.80] del 95% Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.71 [0.40, 1.24] del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% 0.69 [0.43, 1.11] 0.50 [0.23, 1.13] 0.88 [0.33, 2.35]
Odds-ratio (efectos fijos) IC 1.23 [0.36, 4.15] del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% 1.01 [0.06, 15.93] 0.71 [0.23, 2.18] 0.11 [0.01, 2.04]
Pgina 30
GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Todos los betamimticos versus placebo

01.01 parto dentro de las 01 horas de tratamiento;
01.02 Muerte perinatal (siete das)
Pgina 31
01.03 Sndrome de dificultad respiratoria
01.04 Parlisis cerebral
01.05 Parto dentro de los 7 das
Pgina 32
01.06 Parto < 37 semanas de gestacin
01.07 Interrupcin del tratamiento debido a reacciones adversas al frmaco
Pgina 33
01.08 Muerte materna
01.09 Palpitacin
01.10 Taquicardia
Pgina 34
01.11 Arritmias cardacas
01.12 Edema pulmonar
01.13 Isquemia miocrdica
Pgina 35
01.14 Dolor torcico
01.15 Disnea
01.16 Temblor
Pgina 36
01.17 Hipotensin
01.18 Hiperglucemia
01.19 Hipopotasiemia
Pgina 37
01.20 Nusea o vmito
01.21 Congestin nasal
01.22 Cefaleas
Pgina 38
01.23 Hipoglucemia fetal
01.24 Taquicardia fetal
01.25 Sepsis/infeccin
Pgina 39
01.26 Enterocolitis necrotizante
01.27 Muerte neonatal
01.28 Mortalidad infantil
Pgina 40
Fig. 02 Terbutalina versus ritodrina

02.01 Parto dentro de las 48 horas
02.02 Muerte perinatal
Pgina 41
02.04 Parto dentro de los 7 das
02.05 Parto < 28 semanas de gestacin
Pgina 42
02.07 Cualquier efecto adverso materno
02.08 Dolor torcico
02.09 Dificultad respiratoria/disnea
Pgina 43
02.10 Hiperglucemia/prueba de tolerancia a la glucosa anormal
02.11 Palpitaciones
02.12 Taquicardia
Pgina 44
02.13 Arritmia
02.14 Hipotensin
02.15 Nusea o vmito
Pgina 45
02.16 Cefalea
02.17 Ansiedad
02.18 Enterocolitis necrotizante
Pgina 46
Fig. 03 Fenoterol versus ritodrina

03.01 Muerte perinatal
Pgina 47
03.03 Taquicardia
03.04 Hipoglucemia
03.05 Bradicardia fetal
Pgina 48
Fig. 04 Hexoprenalina versus ritodrina

Pgina 49
04.03 Palpitaciones
04.04 Hipotensin
04.05 Nusea o vmito
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04.06 Aumento de la frecuencia cardaca fetal
Fig. 05 Dosis de carga de ritodrina versus dosis gradual

05.01 Nacimiento dentro de las 48 horas
Pgina 51
05.03 Hemorragia periventricular de grado 3-4
05.04 Parto < 34 semanas
05.05 Parto < 37 semanas
Pgina 52
05.07 Palpitaciones
05.08 Taquicardia
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05.09 Nusea o vmito
05.10 Cefalea
05.11 Sepsis
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Betamimticos para la inhibicin del trabajo de parto prematuro

Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S

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29 abril 2004 El autor no facilit la informacin El autor no facilit la informacin

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Betamimticos para la inhibicin del trabajo de parto prematuro

Grupo editorial Cdigo del grupo editorial

Cochrane Pregnancy and Childbirth Group HM-PREG

907 1042 229 708 852 106 814 814 708

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0.95 [0.84, 1.07]

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Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.11 [0.01, 0.89] del 95%

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466 466 466 466 466

Odds-ratio (efectos fijos) IC 0.65 [0.43, 0.98] del 95%

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GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Todos los betamimticos versus placebo