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Vamos a empezar diciendo algunos conceptos para entrar ms en el tema algunos principios de
regulacin inmune como, el sistema inmune puede regular la actividad de las clulas T efectoras o
las clulas B efectoras para eso lo hacen de un fenmeno de tolerancia que es por ejemplo si nosotros
respondemos a antgenos propios estamos hablando de auto tolerancia se da a nivel central y
perifrico se va a nivel de clulas T y B
Bsicamente la tolerancia se da a nivel de linfocitos no hay la intolerancia de macrfagos
,neutrfilos la tolerancia se da a nivel de la respuesta inmune adaptativa a nivel de clulas T y a nivel
de clula B
Las clulas T regulatorias cumplen una funcin de intolerancia, cumplen una funcin regulatoria y
van a medir algunos mecanismos de intolerancia y vamos a explicar cmo actan las clulas T
reguladoras
Si es intolerancia tarda se produce la autoinmunidad para que se produce la patognesis de la
inmunidad hay una serie de factores que pueden estar condicionando esta autoinmunidad
bsicamente factores genticos , factores ambientales los cuales desencadenan el fenmeno
autoinmunidad , vamos a ver como se produce la autoinmunidad
Empecemos con los
I.- PRINCIPIOS DE REGULACION INUME
Y hay activacin de clulas T y activacin de clulas B si esta activacin nos es regulado esta
activacin podra originar un dao en el tejido nosotros deberamos apagar ese tipo de respuesta
mediada por clula T o mediana por clulas B no solamente para evitar un dao en el tejido en la
respuesta inmune preventiva por eso estamos activando la respuesta inmune adaptativa por clulas T
y B por eso la respuesta inmune adaptativo debera tener una forma d apagado ,la forma de apagado
es la forma como se regula el sistema inmune, la regulacin del sistema inmune impide provoca una
respuesta inmune.
Ahora este la autotolerancia es el impedimento para que se forme una reaccin inapropiada frente a
un antgeno propio , nosotros debemos ser tolerantes frente a antgenos propios y no montar una
respuesta inmune frente a antgenos propios ,eso se conoce como la autotolerancia
Ahora si hay una falla la autotolerancia y no se puede evitar la reaccin frente a antgeno propio ni
tampoco se puede apagar la respuesta inmune de linfocito T frente a antgenos extraos se va a dar
una falla en esos mecanismo y se va a producir una enfermedad de tipo autoinmune o una
enfermedad de tipos inflamatorio
La falla en la relacin inmune es la que est condicionando el desarrollo de diferentes enfermedades
autoinmunes que ustedes conocen y el desarrollo de enfermedades de tipo inflamatorio justamente
hay una falla de relacin inmune por ejemplo las clulas T reguladoras, las clulas T reguladoras no
pueden regular tanto las clulas Efectoras como a APCs se producira una falla de regulacin.
estimulacin de la respuesta tipo Th2 o en el caso de una enfermedad autoinmune en el cual se estan
produciendo auto anticuerpos contra una protena particular o contra un tejido ya no puede inducir
tolerancia para que no se produzcan esos auto anticuerpos y tratar la enfermedad autoinmune o en el
caso de trasplante de rganos se sabe que en el trasplante de rganos, ustedes saben que en trasplante
de rganos de un humano a otro humano ,pero ese rgano es de un similar haplotipo de HNA pero no
es igual no es idntico siempre es detectado como extrao para evitar ese rechazo induzco tolerancia
justamente para evitar este rechazo
Entre otros factores el rechazo por clulas T reguladoras o en el caso de terapia gnica ,les he
explicado al grupo que por ejemplo en terapia gnica ustedes pueden tratar diferentes enfermedades
por ejemplo la Diabetes Tipo 1 que tiene definiendo por la insulina se podra colocar un plsmido
con el gen de insulina y drselo al humano, el plsmido al ingresar va a producir insulina sin
embargo ese plsmido va a ser detectado como extrao y el sistema inmune va a desarrollar un
mecanismo inmune para destruir ese plsmido que contiene la protena , evita el rechazo a la terapia
gnica ,para evitar el rechazo frente a una terapia gnica, para evitar el rechazo frente a trasplante de
rganos o frente a tratamientos de enfermedades autoinmunes o frente a tratamientos de
enfermedades alrgicas la significancia clnica es inducir tolerancia atravez de diferentes
mecanismos como por ejemplo un falla en las clulas T reguladoras
Qu sucede cuando un linfocito es expuesto a un antgeno?
Si yo tengo un linfocito TCD4, TCD8 o una clula B hay tres vas por lo cual ese linfocito puede
responder a un antgeno determinado
La primera de ellas que si el antgeno es inmunogenico ,es decir si el antgeno es capaz de despertar
una respuesta inmune ,la clula T puede responder a ese antgeno inmunognico y puede proliferar y
diferenciarse activarse y luego se diferencia , en este caso el antgeno si es inmunogenico Qu tipo
de antgeno es? Antgeno propio o antgeno procedente de patgeno? Antgenos procedente de un
patgeno ,porque el antgenos procedente de un patgeno va ser capaz de activar el sistema inmune
La segunda va (el otro caso) puede ser un antgeno tolerognico, pero cuando ese antgeno es
presentado a la clula T, la clula T produce el fenmeno de tolerancia no se activa, puede estar en
un estado de inactivacin funcional o estado de anergia o entra en un estado de apoptosis hay una
falta de activacin frente al antgeno tolerognico. en este caso el antgeno seria propio o sera un
antgeno extrao? Sera un antgenos propio porque normalmente debera producirse tolerancia y la
tolerancia es manifestada por diferentes mecanismos que lo vamos a explicar ya se por anergia o por
apoptosis
La tercera va es el fenmeno de ignorancia en el cual tenemos un antgeno que en este caso no es
muy inmunogenico se presenta para linfocito y ni responde positivamente ni responde negativamente
simplemente lo ignora ,este es el concepto de ignorancia inmunolgica en el cual el antgeno
inmunogenico y el linfocito no experimenta ningn tipo de respuesta frente a ese antgeno
Frente a antgenos extraos frente a antgenos procedente de patgenos normalmente ese antgeno
debera ser inmunogenico y el sistema inmune se debera activar, activarse, proliferarse y
diferenciarse
Y frente a antgenos propios en general o comnmente lo que deba ser seria producir esa tolerancia
frente a diferentes tipos de mecanismos
2.-AUTOTOLERANCIA:
La tolerancia a se da a nivel central y perifrico y est restringida a linfocitos de tipo clulas T y tipo
clulas B,
A nivel de clulas T y B , la tolerancia se da a nivel central se puede dar en medula sea y timo o
puede darse a nivel perifrico tanto a nivel de ndulos linfticos bazo o sistema inmune mucoso y
cutneo
Tenemos que la tolerancia se da a nivel central se puede dar a nivel de medula sea y timo que son
rganos linfoides primarios o generativos a un primer nivel la tolerancia se da madura en el timo
donde maduran las clula T, o donde maduran las clulas B que por ejemplo madura en medial sea
,si tenemos por ejemplo un linfocito T que madura en el Timo que se origina a partir del progenitor
linfoide , las clulas T inmaduras pueden inducir tolerancia en el timo ya sea por apoptosis o como
vamos a ver ms adelante por desarrollo de clulas T regulatorias si es hacia las clulas T
regulatorias pueden salir del timo y salen hacia la periferia y en la periferia donde se inicia la
respuesta inmune adaptativa donde se encuentran los ndulos linfticos estamos hablando de bazo
,sistema inmune mucosos y cutneo tambin puede desarrollarse un mecanismo de tolerancia hay un
mecanismo de control, tanto a nivel central como a nivel perifrico ,eso es lo que vamos a explicarles
en estos minutos
Que va a hacer que todas las protenas que estan presentes en nuestro cuerpo se produzcan en el timo,
todas las protenas propias tambin se producen en el timo Qu es lo que hace que se produzcan en
el timo? Es al zar o no es al azar? Es al azar porque se debe a un gen denominado AIRE o
reguladora autoinmune que no es otra cosa que un factor de transcripcin, esta protena AIRE lo que
va a hacer es ir al timo la expresin de todas las protenas que estan distribuidas a lo largo de todo
nuestro cuerpo dentro del timo por lo cual las clulas epiteliales tmidas pueden presentar protenas a
clulas potencialmente autorreactivas
Si esa clula autorreactivas reconoce al antgeno propio o de alta afinidad presentada por el MHC
propio, la clula va a ser eliminada por un proceso de apoptosis Qu pasa? Se ha hecho estudios en
animales en ratones a los cuales se les ha deletereado el Gen AIRE yo deletereo a un knockeu
gnico ,por un experimento de recombinacin yo puedo deleterear un gen y ver cul es el efecto de
deleterear un gen se ha visto que esa clula epitelial timina ya no se va a producir antgeno propios
dentro del timo por lo cual esa clula epitelial timina ya no puede presentar antgenos propios a las
clulas potencialmente autorreactivas ,estas clulas potencialmente autorreactivas no cumplen y no
va a ser reguladas por la tolerancia y van a ser celas autorreactivas y pueden salir hacia la perisferie y
desencadenar el fenmeno de autoinmunidad.
Entonces el factor de regulacin AIRE que favorece la expresin de todas las protenas de nuestro
cuerpo dentro del Timo para que se produzca la tolerancia a nivel central mediado por una seleccin
negativa y mediada por apoptosis
Si yo deletreo el gen AIRE voy a producir un fenmeno de autoinmunidad, entonces se ha visto que
la ausencia de esa protena AIRE se produce el Sndrome poliendocrino autoinmune que es una
enfermedad autoinmune producida por la usencia de la protena AIRE
Ahora si bien si la tolerancia debera ser efectiva a nivel central, no todo proceso en la vida es 100%
efectivo a nivel perifrico tambin se puede dar un fenmeno de tolerancia
Mayormente el grafico de arriba ustedes van a ver la figura normal, una APC un macrfago en el
cual frente a un antgeno extrao, puede ser un antgeno procedente de una vacuna ya que ustedes
tienen un proceso de vacunacin o una infeccin por virus, la clula APC presenta al antgeno a la
clula T naive se da la seal 1 y producto de la infeccin con el patgeno la APC que expresa?
Qu induce justamente el patgeno? Eso lo han visto durante la activacin de clulas T el patgeno
que induce?
Tenemos una APC la cual captura a un patgeno, puede ser una bacteria la bacteria va a inducir a la
APC y que protena induce? MHC-II, induce la expresin de molculas coestimuladoras recuerden
siempre que producto de la interaccin con el patgeno se comienza a expresar esa molcula que es
una molcula coestimuladoras que se denomina B7, el B7 es una molcula coestimuladoras que se
une al CD28 con lo cual se da la seal 1, la seal 2, la clula T se prolifera, se diferencia, cumple
funcin efectora
Supongamos ahora que tenemos una APC ya no va a capturar un antgeno procedente de un patgeno
,sino va a capturar un antgeno propio una protena propia, igualmente la presenta a las clulas T y
las clula T ,en general todas las clulas t que tenemos pueden tanto reconocer protenas propias
como cualquier protena extraa cualquier tipo de protena que ustedes se imaginen siempre va a ver
una clula T especfica para esa protena ,igualmente para protena propias siempre va a ver una
clula T especfica para esa protena propia
Entonces siempre puede darse el caso de que el sistema inmune ese presentando antgenos propios y
extraos y le presente el antgeno propio a la clula T y encuentre una clula Autorreactivas y ahora
se da la seal 1 pero el antgeno propio no va a estimular la expresin de molculas coestimuladoras
no estimula la expresin de B7 por lo cual se da la seal 1 y esta seal 1 entra en un fenmeno de
tolerancia.
La idea es cuando solamente hay seal 1 la clula T responde a esa seal y va entrar un estado de
tolerancia donde va a ver un estado inactivacin de post sinergia, un estado de muerte celular, un
estado de supresin regulado por clulas t regulatorias.
Los mecanismo de tolerancia perifrica se pueden dar ms de 1 vez, sea por apoptosis, sea por anergia o un
Sin embargo si la APC presenta un antgeno propio (el grafico de abajo) lo presenta a clula T
solamente se da la seal 1 porque el antgeno propio no induce la expresin de molculas
coestimuladoras entonces la expresin de molculas coestimuladoras estan presentando antgenos
propios es demasiado bajo hay algo constitutivamente bajo hay algo de B7 pero es mnimo
solamente se da de preferencia la seal 1 , la clula T recibe la seal 1 reconoce al antgeno pero le
falta la molcula coestimuladoras al faltar la molcula coestimuladoras lo que hace la clula T
desarrolla un mecanismo de tolerancia automticamente ,y ese mecanismo de tolerancia es
incrementar la expresin de un receptor inhibidor llamado clula CTLA4 entonces cuando la CTLA4 est reconociendo que solamente le estan presentando un antgeno en ausencia de la estimulacin
el CTLA4 no sabe si es un antgeno propio o extrao no sabe reconocer pero sabe que solamente hay
seal 1 inmediatamente la clula T comienza a expresar el receptor inhibitorio llamado CTLA4 por
lo cual este CTLA4 interacta con pocas cantidades de B7 y se da un estado de activacin funcional
y un estado de anergia justamente por ausencia de Coestimulacion
La anergia es debido a la falta de Coestimulacion, la falta de expresin de la molcula de B7 y a la
expresin de la molcula CTLA4 que es un receptor inhibitorio
Van a encontrar diferentes definiciones de anergia pero la ms sencilla es la que dice que se produce
por falta de coestimulacin.
Mecanismo de accin de CTLA-4(1)
patgeno y activo a la misma vez el mecanismo de muerte ,sin embargo si hay Coestimulacion por
un lado de B7 la Coestimulacion estimula lo produccin de protenas antiapoptoticas y en general
hay un equilibrio entre la protenas pro-apoptoticas y anti-apoptoticas y esto permite que la clula T
tenga un tiempo de vida y cumpla su funcin pero luego de ese tiempo de vida la cantidad de
protenas pro-apoptoticas generalmente aumentan se produce un desbalance y las clulas T van a ser
eliminadas por apoptosis
En el 2 caso
Las APC tiene un antgeno propio ala clula T en ese caso como es un antgeno propio y solamente
se da la seal 1 de la misma manera se van a incrementar las protenas pro-apoptoticas pero como no
hay Coestimulacion y la Coestimulacion es la que genera a las protenas antiapoptoticas solamente se
va a producir protenas proapoptoticas y eso desencadena un fenmeno de apoptosis justamente por
la ausencia de Coestimulacion que inducen las protenas antiapoptoticas
En el 3caso
Las clulas T y las clulas APC la cual presenta antgenos propios alas T producto de la seal 1
siempre tambin concomitante a eso se produce la expresin receptora de muerte por ejemplo el FAS
o FAS ligando o CD35 o CD35 ligando y ustedes saben que la unin con FAS y FAS ligando activan
casposas y desencadenan un proceso de apoptosis ,entonces la apoptosis como ven se puede dar por
varios mecanismos a la vez ,no es que solo se den por FAS o FAS ligando o por incremento de
protenas apoptoticas se da por varios mecanismo a la vez con lo cual el sistema inmune tiene ms
armas para producir tolerancia.
Veamos una aplicacin clnica
Caso clnico
Tenemos a una nia de 18 meses que desarrollo una escadenopatia cervical se le hizo una serie de
anlisis clnicos y se encontr que tena hiperplasia reactiva, tena incremento en el tamao del Bazo,
tena hematuria, proteinuria, una insuficiencia renal ,presencia de glomerulonefritis y se hicieron
unos anlisis de laboratorio para averiguar a qu nivel poda estar la falla, se encontr por ejemplo
que haba una linfa adenopata, haba presencia de anticuerpos mononucleares ,un incremento de
clulas T ,un incremento de clulas B y se encontraron algunos genes relacionados con el fenmeno
de tolerancia por ejemplo el gen FAS se vio que la expresin del gen FAS era normal, por lo cual no
debera haber ninguna falla ,sin embrago cuando ese gen FAS se secuencio y lo compararon con un
gen FAS de una persona normal ,el gen FAS de la nia tiene una diferencia fundamental se encontr
que haba una perdida en las secciones 3 y 4 por lo cual a pesar que la expresin de este gen era
normal la actividad funcional de este gen estaba alterada ,tena una alteracin en el gen FAS y
ustedes saben que el gen FAS interacta con FAS ligando y se call en un fenmeno de apoptosis
entonces si no hay fenmeno de apoptosis los linfocitos ya no van morir por apoptosis y van a poder
proliferar esta enfermedad es conocida como el SNDROME LINFOPROLIFERATIVO
AUTOINMUNE porque en este caso las clulas T ,las clulas t autorreactivas no moriran por
apoptosis y si son autorreactivas podran desencadenar un fenmeno de tipo autoinmune por una
ausencia del gen FAS y hacia como hay una ausencia del gen FAS hay una ausencia de varios genes
lo cual pueden conllevar a diferentes enfermedades de tipo autoinmune
Supresin inmune mediada por clulas T regulatorias (3)
Otro mecanismo de tolerancia a nivel perifrico de clulas T reguladoras, las clulas t reguladoras
son importantes ya que hace 15 aos no haba clulas T regulatorias solo se conocan las clulas Th1
Th2 CD4 y CD8 pero todos los mecanismo de reaccin inmune no se conocan y ahora en estos 10
ltimos aos las clulas T regulatorias son estudiadas en diferentes tipos de enfermedades incluso se
hacen terapias por clulas T regulatorias, por ejemplo yo puedo extraer clulas T regulatorias de
ustedes identificarlas por la expresin del marcador CD4,CD25 y FOXP3,puede identificarlas puede
utilizarlas en laboratorio y las puedo habilitar nuevamente sus clulas Treguladora a ustedes por lo
cual las clulas T reguladoras tiene funcin de tolerancia yo puedo inmunosuprimir regular
negativamente por ejemplo algn tipo de enfermedad autoinmune o algn tipo de enfermedad
alrgica justamente con el uso de clulas T reguladoras se usa ahora mucho en terapias biolgicas las
clulas T regulatorias
Las clulas T regulatorias son creadas en el timo y si vemos la flecha gruesa comparado con la flecha
delgada esto indica que la mayora de las clulas T regulatorias se producen a nivel de rganos
primarios como el timo y una parte pequea son producidas en rganos linfticos perifricos pero las
clulas T regulatorias se producen a nivel de rganos linfoides primarios como el Timo o en rganos
linfoides secundario como los ndulos linfticos.
Entonces estas clulas T regulatorias como su nombre lo indican van a regular la respuesta inmune y
van a poder inhibir la respuesta de clulas T ,inhibir la actividad de las clulas dendrticas como
inhibir la actividad de las clulas T efectoras por ejemplo clulas Th1 o clulas Th2 ,Th17,Th9,Th22
todas las Th que se vallan descubriendo pero adems tambin puede inhibir clulas B y clulas NK
las clulas T reguladoras son bsicas en el mecanismo de regulacin inmune porque actan a nivel
de clulas T a nivel de clulas B y tambin puede actuar a nivel de las clulas NK
Adems la clula reguladora puede producir la molcula LAT3 y esa LAT 3 se una a la molcula de
MHC II por lo cual esta inhibiendo la funcin presentadora de antgeno de la clula dendrtica
,porque la clula dendrtica presenta antgenos generalmente ligado al MHC II si yo me uno a la
molcula MH CII impido que esa molcula MHC II presente antgenos ala clula efectora por lo cual
estoy inhibiendo justamente la funcin de la clula dendrtica y en parte la maduracin de la clula
dendrtica ese es otro mecanismo por el cual actan las clulas T reguladoras no acta a nivel de las
clulas efectoras o a nivel de clulas dendrticas.
Receptores inhibidores del sistema inmune
Ahora ustedes conocen generalmente y han visto en clases pasadas receptores de activacin por
ejemplo CD28 han visto el receptor ICOS que son receptores que activan la respuesta inmune en el
caso de CD28 permiten la activacin de clulas T , en el caso de ICOS permiten la activacin de
clulas B ,pero adems de los receptores activadores hay una serie de receptores inhibidores del
sistema inmune entonces siempre va a ver un mecanismo entre la activacin y la inhibicin los
receptores inhibitorios justamente van a mediar eso mecanismos entre la activacin y de la inhibicin
si bien se puede producir activacin deberan de haber los receptores inhibitorios que midan la
inhibicin para que se d un fenmeno de homeostasis .
Receptores inhibitorios estan presentes en clulas T en linfocitos en clulas T o clulas B y adems
en clulas NK generalmente ,ahora como hago que un receptor inhibidor me produzca un receptor de
la respuesta inmune generalmente van a reclutar kinasas ,las kinasas van a activar protenas , se
produce una cascada y esa cascada induce la activacin
En caso de un receptor inhibitorio los receptores inhibitorios van a activar fosfatasas y las fosfatasas
quitan el grupo fosfato y no permiten que se activen las kinasas por lo cual se produce una inhibicin
de la respuesta inmune mediada por activacin de clulas T o por activacin de clulas B
Tres receptores inhibidores justamente que regulen la actividad la funcin y bsicamente la
activacin de clulas T
Familia de ligando B7 y receptores CD28
Si eso yo lo divido en 2 partes en activacin e inhibicin ,la unin de CD28 con B7 realmente es una
respuesta que es preferentemente inducida para iniciar la respuesta inmune en rganos linfoides
perisfericos.Cuando viene el antgeno y el antgeno es llevada por la APC a algn rgano linfoide
perifrico se requiere especficamente que haya expresado CD28 para que CD28 active la clula T
que est dentro de un rgano linfoide perifrico
En cambio ICOS-ICOS-L: es un receptor que se ha expresado principalmente por clulas T
foliculares y permite la activacin de las clulas T foliculares activen a las clulas B dentro de los
rganos linfoides ,dentro de los folculos linfoides
ICOS es presentado por clulas T pero ms por clulas T foliculares para permitir la activacin de
clulas B y T dentro del folculo linfoide
En el caso de los receptores de inhibicin el CTLA-4 se une a B7 aunque tambin B7 inhibe la
respuesta inmune en rganos linfoides perifricos y en el caso
PD-1: PD-1ligando, PD-2 ligando eso inhibe la respuesta de tipo efector
completamente la actividad de PD-1 con PD-1 ligando podra curarse del cncer o desarrollar una
enfermedad de tipo autoinmune realmente los pacientes que tienen terapia con anticuerpos
monoclonales o transigentes de supresin inmune como puede ser contra CTLA-4 o contra PD-1 ,
PD-1ligando mejora el tratamiento contra el cncer pero en el futuro no hay regulacin inmune y esa
parte de regulacin inmune favorece que se produzca una enfermedad de tipo autoinmune entonces
nunca en una terapia es perfecta.
Funciones de CTLA-4 y PD-1
En forma resumida
CTLA-4
Se encuentra ms en rganos linfoides
Acta ms en la fase inductora de la respuesta inmune
Expresado en CD4
Expresado en fase inductora
La respuesta inmune contra CTLA-4 es mucho ms severa, inhibe todos los mecanismo de supresin
hay ms posibilidad de que las clula T autorreactivas pierdan ese mecanismo de autor reaccin
negativa con lo cual pueda proliferar.
PD-1
Se encuentra ms en tejidos perifricos
Acta ms a nivel de fase efectora
Mayormente expresado en CD8 inhibe ms CD8 que CD4
La respuesta inmune contra PD1 es ms suave
Si se hace una terapia contra un tumor es mejor trabajarlo con PD-1 con un anticuerpo antieropatico
la terapia debera estar estimulada con citoquinas IL-2 o IL-18
Hemos visto que la tolerancia se puede dar a nivel central tanto en clulas T pero adems tambin
puede haber una tolerancia central a nivel de las clulas B ,como las clulas B maduran en medula
sea la tolerancia central de clulas B debera darse a nivel de medula sea ,entonces si yo tengo por
ejemplo en medula sea clulas B inmaduras autorreactivas las cuales reconocen antgenos propios
con alta afinidad en ese caso como son clulas B los antgenos propios serian polisacridos ,lpidos
,cidos nucleicos ,supongamos que tenemos dentro de la medula sea polisacridos multivalentes y
estos polisacridos multivalentes son reconocidos con esta afinidad por clulas B que para esperar
que se produzca un fenmeno de autoinmunidad las clulas B debera ser destruida por un fenmeno
de tolerancia sea una fenmeno de tolerancia seria el cambio de evita miento del receptor el cual
cambia la cadena ligera del receptor de la clula B se produce un evita miento un cambio gentico
en la cadena ligera por el cual se produce un nuevo receptor y al clula B ya deja de ser
autorreactivas para ese antgeno propio ,maso menos el evita miento del receptor es de un 25%-50%
ahora si la clula B no puede cambiar de receptor y sigue reconociendo el antgeno propio debera
ser eliminado en un segundo mecanismo denominado apoptosis entonces si maso menos el 50% de
las clulas cambia de receptor el otro 50% que no son eliminadas no pueden cambiar de receptor y
siguen produciendo el antgeno propio debera ser eliminadas por apoptosis justamente para evitar
que se produzcan clulas B autorreactivas productos de auto anticuerpos
Ahora si tenemos una clula B autorreactivas que va a reconocer antgeno propio pero de baja
afinidad ,esa clula B autorreactivas podra entrar en un proceso de anergia o de activacin funcional
como es el caso de clulas T
La tolerancia central puede darse por evita miento del receptor, por un fenmeno de apoptosis o por
un estado de anergia o de activacin funcional.
Si no puede haber clulas B que salen de medula sea y tiene algn potencial autorreactivas la
tolerancia tambin se puede dar a nivel perifrico
A nivel perifrico igualmente las clulas B si estamos en el Bazo o ndulos linfticos nuevamente la
clula B puede reconocer un antgeno propio dentro del bazo o de los ndulos linfticos pero si lo
reconoce como un alta diez puede ser eliminada por apoptosis o puede estar en un estado de anergia
Ahora si la conoce con una baja afinidad se puede dar una inhibicin por receptores inhibitorios en el
cual la clula B autorreactivas comienza a expresar un receptor inhibitorio CD22 por lo cual
justamente se inhibe la activacin de clulas B y no se produce una clula B autorreactivas y no se
produce una fenmeno de autoinmunidad
Autoinmunidad
Mecanismo de autoinmunidad
Soy una persona que ha tenido padres o abuelos que han tenido una enfermedad autoinmune
probablemente yo halla heredado algn tipo de genes de susceptibilidad y si no he heredado esos
Porque lo genes HLA son los encargados de presentar antgenos y hay algunos tipos de HLA que son
incapaces o que tienen poca capacidad para presentar antgenos propios
Si yo tengo una HLA que tiene poca capacidad para presentar una antgeno propio el mecanismo de
tolerancia que es inducido por m ,es un mecanismo de tolerancia bajo porque si yo tengo alelos de
HLA que presentan continuamente antgenos propios continuamente entonces continuamente yo
estoy desarrollando fenmeno de tolerancia pero si tuviera por mala suerte alelos de HLA que no
presentan antgenos propios yo no tendra un mecanismo por el cual que produce tolerancia a nivel
central o a nivel perifrica
Se ha visto por ejemplo en el caso de alelos de HLA-DR4,HLA-B27 HLADR3DR4 que estan
asociados con Diabetes Mellitus por ejemplo el caso del HLADR3-DR4 se ha visto que en pacientes
que tiene ese tipo de alelo se ha visto en estudios poblacionales con ese tipo de alelo se ha visto que
los pacientes que tiene ese alelo tiene 25 veces ms probabilidad de desarrollar la Diabetes Mellitus
Tipo 1 que pacientes que no tengan este tipo de alelo pero como les digo el tener este alelo no
necesariamente significa que ustedes van a desarrollar esta enfermedad de tipo autoinmune sino se
requiere una serie de mecanismo que es poli gnica y multifactorial ,requiere que haya una falla en
las clulas t reguladora que no halla tolerancia que no se produzca apoptosis ,si todo eso se logra dar
hay por mala suerte se puede desarrollar una enfermedad de tipo autoinmune
Enfermedades autoinmunes
Enfermedades autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes sonantes hay una amplia variedad de enfermedades autoinmunes
mediadas por clulas B autorreactivas o produccin de auto anticuerpos
Ahora para terminar vamos a explicar cmo el patgeno rompe la tolerancia y produce
autoinmunidad
La autoinmunidad puede ser eliminada o traspasada por la presencia del patgeno, si tenemos por
ejemplo una APC y tenemos esa APC que est presentando el antgeno propio esa APC se
presentara a la clula T pero como solamente se da la seal 1 la clula T entra a un estado de anergia
o un estado de autotolerancia en este caso autotolerancia mediado por anergia,
Ahora nos ponemos en el segundo caso tenemos una APC va a estar presentando igual un antgeno
propio que por mala suerte es infectada por un patgeno, lo que hace el patgeno es incrementarle la
expresin de la molcula B7 entonces lo que va a hacer es activar la clula dendrtica la va activar
completamente, la clula T, la clula dendrtica en reposo no expresa la molcula B7 o activada y
que induce que exprese la molcula B7? El que induce la expresin de la molcula B7 es el patgeno
que presentaba antgeno propio iba a ser infectado por el patgeno y por mala suerte se encuentra
con la clula T autorreactivas especfica para ella se puede inducir un fenmeno de autoinmunidad
siempre y cuando los mecanismos de tolerancia estn bajos no se produzca un mecanismo mediado
por clulas T reguladoras Qu es lo que rompe el fenmeno la autotolerancia? Es la presencia del
patgeno, la infeccin del patgeno ala APC que est presentando al antgeno propio porque
incrementa la expresin de la molcula vecina
Finalmente mencionar que la tolerancia se da a nivel central y perifrico e impide justamente que se
desarrolle una respuesta inmune contra antgenos propios ya sea por anergia por apoptosis por
clulas T reguladoras y una serie de mecanismos amplios que impiden la tolerancia de clulas T y B
sin embargo si estos mecanismo son sobrepasados pueden producir el desarrollo de enfermedades
autoinmunes, a pesar de eso hay terapias biolgicas por ejemplo terapias atravez de clulas T
reguladoras ,siempre una terapia por ms que sea efectiva siempre puede producir un fenmeno
colateral daino entonces en el caso como les digo en las terapias de las clulas T reguladoras
suprimen cualquier tipo de respuesta autoinmune no hay terapia completamente efectiva siempre es
bueno saber los riesgos y los alcances de las terapias pero bsicamente las terapias estan basadas en
la anulacin del sistema inmune como una primera condicin es que ustedes sepan de esto
mecanismo de tolerancias y que pueden ser aplicados en la prctica clnica