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Papel de la
broncodilatacin dual
en el manejo de la EPOC
Ponencia
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Esta publicacin recoge de una manera fiel y honesta la informacin aportada por Peter John Barnes en el acto
cientfico Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC, y cuyos contenidos se reproducen respetando los derechos de propiedad intelectual sobre Peter Jonh Barnes. Los contenidos pueden no coincidir necesariamente con la documentacin cientfica o ficha tcnica correspondiente aprobada por las autoridades sanitarias
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Papel de la
broncodilatacin dual
en el manejo de la EPOC
Peter John Barnes
FMS. National Heart & Lung Institute
Imperial College. London
Presentacin
El profesor Barnes comenz su intervencin
agradeciendo la presencia de todos los asistentes,
neumlogos y otros especialistas implicados en la
atencin al paciente con EPOC, as como a Laboratorios Ferrer por la organizacin de la reunin
cientfica. El ponente avanz que centrara su ponencia en el papel de la broncodilatacin dual en
el manejo de la EPOC.
Introduccin
El Dr. Barnes introdujo la conferencia mostrando imgenes del pulmn perifrico de un paciente con EPOC en comparacin con los pacientes
normales. La diferencia ms sorprendente es que
la va area est estrechada (reducida), distorsionada y engrosada, debido a la fibrosis, que es
progresiva y que es una consecuencia de la inflamacin, lo que ejemplific mostrando la imagen
de una obstruccin fija: Es una cicatriz, algo totalmente irreversible, concluy.
Siguiendo con la explicacin de la EPOC, y
entrando en la comparacin con el asma, mostr otra alteracin tambin irreversible: la destruccin de la pared alveolar, que afecta a las
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continu el experto. La solucin, segn expuso, pasa por relajar las vas areas pequeas con
broncodilatadores de accin prolongada, pudiendo escoger entre los LAMA long-acting
muscarinic antagonists (bromuro de tiotropio,
glicopirronio) y los LABA long-acting beta-agonists (salmeterol o formoterol, que se administran 2 veces al da, o indacaterol, que se administra 1 vez al da).
Peter Barnes explic a los asistentes que aos
atrs, junto con el Dr. Hansel, hicieron un estudio
[1] en el que colocaron glicopirronio que llevaba con nosotros desde la dcada de 1960 y que
utilizaban los anestesistas para secar las secreciones salivales durante la anestesia general, segn
sus palabras en un nebulizador. Lo administraron a pacientes porque haban visto in vitro que
el glicopirronio estaba asociado a los receptores
muscarnicos en el pulmn humano, y realizaron
un estudio clnico por medio del cual comprobaron que tena una duracin de accin muy prolongada, igual que tiotropio.
Los resultados fueron presentados al Departamento de Innovaciones del Imperial College, que
trabaja en patentes, pero la respuesta a Barnes y
Funcionamiento
de los anticolinrgicos en EPOC
El profesor Barnes expuso los argumentos necesarios para entender el control colinrgico de
la va area. El nervio vago llega a la va area y
establece un relevo en los ganglios. Las fibras posganglionares van a las glndulas submucosas, a la
va area, y liberan acetilcolina en los receptores
muscarnicos. Esto lleva a secrecin de moco y a
broncoconstriccin.
Sabemos que en las vas areas hay muchos
receptores muscarnicos porque hemos medido la distribucin de estos receptores en las vas
areas humanas, argument y una gran densidad de nervios colinrgicos que regulan estos
receptores, lo que lleva a broncoconstriccin. Sin
Acetilcolina
La acetilcolina est producida por distintos
tipos de clulas, adems de por los nervios colinrgicos. Por ejemplo, las clulas epiteliales de
las vas areas contienen toda la maquinaria necesaria para la produccin y liberacin de acetilcolina. La enzima clave para sintetizarla, la colina
acetiltransferasa, se expresa tanto en las clulas
epiteliales de la va area humana como en las
clulas inflamatorias neutrfilos, macrfagos y
clulas T, y tambin pueden producir y liberar
acetilcolina [2].
Paralelamente, en la periferia de la va area
hay cierto tono colinrgico que no proviene de
los nervios, sino de mecanismos no neuronales.
El profesor Barnes asegur que cuando se administra un LAMA, lo nico que hace es bloquear la
acetilcolina endgena, sin ningn otro efecto. En
su opinin, esto es algo que ocurre en las vas
areas grandes, con el bloqueo de la acetilcolina
que proviene del sistema nervioso, y en las vas
areas pequeas, a partir de sitios extraneuronales. Por esta razn, utilizamos frmacos de accin
prolongada para atacar sobre todo a los receptores M3, que son el principal receptor muscarnico
en el msculo liso de las vas areas.
Existen 5 tipos de receptores muscarnicos, de
los que tres se encuentran en las vas areas humanas. El nervio preganglinico libera acetilcolina a los ganglios parasimpticos de la va area y
la acetilcolina activa los receptores nicotnicos,
que son canales inicos que disparan el nervio
posganglionar para liberar acetilcolina, que interacta con los receptores M3 (presentes en las
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Segn Barnes, tericamente esto est contrarrestado por los receptores M2, que inhiben la
activacin de esta adenociclasa. Por ejemplo, si
aadimos un agonista colinrgico, como el carbachol, veremos que se contrae la va area, aumenta el porcentaje de cierre y luego se cierra
completamente, al 100%. Pero si administramos
el mismo carbachol en presencia de tiotropio,
veremos que detiene el efecto contrctil y evita
el cierre.
Tono colinrgico
Todos los humanos generamos liberacin tnica de acetilcolina en las terminaciones nerviosas
(tono colinrgico). Pero en el paciente con EPOC,
este tono colinrgico puede estar aumentado,
por lo que tiene un gran efecto sobre la resistencia de las vas areas. Podemos eliminar el tono
colinrgico administrando anticolinrgicos que
bloquean los receptores M3 en estas clulas musculares, afirm el ponente, e incluso en la gente
sana o normal, si administramos anticolinrgicos
veremos que la resistencia de las vas areas disminuye. En la EPOC esto tiene un gran efecto, se
consigue una gran reduccin de la resistencia.
Lo que es sumamente importante es que los
agonistas beta-2 tienen exactamente el mismo
efecto broncodilatador que los antiLo que es sumamente
colinrgicos en los
importante es que los
pacientes con EPOC.
agonistas beta-2 tienen
El ponente quiso dar
exactamente el mismo
efecto broncodilatador
importancia a esta
que los anticolinrgicos en
sentencia explicando
los pacientes con EPOC
que esto es totalmente distinto de la
situacin en el asma, en que los agonistas beta-2
tienen mayores efectos broncodilatadores que los
anticolinrgicos, porque en el asma hay muchos
broncoconstrictores: mediadores que provienen
principalmente de los mastocitos (como la esta-
Estudios
Despus de llegar a esta conclusin, el Dr. Barnes se remont a los estudios realizados sobre
distintos aspectos de la broncodilatacin en los
ltimos aos. Repas los aspectos ms importantes y que han resultado novedosos cientficamente. Se refiri a los estudios GOLD, cuando se
consideraba si se tena que recomendar primero
un LABA o un LAMA y se decidi que eran igual
de eficaces. Pero esto era porque se public un
artculo patrocinado por Boehringer que demostr que tiotropio era mejor. Despus, otro estudio
patrocinado por GSK demostr que salmeterol
era mejor. Ms tarde, hubo 7 ensayos que comparaban salmeterol y tiotropio y los 5 patrocinados
por GSK demostraban que tiotropio era mejor
que salmeterol. Y no se publicaron, explic.
as
administran 1 vez al da, lo que tambin confirma que tiotropio tiene el mismo efecto que glicopirronio. Pero si los combinamos, vemos un
aumento en el FEV1 que es significativamente superior a indacaterol o glicopirronio por s solos.
Esto es importante, porque significa que tenemos
broncodilatacin adicional en la prctica clnica,
afirm Barnes. Esta broncodilatacin adicional
se tendra que traducir en un incremento de los
sntomas, pero el ponente explic que el estudio mostraba una reduccin de ellos, aunque con
una diferencia menor de la que se podra haber
esperado en cuanto al FEV1. Lo cual es curioso,
sentenci.
Present tambin otro estudio [9] que calific de algo ms convincente, porque demuestra
que, si hay disnea, la combinacin de indacaterol
y glicopirronio, aqu llamado QVA149, duplica el
beneficio de tiotropio por s solo. Esta broncodilatacin adicional se traduce en una reduccin de
sntomas, que se mantiene tras un tratamiento de
varias semanas de duracin.
Por qu los
broncodilatadores duales
son mejores que los
broncodilatadores nicos?
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ministra un LABA para bloquear esa va, estamos
quitando el bloqueo para mejorar la broncodilatacin. Por lo tanto, existe esta interaccin entre
la sealizacin colinrgica y adrenrgica, por lo
que el tiotropio (el LAMA) bloquea la va de sealizacin, y la va de los beta-agonistas genera
una protena que inhibe la protena G, que se une
al receptor 3.
As pues, no solo est inhibiendo la va colinrgica sino a la inversa, produciendo una inhibicin
de doble va, que es el efecto del regulador de la
protena, por lo que, segn argument el ponente, existe esta mejor respuesta.
Otra teora, segn el Dr. Barnes, es que puede
haber interacciones fuera de la va de sealizacin intercelular. El nervio colinrgico liberara la
acetilcolina que da lugar a la broncoconstriccin
por medio de tres receptores en el msculo, que
se bloqueara a travs del LAMA y sera invertido
por el LABA, que es un agonista funcional.
Broncodilatacin dual
Antes de continuar, el Dr. Barnes quiso lanzar
una pregunta al aire sobre el papel de los esteroides en la broncodilatacin. La respuesta: Los
broncodilatadores seran mejores que la combinacin de LABA con esteroides si estos ltimos no
tuvieran ningn efecto. Para ampliar la informacin sobre este aspecto,
el ponente se remiti al
Los broncodilatadores
estudio ILLUMINATE [11],
seran mejores que la
que compara Seretide
combinacin de LABA
(salmeterol + fluticasocon esteroides si estos
ltimos no tuvieran
na) con la combinacin
ningn efecto
indacaterol y glicopirronio, donde se demuestra la mejora en la FEV1 y un mayor efecto con
el broncodilatador combinado, a diferencia del
Seretide.
ciones sino que reducimos las fuerzas mecnicas que dan lugar
a cambios estructurales como la fibrosis,
que son importantes,
al menos en la progresin temprana de
la enfermedad.
Los broncodilatadores en
combinacin sern la
terapia clave para la EPOC
en el futuro prximo, hasta
que descubramos otras
terapias ms efectivas
que puedan dirigirse a las
patologas subyacentes
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Bibliografa
1. Hansel TT et al. Glycopirrolate causes prolonged bronchoprotection and bronchodilatation in patients with asthma. Chest 2005. 128(4).
2. Wessler I, Kirkpatrick CJ. Acetylcholine beyond neurons:
the non-neuronal cholinergic system in humans. Br J Pharmacol. 2008 Aug;154(8).
3. Vogelmeier C et al. Tiotropium versus Salmeterol for the
Prevention of Exacerbations of COPD. N Eng J Med 2011.
4. Kornmann O et al, Once-daily indacaterol vs twice-daily
salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison.
European Respiratory Journal 2011.
5. Sturton G et al. Pharmacological Characterization of Indacaterol, a Novel Once Daily Inhaled 2 Adrenoceptor
Agonist, on Small Airways in Human and Rat Precision-Cut
Lung Slices. J Pharmacol Exp Ther 2008: 324:270-5.
6. van Noord J et al. Comparison of tiotropium once daily,
formoterol twice daily and both combined once daily in
patients with COPD. Eur Respir J 2005;26(2):214-22.
7. van Noord JA, Buhl R, Laforce C, et al. QVA149 demonstrates superior bronchodilation compared with indacaterol
or placebo in patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Thorax 2010; 65: 1086-91.
8. Bateman E et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus
single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir
J 2013;42(6):1484-1494
9. Mahler et al. Eur Respir J 2014.
10. Wedzicha W et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator
QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium
(SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study.
Lancet Respir 2013:1(3)199-209.
11. Vogelmeier C et al. Efficacy and safety of once-daily
QVA149 compared with twice-daily salmeterolfluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease
(ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group
study. Lancet Respir 2013:1(1)51-60.
acontecimientos adversos de indacaterol (ver seccin 4.4). Precaucin necesaria con el uso concomitante Tratamiento hipocalimico La administracin concomitante de tratamiento hipocalimico con derivados de la metilxantina, corticoides o diurticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto
hipocalimico de los agonistas beta2-adrenrgicos, por lo tanto se debe utilizar
con precaucin (ver seccin 4.4). Para tener en cuenta con el uso concomitante
Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibicin de los
agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoprotena
P (P-gp) aumenta hasta dos veces la exposicin sistmica del frmaco. La magnitud de la exposicin aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la
seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con indacaterol en los ensayos clnicos de hasta un ao de duracin y utilizando dosis de
hasta el doble de la dosis mxima recomendada de indacaterol. Cimetidina u
otros inhibidores del transportador de cationes orgnicos En un ensayo clnico
en voluntarios sanos, la cimetidina, un inhibidor del transportador de cationes
orgnicos, la cual se cree que contribuye a la excrecin renal del glicopirronio,
increment la exposicin total (AUC) a glicopirronio en un 22% y disminuy el
aclaramiento renal en un 23%. En base a la magnitud de estos cambios, no se
espera una interaccin de los frmacos clnicamente relevante cuando el glicopirronio se administra conjuntamente con cimetidina u otros inhibidores del
transportador de cationes orgnicos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo No existen datos sobre la utilizacin de Xoterna Breezhaler en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales
directos ni indirectos en trminos de toxicidad para la reproduccin a una exposicin clnicamente relevante (ver seccin 5.3). El indacaterol puede inhibir el
parto debido al efecto relajante sobre el msculo liso uterino. Por lo tanto, Xoterna Breezhaler debe utilizarse nicamente durante el embarazo si el beneficio
esperado para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia Se
desconoce si indacaterol, glicopirronio y sus metabolitos se excretan en la leche
materna. Los datos farmacocinticos/toxicolgicos disponibles muestran que
indacaterol, glicopirronio y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas
lactantes. nicamente se debe considerar el uso de Xoterna Breezhaler por
mujeres en periodo de lactancia, si el beneficio esperado para la mujer es mayor
que cualquier posible riesgo para el lactante (ver seccin 5.3). Fertilidad Los
estudios de reproduccin y otros datos en animales no indican ningn problema
con respecto a la fertilidad en machos o hembras. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas La influencia de este medicamento
sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o insignificante. Sin
embargo, la aparicin de mareo puede influir sobre la capacidad para conducir
y utilizar mquinas (ver seccin 4.8). 4.8 Reacciones adversas La presentacin del perfil de seguridad est basada en la experiencia con Xoterna Breezhaler y los componentes individuales. Resumen del perfil de seguridad La experiencia de seguridad con Xoterna Breezhaler comprende hasta 15 meses de
exposicin a la dosis teraputica recomendada. Xoterna Breezhaler mostr un
perfil de reacciones adversas similar a los componentes individuales. Como
contiene indacaterol y glicopirronio, se puede esperar en la combinacin, el tipo
y gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de estos componentes. El perfil de seguridad se caracteriza por los sntomas beta-adrenrgicos y anticolinrgicos tpicos relacionados con los componentes individuales de
la combinacin. Otras reacciones adversas ms frecuentes relacionadas con el
producto (notificadas en al menos el 3% de los pacientes para Xoterna Breezhaler y tambin superior a placebo) fueron tos y dolor orofarngeo (incluyendo
irritacin de garganta). Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas
notificadas durante los seis primeros meses de dos ensayos clnicos pivotales
de Fase III de 6 y 12 meses de duracin (base de datos central de seguridad de
6 meses) se enumeran segn la clasificacin de rganos del sistema MedDRA.
Dentro de cada clase de rganos del sistema, las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, incluyendo primero las ms frecuentes. Dentro de cada
grupo de frecuencias, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad. Adems, la correspondiente categora de frecuencia para
cada reaccin adversa se basa en la siguiente convencin: muy frecuentes
(1/10); frecuentes (1/100 a <1/10); poco frecuentes (1/1.000 a <1/100);
raras (1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Reacciones adversas
notificadas en la base de datos central de seguridad de 6 meses. 1 Reacciones adversas. Infecciones e infestaciones. Infeccin de las vas respiratorias altas2. Muy frecuente. Rinofaringitis2. Frecuente. Infeccin del tracto urinario2. Frecuente. Sinusitis2. Frecuente. Rinitis2. Frecuente. Trastornos del
sistema inmunolgico. Hipersensibilidad2. Poco frecuente. Trastornos del
metabolismo y de la nutricin. Diabetes mellitus e hiperglucemia2. Poco frecuente. Trastornos psiquitricos. Poco frecuente. Insomnio2. Poco frecuente.
Trastornos del sistema nervioso. Mareo2. Frecuente. Cefalea2. Frecuente.
Bibliografa: 1. Ficha tcnica Xoterna Breezhaler.