PATOLOGIA POR ENFERMEDADES POR PRIONES.

Todas las enfermedades por priones comparten una patologa subyacente similar, aunque
existen diferencias significativas entre distintas entidades. Varias enfermedades se
caracterizan por la sedimentacin de depsitos anormales de protena en diversos rganos
(por ej. Rin, bazo, hgado o cerebro). Estos depsitos <<amiloides>> consisten en el
acumulo de varias protenas en forma de placas o fibrillas, dependiendo de su origen; por
ejemplo, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el depsito de placas o <<madejas>>
compuestas por protena B-amiloide. Ninguna de estas amiloidosis convencionales es una
enfermedad infecciosa, e intensas investigaciones han demostrado que no se puede transmitir
a animales de experimentacin. Son resultado de errores endgenos dcl metabolismo
causados por una gran variedad de factores desconocidos. Los depsitos amiloides parecen ser
intrnsecamente citotoxicos. Aunque no estn claros los mecanismos moleculares implicados
en la muerte celular, es este efecto el que da su nombre a las encefalopatas espongiformes,
debido a los agujeros caractersticos que se observan al microscopio en las secciones del tejido
cerebral afectado; estos agujeros estn causados por prdida neuronal y gliosis. As, el
depsito de amiloide es una etapa final, relacionando las amiloidosis convencionales con las
EET y explicando el dao tisular que se observa en ambos tipos de enfermedades, pero sin
revelar nada sobre las causas subyacentes. No se puede, establecer el diagnstico definitivo de
EET en base a criterios clnicos y se requiere la demostracin de acmulos de la protena
prinica (PrP) en tinciones inmunohistoqumicas en tejido cerebral postmortem, estudios de
gentica molecular o transmisin experimental a animales, como se expone en las secciones
siguientes,
EET EN ANIMALES.
Se han observado e investigado intensamente varias EET en animales. En particular, la
tembladera es el paradigma de nuestro conocimiento de las EET humanas. Algunas de estas
enfermedades ocurren de forma natural y se han conocido durante siglos, mientras que otras
solo se han observado ms recientemente y estn causalmente relacionadas, casi con toda
seguridad, entre s.

TEMBLADERA O SCRAPIE
Descrita por primera vez hace ms de 200 aos, la tembladera de las ovejas es una
enfermedad que ocurre de forma natural en muchas partes del mundo, aunque no est
universalmente distribuida. Parece que se origin en Espaa y posteriormente se disemin por
Europa Occidental. Se cree que la exportacin de ovejas de Gran Bretaa en el siglo XIX ayud
a la diseminacin de la enfermedad por todo el mundo, La tembladera es primariamente una
enfermedad de las ovejas que tambin puede afectar a las cabras. El agente de la tembladera
ha sido intensamente estudiado y ha sido experimentalmente transmitido a animales de
laboratorio numerosas veces (vase Biologa molecular de Priones, ms adelante). Las ovejas
infectadas muestran sntomas neurolgicos graves y progresivos como marcha anormal; a
menudo se rascan contra vallas y postes, conductas de las que ha tomado la enfermedad su
nombre. La incidencia de la enfermedad aumenta con la edad de los animales. Algunos pases,
como Australia y Nueva Zelanda, han eliminarlo la tembladera sacrificando las ovejas
infectadas y mediante la imposicin de controles rigurosos de importacin. Los trabajos en
Islandia han demostrado que los campos en los que pastan ovejas infectadas pueden
mantener esta condicin e infectar ovejas hasta tres aos despus.
La incidencia de tembladera en un rebao est relacionada con la raza de las ovejas. Algunas
razas son relativamente resistentes a la enfermedad mientras que otras son propensas a ella,
indicando que existe un control gentico de susceptibilidad, En aos recientes ,la prevalencia
de EET en las ovejas en el Reino Unido es muy similar a la incidencia de encefalopata
espongiforme bovina (EEB) en el ganado vacuno (Figura 8.4). Esto probablemente se deba a la
infeccin con el agente de la EEB (al que se sabe que las ovejas son susceptibles) a travs del
pienso infectado (vase ms adelante). No est claro el modo natural de transmitirse entre
ovejas. Los corderos nacidos de ovejas infectadas con tembladera son ms propensos a
desarrollar la enfermedad, pero la razn de esto no se conoce. No se ven Sntomas de la
enfermedad en ovejas de menos de un ao y medio de edad, lo que indica que el periodo de
incubacin de la tembladera tiene al menos esta duracin. Las primeras Seales de infectividad
pueden detectarse en las amgdalas, los ndulos linfticos mesentricos y los intestinos de
ovejas de 10 a 14 meses de edad, lo que sugiere una va oral de infeccin. El agente infectivo
est presente en las membranas del embrin, pero no se ha demostrado en el calostro ni en la
leche o en los tejidos de los corderos recin nacidos.
Encefalopata transmisible del visn (ETV)
La encefalopata transmisible del visn es una enfermedad rara del visn de granja causada
por la exposicin a un agente similar de la tembladera en cl pienso. La enfermedad se
identific por vez primera en Wisconsin en 1947 y ha sido tambin detectada en Canad,
Finlandia, Alemania y Rusia. Al igual que otras EET, la ETV es una enfermedad neurolgica lenta
y progresiva. Los sntomas precoces incluyen cambios en los hbitos y en la limpieza, as como
dificultades para comer o tragar. Los visiones infectados de ETV se vuelven hiperexcitables,
comienzan a arquear la cola sobre el lomo y terminan perdiendo la coordinacin locomotora.
La ETV natural tiene un perodo de incubacin mnimo de 7 a 12 meses y, aunque el contagio
es generalmente por va oral, no se puede descartar la transmisin horizontal visn a visn. El
origen del agente transmisible de la ETV parece radicar en alimentos contaminados, pero este
aspecto se discute ms extensamente ms adelante (vase Encefalopata espongiforme
bovina).

Encefalopata espongiforme felina (EEF)
La encefalopata espongiforme felina se identific en el Reino Unido en mayo de 1990 como un
sndrome similar a la tembladera en los gatos domsticos, que produce ataxia (movimientos
irregulares y espasmdicos) y otros sntomas tpicos de las encefalopatas espongiformes. En
diciembre de 1997 se haba declarado un total de casos en Gran Bretaa. Adems, la EEF ha
sido descrita en un gato domstico en Noruega y en tres especies de felinos salvajes en
cautividad (guepardo, puma y ocelote) En 1990 se prohibi la inclusin de despojos de ganado
vacuno en los piensos comerciales para mascotas, de forma que se espera que la incidencia de
esta enfermedad decline rpidamente (vase Encefalopata espongiforme bovina).

Enfermedad de desgaste crnico (EDC)
La enfermedad de desgaste crnico es una enfermedad similar a la tembladera que afecta a
ciervos y a ungulados exticos cautivos (por ej., nyala, oryx, kudu). La EDC se reconoci por
primera vez en ciervos y alces en cautividad en el oeste de los Estados Unidos en 1967 y parece
ser de origen endmico. Desde su aparicin en Colorado, la enfermedad se ha diseminado por
otros estados. Los priones de la EDC obtenidos de cerebros de ciervos y aleces enfermos son
capaces de convertir la protena prinica normal humana en una forma resistente a proteasas,
una prueba establecida para analizar la capacidad de causar enfermedad humana (vase mas
adelante), pero el riesgo de esta enfermedad para la salud humana no se conoce.

Encefalopata espongiforme bovina (EEB)
La encefalopata espongiforme bovina se identific por vez primera en el ganado vacuno en
1986 en el Reino Unido como una tpica encefalopata espongiforme. El ganado afectado
mostraba una conducta alterada y marcha tambaleante, lo que le dio el nombre en la prensa
de <<enfermedad de vacas locas >>, El examen microscpico de los cerebros de los animales
afectados mostraba una extensa degeneracin espongiforme. Se concluy que la EEB era el
resultado del uso de piensos contaminados. Con el fin de conseguir mayor produccin de leche
y mayor tasa de crecimiento, se haba incrementado de manera habitual el valor nutricional
del pienso para animales de granja aadiendo protenas derivadas dc productos de despojos
de carne y harina de huesos obtenidos de cadveres de animales, ovejas y vacas incluidas. Esta
prctica no era exclusiva del Reino Unido, pues era seguida en la mayora de los pases
desarrollados. Para finales de ZOQB se haban declarado 183.803 casos de EEB en el Reino
Unido y 4.957 Casos en otros pases (incluyendo Alemania, Austria, Blgica, Canad, Republica
Checa, Dinamarca, Eslovaquia, Espaa, Estados Unidos, Finlandia, Francia, Grecia,
lrlanda,israel, ltalia, Japn, Pases Bajos, Polonia, Portugal y Suiza) (Figura 8.4). La explicacin
inicial a la aparicin de la EEB en el Reino Unido fue la siguiente. Debido a que la tembladera es
endemica en Gran Bretaa, se asumi que esta era el origen del agente infeccioso presente en
el pienso. Tradicionalmente, las harinas crnicas se preparaban por un proceso de
transformacin que implicaba un tratamiento con vapor y una extraccin con hidrocarburos,
del que resultaban dos productos: una fraccin rica en protenas que contena un 1%
aproximadamente de grasa, de la que se obtenan las harinas crnicas, y otra fraccin rica en
grasa llamada sebo, que era utilizada en una variedad de aplicaciones industriales. A finales de
los aos 70 se depreci el valor comercial del sebo y se dejaron de utilizar los hidrocarburos
caros en el proceso de transformacin, fabricndose entonces unas harinas con un 14%
aproximadamente de grasa en la que el material infeccioso poda no haberse inactivado. Como
resultado, en julio de 1988 se dict una prohibicin del uso de protenas de rumiantes en el
pienso del ganado vacuno (Figura 8.4). En noviembre de 1989 se prohibi el consumo humano
de menudencias y vsceras de vacuno consideradas de mayor riesgo para la transmisin de
infeccin (cerebro, bazo, timo, amgdalas c intestinos). Una prohibicin similar del consumo de
vsceras de ovejas, cabras y ciervos se anunci finalmente en julio dc 1996 para contestar a los
temores sobre la transmisin de la EEB a las ovejas. La evidencia acumulada sugiere que la
leche y los productos lcteos no contienen cantidades detectables del agente infeccioso. El
nmero total de casos de EEB continu aumentando, como era de esperar de acuerdo con el
largo periodo de incubacin de la enfermedad, y el pico de incidencia se alcanz en el ltimo
trimestre de 1992. Desde entonces el nmero de casos nuevos ha comenzado a bajar: sin
embargo, una variedad de falsas suposiciones se pueden identificar en los siguientes
razonamientos.

Se sabe ahora que ninguno de los procesos de transformacin utilizados antes o despus de
los aos 80 inactiva completamente la infectividad de los priones; por lo tanto, el ganado
podra haber estado expuesto a los priones de la tembladera en todos los pases del mundo
donde hubiese esta enfermedad y se usasen harinas crnicas, no solo en el Reino Unido en la
dcada de los 80. Por ejemplo, la incidencia dc tembladera en los Estados Unidos es difcil de
determinar, pero en los 8 aos siguientes al incremento en la compensacin econmica a 300
dlares en 1977 por el sacrificio de ovejas infectadas, el nmero de casos declarados ascendi
diez veces, alcanzando un pico de unos 50 rebaos afectados por ao.

La encelopatia espongiforme bovina no es tembladera. Las propiedades biolgicas de los
agentes de la tembladera y de la EEB son distintas; por ejemplo la transmisibilidad a diferentes
especies animales y los patrones de lesiones producidas en los animales infectados (vase
Biologa molecular de priones, ms adelante). No existe evidencia que demuestre la suposicin
de que la EEB es la tembladera en las vacas. La nica interpretacin plausible basada en los
conocimientos actuales es que la EEB se origin como un prion endgeno bovino (de la vaca)
que se amplifico por el consumo por las vacas de protenas derivadas del ganado en ferina de
harinas crnicas, por lo tanto, la aparicin de la EEB en el Reino Unido parece deberse al azar
junto a unas malas prcticas en la cra de animales (es decir, por el uso de harinas crnicas
para alimentar a rumiantes).
La distribucin declarada a nivel internacional de EEB est reida con los hechos reales.
Alemania, Espaa e Italia importaron cada una aproximadamente 13.000 cabezas de ganado
britnicas adems de 1.200 toneladas de harinas crnicas inglesas en el momento lgido de la
epidemia, mientras que los Estados Unidos importaron 126 cabezas de ganado y 44 toneladas
de harinas crnicas del Reino Unido. Aproximadamente 40.000 toneladas de harinas crnicas
se exportaron del Reino Unido entre 1985 y 1988; Francia sola import al menos 17.000
toneladas durante este periodo y solo ha declarado 20 casos de EEB Comparados con los casi
100.000 en el Reino Unido durante el mismo periodo. De 1985 a 1990, el Reino Unido exporte
57.900 animales. Estos animales habran dado lugar a 1.668 casos de EEB de haber
permanecido en el Reino Unido, pero solo una pequea fraccin de estos casos ha sido
declarada por los pases receptores. El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos
mantiene que no se han confirmado casos de EEB en los Estados Unidos, pero se ha
encontrado ETV en este pas en visones alimentados con vacas donantes y nunca alimentadas
con ovejas; por lo tanto, no podan haber estado expuestos a tembladera.

Respecto a la EEB, an permanecen importantes preguntas sin responder. Muchas de ellas
surgen del elevado nmero de animales infectados (> 41.000) nacidos despus de la
prohibicin de los piensos de 1988. Ahora se admite por lo general que la prohibicin de los
piensos se aplic incorrectamente y adems slo se impuso al pienso de ganado vacuno. Los
mismos fabricantes que producan pienso para ganado bovino estaban elaborando tambin
piensos con harinas crnicas para ganado ovino. Porcino y para aves de corral. Facilitado que
se produjesen contaminaciones. Como resultado en marzo dc 1996 se prohibi En el Reino
Unido el uso de harinas crnicas de mamferos en la alimentacin animal Ahora se Sabe que se
puede producir la transmisin vertical de EEB en rebaos con una frecuencia del l al 10%. De
igual manera. Existe la posibilidad de que Se produzca la transmisin ambiental. Similar a la
que Se Sabe ocurre con la tembladera (Como Se coment ms arriba). Adems del perjuicio
econmico causado por la EEB, la principal preocupacin actualmente es el posible riesgo para
la Salud humana (como Se comenta despus).

Encefalopatas espongiformes transmisibles (EET) humanas
Existen cuatro EET humanas reconocidas (que Se resumen en la Tabla 8.3). Nuestros
conocimientos sobre las EET humanas se derivan en gran parte de los estudios realizados
sobre las EET animales ya descritas. Se Cree que las encefalopatas espongiformes humanas
tienen tres Orgenes:
Espordico: la enfermedad de Creutzfeldt-jakob (ECJ) aparece espontneamente en
todo el mundo con una frecuencia aproximada de un caso por milln de habitantes y
ao, con pequeas variaciones. La edad media de comienzo de la enfermedad es
alrededor de los 65 aos y la duracin media de la enfermedad es de unos 3 meses.
Esta forma constituye el 90% de todos los Casos de EET humanas pero slo un 1%
aproximadamente de los casos de ECJ espordicos son transmisibles al ratn.

Iatrognico/adquirido: estos ocurren por situaciones de riesgo reconocidas (por ej.,
neurociruga, trasplantes). Unos 50 casos de EET fueron causados en individuos
jvenes que recibieron inyecciones de hormona de crecimiento humana de
gonadotrofinas, derivadas de extractos de glndulas hipofisarias obtenidas de
cadveres, una prctica que ya se ha sustituido por la obtencin de hormonas por
ingeniera gentica.
Familiar: un 10% aproximadamente de EET humanas son familiares (es decir,
hereditarias). Se sabe que diversas mutaciones en el gen PrP humano dan lugar a
encefalopatas espongiformes con Carcter autosmica dominante, adquiridas por
transmisin hereditaria mendeliana (Figura 8.5).
El kuru fue la primera encefalopata espongiforme investigada en detalle, y posiblemente
constituya una de las historias ms fascinantes que hayan surgido como resultado de
investigaciones epidemiolgicas. Esta enfermedad ocurra principalmente en 169 poblados
habitados por las tribus Fore en las tierras altas de nueva Guinea. Los primeros casos se
registraron en los aos 50 y cursaban con una prdida progresiva del Control neuronal
voluntario, seguido de muerte en menos de 1 ao tras la aparicin de los sntomas. La Clave
del Origen de la enfermedad fue proporcionada por el perfil de las vctimas; nunca fue vista en
nios pequeos, raramente en hombres adultos, y era ms frecuente en adolescentes varones
y hembras, as como en mujeres adultas. Los nativos Fore practicaban el canibalismo ritual
como rito para honrar a sus difuntos. Mujeres y nios participaban en estas ceremonias pero
no los hombres adultos lo que explica la distribucin por edades y sexos de la enfermedad. El
periodo de incubacin del kuru puede ser superior a 30 aos, pero en la mayora de los casos
es algo mas corto. La prctica del canibalismo ritual fue desaconsejada al final de los aos 50 y
la incidencia del kuru disminuy entonces drsticamente, Actualmente el kuru ha
desaparecido.

La descripcin anterior cubre el panorama conocido de las EET humanas. Que ha sido
laboriosamente elaborado durante varias dcadas. No existe evidencia alguna de que ninguna
encefalopata espongiforme humana haya sido adquirida habitualmente por va oral (por ej.,
comiendo cordero infectado dc tembladera). Hay buenas razones para que esto sea as (vase
Biologa molecular de priones, a continuacin); sin embargo, en abril de l996 se public un
artculo que describa en el Reino Unido una nueva variante de ECJ (vECJ) (ver Bibliografa).
Aunque en nmero relativamente pequeo, estos casos comparten caractersticas inusuales
que los distinguen de otras formas de ECJ:
Edad precoz de aparicin o de fallecimiento (27 aos de media. comparado con 65
aos en la ECJ).
Duracin prolongada de la enfermedad (l3 meses de meda. comparado con 3 meses
para la ECJ).
Presentacin predominantemente psiquitrica, incluyendo ansiedad, depresin,
retraimiento y cambios de conducta ms que sntomas neurolgicos.
Desarrollo posterior de sndrome cerebeloso con ataxia.
Desarrollo de prdida de memoria y trastornos de la memoria en progresin hasta
discapacidad cognitiva grave.
Desarrollo de mioclonias (contracciones musculares involuntarias) en la mayora de los
pacientes.
Ausencia dc las caractersticas tpicas del electroencefalograma (EEG) de la ECJ,
Cambios neuropatolgicos espongiformes, perdida neuronal y gliosis astroctica , ms
evidente en los ganglios basales y en el tlamo
La caracterstica neuropatolgica mas llamativa y consistente es la formacin de placas
amiloides semejantes a las que se vean en el kuru, extensamente distribuidas por todo el
cerebro y el cerebelo.

El Comit asesor Oficial de la Encefalopata Espongiforme del Reino Unido concluy que <<la
vECJ es una enfermedad previamente no reconocida y consistente>>, y que <<aunque no hay
evidencias directas de un vnculo, de acuerdo con los datos actuales y en ausencia de una
alternativa creble, la explicacin ms probable actualmente es que estos casos estn
relacionados con la exposicin a la encefalopata espongiforme bovna>>. En 2004, cerca de
150 personas haban fallecido de VECJ en el Reino Unido y varias ms en otros pases. Los
modelos matemticos dc la epidemia sugieren que es probable que el nmero mximo de
muertes por vECJ en el Reino Unido Sea de 14.000 o algo menos; un pensamiento difcilmente
consolador.