Mecanismos de la Tolerancia y Principios de Autoinmunidad

Dr. Martn Bozzola

Seccin Alergia Peditrica
Co-Director de EMC ProDAAI 2013
Definicin de Tolerancia y rasgos principales de las enfermedades autoinmunes:
El fenmeno de la Autotolerancia es el proceso por el que se impide que se genere una reactividad
hacia las estructuras propias del organismo. Esta tolerancia debe mantenerse a lo largo de la vida
porque puede fallar tanto desde el inicio como en algn momento de la vida y generar
enfermedad. Por lo tanto, la Tolerancia es una falta o disminucin de la respuesta linfocitaria
cuando se los expone a antgenos, sean propios o extraos.Cuando se pierde la tolerancia a los
auto-Ag se se produce una enfermedad autoinmune que caractersticamente se evidencian como
una reaccin inflamatoria crnica dado que se encuentran en abundancia y de manera
persistente.
Tipos de Tolerancia:
Para generar tolerancia inmunolgica pueden existir varias seales al sistema inmune. Si la seal
es para provocar la muerte de un clon celular, estamos frente a una delecin. Si la seal es para
bajar la respuesta inmune, se producir una anergia o supresin. Finalmente, si los Ag no son
inmunognicos o no son accesibles, se producir un fenmeno de ignorancia inmunolgica.
Por otra parte, la tolerancia puede ser central cuando se lleva a cabo en rganos principales del
sistema inmune durante el perodo prenatal, sea en la Mdula sea o en el Timo. Esta tolerancia
lleva principalmente a la delecin de linfocitos autorreactivos, aunque en ocasiones puede llevar a
anergia clonal. Si los mecanismos centrales fallan se cuenta con una tolerancia perifrica, que se
mantiene a lo largo de la vida y que puede activar todos los mecanismos arriba mencionados.
La tolerancia perifrica lleva generalmente a la anergia y esto depende fundamentalmente de una
presentacin antignica con una reducida capacidad de estimulacin de las molculas accesorias.
Cuando los antgenos no son presentados con los estmulos provocados por estas molculas se
producen mecanismos de tolerancia inmunolgica. Esta tolerancia perifrica puede estar dirigida
sobre los linfocitos T y B.
Tambin puede existir delecin de LT autoreactivos. Este mecanismo depende de la expresin del
gen AIRE, que tambin se expresa en los periodos de generacin de anergia central tmica. Este
gen es de fundamental importancia porque estimula a la expresin de genes ectpicos promiscuos
que llevan a la delecin de los LT autoreactivos y a la apoptosis.
Otro mecanismo perifrico para provocar apoptosis de LT y de LB es a travs de la va FAS/FAS
Ligando. El FAS pertenece a la superfamilia del TNF y se expresa en LB y LT activados, mientras que
su ligando lo hace en los LT activados y en ciertas clulas epiteliales. La expresin de estas
molculas llevan a la induccin de un mecanismo apopttico de los linfocitos autorreactivos.
Constituyendo un mecanismo ms de la generacin de tolerancia.
Otro mecanismo de tolerancia es la supresin. Este mecanismo se lleva a cabo a travs de
clulas inmunosupresoras activas que regulan la produccin de citoquinas antiinflamatorias
como IL-10 y TGF-beta. Varios tipos de clulas estn en condiciones de expresar estas citoquinas
como los LT reguladores, los TR1 y las clulas CD4+CD25+FoxP3+
Autoinmunidad:
El pre requisito para la enfermedad autoinmune es la rotura o prdida de los mecanismos de
tolerancia. Esto puede expresarse genticamente a travs un nico gen (enfermedades raras) o
bien a travs de varios genes (polignica) que son ms comunes y en las que cuestiones
ambientales pueden estar involucradas en su desarrollo.
Como casos de monognicas tenemos el APECED (auto immunepolyendocrinopathy, candidiasis
and ectodermal displasia) que es una mutacin o ausencia del gen AIRE y que se caracteriza por la
incapacidad de realizar una seleccin negativa.
Otros casos son el IPEX, otra poliendocrinopata ligada al X por mutacin del FoxP3 y la deficiencia
de CD25 que provoca una autoinmunidad multiorgnica por la ausencia de molculas esenciales
del CD4+CD25+FoxP3+. Tambin puede haber una falla en la remocin de LT autorreactivos por la
va de la apoptosis por errores en la codificacin de FAS y FAS-L. En estos casos, se pueden
observar sndromes linfoproliferativos autoinmunes, esplenomegalis y problemas sanguneos.
Cuando el mecanismo es polignico, la fisiopatologa es menos conocida y deben existir
mecanismos desencadenantes desconocidos. Posiblemente exista una interaccin entre la
gentica del individuo y el medio ambiente.
En estos casos, existen factores de riesgo para presentar estas enfermedades, entre las que la
presencia de ciertos HLA son los ms fuertes. Este riesgo relativo depende de cada HLA y su
impacto en cada enfermedad autoinmunitaria.
Por otra parte, hay otros factores de riesgo segn la expresin alterada de ciertas molculas
durante los procesos de generacin de tolerancia central.
Entre los gatillantes ambientales de las enfermedades autoinmunes estn las infecciones (por
reactividad cruzada), la polucin ambiental (ms frecuente en pases industrializados y la
presencia de arilhidrocarbono, luz solar, sexo, dieta, etc) y las toxinas.
Por otro lado, las enfermedades autoinmunes pueden ser sistmicas u rgano especficas.
Adems, pueden estar principalmente mediados por clulas como en la AR, la esclerosis mltiple o
la DBT. O bien por Acs a travs de mecanismos de Tipo III, depsito de inmunocomplejos,
activacin del complemento, o por una unin de Acs contra Ags tisulares (tipo II). Pero en todos
los casos suelen encontrarse LT autorreactivos.
Un caso tpico de estas enfermedades es el LES en el que en principio existe una alteracin en los
mecanismos apoptticos, con liberacin de protenas de los cidos nucleicos, proliferacin de LB
autorreactivos, incremento de citoquinas que estimulan a la actividad delas clulas dendrticas y
de la proliferacin plasmocitaria. Esto lleva a un circuito que potencia la inflamacin y se termina
con la expresin de manifestaciones de la enfermedad. Por otra parte, la presencia de LTh17
estimula la prolifeacin de LB autorreactivos.
Los tratamientos convencionales se basan en la administracin de antiinflamatorios e
inmunosupresores, pero actualmente se cuentan con anticuerpos monoclonales dirigidos contra
receptores de citoquinas, contra las propias citoquinas, antagonistas de la accin de las citoquinas,
o contra molculas de la superficie celular de los linfocitos activados.
En resumen, contamos con una tolerancia central y una perifrica que se encargan del control de
los linfocitos autorreactivos para que no generen enfermedad autoinmune. Estos mecanismos se
pueden romper, segn exista ausencia de ciertas molculas primordiales para la generacin de
tolerancia o bien por la presencia de factores genticos de riesgo de tipo polignicos a los que se
suma un gatillo ambiental. Cuando esta tolerancia se rompe, se estimulan mecanismos de dao
tisular. Existen tratamientos efectivos para estas enfermedades, siendo los agentes biolgicos los
ms modernos dentro del arsenal teraputico actual.