Profilaxis farmacolgica contra la pancreatitis postCPRE

V. S. Akshintala, S. M. Hutfless, E. Colantuoni, K. J. Kim, M. A. Khashab, T. Li, B. J. Elmunzer, M. A.

Puhan, A. Sinha, A. Kamal, A. M. Lennon, P. I. Okolo, M. K. Palakurthy, A. N. Kalloo, V. K. Singh
Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(11-12):1325-1337.
Resumen e Introduccin
Abstracto
Antecedentes La eficacia de muchos
agentes farmacolgicos para la prevencin
de pancreatitis post-CPRE (PEP) se ha
evaluado en ensayos controlados aleatorios
(ECA), pero no est claro cul es el agente
(s) se debe utilizar en la prctica clnica. Red
metanlisis de los ECA se utilizan para
comparar simultneamente varios agentes
para determinar su eficacia relativa e
identificar agentes prioritarios para la
comparacin en los ECAs futuros.
Objetivo Evaluar agentes farmacolgicos
para la prevencin de la PEP mediante la
realizacin de una red de metaanlisis de
ECA.
Mtodos Se realizaron bsquedas en
MEDLINE, EMBASE y Cochrane Library
para los ECA que evaluaron la eficacia de
los agentes para la prevencin de la PEP.
ECA se analizaron simultneamente usando
la red de efectos aleatorios meta-anlisis en
el marco bayesiano para identificar a los
mejores agentes. La eficacia de los agentes
se orden de acuerdo a la probabilidad de
estar en el puesto como cualquiera de los
tres mejores agentes rendimiento.
Resultados El meta-anlisis de redes
incluyen 99 ECAs que evaluaron 16 agentes
en 25 313 pacientes. Epinefrina tpica
(adrenalina) fue el agente ms eficaz con el
85,9% de probabilidad de clasificacin entre
los tres principales agentes, seguido por
nafamostat (51,4%), los antibiticos (44,5%)
y AINES (42,8%). Sin embargo, en un
anlisis de sensibilidad que incluy slo los
AINE rectales, los AINE se mud de cuarto
grado a segundo (58,1%). Los pacientes que
reciben epinefrina tpica, en comparacin
con placebo, tuvieron un 75% menos riesgo
de PEP (OR 0,25, 95% intervalo de
probabilidad 0,06 a 0,66).
Conclusiones epinefrina tpica y rectal
AINE son los agentes ms eficaces para la
prevencin de la pancreatitis post-CPRE,
con base en los ECA existentes. Las
combinaciones de estos agentes, que
actan en diferentes etapas de la
patognesis de la pancreatitis post-CPRE,
deben ser evaluados en ensayos futuros.
introduccin

Pancreatitis post-CPRE (PEP) es la

complicacin
ms
comn
de
la
colangiopancreatografa
retrgrada
endoscpica (CPRE), con una incidencia
estimada de 3-7% entre los pacientes con
riesgo medio y 15 a 20% entre los pacientes
con alto riesgo de desarrollar PEP. [1 -4] ha
habido un inters en la prevencin
farmacolgica de la PPE desde 1977,
cuando los ensayos controlados aleatorios
(ECA) que el uso de la aprotinina [5] y la
calcitonina [6] se publicaron.
Slo una de las tres sociedades
profesionales con las directrices ha
recomendado un agente farmacolgico para
la profilaxis de PEP. Las Directrices del
Japn (JPN) [7] y la Sociedad Americana de
Endoscopia Gastrointestinal [8] han puesto
de relieve la falta de eficacia de ciertos
agentes farmacolgicos para prevenir la
PEP, pero no han abogado a favor de
cualquier agente farmacolgico solo. Sin
embargo, las directrices de 2010 de la
Sociedad
Europea
de
Endoscopia
Gastrointestinal [9] recomienda AINE
rectales para la prevencin de la PPE sobre
la base de cinco ECA controlados con
placebo. Un ECA multicntrico hito publicado
en 2012 tambin demostr la superioridad
de los AINE rectales sobre el placebo en
pacientes de alto riesgo. [10]
Mientras que siete ECA han demostrado la
eficacia de los AINE rectales, stos fueron
comparados con placebo y se desconoce si
los AINE rectales son mejores para la
prevencin de la PEP en comparacin con
otros agentes farmacolgicos estudiados en
los ECA. Dada la falta de cabeza a cabeza
ECA entre los numerosos agentes
farmacolgicos estudiados para la profilaxis
de PEP, tcnicas estadsticas, tales como la
red metanlisis (NMAS), [11, 12] se puede
utilizar para realizar comparaciones directas
e indirectas de los agentes evaluados en
ECA anteriores para determinar qu agente
(s) es (son) ms eficaz para la prevencin de
PEP. El objetivo de este estudio fue realizar
una
NMA
de
ECA
de
agentes
farmacolgicos para la prevencin de PEP
en los pacientes sometidos CPRE.
Materiales y mtodos
Literatura Buscar
Se realizaron bsquedas en PUBMED,
EMBASE y el Registro Cochrane Central de

Ensayos
Controlados
utilizando
una
combinacin de trminos MESH, trminos
EMTREE y palabras clave que describen la
CPRE (Apndice S1). Utilizamos el
Cochrane de Alta Sensibilidad estrategia de
bsqueda y el filtro ECA para EMBASE
segn lo recomendado por el Manual
Cochrane 6.4.11 para identificar ECA. [13]
La bsqueda no tena restricciones de
idioma e incluy el periodo desde el inicio de
cada base de datos a junio de 2013.
Nosotros tambin se realizaron bsquedas
manuales en las bibliografas de las
revisiones sistemticas relevantes [14-31] y
examin los ttulos de revistas que publican
ensayos de gastroenterologa de alto
impacto, entre ellos el New England Journal
of Medicine, Annals of Internal Medicine,
Gastroenterology, Gut, American Journal of
Gastroenterology,
gastrointestinal
Endoscopy, Clinical Gastroenterology and
Hepatology,
Endoscopia,
Alimentaria
Farmacologa y Teraputica, el pncreas y
Pancreatology revistas, publicados entre
enero de 2013 y junio 2013 para identificar
ensayos adicionales para su inclusin.
Criterios de Elegibilidad
Se incluyeron los ECA que incluyeron
pacientes sometidos a CPRE y que en
comparacin al menos dos agentes,
incluyendo el placebo, para prevenir la PEP.
Se excluyeron los resmenes de congresos,
ya que la informacin necesaria para la
evaluacin de la calidad del estudio, as
como detalles relacionados con el agente y
el resultado no se pudo obtener de manera
adecuada. Tambin se excluyeron los
estudios que informaron la incidencia de
hiperamilasemia sin informar sobre los
sntomas clnicos de la PEP. Para los
estudios publicados en idiomas distintos al
Ingls, hemos contratado a hablantes
nativos del idioma correspondiente con una
base cientfica, para ayudar en la
determinacin de elegibilidad de los ensayos
y la extraccin de datos. Se requieren
agentes a evaluar, en al menos dos ECA
elegibles para su inclusin en la NMA.
Artculo Opina y abstraccin de datos
Empleamos un enfoque sistemtico para la
revisin de los resultados de la bsqueda de
acuerdo con las guas Cochrane [32] y la
Agencia para la Investigacin y Calidad Gua
Mtodos. [33] Dos revisores examinaron de
forma independiente los ttulos, resmenes y
textos completos. En la etapa de revisin del
ttulo, se incluy cualquier estudio que tenga
un ttulo potencialmente relacionadas con la
CPRE. En la etapa de revisin de los
resmenes, se incluy ningn estudio de
evaluacin de agentes farmacolgicos en el
entorno de la CPRE. Durante la revisin de
texto completo, los ECA que comparaban al

menos dos agentes para la profilaxis de PEP

fueron elegibles para la abstraccin de
datos.
Se
incluyeron
artculos
que
informaron sobre la incidencia de la PEP,
aunque el nmero de eventos fue de cero.
Durante las etapas abstractas y revisin de
texto completo, resolvimos conflictos por
consenso.
Consultamos
con
un
epidemilogo, experto en bioestadstica y / o
endoscopista cuando sea necesario durante
el proceso de revisin.
Uno de los revisores extrajeron los datos
que fueron verificados por un segundo
revisor, el uso de hojas de extraccin de
datos
experimentales
probadas
que
contienen todas las variables de inters,
incluyendo
el
diseo
del
estudio,
caractersticas de la poblacin y de los
agentes, as como la incidencia, la gravedad
y la mortalidad de la PEP. Se evalu la
calidad del estudio en trminos de
generacin de la secuencia aleatoria,
ocultamiento de la asignacin, el cegamiento
de los pacientes y de los investigadores, el
sesgo introducido por los investigadores
debido a la colocacin de stents del
conducto pancretico, y un resumen de la
evaluacin del sesgo a travs del estudio
utilizando la herramienta de la Colaboracin
Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo en
los ECA. [34]
Los resultados de inters
La incidencia de la PEP fue el resultado
primario de inters. Los resultados
secundarios fueron la severidad y mortalidad
de la PEP.
Anlisis estadstico
Se utiliz un modelo de efectos aleatorios
Bayesiano para la red de la meta-anlisis
(NMA) en WinBUGS versin del programa
de anlisis estadstico 1.4.3 (MRC Unidad de
Bioestadstica, Instituto de Salud Pblica,
Cambridge, Reino Unido) con un ajuste
previsto para los ensayos de tres brazos,
como se describe por Ades et. al [35] para
los ECA que compararon varias dosis del
mismo agente en diferentes brazos, los
resultados de los diferentes brazos se
combinaron para el anlisis. Esta agrupacin
se llev a cabo para permitir que nuestro
modelo para alcanzar el equilibrio (vase
ms adelante). Hemos creado un modelo
para cada resultado de inters: incidencia, la
gravedad y la mortalidad de la PEP.
Para modelar el agente ms eficaz en la
NMA, el algoritmo bayesiano utilizado datos
de los ECA con priores no informativos y se
simul para ejecutar 160 000 sorteos de los
resultados
probables.
Cada
sorteo
proporciona una estimacin de la incidencia,
la gravedad o la tasa de mortalidad para

cada agente y ste se utiliz para determinar

el ranking de cada agente en relacin a los
otros agentes de la NMA. El porcentaje de
veces que cada agente clasificado entre los
tres primeros agentes escnicas (mximo de
300%), entre todos los sorteos, se utiliza
para identificar el agente ms eficaz. La
inicial 80 000 sorteos fueron excluidos para
evitar la influencia de los valores inicialmente
inestables. [36] Se resumieron los resultados
de la clasificacin usando rankograms. [37]
Tambin se calcularon los odds ratios (OR
pares) con intervalos de probabilidad del
95% (PI) [38 ] para comparar las
probabilidades relativas de incidencia,
gravedad o mortalidad con placebo como
agente de referencia. La direccin de la
estimacin puntual (OR <1 o OR> 1) que
proporciona el rango se concede mayor
importancia que el valor absoluto de la sala
de operaciones o el PI 95% para nuestra
interpretacin de los resultados en esta
NMA. El logro del equilibrio del modelo, es
decir, un estado en el que el modelo da
resultados estables despus de la ejecucin
de varias iteraciones, se evalu mediante el
examen de la cadena de Markov (MC) de
error para cada resultado. El modelo se
considera estable si el error de MC fue de
menos de 5% de la desviacin estndar
(SD) de la fila o O correspondiente.
Se evalu la heterogeneidad y la coherencia
dentro de la NMA por evaluacin cuantitativa
utilizando
mtodos
estadsticos.
Se
cuantific la heterogeneidad mediante la
inclusin de un intercepto aleatorios para el
estudio en el modelo bayesiano NMA. La
varianza del intercepto aleatorios representa
la variacin entre los estudios en la relacin
agente-resultado. Debido a que el estado de
alto riesgo se cree que es la fuente ms
probable de heterogeneidad potencial, un
anlisis que excluy ECA que slo
incluyeron pacientes con alto riesgo de
desarrollar se realiz PEP.
Un enfoque bayesiano para un meta-modelo
de regresin multivariante [39] fue utilizado
para evaluar la consistencia del modelo a
travs de diferentes diseos de la
comparacin entre los mismos pares de
agentes, es decir, agentes A y B pueden ser
comparados mediante el clculo o de un
ensayo que comparaba A vs . B vs C o A vs
B (Apndice S1). La consistencia fue tratado
como un efecto fijo y representa la diferencia
en los resultados esperados que comparan
los posibles diseos de ensayos. Se utiliz

un test de Wald con grados de libertad igual

al nmero de efectos fijos de consistencia.
Anlisis de sensibilidad
Se llevaron a cabo mltiples anlisis por
separado para evaluar la certeza de los
resultados. El agente ms eficaz fue
excluido del anlisis y el modelo se vuelve a
ejecutar para evaluar la influencia del agente
excluidos en el orden de clasificacin. Los
agentes que se evaluaron slo entre los
pacientes de alto riesgo se compararon en
un anlisis separado para determinar si el
orden de clasificacin de los agentes ms
eficaces fue similar en este subgrupo. Para
evaluar la influencia de la va de
administracin y la dosis sobre la eficacia de
estos agentes, los agentes 16 se dividieron
en 30 categoras y se realiz un anlisis por
separado.
Teniendo
en
cuenta
la
recomendacin de la utilizacin de los AINE
rectales [9] sobre otras rutas de AINE las
directrices clnicas ', ECA que evalan va
oral e intramuscular de AINE fueron
excluidos para evaluar la eficacia de los
AINE rectales ms de otros agentes.
El nmero necesario a tratar (NNT) se
calcul para cada uno de los agentes 16
mediante el uso de la sala de operaciones
entre el agente y el placebo obtenida de
NMA en base a los mtodos descritos por
Chatellier et al. [40] La incidencia combinada
de PEP entre los grupos de placebo de
todos los ECA ponderadas por el tamao de
la muestra de cada ECA se calcul para este
propsito.
Resultados
Resultados de la bsqueda y Caractersticas
de los Estudios
Las bsquedas electrnicas dieron lugar a
9.094 ttulos, de los cuales 94 ECA
cumplieron los criterios de inclusin para la
NMA. Se identificaron otros cinco ECA de la
bsqueda manual, lo que resulta en un total
de 99 ECA para este anlisis (Figura 1). Un
total de 25 313 pacientes fueron asignados
aleatoriamente a uno de los 16 agentes o
placebo, entre los cuales 13 285 (52,5%)
eran mujeres. La edad media de los
pacientes en estos ECA vari desde 42
hasta 70 aos. Entre los ECA que
cumplieron los criterios de inclusin para la
NMA, el primer ECA fue publicado en 1984 y
la publicacin ms reciente fue a partir de
2012.

Figura 1. Elementos de informacin preferidos para las revisiones sistemticas y meta-anlisis (PRISMA)
diagrama de flujo que muestra la inclusin de los estudios de la revisin de la literatura a travs de la red
de meta-anlisis.

Elementos de informacin preferidos para

las revisiones sistemticas y metaanlisis
(PRISMA) diagrama de flujo que muestra la
inclusin de los estudios de la revisin de la
literatura a travs de la red de meta-anlisis.
Los 16 agentes farmacolgicos que
cumplieron los criterios de inclusin para la
NMA
incluyen
alopurinol,
antibiticos
(cefotaxima, ceftazidima, ciprofloxacino,
metronidazol u ofloxacina), corticosteroides
(prednisona,
metilprednisolona
e
hidrocortisona),
epinefrina
(adrenalina),
gabexato,
nitroglicerina,
heparina,

interleuquina
(IL)
-10,
los
AINE
(indometacina, diclofenaco), N-acetilcistena
(NAC), nafamostat, nifedipina, octreotida,
secretina, somatostatina y ulinastatina
(Apndice S2, Referencias). Haba otros 20
agentes que no cumplan los criterios de
inclusin para NMA porque fueron evaluadas
en un nico ECA. Los 20 ensayos excluidos
se describen adicionalmente en el Apndice
S2 (Tabla S1). Ninguno de los 20 agentes
mostraron una eficacia estadsticamente
significativa basada en el juicio de la
chamusquina y es poco probable que hayan
influido en los resultados de NMA si se
incluyen en el anlisis.

La NMA incluy 12 ensayos de cabeza a

cabeza y 87 ensayos controlados con
placebo. Haba nueve de tres brazos ECA
[41-49] que evaluaron dos agentes
diferentes, con placebo y siete ECA [50-56]
que evaluaron agentes nicos en diferentes
dosis con placebo. Haba 85 ECA publicados
en Ingls, 5 en chino, [44, 45, 48, 57] 2 en
italiano, [58, 59] 2 en espaol, [60, 61] 2 en
alemn, [62, 63] en 1 hngaro, [64] 1 en
Corea [46] y 1 en Japn. [65] en la
evaluacin de la calidad de los ECA, hubo
62 (62.6%) ECA que tenan adecuada
generacin de la secuencia aleatoria, 53
(53,5%) que tuvieron asignacin adecuada
ocultacin y 60 (60,6%) que tuvo un
cegamiento adecuado de los pacientes y el
personal del estudio (Apndice S2, Figura
S1). Sin embargo, 19 (19,2%) tenan un alto
riesgo de sesgo debido a la colocacin de
stents del conducto pancretico en algunos
de sus pacientes del estudio. Un total de 73
(73,7%) ECA se realizaron en centros de
atencin o de tercer nivel. De los 47 ECA
que informaron sobre los conflictos de
inters, hubo 14 (29,8%) ECA que
informaron recibir el apoyo de la industria.
La definicin de PEP fue variable entre los
estudios (Apndice S2, Tabla S2), pero 74
(74,7%) de los 99 ECA define PEP utilizando
una
definicin
de
consenso
como
"pancreatitis clnica con la amilasa srica al
menos tres veces lo normal en ms de 24
horas despus de el procedimiento,
requiriendo ingreso hospitalario o una
prolongacin de la admisin planificada .
[66] Los estudios Veinticuatro (24,2%)
report el uso de definiciones similares a la
definicin de consenso para PEP. La
amilasa y lipasa fueron utilizados para definir
la PEP en 15 (15,2%) estudios, mientras que
dos (2%) estudios utilizaron los resultados
de
imagen
abdominal,
adems
de
elevaciones en las enzimas pancreticas.
Los resultados de imagen abdominal
consistente con PEP, sin tener en cuenta los
niveles de la enzima, fueron utilizados por un
estudio para definir PEP.
La eficacia de los agentes farmacolgicos
para prevenir PEP
La figura 2 muestra una figura a la red de
todos los agentes incluidos en esta NMA y el
nmero de ECA que compararon diferentes

agentes. La Figura 3 proporciona una

representacin grfica de la orden de
clasificacin, que refleja la eficacia. Entre los
agentes 16, epinefrina tpica fue el agente
ms eficaz para prevenir la PEP, con una
probabilidad del 86,5% de ser clasificado en
las tres primeras posiciones seguidos por
nafamostat (52%), antibiticos (45,4%), los
AINEs (40,9%), secretina (26,6%) y la
somatostatina
(20,5%).
Las
RUP
correspondientes para estos seis agentes en
comparacin con placebo fueron 0,25 (IP
95% 0,06-0,64), 0,41 (IP 95% 0,17-0,86),
0,46 (IP 95% 0,15-1,06), 0,42 (IP 95% desde
0,26 hasta 0,64) , 0,62 (IP 95% 0,18 a 1,60)
y
0,47
(95%
de
PI
0,30-0,69),
respectivamente. El OR comparando los dos
principales agentes, epinefrina tpica y
nafamostat,
entre

Figura 2.
Red de ensayos controlados aleatorios
(ECA) que compararon diferentes agentes
farmacolgicos para su eficacia para
prevenir la pancreatitis post-CPRE. El
tamao de cada nodo es proporcional al
nmero de pacientes asignados al azar
(tamao de muestra). El nmero adyacente
a las lneas de agentes de conexin indica el
nmero de ECA. NAC, N-acetilcistena; IL,
interleucina; GTN, nitroglicerina.

Figura 3. Rankograms la comparacin de los agentes farmacolgicos para prevenir la pancreatitis postCPRE. El eje vertical se enumeran los agentes evaluados. El eje horizontal muestra el probabilidad de
lograr el mejor, el segundo mejor o el tercer mejor rango basado en repetidos empates del algoritmo. El
agente con la barra ms larga indica el agente ms eficaz. La probabilidad total para los mejores tres filas
juntos es del 300%.

Rankograms la comparacin de los agentes

farmacolgicos para prevenir la pancreatitis
post-CPRE. El eje vertical se enumeran los
agentes evaluados. El eje horizontal muestra
el probabilidad de lograr el mejor, el segundo
mejor o el tercer mejor rango basado en
repetidos empates del algoritmo. El agente
con la barra ms larga indica el agente ms
eficaz. La probabilidad total para los mejores
tres filas juntos es del 300%.
La eficacia de los agentes farmacolgicos
para prevenir PEP grave
Haba 48 ECA que informaron de la
gravedad de la PEP. Estos ECA evaluaron
15 agentes en 15 671 pacientes. Todos los
estudios informaron la gravedad de PEP
utilizando los criterios de consenso. PEP
severa incluye hospitalizacin por 10 das
o desarrollo de cualquiera de las siguientes
situaciones durante la hospitalizacin:.
Pancreatitis
hemorrgica,
necrosis
pancretica, pseudoquiste pancretico, el
drenaje percutneo o la ciruga [66] En
general, PEP grave se registr en 0,49% y el
0,53% de los pacientes en los grupos de
agentes farmacolgicos y de placebo,
respectivamente (Apndice S2, Tabla S2).
Muy pocos hechos ocurrieron a realizar una
NMA o identificar tendencias en la eficacia
sobre la base de las RUP de los ensayos
individuales para PEP grave.
La eficacia de los agentes farmacolgicos
para prevenir la mortalidad PEP

Haba 62 ECA que informaron sobre la

mortalidad por complicaciones derivadas de
la
PEP. Estos ECA evaluaron 13 agentes en
16 264 pacientes. Un total de nueve muertes
se reportaron: tres en los pacientes que
reciben agentes farmacolgicos y seis en los
pacientes que recibieron placebo (Apndice
S2, el cuadro S2). Muy pocos hechos
ocurrieron a realizar una NMA o identificar
tendencias en la eficacia para prevenir la
mortalidad relacionada con PEP.
Evaluacin
de
heterogeneidad

Consistencia

La prueba de Wald para la consistencia (

2) fue 18.90 con un valor de p de 0,98, lo
que indica que el modelo de resultado
primaria no demostr la inconsistencia entre
los diseos. El parmetro de heterogeneidad
fue de 0,39 (DE 0,12), lo que indica la
presencia de heterogeneidad. Nuestra
evaluacin cualitativa de la heterogeneidad
nos llev a sospechar que los ECA que
incluyeron slo a pacientes de alto riesgo
pueden ser un componente importante de la
heterogeneidad. Tras la exclusin de ECA
que tenan slo los pacientes de alto riesgo,
hubo menos heterogeneidad 0,23 (DE 0,09)
y el orden de clasificacin de los restantes
agentes de alto rango no cambiaron en
comparacin con la clasificacin inicial
(Apndice S2, Figura S2).
anlisis de sensibilidad

Cuando se excluyeron los ECA que

evaluaron
la
epinefrina
tpica,
la
clasificacin de los agentes restantes se
mantuvo casi sin cambios (Apndice S2,
Figura S3). Despus de excluir epinefrina
tpica, el agente ms eficaz fue nafamostat
con 61.8% de probabilidad de clasificar entre
los tres principales agentes seguidos de
antibiticos (59,3%) y AINES (59,3%).
Un anlisis separado de los ECA que
incluyeron slo a pacientes de alto riesgo
tuvo seis ECA que evalan gabexato, [41]
los AINE, [10] octreotida, [67] de la
somatostatina, [41, 68] ulinastatina [69] y la
IL-10 [56] (Apndice S2, figura S4). AINE
clasificado como el agente ms eficaz para
prevenir la PEP en estos ECA que evaluaron
pacientes de alto riesgo (Apndice S2,
Figura S5). Epinefrina tpica y nafamostat
no han sido evaluadas en un ensayo de slo
los pacientes de alto riesgo.
El modelo para evaluar los agentes sobre la
base de la va de administracin y la dosis
no alcanz el equilibrio despus de 1 000
000 iteraciones, que prohbe el informe de
comparaciones cuantitativas. [36] En lugar
de confiar en los resultados estadsticos,
hemos examinado la direccin y la magnitud
de la persona RUP ECA. No hubo una
tendencia clara en la eficacia de la dosis o
va (Apndice S2, Tabla S4).
Tras la exclusin de ECA que evaluaron
AINE
orales
y
antiinflamatorios
no
esteroideos por va intramuscular, dejando
slo los AINE rectales, el orden de
clasificacin de los agentes cambi.
Epinefrina tpica continu siendo el agente
ms eficaz para prevenir la PEP, con una
probabilidad de 85,4% de ser clasificado en
las tres primeras posiciones; Sin embargo,

los AINE rectales se movieron desde un

cuarta-segundo rango (58,1%) seguido de
nafamostato (48,4%), antibiticos (42,6%), la
secretina (24,5%) y la somatostatina
(16,7%).
El NNT para la epinefrina tpica fue de 15,
mientras que fue del 19 por AINE rectales.
Los valores de NNT correspondientes para
cada uno de los otros agentes se enumeran
en la Tabla 1.
Discusin
A pesar de los numerosos agentes
evaluados en ECA anteriores y en uso
clnico para la prevencin de la PEP, la
mayora de los agentes no se han
comparado en la cabeza a cabeza ECA. Se
realiz una NMA de 16 agentes
farmacolgicos evaluados en 99 ECA con 25
313 pacientes, as como varios anlisis de
sensibilidad y se encontr que la epinefrina y
rectales AINE tpicos son los agentes ms
eficaces para la prevencin de la PEP.
Los seis agentes, de ms a menos eficaz
para prevenir la PEP, fueron epinefrina
tpica, rectal AINE, nafamostat, los
antibiticos, la secretina y la somatostatina
(Figura 4). La brusca demarcacin en la
probabilidad de filas, entre epinefrina tpica
y los otros agentes, indica que la epinefrina
tpica debe ser evaluada en futuros
estudios. Del mismo modo, la diferencia
entre
el
agente
sexto
rango,
la
somatostatina, y el agente de la clasificacin
sptimo, gabexato, destaca la limitada
eficacia de esos agentes en la clasificacin
del sptimo al dcimo sexto y sugiere que
los ensayos clnicos futuros deberan excluir
a estos agentes de mayor estudio.

Figura 4. Anlisis de sensibilidad: despus de la exclusin de los ensayos que evaluaron AINE,
intramusculares y orales inclusin de slo AINE rectales;rankograms comparar agentes farmacolgicos
para prevenir la pancreatitis post-CPRE. El eje vertical se enumeran los agentes evaluados. El eje
horizontal muestra el probabilidad de lograr el mejor, el segundo mejor o el tercer mejor rango basado en
repetidos empates del algoritmo. El agente con la barra ms larga indica el agente ms eficaz. La
probabilidad total para los mejores tres filas juntos es del 300%.

Anlisis de sensibilidad: despus de la

exclusin de los ensayos que evaluaron
AINE, intramusculares y orales inclusin de
slo AINE rectales; rankograms comparar
agentes farmacolgicos para prevenir la
pancreatitis post-CPRE. El eje vertical se
enumeran los agentes evaluados. El eje
horizontal muestra el probabilidad de lograr
el mejor, el segundo mejor o el tercer mejor
rango basado en repetidos empates del
algoritmo. El agente con la barra ms larga
indica el agente ms eficaz. La probabilidad
total para los mejores tres filas juntos es del
300%.
Haba
agentes
que
comparten
un
mecanismo de accin similar, pero tena filas
ampliamente discrepantes. Por ejemplo,
nafamostat, gabexato y ulinastatina son
todos los inhibidores de la proteasa, pero
nafamostat puesto ms alto que gabexato y
ulinastatina. Esto es probablemente debido a
[70]
la potencia ms alta
y mayor duracin de
[71]
accin
de nafamostat. La somatostatina y
octretido tambin son similares para sus
propiedades
anti-secretores,
pero
somatostatina
puesto
ms
alto,
potencialmente debido a la octreotida causa
[72, 73]
la constriccin,
, mientras que la
somatostatina provoca la relajacin del
[74]
esfnter de Oddi.
Haba dos ECA que comparaban la
epinefrina tpica con placebo y stos se
llevaron a cabo en diferentes centros en

[75, 76]

Asia.
Las principales limitaciones de
estos estudios fueron que slo incluyeron
pacientes sometidos a CPRE diagnstica y
ambos utilizan un protocolo de CPRE que
exige que una ms experimentado
endoscopista
difciles
procedimientos
completos. Mientras que los pacientes
sometidos a CPRE diagnstica son
tpicamente considerados como de bajo
[2]
riesgo para PEP, debe tenerse en cuenta
que, en el juicio epinefrina realizado por
[75]
Xu et al .,
el 9% de los pacientes tenan
acinarisation
y
el
nmero
medio
pancreticas de inyecciones de contraste
conducto fue de 4,6. Esto sugiere que
muchos pacientes se convirtieron en alto
riesgo debido a las intervenciones de
procedimiento. Sin
embargo,
estas
limitaciones particulares y otras limitaciones
metodolgicas se pueden encontrar de
manera similar en todos los ensayos que
evaluaron los otros agentes de alto rango en
el presente NMA. Cabe destacar que
llevamos a cabo varios anlisis de
sensibilidad y se encontr que el orden de
clasificacin de los seis principales agentes
no cambi despus de excluir cada agente
individual del anlisis. Curiosamente, cuando
se excluyeron slo los ensayos de epinefrina
y re-evaluado el orden de rango, nafamostat
clasificado en la primera posicin, seguido
de antibiticos y antiinflamatorios no
esteroideos.

Hay varias explicaciones posibles de por qu

se encontr epinefrina tpica a ser el agente
ms eficaz para la prevencin de la
PPE. Aunque la fisiopatologa de la PPE no
[77-79]
[2-4, 80se entiende bien,
varios humana
82]
[83]
y los animales
estudios apoyan el
importante papel que pancretico ductal
obstruccin del flujo debido a edema papilar
juega en el desarrollo de PEP. La aplicacin
tpica de epinefrina induce vasoconstriccin
arteriolar en la vasculatura papilar que
reduce el edema y la posterior obstruccin
[84, 85]
del flujo ductal pancretico.
epinefrina
tpica tambin se ha demostrado para
[86]
relajar la musculatura duodenal
y el
[87]
esfnter de Oddi,
ambos que tambin
reducen la obstruccin del flujo de
pncreas. El concepto de la obstruccin del
flujo ductal pancretico como un primer paso
en la patognesis de la PEP se ha
propugnado
en
los
comentarios
[77, 78]
anteriores.
Mediante la reduccin de la
obstruccin del flujo ductal pancretico, la
epinefrina acta de actualidad en un punto
temprano en la patognesis de la
PEP. Adems, la aplicacin local de la
epinefrina aumenta la probabilidad de que
actuando dentro de esta ventana teraputica
temprana y representa una clara ventaja
sobre otros agentes, que actan sobre un
punto ms aguas abajo en la patognesis de
la PPE cuando la cascada inflamatoria
puede ya no ser atenuada. Un agente tpico
tambin conlleva ciertas ventajas sobre los
agentes que se administran a travs de
diferentes rutas. Por ejemplo, los agentes
administrados por va rectal pueden ser
expulsados debido a la insuflacin de aire
endoscpica del intestino o la absorcin
[88, 89]
incompleta.
agentes rectales tambin
puede ser difcil para el personal de la
endoscopia para administrar cuando los
pacientes se someten a la CPRE en la
posicin supina.
Debido a su capacidad para reducir la
obstruccin del flujo ductal pancretico,
epinefrina tpica acta esencialmente como
el 'equivalente farmacolgica' de un stent
pancretico. Numerosos
ECA
han
demostrado la superioridad de stents
pancreticos sobre ningn stent para
prevenir la PEP en los pacientes de alto
[90]
riesgo.
La diferencia clave entre la
epinefrina tpica y stents pancreticos es la
corta duracin de la accin de la
epinefrina. Sin embargo, un ECA inform de
que el 60% de los stents pancreticos
profilcticos migrar espontneamente dentro
[91]
de 24 h
con ninguna diferencia observada
en la incidencia de la PPE entre este grupo y
aquellos en los que los stents pancreticos
permanecieron in situ . Otro estudio inform
que el tiempo medio de desprendimiento
espontneo stent pancretico puede ser tan
[92]
poco como 2,1 das.
Estos estudios
sugieren que los stents pancreticos

tambin pueden actuar dentro de un

estrecho margen teraputico. Adems, los
stents
pancreticos
tienen
muchos
inconvenientes, entre ellos la dificultad
tcnica con la colocacin, as como el costo
de los stents y seguimiento de la
endoscopia, son necesarios para la
extraccin del stent.
Cuando slo los ECA que evaluaron AINE
rectales fueron incluidos en el modelo, los
AINE rectales ocup el segundo lugar
despus de la epinefrina tpica. AINE
rectales
son
los
nicos
agentes
farmacolgicos actualmente recomendadas
[9]
en las directrices clnicas sobre la base de
su eficacia, bajo coste, el perfil de seguridad
favorable y amplia disponibilidad. Mientras
nafamostat y antibiticos clasificados en el
tercer y cuarto puestos, hay varias razones
que limitan su uso en la prctica
clnica.Nafamostat se administra por va
intravenosa durante un perodo de tiempo
prolongado antes, durante y despus de la
CPRE. En un estudio se administr
nafamostat durante tanto tiempo como 24
[55]
horas. La principal limitacin de los
antibiticos es la resistencia microbiana, lo
que ya es un problema de salud global
[93]
significativa.
Un examen ms detallado de la va de
administracin, dosis, el costo, ventajas y
desventajas de cada uno de los seis agentes
de alto rango de la presente NMA sugiere
que la epinefrina tpica y rectal AINE son a
la vez barato, ampliamente disponible, es
fcil de administrar y se asocia con pocos
efectos secundarios efectos. Los costos de
los AINE rectales y epinefrina tpica, $ 1.12
[94]
y $ 0.24,
, respectivamente, son mucho
menores que el costo de la profilctica de
pncreas colocacin de stent conducto, que
[95,
puede variar desde $ 160 hasta $ 508.
96]
Dado que la epinefrina tpica y rectal
AINE actan para contrarrestar diferentes
pasos en la patognesis de la PPE, es decir,
la obstruccin del flujo ductal pancretico y
la cascada inflamatoria, respectivamente,
que potencialmente se pueden utilizar en
combinacin para un efecto sinrgico. Un
meta-anlisis reciente concluy que los
AINE slo son capaces de reducir la
[29]
incidencia de PEP del 13,9% al 8%.
Es
posible que el uso concomitante de
epinefrina tpica y rectal AINE podra reducir
an ms la incidencia de la PEP.
Existen varias limitaciones para el presente
NMA. La primera es la inclusin de los ECA
que incluy a pacientes con grandes
diferencias de riesgo para el desarrollo de la
PEP, ya que esto da lugar a la
heterogeneidad estadstica. Sin embargo,
cuando se excluyeron los ensayos de slo
los pacientes de alto riesgo de nuestro NMA,
hubo menos heterogeneidad y el orden de

clasificacin de los agentes no cambi. Un

anlisis separado de los ensayos que
incluyeron slo a pacientes de alto riesgo
mostr una clasificacin similar de agentes,
aunque epinefrina tpica no fue evaluado en
pacientes de alto riesgo. Tambin es
importante destacar que en la actualidad no
existe un mtodo para cuantificar el riesgo
de desarrollar PEP en base a factores de
riesgo
demogrficos,
clnicos
y
de
procedimiento conocidos. Esta limitacin
afecta esencialmente no slo nuestra NMA,
sino tambin todos los ECA realizados en
este campo. La segunda limitacin es el uso
de los stents del conducto pancretico,
adems de los medicamentos, para la
profilaxis de PEP en algunos de los
ensayos. A pesar de que no fueron capaces
de controlar el efecto de la colocacin de
stent pancretico en nuestra NMA, la
colocacin de stents pancreticos se realiz
en slo un pequeo porcentaje de pacientes,
distribuidos por igual en los brazos de
intervencin y de placebo y en ensayos ms
recientes y, por tanto, no lo hizo de manera
significativa afectar al rendimiento de las
drogas en la NMA.
Hay que destacar que los objetivos de NMA
difieren
de
los
meta-anlisis
convencionales. Mientras que los metaanlisis convencionales Resumir las pruebas
de los ECA para un determinado agente (s)
y
proporcionan
evidencias
para
la
formulacin de directrices de gestin, NMA
resume las pruebas de las mltiples
intervenciones que compiten al mismo
tiempo y proporciona orientacin para la
futura
investigacin
y
la
prctica
clnica. Nuestro estudio identifica posibles
fuentes de heterogeneidad entre los ensayos
y recomienda la exclusin de agentes
desempeo relativamente pobre y posterior
evaluacin de mejores agentes rendimiento.
En conclusin, la red presente meta-anlisis
encontr que la epinefrina tpica y rectal
AINE son los mejores agentes de
desempeo para prevenir PEP. Se necesitan
ensayos futuros para determinar si la
epinefrina tpica, solos o en combinacin
con
AINE
rectales,
puede
reducir
eficazmente o reducir la incidencia de la
PPE ms.
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