Innovations

Les mtamorphoses de la galnique

De llectricit pour amliorer lefficacit des patches au tlguidage des principes actifs vers leur cible
laide dun aimant, la recherche en pharmacie galnique est fertile. Coup dil sur des formes futuristes
qui seront peut-tre demain sur toutes les ordonnances.

n une quarantaine dannes, on est pass de

quelques formes pharmaceutiques (principalement base dextraits et de teintures)
plus de deux cents. Grce ces nouvelles formes,
une molcule peut devenir un mdicament plus efficace et moins toxique. Dans ce domaine, la rputation franaise nest plus faire.
La plupart des formes galniques ont t inventes dans notre pays, affirme Jean-Pierre Reynier, professeur de pharmacie galnique et cosmtique la facult de pharmacie de Marseille. Cette
science est en plein essor car les principes actifs
sont de plus en plus fragiles et complexes. Il est impossible de les donner directement, pour des problmes de dosage (parfois quelques milligrammes
suffisent), de got ou de stabilit vis--vis des sucs
digestifs. Il faut donc trouver des excipients adapts, un procd de fabrication adquat et au meilleur
prix. Nous cherchons aussi augmenter la dure
daction du produit, pour diminuer le nombre de
prises et faciliter le suivi du traitement.
Aujourdhui, quatre mdicaments sur cinq sont

administrs par voie orale. A ct des formes classiques et gastro-rsistantes, il existe des comprims
libration contrle.
Il peut sagir de formes dj bien connues, dont
lenveloppe se dlite lentement, librant peu peu
le principe actif.
Ou de comprims osmotiques, plus rcents :
leau pntre dans le comprim travers une membrane hmipermable, chassant progressivement le
principe actif par un trou calibr au laser (voir encadr). Certains comprims osmotiques contiennent
des carbonates qui, en faisant des bulles au contact
de leau, facilitent la diffusion des principes actifs
les moins solubles.
La production de bulles est aussi la base dun
traitement flottant pour la maladie de Parkinson
(non encore commercialis en France). Les glules
surfent la surface du bol alimentaire, y librent
progressivement leur contenu et ne quittent lestomac qu la fin de la digestion. Leur effet est donc
ainsi prolong et tal dans le temps.

Sources :
Entretiens avec :
le Pr Jean-Paul Marty, professeur de dermopharmacie la facult de Chatenay-Malabry ;
le Pr Jean-Pierre Reynier, professeur de pharmacie galnique et cosmtique la facult de
Pharmacie de Marseille ;
le Pr Monique Seiller, professeur de pharmacie
galnique la facult de Pharmacie de Chatenay-Malabry.

Autres comprims libration contrle : ceux

dans lesquels une couche de principe actif est entoure de deux couches inertes, dont lrosion (qui
augmente progressivement la surface de contact de
la couche active avec lextrieur) est calcule avec
prcision pour librer le (ou les) produit(s) selon diffrents profils (Procd Geomatrix). Huit profils sont
proposs par le fabriquant (Skye Pharmaceutical) :
taux constants, binaire (deux principes actifs en
combinaison sont librs des moments et des
concentrations diffrentes), rapide/lent (pour un
AINS par exemple), lent/rapide (pour un antiangoreux, afin de mieux couvrir les crises nocturnes), positionn (pour dlivrer le principe actif un endroit
prcis du tube digestif), acclr, retard, et pulsations multiples.

De linsuline en arosol
Les formes pressurises font aussi lobjet

dintenses recherches.
Elles sont employes depuis longtemps dans
lasthme et les affections ORL. Contre la migraine
(sumatriptan) et pour le traitement substitutif de la
mnopause (non disponible en France), cest plus
rcent. Et leur champ daction ne cesse de stendre.
Cette voie sera bientt utilise pour administrer
linsuline et la morphine, affirme le Pr Reynier.
Dans lavenir, elle servira galement pour les antiinfectieux et la thrapie gnique. Les avances technologiques dans le domaine des arosols ouvrent
des horizons nouveaux pour le soin des maladies
chroniques comme la mucoviscidose.
Globalement, la dispersion en fines gouttelettes
amliore lefficacit et la rapidit daction. Mais le
cot est un peu suprieur celui des mmes mdicaments prsents sous forme injectable, puisquavec
les meilleurs systmes, seulement 20 50 % de la
dose initiale arrive dans le sang. Cependant, le premier dossier dAMM pour une insuline en arosol
vient dtre dpos auprs de lAgence Europenne
du Mdicament, Londres. Si tout se passe bien,
lAMM devrait tre obtenue dici la fin de lanne. Reste savoir si ce traitement trs attendu pourra
tre utilis par tous les malades ou sil devra tre rserv aux patients bien quilibrs et nayant pas besoin de doses importantes dinsuline.

Des patches lectrifis

Le principe des dispositifs transdermiques,

les patches, a t invent au dbut du XXe sicle, en

France, pour administrer de lopium. On les appelait alors mouches dopium , leur couleur brune
rappelant celle des mouches des courtisanes. Ces
dispositifs rudimentaires taient tout simplement

faits de taffetas imprgn dopium et gomm (enduit de gomme) pour adhrer la peau. Ils taient
placs sur les parties douloureuses.

LE COMPRIME GONFLABLE
du procd Geomatrix contient le principe actif pris en sandwich entre deux couches,
lune gonflante et lautre gonflante et rodable. La diffusion se fait par la tranche ds
lestomac o le comprim, qui a augment de volume, rside plus longtemps. Dans le
tube digestif, au fur et mesure de son rosion, la surface de diffusion augmente et
compense la baisse de densit du principe actif. La technologie du comprim permet
dobtenir les cintiques dsires en fonction de lobjectif thrapeutique.

LE COMPRIME OSMOTIQUE
possde un compartiment
contenant le principe actif et
un compartiment osmotique,
tous deux entours par une
membrane semi-permable. Dans le tube digestif, leau pntre dans les deux
compartiments : elle provoque dune part la mise en suspension du produit actif, dautre part lexpansion du compartiment osmotique, qui chasse progressivement le principe actif par un orifice calibr au laser. Ce mcanisme garantit
une diffusion rgulire du principe actif tout au long du tube digestif. Celle-ci se
traduit par des concentrations plasmatiques plus uniformes et notamment par
labsence de pic srique. La technologie du comprim osmotique a t applique plusieurs molcules commercialises en France : telles la nifdipine (ChronAdalate LP), la prazosine (Alpress) et tout rcemment la doxazosine (Zoxan).

Trinitrine

Mtamorphoss par les techniques modernes, les

patches reviennent en force depuis une quinzaine
dannes. Plus dune vingtaine sont aujourdhui commercialiss en France, dans diffrentes indications
et diffrents dosages. Dautres sont en exprimentation. Les formes les plus rcentes comportent
des activateurs de pntration (alcools, acides amins ou acides gras), qui facilitent la diffusion du mdicament travers la couche corne de la peau. Dans
lavenir, les performances de ces systmes pourraient tre amliores par llectricit ou les ultrasons, afin de pouvoir administrer par ce moyen
des molcules normalement incapables de franchir
la barrire cutane.

Cornocyte
Dans le premier cas, lionophorse, de minuscules lectrodes sont introduites dans le patch.
Elles vhiculent un faible courant lectrique qui permet le passage du principe actif ionis travers la
peau. Ce procd est utilis depuis longtemps par
les rhumatologues et les kinsithrapeutes, avec des
molcules ionisables, donc quil est possible de charger lectriquement, rappelle le Pr Jean-Paul Marty,
professeur de dermopharmacie la facult de Chatenay-Malabry. Cest notamment le cas de la lidocane, de tous les AINS et des petits peptides. La
grande ide est de lemployer avec la LH-RH, avec
tous les analogues des hormones peptidiques et,
surtout, avec linsuline. Des tudes cliniques sont
en cours. Par ailleurs, dans lionophorse inverse,
le courant permet dextraire de la peau certaines
molcules. Ce procd est la base dun appareil
dj en vente aux Etats-Unis. Le Glucowatch, rcemment approuv par la FDA, a laspect dune
montre et mesure la glycmie travers la peau.
La sonophorse, elle, repose sur lutilisation
dultrasons de basse frquence. Emis par une sorte
de pistolet, ils dilatent les pores, permettant aux produits contenus dans le patch de diffuser travers lpiderme et le derme. Le problme actuel est de miniaturiser le gnrateur dultrasons. Certains fabricants
travaillent sur un appareil poser sur le patch, dautres
sur un dispositif contenant directement le principe
actif. Mais ces techniques cotent cher (1).
La muqueuse buccale intresse aussi beaucoup les chercheurs, car elle est richement vascularise. Des quipes travaillent actuellement sur un
spray dinsuline qui emprunterait cette voie. Dautres
tentent de mettre au point un patch buccal , sorte
de mini-rservoir qui laisserait diffuser des mdicaments, notamment des hormones.
A.I.M. - 2000 - N 63

Ciment lipidique

Promoteur dabsorption
LES NANOCAPSULES INJECTABLES
permettent de prolonger la demi-vie du principe actif. Dans le systme DepoFoam, des particules microscopiques sont composes de centaines de nanochambres encapsulant le principe actif et spares
par des bicouches lipidiques synthtiques, biocompatibles et biodgradables. La libration intervient
avec la rorganisation des membranes lipidiques qui entrane la formation de pores et lrosion. La
vitesse de libration est dtermine par la nature des lipides utiliss, lexcipient aqueux contenu dans
les capsules et dautres paramtres de fabrication. (Skye pharmaceutical)

Cellule

Endocytose

Fusion

LES SYSTEMES TRANSDERMIQUES (patches)

luttent contre leffet barrire de la peau. La couche corne est
forme de cellules kratinises, disposes en strates dont la cohsion est assure par une structure lipidique. Elle est responsable dun effet barrire et rgle la vitesse de diffusion du principe actif, par exemple la trinitrine, travers la peau. Les systmes
transdermiques cherchent neutraliser cet effet barrire de diffrentes manires pour assurer des taux sanguins reproductibles. On peut utiliser un promoteur dabsorption qui pntre

dans la couche corne et fluidifie la structure lipidique. Il augmente

ainsi la permabilit de la peau et acclre la vitesse de diffusion
de la trinitrine. Llectricit ou les ultrasons sont aussi des activateurs dabsorption. (Doc Sanofi Synthlabo)
N 63 - 2000 - A.I.M.

Protine saine
Gne sain

Liposomes et thrapie gnique

DES LIPOSOMES TRANSPORTENT LES MOLCULES dans les

cellules quils pntrent par endocytose ou fusion. La fabrication de ces vsicules lipidiques est complexe et doit
rsoudre les problmes de leur
dgradation hpatique et de
leur phagocytose par les cellules immunitaires. Leur stabilit est amliore par un revtement de polymre. La
premire approbation par la
FDA de cette forme galnique
a concern la doxorubicine
dans le sarcome de Kaposi, en
1995.
Les liposomes sont aussi un des
vecteurs de la thrapie gnique
consistant transfrer un gne
sain dans des cellules dont ce
gne est altr, lautre vecteur
tant les virus, utiliss pour leur
grande capacit entrer dans
la cellule et y intgrer un patrimoine gntique.

Anode

Cathode

Rcepteur

Rcepteur

Cl,
anions
(ascorbate,
urate)

Derme

Na+,
cations,
glucose

Dtecteur de transpiration

Logement des piles

AVEC LIONOPHORESE INVERSE

le courant permet dextraire de la peau certaines molcules. Ce procd est la base
dun appareil dj en vente aux Etats-Unis. Le Glucowatch, rcemment approuv par
la FDA, a laspect dune montre et mesure la glycmie travers la peau. Le glucose
est collect la cathode, les grosses protines ne passent pas et les autres espces
chimiques, ventuelles sources derreurs (ascorbate et urate) sont collectes lanode.

Des nanosphres tlguides

llectropermabilisation
des cellules cancreuses
Dans le domaine des formes injectables aussi,
les progrs sont importants. La mise au point des
nanosphres et nanocapsules en est une bonne illustration. Ce sont des structures en polymres biodgradables de moins dun micromtre de diamtre,
explique Monique Seiller, professeur de pharmacie
galnique la facult de pharmacie de ChatenayMalabry. Les principes actifs peuvent tre logs exclusivement lintrieur ou galement recouvrir
leur surface.
Afin de rduire la toxicit et daugmenter lefficacit du traitement, ces structures peuvent tre guides vers leurs cibles. Les chercheurs travaillent sur
deux systmes de pilotage . Premier systme :
mettre de la ferritine donc de loxyde de fer dans
la paroi des nanosphres ou des microsphres (dont
la taille va du micron au millimtre), ce qui les rend
sensibles laction dun champ magntique. Aprs
injection du produit chez un malade souffrant dun
cancer, la zone traiter est soumise un tel champ.
Rsultat : toutes les sphres viennent se coller sur
la tumeur et y librer leur principe actif, raconte le
Pr Reynier. Lautre solution consiste fixer, la
surface de la sphre, des anticorps spcifiques, par
exemple dirigs contre les antignes de surface des
cellules cancreuses. Mais ces procds sont trs
coteux et les rsultats ne semblent pas pour linstant la hauteur des esprances.
Une autre technique est actuellement expri-

mente pour forcer lentre du mdicament dans

les cellules malades : llectrochimiothrapie antitumorale. Il sagit dassocier linjection dun mdicament anticancreux et lapplication au niveau
du site traiter dimpulsions lectriques dintensit
modre potentialisant les effets du traitement. Car
une cellule lectropermabilise est plus sensible la chimiothrapie. Des essais sont en cours

dans plusieurs pays (dont la France, lInstitut Gustave-Roussy de Villejuif), notamment avec la blomycine, pour traiter des carcinomes pidermodes,
des mlanomes malins, des carcinomes basocellulaires et des adnocarcinomes.
Les liposomes sont des vsicules composes
dune double couche de phospholipides, choisis pour
leur affinit avec tel ou tel type de tissu. Quand ils
arrivent au niveau de leur cible, ils fusionnent avec
la membrane des cellules et y introduisent directement les principes actifs quils contiennent. Ces derniers arrivent intacts, nayant pas subi lagression,
par exemple, des enzymes digestives. De plus, la
technique permet dviter dinonder lensemble de
lorganisme avec des produits potentiellement
toxiques. Seuls deux antitumoraux bnficient,
jusqu prsent, de ce vecteur cher et difficile fabriquer.
Sur le mme principe, Monique Seiller travaille sur les mulsions onctueuses multiples.
Nous prparons des mulsions gigognes, comparables aux poupes russes : eau dans huile dans eau
ou huile dans eau dans huile. Il est possible dinclure, dans leur centre, un principe actif qui sera
ainsi protg de lattaque des sucs digestifs. Elle
pense notamment encapsuler de la sorte de linsuline (encore elle), qui pourrait alors tre prise par
voie orale.

Des microrobots
thrapeutiques
au sein de lorganisme
Enfin, si lon en croit les dernires publica-

tions, les prochains grands progrs seront bioniques . Une microcapsule lectronique digestive, dj exprimente, est capable de mesurer des
paramtres digestifs et intestinaux comme la temprature ou lacidit, et de dlivrer un mdicament
lendroit le plus opportun.

Dautres chercheurs ont cr une capsule peine

plus grande quune cellule humaine. Produite
partir dun polymre de carbone, trs souple et rsistante, elle ne serait pas dtecte par les cellules
de limmunit et pourrait donc dposer des mdicaments ou des gnes dans une rgion prcise de lorganisme.
Mieux encore : une quipe du fameux MIT (Institut de Technologie du Massachusetts) a conu une
capsule capable de dlivrer plusieurs dizaines de
mdicaments diffrents, simultanment ou les uns
aprs les autres. Chacun est plac dans un minuscule rservoir dont louverture est commande par
une micropuce informatique. Le mdicament contenu
dans chaque rservoir est libr par dissolution lectrochimique dune fine membrane anodique faisant
office de couvercle. Cette membrane est en or, mtal facile dposer, rsistant la corrosion et biocompatible. Lorsque lon applique un courant lectrique dans la solution saline utilise comme milieu
dexprience, cette membrane se dissout et le mdicament est libr. Le prototype actuellement test
a la forme dun carr de 17 mm de ct, et il est trs
mince. Ses concepteurs affirment que sa taille pourrait tre encore rduite et envisagent dy placer des
traitements aussi varis que de linsuline, des hormones, des anticancreux, ou encore des antalgiques.
Si ces travaux dbouchent, avaler une telle capsule
quivaudra se promener en permanence avec son
armoire pharmacie. La solution idale pour les patients polymdicaments !

Anne Jeanblanc
(1) Pour linstant du moins. Utilisant le principe de la
sonophorse inverse, des chercheurs du MIT dirigs par
Kost et Langer (Nature Medicine, mars 2000) sont parvenus mesurer la glycmie chez sept diabtiques laide
dune sonde ultrasons. Celle-ci accrot la permabilit
cutane, permettant laspiration de liquide interstitiel dans
lequel la glycmie est mesure. Dautres substances pourraient bientt faire lobjet de telles mesures.
A.I.M. - 2000 - N 63