1526 Medicine.

2013;11(25):1526-31
Cncer de pncreas exocrino
R. Molina Villaverde, A. Lamarca Lete, A.M. Jimnez Gordo y M. lvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares.
Madrid. Espaa. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa).
Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
ACTUALIZACIN
Resumen
El carcinoma de pncreas (CP) es la octava causa de muerte por cncer en hombres y la novena
en mujeres. Entre el 85 y el 90% de los pacientes presentan enfermedad avanzada al diagnstico,
con una supervivencia global a 5 aos menor del 5%. La reseccin radical slo es posible en el 15-
20% de todos los pacientes. Como tratamiento adyuvante se ha empleado tanto la quimioterapia
como la radioterapia mejorando los resultados de la ciruga aislada. En la enfermedad localmente
avanzada, el tratamiento de eleccin es la quimiorradioterapia. En la diseminada, la gemcitabina
en monoterapia o en combinacin con erlotinib o esquemas ms complejos con distintos frmacos
(FOLFIRINOX) han demostrado beneficio clnico y en supervivencia. Un creciente nmero de pa-
cientes son candidatos a recibir una segunda lnea de tratamiento. Dentro de las nuevas lneas de
investigacin destacan los resultados obtenidos con frmacos dirigidos contra la matriz extracelu-
lar como nab-paclitaxel.
Abstract
Exocrine pancreatic cancer
Pancreatic cancer is the eighth leading cause of cancer deaths in men and the ninth in women.
About 85-95% of patients have advanced disease by the time the diagnosis is made and less 5% of
these will live 5 years. Radical resection is feasible in only 15-20% of patients. Radiotherapy and
chemotherapy have been used as adjuvant treatments. Chemoradiotherapy as an integrated
modality has been used in irresecable carcinoma. Standard treatment for disease illness is
Gemcitabine or in combination with erlotinib or FOLFIRINOX (fluouracil, irinotecan and oxaliplatin)
regime have reported clinical and survival improvements. There is a subgroup of patient
candidates for second-line therapy. Among the new lines of research are important drugs directed
against the extracellular matrix as nab-paclitaxel.
Palabras Clave:
- Cncer de pncreas exocrino
- Biologa molecular
- Gemcitabina
- Nab-paclitaxel
Keywords:
- Exocrine pancreatic cancer
- Molecular biology
- Gemcitabine
- Nab-paclitaxel
Introduccin
El carcinoma de pncreas (CP) es la octava causa de muerte
por cncer en hombres y la novena en mujeres a nivel mun-
dial. Ms del 90% de los tumores originados en el pncreas
surgen de los elementos exocrinos de ste (conductos, acinos
o de sus clulas primitivas) y el 90% son adenocarcinomas.
Los tumores endocrinos tienen una incidencia menor a 1 por
100.000 habitantes/ao.
La tasa de supervivencia global del carcinoma exocrino es
del 5% a 5 aos, con una supervivencia media de 8 a 12 meses
para los pacientes con enfermedad irresecable y de 3 a 6 me-
ses para los que tienen enfermedad metastsica en el momen-
to del diagnstico. El 85-90% de los pacientes presentan en-
fermedad irresecable o a distancia cuando se diagnostica
1
.
La edad media de diagnstico es de 60 aos, y es ms
frecuente en varones con una relacin de 1,3:1con respecto
al sexo femenino.
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CNCER DE PNCREAS EXOCRINO
Etiopatogenia
Se han identificado diferentes factores de riesgo para el de-
sarrollo del CP que incluyen (tabla 1):
Sociodemogrficos
Se ha relacionado su aparicin con la edad avanzada, bajo
nivel socioeconmico y determinadas razas como la afroame-
ricana
2
.
Enfermedades hereditarias
Se estima que en un 10 y un 20% existe predisposicin genti-
ca. Distintos sndromes hereditarios como el de Peutz-Jeghers,
la pancreatitis hereditaria, el sndrome de Lynch II, la ataxia-
telangiectasia y el cncer de mama-ovario hereditario se han
asociado a un mayor riesgo de padecer este tumor a lo largo de
la vida
3
. Adems, los familiares de primer grado de pacientes
con CP tienen un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad
4
.
Enfermedades pancreticas
Distintos estudios establecen una relacin entre la diabetes
mellitus (DM) y el CP. As, un reciente metaanlisis mostr
que el riesgo relativo de CP en pacientes con DM fue de 1,94
comparado con los no diabticos
5
.
Otro factor de riesgo es la pancreatitis crnica no here-
ditaria con un riesgo estimado de 7,2 veces mayor que en los
pacientes sin antecedentes de pancreatitis
6
.
Hay estudios que demuestran un incremento de este tu-
mor en los pacientes sometidos a una gastrectoma parcial, o
incluso a una colecistectoma.
Factores ambientales
El consumo de tabaco es el factor de riesgo no hereditario que
con mayor frecuencia se ha asociado a CP. De hecho, se estima
que el riesgo est aumentado 1,5 veces en fumadores y directa-
mente relacionado con el nmero de cigarrillos consumidos
7
.
Los estudios que evalan el papel de la dieta no son del
todo concluyentes, aunque se ha relacionado con un elevado
consumo de grasas. S que hay un metaanlisis que seala el
ndice de masa corporal aumentado como un factor de riesgo
independiente para CP
8
.
Un metaanlisis concluy la relacin existente entre el CP
y la exposicin laboral a disolventes basados en hidrocarburos
clorados. Se cree que estas sustancias pueden desarrollar mu-
taciones en el oncogn k-ras (presente en muchos de los CP)
9
.
Clnica y diagnstico
Los sntomas ms frecuentes del CP son (fig. 1):
TABLA 1
Factores etiopatognicos del carcinoma de pncreas
Sociodemogrficos
Edad
Nivel socioeconmico
Determinadas razas
Hereditarios
Sndrome Peutz-Jeghers
Pancreatitis hereditaria
Sndrome de Lynch II
Ataxia-telangiectasia
Cncer de mama-ovario
Enfermedades pancreticas
Diabetes mellitus
Pancreatitis crnica no hereditaria
Factores ambientales
Tabaco
ndice de masa corporal
Exposicin laboral
I
n
t
e
n
s
i
d
a
d
+
Ictericia Prdida
de peso
ECO y TAC
abdominal
Historia natural cncer de pncreas 1
Inicio como cuadro de dolor abdominal (anorexia)
Progresin hacia caquexia, ictericia y sntomas a distancia
Dolor
abdominal
Evolucin temporal
Focalidad
tumoral
metastsica
Ictericia Prdida
de peso
Endoscopia digestiva
ECO y TAC abdominal
Historia natural cncer de pncreas 2
Inicio como cuadro de ictericia obstructiva
Progresin hacia caquexia, dolor abdominal y sntomas a distancia
Dolor
abdominal
Focalidad
tumoral
metastsica
Fig. 1. Diagrama de la historia natural del cncer de pncreas.
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (II)
1. Dolor abdominal que suele ser sordo y de predominio
en hemiabdomen superior irradiado en cinturn. Puede ser
intermitente y aumentar con la ingesta o el decbito. Se pre-
senta en cerca del 85% de los pacientes con CP localmente
avanzado o metastsico.
2. Prdida de peso asociada a anorexia, saciedad precoz,
diarrea y esteatorrea.
3. Ictericia obstructiva: relacionada con la obstruccin de
la va biliar, siendo ms frecuente en los tumores localizados
en la cabeza del pncreas. Se acompaa de coluria y acolia
por el aumento de bilirrubina sangunea.
4. Hiperglucemia y desarrollo de DM en el 70% de los
pacientes.
5. Sndromes paraneoplsicos como trombosis venosas
recurrentes en localizaciones atpicas (sndrome de Trous-
seau), sndrome de paniculitis-artritis-eosinofilia, sndrome
de Cushing y la dermatomiositis.
Desde el punto de vista del diagnstico, hay que realizar
una cuidadosa historia clnica, recogiendo antecedentes fa-
miliares y personales, teniendo en cuenta los factores de
riesgo y la presencia de fenmenos tromboemblicos o un
comienzo diabtico asociado y una exploracin fsica com-
pleta, aunque slo en un 20% de los casos se observa una
masa abdominal palpable o ascitis en el momento del diag-
nstico.
En las pruebas analticas se puede observar un aumento
de transaminasas y de bilirrubina en los casos de colestasis.
Los marcadores tumorales (antgeno carcinoembrionario y
Ca 19.9) no sirven como diagnstico precoz, y se suelen uti-
lizar en el seguimiento de los pacientes intervenidos para la
deteccin precoz de recadas y en la determinacin de res-
puesta bioqumica al tratamiento quimioterpico en la enfer-
medad avanzada. El marcador tumoral Ca 19.9 es el de ma-
yor inters, con una sensibilidad que se incrementa con el
tamao del tumor y en la enfermedad diseminada.
En cuanto al diagnstico por imagen, la ecografa suele
ser la tcnica que se efecta en primer lugar ante una icteri-
cia, y tambin en cuadros abdominales dolorosos. Su sensibi-
lidad y especificidad alcanza el 75-90% y el 90-99% respec-
tivamente
10
.
Para identificar y delimitar la masa tumoral, as como la
presencia de metstasis hepticas, se indica la tomografa
computadorizada (TC) abdominal con contraste. Su sensibi-
lidad es mayor que la ecografa (85-90%) con similar especi-
ficidad (fig. 2). Se pueden hacer cortes con reconstruccin
vascular para valorar la resecabilidad de las lesiones en los
casos localizados. La resonancia magntica no ha demostra-
do superioridad a la TC para la valoracin del tumor prima-
rio, invasin vascular ni enfermedad a distancia. Tanto por
ecografa como por TC se puede realizar la biopsia percut-
nea de las lesiones. La tomografa por emisin de positrones
(PET) no se suele utilizar como prueba diagnstica ni en la
estadificacin del CP.
En aquellos casos en los que existe ictericia obstructiva
sin masa pancretica por TC se realiza una colangiopancrea-
tografa retrgrada endoscpica (CPRE) que consiste en la
visin directa a travs de un endoscopio de la va bilio-pan-
cretica a travs del tubo digestivo. As se puede detectar la
existencia de estenosis biliares y permite realizar cepillado y
biopsia de las lesiones para obtener muestra anatomopatol-
gica.
La ecografa endoscpica permite valorar el tamao tu-
moral, la afectacin vascular portal y mesentrica y la afecta-
cin ganglionar regional, as como la obtencin de muestras
histolgicas (fig. 3).
En muchos casos no se consigue una confirmacin histo-
lgica del tumor por ninguna de las pruebas anteriores, y es
necesaria la realizacin de laparoscopia o laparotoma diag-
nstica que adems permiten evaluar las superficies viscera-
les y peritoneales en los tumores potencialmente resecables.
Estadificacin
La clasificacin utilizada es la TNM del American Join Com-
mittee on Cancer (AJCC) donde T representa el tamao tu-
moral de la lesin primaria, N la afectacin ganglionar regio-
nal y M la presencia de enfermedad a distancia. La ltima
versin es del ao 2010 (7 edicin)
11
(tabla 2).
En la prctica clnica, el CP se clasifica en localizado (no
diseminado y sin englobar la vena porta o la mesentrica su-
perior ni la raz de las arterias celaca ni mesentrica supe-
rior), localmente avanzado (invasin vascular local) y metas-
tsico a la hora de la toma de decisiones de tratamiento.
Histopatologa y biologa molecular
El componente exocrino del pncreas constituye ms del
90% de la glndula y, como ya se ha mencionado, contiene
Fig. 2. Imagen de carcinoma de pncreas en tomografa computadorizada.
Fig. 3. Imagen de carcinoma de pncreas en ecoendoscopia.
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CNCER DE PNCREAS EXOCRINO
las clulas acinares que son las productoras de enzimas y las
clulas ductales que son las secretoras de bicarbonato. En
ms del 90% son tumores de tipo adenocarcinoma con mor-
fologa acinar.
Desde el punto de vista de la localizacin, el 70% apare-
cen en la cabeza pancretica, el 5-10% en el cuerpo y el 10%
en la cola.
Al microscopio son tumores slidos formados por estruc-
turas glandulares ductales revestidas por epitelio cilndrico
cuboide que pueden producir mucina.
Desde el punto de vista molecular destaca la mutacin
del oncogn k-ras que est presente en ms del 75% de los
casos. sta determina que la protena codificada por este gen
est siempre activa, llevando a la clula a una situacin de
proliferacin y divisin descontrolada. Al menos en el 50-
70% de los CP hay alteracin de la protena p53 que tiene
una funcin reparadora del ADN.
El gen supresor p16 codifica protenas que estn implica-
das en el ciclo celular y en el 100% de los CP sufre mutacio-
nes que tienen un papel importante en la progresin tumo-
ral. En el 50% de los casos hay tambin mutaciones del gen
Smad4 que es un regulador transcripcional y que interviene
en la progresin tumoral
12
.
Recientemente, se han relacionado otros marcadores tu-
morales tisulares con un peor pronstico de los CP como son
los protooncogenes c-erbB1, c-erbB2 y p185
13
.
Se ha detectado actividad telomerasa en el 95-100% de
los CP y en ninguno de los tumores pancreticos benignos,
lo que sugiere que la enzima telomerasa puede participar en
el origen de estos tumores
14
.
Tratamiento
En funcin de la estadificacin del CP, la actuacin terapu-
tica vara desde la ciruga hasta el tratamiento paliativo en la
enfermedad avanzada. La nica opcin curativa es la inter-
vencin quirrgica. Sin embargo, slo un 15-20% son po-
tencialmente resecables en el momento del diagnstico. En
torno al 40% se presentan con enfermedad metastsica y en
otro 30-40% son tumores localmente avanzados irresecables.
stos ltimos tienen una supervivencia media de 8-12 meses,
mientras que en los metastsicos es de 3-6 meses.
Cncer de pncreas resecable
La mayora de los tumores localizados suelen aparecer en la
cabeza del pncreas y se extirpan mediante pancreatoduode-
nectoma (tcnica de Whipple), que consiste en la reseccin
en bloque de la cabeza del pncreas, el conducto biliar distal
y la mayor parte del duodeno y yeyuno proximal con recons-
truccin con anastomosis con el yeyuno restante.
A pesar de una reseccin completa (R0) tienen una su-
pervivencia a 5 aos del 20%, aunque si no hay compromiso
ganglionar sta puede llegar al 30%, y disminuir al 10% si
hay ganglios afectos
15
.
Dados estos pobres resultados de la ciruga sola, se han
realizados diversos estudios con tratamientos complementa-
rios. Todava sigue siendo controvertido el tipo de tratamien-
to, bien con quimioterapia sola o con quimiorradioterapia, y
el enfoque es diferente en EE. UU. que en Europa, donde se
prefiere la primera opcin. As se recomienda un tratamiento
adyuvante con gemcitabina
16-18
(grado de recomendacin B)
o con radioterapia y 5-fluoracilo concomitante
19,20
(grado de
recomendacin C), aunque si la reseccin ha sido R1 (mr-
genes afectos) se recomienda este ltimo tratamiento con
grado de recomendacin A.
Cncer de pncreas localmente avanzado
El tratamiento ptimo para este subgrupo es controvertido.
Las opciones teraputicas incluyen la radioterapia sola, la
quimioterapia sola o ambas combinadas con valoracin de
posibilidad de rescate posterior. Una de las recomendaciones
ms seguidas es la de radioterapia combinada con quimiote-
rapia basada en 5-fluoracilo en infusin continua utilizando
gemcitabina como induccin previa o como tratamiento
complementario al esquema anterior. Posteriormente, hay
que reestadificar y considerar la posibilidad de resecabilidad
de la lesin en ese momento, aunque sta suele ser baja
21,22
.
Cncer de pncreas metastsico
Como ya se ha mencionado, la mayora de los CP se diagnos-
tican cuando la enfermedad se ha diseminado. Las locali-
zaciones ms frecuentes de metstasis son el hgado y el
peritoneo, y la supervivencia media es de 3-6 meses sin
TABLA 2
Clasificacin TNM del cncer de pncreas
Tumor primario (T)
T0 No evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor limitado al pncreas de 2 cm o menos
T2 Tumor limitado al pncreas de ms de 2 cm
T3 Tumor que se extiende ms all del pncreas pero sin invadir
tronco celaco ni arteria mesentrica superior
T4 Tumor que infiltra tronco celaco o arteria mesentrica
superior
Ganglios linfticos regionales (N)
N0 No afectacin de ganglios linfticos regionales
N1 Afectacin de ganglios linfticos regionales
Metstasis a distancia (M)
M0 No metstasis a distancia
M1 Metstasis a distancia
Estadios T N M
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 M0
III T4 Cualquier N M0
IV Cualquier T Cualquier N M1
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (II)
tratamiento. Adems, una gran cantidad de tumores localiza-
dos e intervenidos tendrn recada locorregional o a distan-
cia
23
. El tratamiento de referencia en estos casos es la qui-
mioterapia (tabla 3).
Tras los resultados del ensayo clnico fase III de Burris
publicados en 1997, en los que gemcitabina obtuvo un bene-
ficio clnico, este quimioterpico pas a ser el estndar del
tratamiento en primera lnea del CP avanzado
24
. Posterior-
mente, se han intentado distintas combinaciones con este
frmaco con la idea de mejorar los resultados frente a la mo-
noterapia. La gran mayora de los ensayos fase III no lo han
conseguido, incluyendo combinaciones con distintos agentes
biolgicos
25,26
.
En el ao 2007 se publicaron los datos de un ensayo cl-
nico fase III en el que la combinacin de gemcitabina con un
inhibidor tirosinquinasa de HER1/EGFR oral (erlotinib)
consigui alcanzar diferencias significativas en supervivencia
frente a gemcitabina en monoterapia, aunque bastante mo-
destas. En el anlisis por subgrupos se determin que el ma-
yor beneficio se consegua en los pacientes con performance
status peor y en los metastsicos frente a los localmente avan-
zados
27
.
Recientemente, se han publicado los datos de la combi-
nacin de varios quimioterpicos como tratamiento en pri-
mera lnea en CP avanzado (esquema FOLFIRINOX que
incluye 5-fluoracilo, irinotecn y oxaliplatino) obteniendo
una mayor eficacia frente a gemcitabina en monoterapia
pero con mayor toxicidad, por lo que se emplea en pacientes
seleccionados
28
.
Tras la progresin a una primera lnea no hay un esquema
claramente establecido, y la mayora de los frmacos emplea-
dos estn basados en estudios fase II. Sin embargo, se ha cal-
culado que entre el 16 y el 58% de los pacientes reciben una
segunda lnea tras el fallo con gemcitabina. Una de las com-
binaciones ms empleadas es oxaliplatino con 5-fluoracilo
29
.
Actualmente disponemos de muchas lneas de investiga-
cin en curso con nuevos agentes biolgicos, y estamos a la
espera de los resultados del ensayo clnico fase III con nab-
paclitaxel en combinacin con gemcitabina con una mayor
eficacia en los pacientes con alta expresin SPARC (compo-
nente de la matriz extracelular)
30
.
Adems, como ya se ha comentado en la clnica del CP,
hay que tener en cuenta que una parte esencial del trata-
miento de esta neoplasia es el manejo de los sntomas y las
complicaciones que vayan surgiendo como el dolor con dis-
tintos frmacos y las tcnicas analgsicas, la ictericia con la
colocacin de stents biliares cuando sea preciso y el soporte
nutricional que suelen requerir estos pacientes debido al alto
porcentaje de caquexia tumoral asociada. Todo ello contri-
buir a aumentar la calidad de vida en una enfermedad de
mal pronstico, incluso en estadios localizados.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

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TABLA 3
Principales esquemas de quimioterapia en el carcinoma de pncreas
avanzado
Gemcitabina 1 lnea: frmaco de referencia
Gemcitabina-erlotinib 1 lnea: discreta mejora en supervivencia
global con respecto a gemcitabina en
monoterapia
5-fluoracilo-oxaliplatino-irinotecn 1 lnea: pacientes seleccionados
Gemcitabina-nab-paclitaxel 1 lnea: no aprobado todava; resultados
prometedores
Gemcitabina-oxaliplatino 2 lnea
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