EL CIDO GSTRICO

RESUMEN
El cido gstrico, producto de la secrecin de las clulas gstricas parietales u
oxnticas, cumple roles biolgicos imprescindibles para la homeostasis corporal. La
produccin del cido gstrico depende de un proceso celular efector constituido por
histamina, acetilcolina y gastrina en el primer nivel, constituyendo primeros
mensajeros de dicho proceso. Estos interaccionan con receptores especficos, lo que a
su vez activa segundos mensajeros representados por AMPc y el sistema
calciocalmoduln. Estos luego activan en cascada sucesiva a una proteinokinasa que
fosforila una protena especfica, activndola, lo que inicia la sntesis de cido. Una
bomba de protones situada en el polo luminal de la clula parietal, extruye finalmente
el cido sintetizado hacia el lumen gstrico.
El proceso secretor descrito es puesto en movimiento, secuencialmente en tres fases,
dos de ellas estimuladoras -fase ceflica y fase gstrica- y una inhibidora o fase
intestinal. Estas etapas son iniciadas por fenmenos sico-neurales -pensamiento,
visin, olfacin o recuerdo-; por alimentos y otras sustancias ingeridas; y por
productos de la digestin de nutrientes.
Alteraciones en la regulacin de la secrecin cida; en la constitucin de la barrera
mucosa gastroduodenal, protectora frente a la accin potencialmente lesiva de
alimentos y frmacos o drogas; y potenciacin de su accin por la presencia de H.
pylori, constituyen la base etiopatognica de la enfermedad cido-pptica, entidad
nosogrfica donde juega un rol fundamental.
Desde el punto de vista teraputico, tanto dentro del marco terico como del prctico,
se puede interferir con la secrecin cida neutralizando alguno de los pasos de su
proceso celular efector.
Un adecuado conocimiento de los aspectos bsicos relacionados con la problemtica
del cido gstrico, permite plantear estrategias para el manejo de la patologa asociada
con l, en forma particular en lo concerniente a la enfermedad cido-pptica en todas
sus formas clnicas.
PALABRAS CLAVES: Acido, fisiologa gastrointestinal, anticidos, inhibicin de la
bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 de histamina.
SUMMARY
Gastric acid, a product of parietal cells secretion, fullfills multiple biological roles which
are absolutely necessary to keep corporal homeostasis. The production of the acid
depends upon an effector cellular process represented in the first step by histamine,
acetilcholine and gastrin, first messengers of the process. These interact with specific
receptors than in sequence activate second messengers -cAMP and the calcium-
calmodulin system- which afterwards activate a kinase. An specific protein is then
phosphorilated by this enzyme, being the crucial factor that starts the production of
acid. Finally, a proton bomb, extrudes the acid towards the gastric lumen.
The secretion process mentioned above, is progressivelyactivated in three steps, two
of which are stimulators -cephalic and gastric phases- and the other one inhibitor or
intestinal phase. These stages are started by mental and neurological phenomena -
thought, sight, smell or memory-; by food, drugs or other ingested substances; and by
products of digestion.
Changes in regulation of acid secretion, in the structure of gastro-duodenal mucosal
barrier by a wide spectrum of factors and agents including food, drugs and H. pylori,
are the basis of acid-peptic disease, entity in which gastric acid plays a fundamental
role.
From the therapeutic point of view, so at the theoretical as at the practical levels, t is
possible to interfere with the secretion of acid by neutralization of some of the steps of
the effector cellular process.
An adequate knowledge of the basics related to gastric acid, allows to create strategies
for the clinical handling of associated pathology, specifically in relation to peptic acid
disease in all of the known clinical forms.
KEY WORDS: A cid, gastrointestinal physiology, antacids, proton pump inhibitors, H2
histamine receptors antagonists.
INTRODUCCIN
El Acido Clorhdrico, producto de la secrecin de las clulas gstricas parietales cumple
mltiples funciones a nivel gastrointestinal. Estas incluyen la conversin de
pepsingenos a pepsinas, la provisin de un pH ptimo para la hidrlisis de protenas
ingeridas, la esterilizacin de alimentos a travs de su accin bactericida, la conversin
de Fe+++ a Fe+++ y la solubilizacin de minerales (Ca++)y frmacos imidazlicos
entre otros. Filogenticamente, su aparicin estuvo relacionada con la necesidad
ancestral de digerir celulosa vegetal.
ASPECTOS ANATMICOS
La clula parietal es una de las ms complejas y especializadas de la economa
humana. Se localiza preferentemente en el cuello de las glndulas oxntica de fondo y
cuerpo gstrico ligndose a las clulas adyacentes por medio de, "uniones estrechas"
(tight junctions). Algunas pueden ser detectadas en el cido en densidad decreciente
conforme el ploro se hace ms proximal, y en ciertos casos tambin se le puede hallar
en el esfago formando parte de epitelio gstrico metaplsico o epitelio de Barret y en
el intestino delgado distal como elemento componente de los divertculos de Meckel.
La clula parietal tiene una forma cnico-piramidal, caracterizndose a nivel
ultraestructural por la abundancia de mitocondrias que proveen los altos
requerimientos de energa que precisa la clula para producir HCI, as como por un
vasto sistema tbulovesicular apreciable como tal en estado de reposo. En los perodos
de secrecin, este sistema es extrudo hacia el lumen glandular convirtindose en un
sistema de microvellosidades, fenmeno que tiene como fin incrementar la superficie
celular secretora. Este cambio estructural ocurre en un lapso promedio de 3 minutos
luego de iniciada la estimulacin secretora, se completa en 30 minutos y persiste hasta
que dicha estimulacin cesa.
La clula se origina de clulas mucosas indiferenciadas del cuello de la glndula
oxntica. Su vida media oscila entre 4 y 6 das, descarnndose a un ritmo de 500,000
clulas por minuto. Los factores que regulan su reciclaje son pobremente
comprendidos, existiendo evidencias de que la gastrna y el factor de crecimiento
epidrmico juegan un rol fundamental en dicho fenmeno.
Se ha calculado que en el estmago normal se encuentran entre 109 y 1010 clulas
parietales, existiendo una relacin lineal entre la masa parietal total y la capacidad de
secrecin mxima de cido. Son componentes de las glndulas oxnticas en conjuncin
con las clulas mucosas de la superficie y del cuello productoras de moco, las clulas
principales que sintetizan pepsingenos y las clulas endocrinas pertenecientes al
sistema APUD. Cuatro a cinco glndulas oxnticas desembocan en un cripta gstrica,
habindose estimado que en condiciones de indemnidad anatmica existen 3 millones
de dichas criptas. Aunque la identificacin de las clulas parietales es relativamente
fcil usando coloracin de hematoxilina-eosina en base a su tamao estimado
alrededor de 25 um, su forma cnico-piramidal y su citoplasma de un color rosado
caracterstico, puede ser ms fcilmente reconocida mediante el uso del colorante azul
rpido de Luxor el cual la tie en forma selectiva.
La clula parietal, como el resto de las clulas de la mucosa gstrica, se halla protegida
contra los efectos potencialmente lesivos de agentes tanto exgenos como endgenos
que llegan al estmago por la llamada Barrera Mucosa Gstrica. Esta barrera est
constituida por un conjunto de factores fsicos, qumicos y biolgicos que a nivel pre-
epitelial o luminal est integrada por moco, bicarbonato, surfactante, una capa de
agua altamente estable. (unstirred layer) y por radicales sulfhdrilo que poseen la
capacidad de secuestrar H+; a nivel epitelial o celular por prostaglandinas
moduladoras de las que dependen la mayora de los factores constituyentes de la
barrera, anhidrasa carbnica, la membrana protoplasmtica y el reciclaje celular
constante lo que asegura vitalidad celular antomo-funcional permanente; y en el nivel
sub-epitelial o sub-celular por la microvasculatura que provee mediante una perfusin
sangunea adecuada los factores nutricionales, oxgeno incluido, necesarios para la
supervivencia celular, as como la va de excrecin de sustancias txicas o de desecho
producto de su metabolismo. Esta funcin incluye la regulacin del pH intracelutar
removiendo o aportando H+ de acuerdo a necesidades de cada momento. Este
complejo protector es complementado por una serie de estructuras que comprenden
los cierres de unin, los desmosomas y las uniones estrechas, las cuales aseguran la
impermeabilidad intercelular.
PROCESO CELULAR EFECTOR (Fig. 1)
La clula parietal posee una capacidad secretoria mxima estimada en 1010 de H+ por
segundo por clula, habindose establecido mediante el uso de coloraciones especiales
que dicha secrecin ocurre en la membrana picocanalicular que enfrenta al lumen
glandular. Los hidrogeniones son secretados en el lumen gstrico mediante transporte
activo contra una gradiente de concentracin calculada de tres millones a uno. Por su
lado, el cloro es secretado hacia la luz del estmago en forma activa contra una
gradiente de concentracin plasma-lumen y una gradiente -elctrica estimada de -60
mV.
Se ha estimado que el volumen de secrecin gstrica mxima total, incluyendo el HCI,
oscila alrededor de 4 cc/min. alcanzando una concentracin mxima de H+ de 150
mEq/ I, con niveles de acidez no estimulada de 2 mEq/hora y de acidez estimulada
entre 5 y 7 mEq/hora.


Figura N. 1
PROCESOS CELULAR EFECTOR

La secrecin de cido gstrico es regulada por varias sustancias que actan como
primeros mensajeros del proceso celular efector que media dicha secrecin. Estas
comprenden bsicamente a la histamina (mediador paracrino), gastrina (mediador
endocrino) y acetilcolina (mediador neurocrino), las cuales interaccionan con
receptores especficos localizados en el polo seroso de la clula parietal.
La histamina, el ms importante de los estimulantes endgenos de secrecin cida es
producida por los mastocitos, aunque recientemente el rol principal ha sido atribuido a
clulas de estirpe enterocromafn. Una vez que la histamina alcanza por contigidad el
receptor H2 de la membrana de la clula parietal, activa la enzima adenil-ciclasa en el
interior celular la cual a su vez convierte ATP citoslico en AMP cclico. La Gs, una
protena que se acopla a nucletidos que contienen guanina y la enzima guanosina
trifosfato (GTP), aparentemente juegan un rol en este proceso cataltico. El AMP cclico
generado, en el paso siguiente estimula proteno-kinasas que fosforilan protenas
celulares no identificadas las cuales median la sntesis de hidrogeniones y su posterior
secrecin hacia el lumen glandular. Los hidrogeniones sintetizados en este proceso
provienen de la hidrlisis de agua siguiendo la siguiente secuencia:
1. C02 + H2O = H2CO3
2. H2CO3 + Anhidrasa Carbnica = HCO3- + H+
3. Paralelamente molculas de agua se disocian en H+ e OH
4. HCO3- es transportado hacia el plasma (,marca alcalina).
5. El H+ derivado del H2CO3 se combina con el OH- del agua y la reconstituye.
6. El H+ producto de la disociacin del H2O es secretado finalmente.
La secrecin de cido hacia el lumen gstrico es el resultado de la activacin de una
bomba de protones altamente especializada que se halla en la membrana canalicular, y
que ocurre por la intervencin de las protenas fosforiladas en el curso del proceso
efector. La bomba de protones est constituida por dos componentes bsicos. El
primero est representado por una hidrogenion-potasio adenosina-trifosfatasa (H+, K+
ATP-asa), una enzima magnesio-dependiente que est conformada por dos sub-
unidades polipptidas, una mayor o alfa que reacciona con el ATP citoslico para
obtener energa, y una menor o beta cuya funcin no ha sido establecida. Este primer
componente intercambia el H+ citoplasmtico derivado del agua por un K+ del fluido
canalicular utilizando la energa extrada del ATP. El segundo elemento constitutivo de
la bomba de protones est representado por un simporte o transportador simultneo
K+/CI- que transloca estos dos elementos contra gradiente de concentracin desde la
clula al lumen gstrico. Este sistema provee el K+ a ser intercambiado poco despus
por H+ como se ha indicado, y el CI- que finalmente acompaa a este hidrogenin. En
contraste a lo que ocurre con la Na+, K+ ATP-asa o bomba de sodio presente en todas
las clulas del organismo, la bomba de protones de las clulas parietales no es inhibida
por digitlicos, siendo por otro lado inactivada por benzimidazlicos. (Fig 2).


FIGURA N. 2
BOMBA DE PROTONES

Acetilcolina liberada por neuronas parasimpticas como respuesta a estimulacin
vagal, provoca una respuesta secretora por parte de la clula parietal al actuar sobre
receptores colinrgicos muscarnicos tipo M3 presentes en la membrana de sta.
Finalmente, la gastrina producida por las clulas G del antro acta sobre receptores
especficos de la clula parietal provocando secrecin directa de cido, pudiendo
producir el mismo efecto secretor al estimular liberacin de histamina por parte de las
clulas enterocromafinas y mastocitos cercanos. Tanto la acetilcolina como la gastrina
actan incrementando la concentracin de calcio intracelular de la clula parietal. La
forma como el calcio, y presumiblemente el calmoduln, provocan la activacin de la
bomba de protones y la subsecuente secrecin de cido no ha podido ser dilucidada.
Existe evidencia de que otras sustancias endgenas juegan un rol en el mantenimiento
de la homeostasis secretora del cido gstrico, a travs de un rol inhibidor de su
produccin. Estas sustancias incluyen principalmente a prostaglandinas, somatostatina
y secretina. Las prostaglandinas aparentemente actan al acoplarse con un receptor
situado en la membrana de la clula parietal, lo cual activa una protena inhibidora de
separar la adenilciclasa y que reduce el AMP cclico. No se ha podido establecer si la
somatostatina y la secretina inhiben la secrecin cida actuando directamente sobre
receptores de la clula parietal o indirectamente a travs de mecanismos no
determinados.
FASES DE SECRECIN CIDA
El sistema secretor es activado secuencialmente en tres fases, dos de ellas
estimuladoras de cido -fase ceflica y fase gstrica- y una inhibidora, o fase
intestinal. La fase ceflica es puesta en marcha por el pensamiento, la visin o la
olfacin de alimentos, lo cual produce la estimulacin neurocrina, va impulsos
conducidos por el vago, los cuales actan directamente sobre las clulas parietales e
indirectamente a travs de una accin sobre las clulas G del antro produciendo
liberacin de gastrina.
La fase gstrica es iniciada por la presencia de protenas y productos de su digestin
(aminocidos y polipptidos), cafena y alcohol; y por distensin antral, fenmenos que
generan liberacin de gastrina y posterior secrecin de cido por su accin directa
sobre la clula parietal e indirectamente sobre clulas enterocromafines y mastocitos
productores de histamina. La fase intestinal inhibidora es activada por la presencia en
el intestino de productos de la digestin proteica. lpidos y soluciones hiperosmorales
todo lo que provoca la liberacin de las sustancias inhibidoras ya indicadas. En el caso
especfico de los lpidos, stos inhiben la secrecin cida luego de ser convertidos en
monoglicridos y cidos grasos siendo su efecto mediado por tres hormonas
candidatas, incluyendo el polipptido gstrico inhibidor (GIP), el pptido YY y la
neurotensina, siendo esta ltima la que aparentemente posee la accin inhibidora ms
significativa.
ASPECTOS CLNICOS
La secrecin cida gstrica puede ser regulada mediante la alteracin de la actividad
secretora de la clula parietal en los niveles correspondientes del proceso celular
efector.
A nivel de la interaccin entre el primer mensajero y los receptores especficos, se
puede interferir con el proceso secretor utilizando bloqueadores de los receptores
mencionados. A nivel de los paracrinos esto se puede lograr mediante el uso de los
bloqueadores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina); a nivel de los
receptores neurocrinos utilizando la pirenzepina que bloquea la acetilcolina; y
finalmente a nivel endocrino bloqueando la accin de la gastrina no existiendo ningn
frmaco potencialmente utilizable, ya que la proglumida, precursora en este grupo, no
ha sido aprobada debido a sus efectos txicos.
En lo referente a una intervencin farmacolgica a nivel de segundos mensajeros
existe disponibilidad de derivados de las prostaglandins E e I; misoprostol, enprostil,
arbaprostil que poseen la capacidad de inhibir la secrecin cida basal y estimulada
inhibiendo la adenil-ciclasa y consecuentemente la sntesis de AMP-cclico, esencial
para la produccin de cido.
Un tercer nivel de interferencia con el proceso celular secretor es el correspondiente al
de la bomba de protones. Omeprazole y ms recientemente lanzoprazole son los dos
frmacos disponibles en este rubro, los cuales poseen la capacidad de inactivar
irreversiblemente a la bomba hacindola incompetente en su funcin de extruir H+ al
lumen gstrico, Su accin farmacolgica se logra mediante la reaccin covalente de
dichos frmacos con aminocidos constituyentes de la fraccin extracelular de la sub-
unidad alfa de la H+, K+ ATP-asa lo que deviene en la formacin de un complejo
droga-ATP-asa funcionalmente incapaz de lograr la implementacin de la funcin de la
bomba.
Finalmente se puede lograr la inactivacin del HCI secretado mediante el uso de los
anticidos de primera generacin (bicarbonato de sodio y carbonato de calcio) ya
dejados de lado por sus efectos colaterales; los de segunda generacin (hidrxidos de
aluminio y magnesio) con accin neutralizadora qumica y los de tercera generacin
(magaldrato) con accin fsico-qumica y efecto prolongado.
Adems de las estrategias reguladoras de la secrecin de cido indicadas se puede
lograr efectos semejantes mediante la alteracin de la masa parietal total a travs de
la reseccin antral o antrectoma que remueve las clulas G productoras de gastrina, o
mediante irradiacin gstrica, modalidad teraputica que disminuye directamente dicha
masa, pero que ha perdido importancia desde el advenimiento de los agentes
farmacolgicos presentados. Para concluir, el bloqueo de los impulsos nerviosos
estimuladores va el nervio vago mediante una vagotoma en cualquiera de sus
modalidades (troncular, selectiva o superselectiva) puede lograr una reduccin de los
niveles de dicha secrecin.
Un adecuado conocimiento de los aspectos bsicos relacionados con la problemtica
del cido gstrico permite plantear estrategias cientficas y prcticas del manejo de la
patologa digestiva asociada a l, especficamente en lo que atae a la enfermedad
cido-pptica en toda sus formas clnicas.