Les Anomalies Génétiques

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement
Anomalies chromosomiques : gnralits
Anne Universitaire 2010-2011
DEFINITIONS (1)
Anomalies
Chromosomiques
en Pathologie Humaine :
Gnralits
Anomalies constitutionnelles et acquises

- constitutionnelle prsente la naissance;
accident avant la fcondation ( gamtes) ou dans
les premires divisions du zygote.
Ex. : trisomie 21
- acquise anomalie somatique qui apparat
secondairement durant la vie. Acquis par rapport
au caryotype constitutionnelle.
constitutionnelle En gnral lie
un processus de transformation maligne et limit
lorgane concern.
Ex. : t(9;22) de la leucmie mylode chronique
DEFINITIONS (2)
Anomalies constitutionnelles homognes ou en
mosaques :
- homogne anomalie prsente dans toutes les
cellules examines (dun individu ou dun tissus)
- en mosaque prsence de plusieurs populations
cellulaires dans un tissus ou chez un individu issu
d zygote unique
dun
i
Ex. : caryotype lymphocytaire : 46,XX
caryotype sur fibroblaste : 47,XX,+21
Ex. : caryotype lymphocytaire : mos 47,XXX / 46,XX
G.LEFORT
(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)
Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

Cas particulier : chimre

Fusion post-zygotique de deux zygotes en un seul
embryon : chimre ttragamtique
Diffrent du chimrism sanguin :
DEFINITIONS (3)
thrapeutique : chimrism par greffe de cellules

hmatopoietics
(ex. greffe allogne dans les leucmies)
Anomalies chromosomiques quilibres ou

dsquilibres: dfinition relative au caryotype classique
- quilibre pas de perte ni de gain de matriel
gntique ( apparemment quilibre au
caryotype classique)
- dsquilibre perte ou gain de matriel
gntique (visible au caryotype classique) qui
constitue une monosomie et/ou trisomie pour les
rgions concernes
DEFINITIONS (4)
ANOMALIE DE NOMBRE (1)
change de cellules sanguines entre deux jumeaux par

des anastomoses vasculaires placentaires
( ex.transfuseurs-transfuss)
chimrism transplacentaire
p
par
p transfert de cellules
maternelles et ftales (ex. microchimerism des cellules
ftales dans le sang maternel)
ANEUPLOIDIE ET POLYPLOIDIE
Anomalies de nombre et de structure
- de nombre nombre de chromosomes
diffrents de 46 (dans lespce humaine)
- de structure anomalie qui modifie la
structure dun ou pplusieurs chromosomes
G.LEFORT
No. Haplode n=23 (gamtes)

No. Diplode 2n=46 (somatique)
Aneuplodie 2n +/- 1,2,3
ex. 2n
2n+1=47
1 47 trisomie
ex. 2n-1=45 monosomie
ex. 2n+2=48 ttrasomie
Polyplodie
3n=69 triplodie
4n=92 ttraplodie

ANEUPLOIDIE (1)
ANEUPLOIDIE (2)
Les aneuplodies sont dues des accidents de la

sgrgation pendant la miose ou mitose.
mitose
Aneuplodie homogne : accident de sgrgation en

miose I ou II. Toutes ne sont pas compatibles avec la
survie :
Toutes ne sont pas compatibles avec la survie.
Les accidents responsables des monosomies et trisomies

sont galement frquents.
frquents
Pour monosomies : pression slective ds aprs conception
Pour trisomies : survie dpend de la taille et du contenu
gntique des chromosomes impliqus
Autosomes :
trisomies 13, 18, 21 : compatibles

monosomie : non compatible
G
Gonosomes
: trisomies
i
i X et Y : compatibles
ibl
monosomie X : compatible
ttra et pentasomies X et Y : compatibles
Principales tapes de la miose
ANEUPLOIDIE (3)
Aneuplodie en mosaque (non homogne) : accident
de sgrgation lors des mitoses post-zygotiques
( ou parfois accident miotique suivi dun
sauvetage zygotique mitotique).
Autosomes : - trisomies en mosaques 8,9,20,22, sont
compatibles avec la survie (en plus des 21,13,18)
- monosomie : non compatible
Gonosomes : - trisomies, ttrasomies, pentasomies X et
Y sont compatibles avec la survie
- monosomie : compatible pour X
Linactivation du chromosome X et le faible contenu
gntique du chromosome Y jouent un rle dans la
survie des aneuplodies des gonosomes
G.LEFORT

ANEUPLOIDIE (homogne)
MEIOSE et NON DISJONCTION MEIOTIQUE
MEIOSE I
ANEUPLOIDIE (mosaque)
MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (1)
MEIOSE II
46
47
45
G.LEFORT
Origines des trisomies

POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (1)
POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (2)
3n=69 chromosomes
Prsence dun complment haplode en plus
En gnral : accident de la fcondation
Parfois : accident de la gamtogense
Slection naturelle : +++
- 15% des anomalies chromosomiques des
avortements du 1er trimestre
- rares 3n en diagnostic prnatal
- 3n exceptionnel la naissance
2 types :
- digynie : n pat +2n mat
- diandrie : n mat+2n pat
Phnotype variable selon lorigine maternelle
ou paternelle du lot supplmentaire.
Rle de lempreinte parentale
ISCN : 69,XXX ou 69,XXY ou 69,XYY
POLYPLOIDIE : DIANDRIE
POLYPLOIDIE : DIGYNIE
Fcondation ddun
un uf n par deux spzodes n + n
Plus rarement : fcondation dun uf par un
spermatozode diplode 2n
69,XYY ou 69,XXY ou 69,XXX
Phnotype : placenta hypertrophique et
multikystique
ltik ti
Rle du gnome paternel dans le dveloppement
du placenta
G.LEFORT
Fcondation ddun
un uf diplode 2n par un
spermatozode n
Fcondation dun uf n ayant retenu son globule
polaire n par un spermatozode n
Pas de rle de lge maternel
69,XXX ou 69,XXY
Phnotype : retard de croissance svre ; placenta
hypotrophique
Rle du gnome maternel dans le dveloppement
embryonnaire prcoce

Les 3 principales voies de la triplodie

POLYPLOIDIE : TETRAPLOIDIE
4n=92 chromosomes
Endomitose : duplication de lADN non suivie
dune division cellulaire cytoplasmique
Non viable
G.LEFORT
ANOMALIE DE STRUCTURE (1)

Cassure(s) de lADN suivie dune rparation
anormale (change, perte, inversion,) qui
produit un recollement anormal (translocation,
dltion, inversion,)
Alatoire mais il existe certaines rgions
prfrentielles (anomalies rcurrentes)
Equilibre ou dsquilibre
Un,
U 2 ou plusieurs
l i
chromosomes
h
(
(remaniements
i
t
chromosomiques complexes)
Familial (anomalie quilibre) ou de novo (le
plus souvent pendant la miose masculine)


UN SEUL CHROMOSOME
Dltion (del)
Inversion (inv)
Duplication (dup)
Isochromosome (i)
Anneau (r pour ring )

DELETION
Une dltion rsulte dune cassure chromosomique avec
perte du segment distal ( dltion terminale ) ou de deux
cassures sur un mme bras avec perte du segment
intercalaire ( dltion interstitielle ou intercalaire ).
Une dltion est une anomalie chromosomique
dsquilibre qui entrane une monosomie partielle.
La dltion est le plus souvent de novo cest--dire,
absente chez le parent, et se produit au moment de la
miose chez lun des parents.
Nomenclature ISCN : del(5)(q14q34).
G.LEFORT


INVERSION
Une inversion rsulte de deux cassures sur un mme
chromosome suivies de recollement aprs inversion du
segment intermdiaire.
intermdiaire
Linversion est paracentrique si les points de cassure sont
localiss sur un mme bras chromosomique.
Linversion est pricentrique si les points de cassure sont
localiss de part et ddautre
autre du centromre.
centromre
Linversion est une anomalie quilibre mais entraine des
difficults dappariement la miose.
Nomenclature ISCN : inv(3)(p13p21) ou (p13q21)
1
1
Inversion paracentrique
G.LEFORT
2
3
4
5
6
1
2
5
4
3
6
1
1
3 4
2 3 45 5 6
2
6
Boucle dinversion
au cours de la miose
Gamte
normal porteur
de linversion
quilibre
1
2
5
4
3
6
3
4
5
6
Gamte normal
1
1
3 4
2 3 45 5 6
2
Crossing-over en dehors
de la boucle dinversion

1
2
1
2
3
4
5
6
5
4
3
6
4
3
1 2 3 45 5 6
1
2
6
Boucle dinversion
1
2
3
4
5
2
1
1
2
1
2
3
4
5
6
5
4
3
6
1
3
4
4
1 2 3 5 5 6
1 2
6
Fragment acentrique
3 6
1 Crossing-over lintrieur de
la boucle dinversion
3
4
5
6
5
4
3
6
1
1
B
Boucle
l di
dinversion
i
3 4
4
2 3 5 5 6
1 2
6
Gamte normal porteur

de linversion quilibre
1
2
3
4
5
6
1
2
Gamte normal
BLOCAGE DE LA MEIOSE
3 4
2 3 45 5 6
5 6
Chromosome dicentrique
1
2
4
3
5
6
1
1
Daprs C. Abadie
1
2
3
4
5
6
4
3
5
6
Gamte normal

de lanomalie quilibre
3 4
2 3 4 5 6
5 6
2
Boucle dinversion
Inversion pricentrique
G.LEFORT
1
1
3 4
2 3 4 5 6
2
Crossing-over en dehors
de la boucle dinversion
Daprs C. Abadie

1
2
3
4
5
6
3 4
2 3 4 5 6
5 6
1 2
1
2
4
3
5
6
Boucle dinversion
1
2
3
3
5
6
Fragment acentrique
1
2
3
4
5
6
1
2
4
3
5
6
Chromosome
dicentrique
3
4
1 2 3 4 5 6
5 6
1 2
1
2
3
4
1
2
4
3
5
6
5
6
Gamte normal
BLOCAGE DE LA MEIOSE
Daprs C. Abadie

de linversion quilibre

DUPLICATION
Une duplication se dfinit comme la rptition une ou
plusieurs fois dun segment de chromosome.
Le segment dupliqu peut tre :
- dans la mme orientation que le segment dorigine
cest une duplication directe (en tandem),
- invers 180 par rapport au segment d origine
cest une duplication indirecte ( en miroir ).
Une duplication est une anomalie chromosomique
dsquilibre.
Nomenclature ISCN : dup(2)(p14p23) ; dup(8)(p23p21)
G.LEFORT
3 4
2 3 4 5 6
5 6
1 2
Boucle dinversion
1
2
4
4
5
6
3 4
3
1 2
4 5
5
1
2
6
6
Daprs C. Abadie


ISOCHROMOSOME
Un isochromosome est un chromosome anormal form de
deux bras longs ou de deux bras courts dun mme
chromosome avec perte de llautre
autre bras.
bras
Il peut avoir un centromre (monocentrique) ou deux
centromres (dicentrique ) selon le mcanisme de sa
formation
Un isochromosome est une anomalie chromosomique
dsquilibre.
Nomenclature ISCN : i(X)(p10) ou i(X)(q10).
Exemple dun isochromosome du chr. 5p (mosaque)
i(X)(q10)
G.LEFORT


CHROMOSOME EN ANNEAU
Un chromosome en anneau rsulte dune cassure chaque
extrmit dun chromosome suivie par un recollement avec perte
des segments distaux.
Un anneau est une anomalie dsquilibre, le plus souvent de
novo.
Un anneau est une structure instable en mitose et lors de la
gamtogense.
Nomenclature ISCN : r(16)(p13q22)
ANOMALIE DE STRUCTURE
(8)
Portant sur deux ou plusieurs chromosomes :
Translocations rciproques
Translocations Robertsoniennes
G.LEFORT


Surtout les translocations quilibres
Frquence globale de ~1/500-1/600 c..d. un couple
sur 250
250-300
300
Impliquent le plus souvent deux chromosomes mais
parfois plus complexes
Consquence : risque variable de dsquilibre pour
la descendance +++ conseil gntique
Dpistage
p g :
- enfant avec association RM + syndrome
polymalformatif, reconnaissable ou non (ex. : T21)
- avortements rptition
- hypofertilit ou strilit masculine

TRANSLOCATION RECIPROQUE (1)
Les translocations rciproques se caractrisent par deux
cassures sur deux chromosomes diffrents et
recollement aprs change des segments distaux.
Peuvent impliquer nimporte quel chromosome
Dans la majorit des cas, une translocation rciproque
est apparemment quilibre et le phnotype de
lindividu porteur est normal.
Elles
Ell sontt transmises
t
i ou de
d novo
Parfois
phnotype
anormal
et
translocation
apparemment quilibre : possibilit de dltion ou
duplication au niveau du point de cassure, cassure dans
un gne de structure, effet de position,

La frquence des translocations rciproques est de
1/1200 dans la population gnrale cest--dire
concerne 1/600 couple.
Nomenclature ISCN: t(2;6)(p13;q32) : t suivi des
2 chromosomes impliqus spars par ; et ( ) suivi
des points de cassures spars par ; et ( ).
G.LEFORT
TRANSLOCATION RECIPROQUE


Les translocations rciproques sont responsables
d
danomalie
li de
d la
l reproduction
d ti
car les
l
t
translocations
l ti
empchent le droulement normal de la miose.
Les translocations rciproques peuvent tre responsables
de strilit, dinterruptions de grossesse spontanes
rptes ou de la naissance dun enfant polymalform.
Au moment de la miose, lors de lappariement des
chromosomes, les chromosomes transloqus vont former
un ttravalent ce qui entrane des difficults de sgrgation.
SEGREGATION DUNE TRANSLOCATION RECIPROQUE
La sgrgation miotique ddune

une translocation rciproque
peut se faire de diffrentes manires.
La sgrgation alterne produit un gamte normal et un

gamte porteur des 2 chromosomes remanis par la
t
translocation.
l ti
A fcondation,
Aprs
f d ti
on aboutit
b tit un embryon
b
normal, avec un caryotype normal ou porteur de la
translocation.
G.LEFORT
La sgrgation adjacente 1 aboutit un gamte porteur dun

chromosome normal dune paire transloque et un
chromosome anormal de lautre paire transloque. Aprs
fcondation de ce gamte, on a une duplication partielle et
une dltion partielle. Lenfant natre est porteur dune
translocation dsquilibre et prsente des anomalies.
Exemple : t(2;6)(p13;q21)
Sgrgation adjacente 1 :
2 transloqu et 6 normal /
6 transloqu et 2 normal.


CONSEIL GENETIQUE
La sgrgation adjacente 2 aboutit un gamte porteur

dun chromosome remani dune paire transloque et un
chromosome homologue normal. Aprs fcondation de ce
gamte, on a une duplication partielle et une dltion
partielle. Lenfant natre est porteur dune translocation
dsquilibre et prsente des anomalies.
Slection naturelle ppostzygotique

yg q ppar avortement
spontan.
Risque davortement spontan : fonction de la
taille des morceaux et des chromosomes concerns
= un lment important du conseil gntique et de
lindication et du mode du diagnostic prnatal.
Serveur HC Forum : apprcie partir du
diagramme du pachytne de la translocation le
risque de dsquilibre terme.
Exemple : t(2;6)(p13;q21)
Sgrgation adjacente 2 : 2 transloqu et 2 normal /
6 transloqu et 6 normal.
DONNEES HCForum
G.LEFORT

q11.1
G.LEFORT
q21.2

G.LEFORT


TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (1)
Une translocation Robertsonienne se dfinit comme la
fusion centrique (prs du centromre) de 2 chromosomes
acrocentriques (13,14,15,21,22).
La translocation porte les 2 bras longs des chromosomes
impliqus (squences codantes) avec la perte dune partie
des bras courts (htrochromatine, ADN satellites).
Lindividu
porteur
de
la
translocation
est
phnotypiquement normal car il ny a pas de perte de
matriel gntique.
G.LEFORT

Translocation robertsonienne
Fusion de 2 chr. acrocentriques
13
14 +++
21 +++
15
22
Groupe D
Groupe G

Un caryotype avec une translocation Robertsonienne
quilibre a 45 chromosomes: 45,XX,der(14;21)(q10;q10)
Un caryotype avec une translocation Robertsonienne
dsquilibre a 46 chromosomes : trisomie 46
chromosomes.
Risque pour la descendance : risque dune trisomie par
malsgrgation miotique du chromosome transloqu.
Le gamte sera porteur du chromosome transloqu,
(exemple:der(14;21)) et dun chromosome 21. Aprs
fcondation, on aura un embryon avec une trisomie 21 et
46 chromosomes. De mme, il y a risque dune trisomie 13
secondaire une translocation der(13;14).
G.LEFORT


CONSEIL GENETIQUE
Conseil gntique : dpend des chromosomes
impliqus et du parent porteur.
EXEMPLES:
45,XX,der(14;21)mat = risque T21 ~15%
45,XY,der(14;21)pat = risque T21~ 2%
45,XY,der(13;14)mat/pat = risque T13~1-2%
45,XX,der(13;13) = risque T13 100% !! car
translocation entre chromosomes homologues
t(14;21)
Normal
G.LEFORT
Normal
T21
Ltal
Ltal
Ltal


Chromosomes surnumraires
Insertion
Remaniements chromosomiques complexes
au moins 3 cassures impliquant au moins 3
chromosomes
Nocentromeres
G.LEFORT

BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS
CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(1)
Rptitions segmentaires ou duplicons ou
py Repeats):
p
)
LCR ( Low Copy
blocs dADN (1 400 kb)

prsents en plusieurs copies dans le gnome
constituent 5% du gnome humain
homologie de squence trs leve ( > 95% )
distribution ingale dans le gnome
nombreux dans rgions pricentromriques et
subtlomriques
Duplications et dltions complmentaires
I
Inversions
i
G.LEFORT
BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS

CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(2)
Forte homologie de squence des duplicons favorise
la recombinaison homologue non-alllique
non alllique
(NAHR):
- entraine un remaniement (duplication, dltion,
inversion, ) des segments gnomiques au niveau
des duplicons
- explique
p q la rcurrence des
dsordres gnomiques:
certaines maladies mendliennes,

syndromes de gnes contigus,
remaniements intrachromosomiques.
Dltion et ring
T
Translocations
l
ti
A.
Recombinaison entre rptitions non-allliques directes sur chr. homologues
B.
Recombinaison entre rptitions non-allliques directes sur chromatides surs
C.
Recombinaison entres rptitions directes en diffrents sites au sein dune

mme chromatide
D.
Recombinaison entre rptitions inverses au sein dune mme chromatide
E.
Recombinaison entre chromosomes non homologues

Exemples de dsordres
gnomiques
Syndromes de gnes contigus et

dsordres gnomiques(1)
Les syndromes de gnes contigus : dosage gnique anormal
I - Structurel : microdltion/duplication chromosomiques
II - Fonctionnel : disomie uniparentale
I - Microremaniements chromosomiques
De petite taille (<3 Mb)
yp q
rcurrents : diagnostic
g
Remaniements cryptiques
exceptionnel par cytogntique classique ( limite de
rsolution pour 400-550 bandes : 3-5Mb)
Permet de rattacher une microanomalie chromosomique
un syndrome clinique connu
Syndromes de gnes contigus et dsordres

gnomiques microdltionnels(2)
Le diagnostic des microremaniements
chromosomiques se fait par cytogntique
molculaire:
FISH avec sonde oriente si clinique vocatrice
Ex.: dltion 22q11.2 (syndrome de Di George)
Ex.: dltion 7q11.23 (syndrome de Williams)
Ex.: dltion 15q11-q12 (syndrome Prader-Willi et
Angelman)
puces ADN ( tude globale du gnome)
G.LEFORT

Syndromes de gnes contigus et disomie

uniparentale(3)
Dosage gnique anormal
I - Structurel : microdltion/duplication
II - Fonctionnel : disomie uniparentale

p
II - Disomie uniparentale et empreinte parentale
En gnral : contribution bi-parentale des

chromosomes de chaque paire (un chromosome de la
mre et un chromosome du pre)
Exceptionnellement les deux chromosomes dune paire
proviennent
i
t dun
d mme
parentt non contribution

t ib ti de
d
lautre parent = disomie uniparentale
Souvent pas de consquences
Parfois rvlation dune maladie rcessive ou
pathologie si des gnes sont soumis empreinte
Situations chromosomiques et
Disomie Uniparentale
Certains
anomalies
chromosomiques
constituent des situations risque de
disomie uniparentale
Mosaques chromosomiques,
Translocation Robertsoniennes,
Petits chromosomes surnumraires.
Exemple : translocation Robertsonienne 14;21
G.LEFORT

Exemples de dsordres
gnomiques
Polymorphismes chromosomiques
Ne pas confondre avec une anomalie
Sans consquence phnotypique reconnue
Transmission familiale comme un trait autosomique
dominant
Pas denqute chromosomique familiale
Exemple:
Inversion pericentrique du chromosome 9 : chez 1% de la
population
Longueur
L
du
d bras
b long
l
du
d chromosome
h
Y
Longueur et morphologie des bras courts des chromosomes
acrocentriques
Taille de constriction secondaire des chromosomes 1,9,16,
1qh+
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ET
SELECTION NATURELLE
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
INCIDENCE
~ 20% ovocytes aneuplodes (% variable avec llge

ge
maternel)
~ 10% spermatozodes
~ 30% des conceptions
~ 50% des embryons Jour 3 (mosacisme +++)
~ 10% des
d ftus
f
du
d premier
i trimestre
i
~ 0,4% des nouveaux-ns ont une anomalie chromosomique
dsquilibre (variable en fonction de la rsolution de la
mthode cytogntique)
15-20% des grossesses recenses se terminent par

une fausse couche.
60% des avortements spontans du premier
trimestre ont une anomalie chromosomique..
Lincidence des anomalies chromosomiques la
conception est de 30%.
30%
Lincidence des anomalies chromosomiques la
naissance est de 0,4-1%.
G.LEFORT

Anomalies
chromosomiques
Trisomie 13
Trisomie 16
Trisomie 18
Trisomie 21
Autres
Sexe fminin
Sexe masculin
45,X
47,XXX
47,XXY
47,XYY
Triplodie
Ttraplodie
Autres
Avortements
spontans
Incidence
(% du total)
A terme
Pour 1000
naissances
*
Total
2
15
3
5
25
0,08
1,4
20
0,3
1,1
1,2
1,2
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
A TERME ( Cytogntique classique)
0,15
1,2
Anomalies dsquilibres
1,4
= 1/250
Anomalies de structure quilibres
4,3
TOTAL
8,3 = 1/120
2,5
0,3
0,4
* Hook (1992) et
Jacobs et al. (1992)
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DESEQUILIBREES

ET TRADUCTION CLINIQUE
Autosomes
Retard mental
Dysmorphie
Malformation (s)
Souvent retard de croissance
Cas particulier : traduction clinique

dans les mosaques
Les consquences phnotypiques des anomalies
chromosomiques
h
i
en mosaque
d d t de
dpendent
d
plusieurs facteurs difficiles apprcier au caryotype:
% de cellules anormales
distribution tissulaire des cellules anormales
moment de survenue de lanomalie
Gonosomes
Pas de retard mental
Retard de croissance et malformation (s) seulement
45,X
Parfois strilit
Parfois anomalies du dveloppement
G.LEFORT
15
5
10
AN structure dsquilibres
Chr. Marqueurs surnumraires
Pas de relation directe entre les % tissulaires

apparents et la gravit du phnotype : attention au
pronostic en diagnostic prnatal

DE lANOMALIE CHROMOSOMIQUE
AU PHENOTYPE
Anomalies apparemment quilibres des
autosomes
t
:
Le plus souvent pas de traduction phnotypique mais
risque variable pour la descendance
Parfois traduction clinique
Parmi les mcanismes pouvant expliquer

llapparition
apparition des anomalies du phnotype:
Effet de dosage gnique pour des gnes dosage
sensitif
Cassure dans un gne fonctionnel
Effet de position
Empreinte parentale
Indications du caryotype constitutionnel (1)
Pr-implantatoire
Autoris
A t i en France
F
Actuellement 3 centres Agrs
Indications limites en France :
remaniement chromosomique de structure chez un des
parents (surtout translocations rciproques et
Robertsoniennes)
diagnostic de sexe dans certaines situations prcises
G.LEFORT
Prnatal :
Antcdent chez le couple dun enfant avec une
anomalie chromosomique
Remaniement de structure chez un parent
Signes dappel chographiques +++
Signes dappel biologiques +++ : risque
combin au premier trimestre


Dcs en priode prinatale
Nouveau n :
Mort n
Tableau clinique vocateur dun syndrome connu
(phnotype T21,13,18, syndrome microdltionnel,)
Syndrome
y
dysmorphique
y
p q
Malformation (unique mais surtout multiples)
Dficit neurologique
Ambigut sexuelle

Adultes :
Enqute pour anomalie chromosomique familiale
Antcdents de pertes ftales et/ou malformations
rcurrentes
Parents d un enfant porteur dune anomalie
chromosomique
p
Bilan dinfertilit de couple
Fausses couches spontanes rptition (>3)
Azoospermie ou oligospermie
Amnorrhe primaire ou secondaire
Dons (ovocyte ou sperme)
G.LEFORT

Enfance :
Retard psychomoteur
Retard de croissance
Dysmorphie
Malformations
Surtout : associations de ces signes +++
Adolescence :
Retard de croissance
Retard pubertaire
Hypogonadisme
Anomalies cytogntiques des

hmopathies malignes
Prlvement : mdullaire ou sang blastique pour les
leucmies; ganglionnaire pour les lymphomes
Anomalies :
Acquises : limites aux cellules malignes
Clonales :
2 cellules avec une mme anomalie surnumraire ou
d structure
de
t t
3 cellules avec la perte dun mme chromosome
Primaires ou secondaires
Non-alatoires

Intrt clinique dans la prise en

charge du patient
Diagnostic : anomalies primaires sont un critre de
classement des hmopathies
Ex. chromosome Philadelphie ou Ph : t(9;22)(q34;q11) : affirme le diagnostic de
Leucmie Mylode Chronique (LMC)
Pronostic : la cytogntique apporte un paramtre

pronostic et un lment de choix thrapeutique
Ex. LAL de lenfant : mauvais pronostic si Ph, t(4;11) ou t(1;19)
Ex LAM : bon pronostic si inv(16) ou t(8;21)
Ex.
Suivi : la cytogntique tmoigne de lvolution de la

maladie et lefficacit du traitement
Ex. Mauvais pronostic li lapparition danomalies clonales pendant
lvolution dune LMC (+Ph,+8,iso17,-Y) ou bon pronostic li la
disparition du chromosome Ph
G.LEFORT
Intrt dans la
connaissance de la maladie
Exemple de la LMC
Au niveau molculaire, translocation dune grande
partie du proto-oncogne c-abl situ en 9q34 sur la
rgion du point de cassure BCR en 22q11. La
fusion de abl et la partie 5 de bcr donne un gne
d ffusion
de
i dont
d
lARNm
lARN dde 88,5kb
5kb traduit
d i en
protine chimre avec une activit tyrosine-kinase
augmente. Possibilit thrapeutique par antityrosine kinase.

Les Anomalies Génétiques

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1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement

Anomalies chromosomiques : gnralits

Anne Universitaire 2010-2011

Anomalies constitutionnelles et acquises

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement

Anne Universitaire 2010-2011

Cas particulier : chimre

thrapeutique : chimrism par greffe de cellules

Anomalies chromosomiques quilibres ou

ANOMALIE DE NOMBRE (1)

change de cellules sanguines entre deux jumeaux par

No. Haplode n=23 (gamtes)

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement

Anne Universitaire 2010-2011

ANOMALIE DE NOMBRE (2)

ANOMALIE DE NOMBRE (3)

Les aneuplodies sont dues des accidents de la

Aneuplodie homogne : accident de sgrgation en

Toutes ne sont pas compatibles avec la survie.

Les accidents responsables des monosomies et trisomies

trisomies 13, 18, 21 : compatibles

ANOMALIE DE NOMBRE (4)

Principales tapes de la miose

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement

Anne Universitaire 2010-2011

Origines des trisomies

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement

ANOMALIE DE NOMBRE (5)

ANOMALIE DE NOMBRE (6)

POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (1)

POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (2)

ANOMALIE DE NOMBRE (7)

ANOMALIE DE NOMBRE (8)

Anne Universitaire 2010-2011

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement

Anne Universitaire 2010-2011

Les 3 principales voies de la triplodie

ANOMALIE DE NOMBRE (9)

ANOMALIE DE STRUCTURE (1)

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement

ANOMALIE DE STRUCTURE (2)

Anne Universitaire 2010-2011

ANOMALIE DE STRUCTURE (3)

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement

Anne Universitaire 2010-2011

ANOMALIE DE STRUCTURE (4)

(Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

Facult de Mdecine Montpellier-Nmes

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement