61A

MTROBIOLOG.A

Y PARASITOLOGIA MDICAS

Workshop en papilomavirus, donde se establecieon las baclasificacin por espece (HPB, BpV, CRPV, erc.),
por homologa de sus secuencias. En '1980 Cissmman y zur
Hausen demostraron que el HPV tipo 6 se encontraba en un
tipo de verruga denominado clnicamente como Condiloma
acumnatum y actualmente se ha aceptado al HpV como el
agente etiogico del cncer cervical. La prueba de papanicolaou (Pap) fue establecida por el doctor Ceorgos papanicolaou para diagnosticar el cncer crvico-uterino.

ses para su

Clasificacin
El PV se haba clasificado dentro de la Familia: papovaviridae, gnero: Papllomavirnae. Sin embargo, en el ao l99B
estudios moleculares permtieron al Comit lnternacional de
Taxonoma de Virus, reclasificar al virus en la Familiat papllomaviridae, Cnero: Papillomavirinae La clasificacin de
los tioos virales est basada en la especie de origen y en el
grado de homologia entre secuencas nucleotdicas de regiones especficas (E6, E7 y L1) del genoma viral, de tal manera

que se les refiere como genotipos y no como serotipos. El

anlisis del genoma viral ha mostrado que existen muchas
variantes que implican cambios en la secuencia de aminocidos que pueden producir propiedades biolgicas o inmunognicas nicas, por Io cual se ha dividido a los HpV,s en las
variantes: Europea (prototipo), Asitco-americana (AA), Asitica (A) y dos Africanas (Afl y Af2). En la poblacin mexicana
la variante ms freuente es la AA, la cual tiene un comportamiento ms agresvo (oncognico) respecto al prototipo.

riesgo, cuando presentan la capacidad de inducir

nicamente una neoplasia leve (NlC l); y HpV de
alto riesgo, que puede provocar, adems, una neoplasia de moderada a severa y promover el desarro,
llo de cncer cervicai invasivo.
En la actualidad se han descrito ms de 240 tipos distintos del HPV y se estima que muchos tipos ms quedan por
describirse. En el cuadro 67.2 se ejemplifican los tipos virales
ms comunes asociados a distintos tipos de lesiones.

Caractersticas principales de los virus

Los PV se han identificado en diferentes especies de mamferos en los rdenes: primates: humano, chimpanc, bono-

bo, gorila: monos: macco, colobo y araa; perro ) glo:

caballo; ganado bovino y ovino, en venado, carib, lce,
marsopa, delfn, conejo, manat rata, hmster y puerco es-

pin. Tambin nfecta a otros hospederos distantes como los

marsupiales (zargeya) y aves (pinzn y loro). Estos vius
son altamente especie-especficos y presentan un tropismo
por clulas basales de epitelios escamosos e inducen Iesiones hiperproliferativas, conocidas como verrugas papilomas, algunos tipos de PV pueden particpar en el origen y
desarrollo de lesiones que progresan para generar cn-er rn
s/u y/o invasivo.

Estructura de las partculas virales

Cnicamente el HPV se ha clasificado en funcin de:

El

tipo de tejido

infecta, se ha clasificado en
dos grandes grupos: a) los que infectan a la piel y
b) aquellos que infectan a las mucosas, los cuales
pueden nfectar principalmente a tracto genital y
ocasionalmente al tracto espiratorio, a la cavidad
oral oa la conjuntiva.
qr-re

Su capacidad para transformar a la clula infectada,

se han clasificado en dos tipos virales: HpV de bajo

Los HPV son viriones de 52-55 nm, no presentan envoltura

y tienen genoma de DNA circular de doble cadena, contenido en una cubierta proteica esfrica, compuesta por las
protenas L1 y 12, con una simetra icosahdrica formada
por 72 capsmeros (60 hexamricos + l2 pentamrcos) en
un arreglo T=7.

C,J^DR) 67 .2.
LEstoNEs cAUSAoAS poR Los DTFERENTE5

Crupo

Tipo de lesin

lpos

DEL vtRus DEL pAprLoMA HUMANo

Sto de la

infeccin I

Tipos de VpH

Lesones predomnantemente "benignas"

Verrugas comunes
Verugas plantares y palmares
Verrugas "de los carniceros,,
Verrugas planas

Piel, e varios sitios

Manos, pies

Cuello uterino, varios

Bajo riesgo

Verru8as de los genitales "condilomas acuminados,,

Papiloma larngeo juvenil

Cuteo

Venugas planas
Epidermodisplasia verruciforme

de
bajo ries8o
Cutneo

2,4

1,2,4
7

Piel, en varios siiios

Laringe

sitios

6,11
6,11

Piel

t0

Piel en varios sitios

Muchos tipos, tales como 5, 8,

9, 1O,12, 14, 15, 17,19-29

Lesiones malignas o con potencial maligno

Mucosal
AIto riesgo

Papulosis Eowenoide
Lesiones intraepitelales premalignas y malignas

Cuello uterino, pene, ano

Muchos tipos, tales como ,I6,

Papiloma/carcinoma

Laringe

16

16

18,31,39 45,51-56

PAPII LOMAVIRIDAT Y

Estructura y organizacin del genoma viral

El genoma viral es de DNA circular de doble cadena. Su organizacin se estudi inicialmente en el genoma del PV bovino tipo 1 (BPV1). La posicin, tamao y funcin de muchos
de los marcos de lectura abiertos (ORF's) se encuentran bien

consetuados entre los diversos PV que han sido secuenciados

y estudiados hasta el momento. Estos virus presentan tambin
una regin no codificante que vara ligeramente en tamao
entre los dstintos PV, denominada Regin reguladora (LCR)
(Figura 67.i ).
En el mapa se muestra la localizacin de los diferentes
marcos de lectura abiertos ORFS virales, los genes E1 a E7

LCR

ONCOGINT' 619

codifican para las protenas de expresin temprana, mientras

que los genes Ll y L2 codifican para las protenas de expresin tarda que conforman la cpside, y la LCR regula la replicacn y transcripcin de los oncogenes virales.

Regin reguladora. La LCR de HPV 18 est comprendida entre el codn de paro del gen L1 y el primer codn
(ATC) del gen E6; presenta un tamao de B2B pares de bases
(pb) y dirige la expresin de los oncogenes virales E6 y E7. La
LCR comprende tres unidades funcionales (Figura 67 .2), en el
extremo 5'contiene el potenciador responsivo a E6 (Enhancer
lE6) y se sugiere que puede estar involucrado en el mantenimiento episomal del PV; sin embargo, esto no descarta la
posibilidad de que este elemento clue (omo un poien.i.rdor de la transcrpcin en un estado donde el genoma viral
est integrado. En la re8in central (entre las 200 y 400 bases
hacia arriba) del sitio cap de E6, se localiza el potenciador
constitutivo con un fuerte tropismo epitelial. El extremo 3'
responsivo a E2, contiene al promotor temprano y el origen
de replicacin

Origen de replicacin. Est localizado entre los nucleiidos 7767 al I I9 del genom vir1, conliene una secuencia de DNA rica en AT (core) y tiene 3 sitios de unin para la
protena viral E2, necesarios para alcanzar el mximo nivel
de replicacin. Tiene los sitios de unin para los factores de
transcripcin SPl y TFllD, que contribuyen de manera muy
importante a la tasa replicativa de HPV-18.
Protenas tempranas

Protena El
El gen E1 es el ms conservado entre los diferentes PV y
codifica para una fosfoprotena de -86 kDa. La protena E1 es
necesaria para la replicacin del genoma viral, ya que forma
un complejo con la protena E2 que recluta y posiciona a la
protena El sobre el origen de replicacin en el genoma viral.
La proteina El presenta actividad de helicasa y actividad de

Fgura 67.1. Mapa circular del genoma de HPV 18.

Regin centra

Regin 5'
7510
Rsal

Enhancer E6'

Regin 3'

77

105

40

Rsa

Promotor temprano

Enhancer constitutivo

AP1

B
YY1

oc!

1/KRF-1

Oct- 1/NF-1

GRE

YYl

TATA

P105

En el panel superior A. Se muestran las tres reSiones o uni

funcionales en las que traJicionalmente se ha dividido a la LCR: La regin 5'contiene el potenciador responsivo a [6, la regin cenfal
contiene al potenciador constitutivo y la re8in 3'contiene al promotor temprano. En el pael inferior. B. Se muestra la ubicacin relativa de los
diferentes sitios de unin para diversos factores celulares de transcripcin.

Fign 67.2. Representaci esquemtica de la "Regi Reguladora" del HPV-l8-

da-des

620

MICROBIOLOGIA

PARASITOLOGA MDICAS

ATPasa. Una vez unda al DNA, la protena forma complejos hexamricos que presentan una alta afinidad de unin al
DNA y actividad helicasa para desenrollar el DNA con ayuda
de chaperonas. Adems la protena E1 tambin tiene la capacidad de unirse con la DNA-polimerasa o y colaborar para
reclutar a los complejos de replicacin celular al origen de
replicacin del genoma viral. Tambin la protena; el puede reclutar complejos remodeladores de Ia cromatina para
modular el posicionamiento de los nucleosomas y permitir la
funcin eficiente de la horquilla de replicacin.

Protena E2
gen E2 codifica para una protena de -50 kDa y funciona en forma dimrica, en su extremo carboxilo terminal
contiene el sitio de unin al DNA, y el dominio de unin con
la protena El, mientras que en el extremo amino te.minal
contiene el domino de transactivacn. En HPYs de alto riesgo la protena E2 puede actar como un dbil activador de
los oncogenes virales, cuado los niveles de la proteina son
bajos, y por el contrario, cuando los niveles de la protena
van de moderadas a elevadas, se comporta como un fuerte
represor al interferir con la formacin del complejo de inicio
de la transcripcin sobre el promotor temprano, que regula
la expresin de los oncogenes virales. Por otra parte, se ha
visto que la protena E2 puede formar complejos y establecer una sinerga con el factor C/EBP que participa de manera
determinante en la regulacin de genes involucrados en la
diferenciacin de queratinocitos.
El

Protena

E4

Los genes E4 y E5 son expresados durante la fase temprana del ciclo de vida viral, pero solamente como el tercer
o cuarto ORF de un transcrito polcistrnico. Por ello se generan balos niveles de estas protenas a partr de estos transcritos, y cuando nos se ha determinado su funcin en esta
etapa. En contraste, durante Ia diferenciacin epitelial se generan transcritos que presentan a E4 y E5 como los primeros
ORF's, por lo cual se generan altos niveles de estas protei'nas,
por esta razn se considera que, en realidad, Ias protenas E4
y E5 se expresan durante la fase tarda del ciclo viral, tan es
asi que la protena E4 se expresa abundantemente en los estratos espinoso y Branuloso del epitelio durante una infeccn
productva.
La protena E4 es traducida a partir de un transcrto procesado por splicing que genera la protena de fusin El^E4
que se asocia con las redes de queratina que le permiten formar un andamiaje semejante al del ctoesqueleto, que permite el ensamblaje y la liberacin de los viriones. Adems se ha
observado que la protena E4 de HPV de alto riesgo puede
participar tambin en la regulacin de la expresin gnica,
ya que E4 nteracta con la helicasa de RNA E4-DBD, que
est nvolucrada en el proceso de splcing de RNAm, con el
transpofte e iniciacn de la traduccin.

Protena

E5

El gen E5

codfica para una pequea protena hidrofbi-

ca de 10 kDa que se expresa fuertemente en las capas espinosa y granulares. Se localiza en membranas endosomales, en

Colgi y, en menor proporcin, en la membrana plasmtica.

E5 es la prncipal proteina transformante del PV bovino. En
contraste, la protena E5 del HPV presenta una bala actividad
transformante. E5 presenta mltiples funciones, puede parti-

cipar en:

.
.
.

La transformacin tumorignca en queratinocitos

de ratn y humanos en presencia del factor de crecimiento epdermal (ECF),
Estimular el crecimiento en clulas de ratn y en
queratinocitos humanos inmortalizados, independientemente de una superficie de anclaje y,

Estimular el crecimiento de cltivos primarios de

clulas epiteliales de rin de rata, en cooperacin
con E7 de HPV-I6.

Se ha propuesto que la protena E5 mantiene en funcin

por ms tiempo las vas de sealizacin mitognicas. Amplifica
la seal mtognca inducida por la formacin de los complejos
ligando-receptor para los factores de crecimiento epidermal, el
factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor 1 estimulante de colonas y con el recepto. Erb82, lo que permite la
sobre-expresin de factores activadores de la transcrpcin de
la familia AP1, que se unen en el potenciador constitutivo de
HPV de alto riesgo para sobre-expresar a los oncogenes virales
E6 y E7. Por lo tanto, es lgico pensar que las protenas E5, E6
y E7 forman un circuito de retroalimentacin, que regula positivamente la expresin de los oncogenes virales y mantiene a
la clula en un estado transformado. Por otra parte, la protena
E5 rompe las uniones ntercelulares entre las clulas infectadas
con HPV y las clulas normales del epitelio, se une a una de
las protei'nas (ATPasa dependiente de H+) que forma pane de
las uniones comunicantes (Gap junctond e induce una localizacin aberrante. Tambin se ha observado que la protena E5
le confiere a HPV la capacidad de evadir al sistema inmune, al
interactuar con el transportador celular TAP1, evitando as la
translocacin de los antBenos viraes a RE y con eilo su presentacn a travs de MHC-1.

Protena E6
El gen E6 de HPV de alto riesgo (HPVar) codifica para
una protena bsica de -150 aminocidos que contiene 2
motivos estructurales denomnados "dedos de zinc", cya
integridad es esencial para la funcin de esta oncoproteina.
La protena supresora de tumores p53 representa el principal obstculo para la replicacin viral, ya que una vez que
esta protena es activada presenta la capacidad de inducir el
arresto del ciclo celular o bien de inducir la apoptoss de las
clulas alteradas y/o infectadas. Para superai ese obstculo,
diversos virus codifican protenas que "bloquean" a p53, por
ejemplo, el antgeno T grande de SV40 mpide la activacin
de los genes blancos de p53, a travs de su asociacin con su
dominio de unin al DNA; mientras que la oncoproteina E1 B
de Adenovirus abate la msma funcin de p53 al unirse a su
dominio de transactivacin. Otra estrategia viral observada
con el Virus de la Hepatitis B, que a travs de su proteina X
"secuestra" a p53 y la mantiene en el citoplasma, evitando
as su funcin en el ncleo. Los HPV de alto riesgo utilizan
una estrategia altamente eficiente para abatir a la protena
p53, combinando las estrategias anteriores "bloqueo" y "se-

PAPILLOMAVIRIDAE Y ONCOGENES 621

(ueqtro' iunlo (on la "degrada' ion dep\J

lrdvesdel\rd

poslblllbiouitina-proleosoma, abatiendo ' on ello ulquier

la
apoptosis'
o
id d" lo ."lrl, paru indu' ir un rreslo celular
(

lnteraccin de E6 con P53 Y Bak

pradacin de p5J, d rravs de la vi de l ubiquilin proteoproteina en

, on*.u"n. i se baten los nir ele: de la
Lrau.
.tui,"n" .an."r- ."rvical. Adicionalmente, se ha observado
l
oue l oncoorolein l6 de HPV de allo ) bJo ries6o liene
se hd
caocidad de bloquear" la ar tividad de p5 ]' e in( lu<o'
.,S."n
or" l, ,nion de ld oncoprotein [6 con el dominio
"do
i-terminle ps podrra enmasrarar la sel de lorlizcion
nu,t"ul. " pi, ,iginando un "5e(uestro" en citoplasrnd'
miemAdems, Lb puecle inducir la degradatin de BaL un

mner:imil'
de
Brl-2,
e
rmilia
la
de
h- nr.r-aooo,oti.o
.oro ,o hui" , on p5J. medinte \u interaccion con la ligasa
Je ubiquitina E6-AP, inhibiendo as la apoptosis dependiente
e independiente de P53.

funcin ms amplamente estudiada de la oncoprote-

reporna E6, es la degradacin de p53; sin embargo, diversos

que
tiene
multifuncional
protena
tes muestran q"ue E6 es una

prolein5
l r dpa( idd e interctur con un Eran nmero de
\ prore5o'
. elulre., v con ello, pnir ipr en mlliple5 etps
duranre el

lrdnstorm( ion (elulr' A maner de

muestran;n el cuadro 67 3 nicamente algunos

ticlo viral y

i"rr."n."

en el citoplasma.

lnteraccin de ETcon RB
L Drotern E7

l estraLePi de HPV para .rbatir a la proleina supre'ora

" rrmores ps" esti si prin(ipdlmente en inducir la de-

La

su funcin
a fraccin de esta proteina puede residir y eiercer

de los blancos de E6.

de HPV de alto riesgo indu(e l (lula

inr".ioi" u prolife'ar, para lograr esto inlerctu ton el n'

iinn.n"n.!lrlu, Retinoblastma rRB' con lo cual bloquea
i, frn.lon " dnriocogn lo cul se relcion con diversos
tipos de cncer.
Pr oue u c"lLll prolife'e, se requiere la trn)i(ion
rlel ciclo celulr, de la tse C7 l fse S' dith transicin
v es
es reeuld de form negtiva por el ' omplejo RB/t2F
(ompleio
t2F|DOI
por
el
po.iliramentF
re,ul"ada

llntioncoeen RB requla de form negatira la proli'eraipedir la i'an'icin de la fase C I l fse S'

, in t elulr al

e inactivando el factor E2F generando el comse

oleio RB/t 2t. Por otr prle, la'unc ion del anlionco8e RB
l"nul, a tru. cle 'u nivel de losforilcin' de la forma que
rrse C0/
.u1no l, proruin, RB sF enruenira hipofo'lorilad
(uando l
C I I se une v se(Llestr dl f( or L2F. Sin emb'rr8o'
*.rt",n, ng'"r, hiperfosto'ilada rri' lin D/cdk4 cdkO) se
i.,*o" ,u ,n,on . on f( tor t2t, el c udl queda libre y se une
"l
r
t 2F/DP I que Iel fcto. relular DP I , formndo el omplejo
rdos en la
involu(
pula posili\.rmenle la expre'ln de Senes
y tmhien
r
it
lo
celular
S
del
la
fse
I

C
i,og/".ion " l, 'o'"
i" !*"t qu" codifi, an para diver( en'/imdc involucradas
en la sntesis de DNA

t".rJr"nao

La orotein E7 de HPV de allo riesgo <e une y 5e(ues-

Protena E7

tl pen E7 rodific pra un fosfoproleina bsit de 98

.lmino;ido'ty ^21 I'D. de lotlizr ion predominantemente

y
nrcl"ur,, urnqu" se ha detectado unida a la matriz nuclear
r elulares
tipos
algunos
en
nuclearer
ert,.,.lur,
ta;bien en
lePor or'a prtc. 5e hn reponado diversa' prolen5 no nu(
(tee
peqLre_
que
un
e
ion
Io
cual
por
E7.
bln.o de
re( que

tra a-t'pioteina RB, ton lo rual permite que el complei" Lu vdpr se en(uenlre qiempre cti\o' generando una
I
acrivacion permenle de los gene' involucrados en
que
codifitan
genes
los
y
de
f.e
C1-5
l
nr.,n,",ion ie
'nr,] diu"r.r,
involu( rdas en l sinlesis de D\A'
"nrirnas
idemr, fz tmbin indute la degrada' in de la protena
n'a,iur. " la va de la Ubiquiiina' Adicionalmente' la

CuADRo 67.3.
PRorEiNAs

Protena

blanco

vPH
Alto riesgo
t6

t6

vPH

Baio res8o

CELITLARES

Si

Si

E6AP

Si

No

hMcmT
E6fPl

Si

Si

Si
Si
Si

Si

si

si

Bak

Si

Si

Si

si

No

si

p300/CBP
AMF-1Cps2

Si

Si

No

Si

Si

Si

IRF.3
E6BP/ERC-55

Si
Si
Si

No

No

No
No
No
No
No
No

No

MACI.l
MUPP.1
hScrib

si
Si
Si

si

Tomada de Mantovani & Baks, 2001'

VPH

Funciones
Dearadcn

ps

Paxilina
hDlg

BLANco DE LA oNcoPRorENA E6 DE

No
Si

si
Si
Si

celulares
Factor de trascripcin, apoptosis, anfioncogn
Ligasa de ubiquitia
lnicio de la rePlicacin de DNA
Proteina CAP
lndLctor de aPoPtosis
Factor de transcriPcin
Co-activador transcriPcional
Co activador trascriPcional
Factor de transcriPcin
Protena que une calcio
Transductor de seales
Control de la polaridad y crecimiento celular
Transductor de seales
fransductor de seales/ scaffolding proten
Control de la polaridad y crecimiento celular

Si
Si
Si

Si
Si

si
No
1

No
Si
No
No
No

No

si

622

MICROBIOLOG.A

PARASITOLOGA MDICAS

oncoprotena E7 se une y re8ula negativamente la funcin

dep21 y p27 parafavorecer la progresn del ciclo celular.
Un tercer grupo de proteinas con las cuales interacta la
protena E7 de HPV de alto riesgo son las Histonas Deacetilsd5 'HDACs", que generalmente prti.ipn en pgr
la expresin gnica.
Por otra pane se ha observado que la protena E7 de HPV
de alto riesgo induce inestabilidad genmica en cultivos primarios, ya que la sobre-expresin de E7 pe se es suficiente
para inducir alteraciones en el nmero de centrosomas, que
pueden culminar en la segregacin alterada de cromosomas
durante la divisin celular y aneuploidia en queratnocitos
humanos primarios.

Protenas tardas
Protena L1. El Ben L1 se encuentra altamente conservado entre los distintos tipos del PV y codifica para la protena
L1 que representa ms del 90 % de las protenas de la cpside
viral (11-12) y se localiza en la parte ms superficial de sta.
La protena Ll es el receptor viral que interacta con la cu la

hospedera.

Proiena L2. El gen L2 se encuentra relativamente conservado entre los distintos tipos del PV, y la proteina L2 se
considera el componente menor de la cpside y, hasta el momento, no se ha determinado con precisin su localizacin
en la cpside viral.

Pasos de la

infeccin viral

La infeccn con HPV no se ha estudiado en modelos celulares por la incapacidad de replicar al vrus en cultivo de telidos, por lo que se ha recurrido al uso de partculas similares

al virus "virus-like particles" (VLP'5) compuestas por una o

ambas protenas de la cpside viral.

Unin, penetracin y desnudamiento. La unin de

VLP's a la supelicie celular est mediada por Ia protena viral
11, que interacta con molculas de proteoglicanos {heparan
sulfato), que actan como el receptor primario, esto no es suficiente para la penetracin viral, por lo cual se requiere de la
interaccin con el co-receptor, formado por las ite8rinas d6/
B1 o o6/B4, cuya expresn se observa nicamente en el est.ato basal del epitelio. Sin embargo, la integrina c6 no es el nico
recepto. para PV, ya que en la lnea de queratnocitos "BO-SV",
que no expresan a la integrina o6, el PV bovino tipo 4 se une
de manera similar a como Io hace en queratinocitos normales
"KH-SV" que expresan a la integrina o6. Una vez que el virus
interacta con su receptor de forma especifica, se inicia el proceso de endocitosis, con la formacin de pequeas vesculas
membranosas que pueden estar cubiertas con una protena denominada clatrina o caveolina. Ceneralmete, los virus de
DNA no envueltos penetran a la clula a travs de vesculas
cLrbiertas de clatrina. Se ha observado que las VLP's de los tpos
16 y 58 penetran por endocitosis mediante vesculas de clatrina que mBran por el citoplasma hasta el ncleo.
La penetracin exitosa del virus a la clula requiere que
el virus cruce la membrana plasmtica y, que la pancula viral

se desensamble, para que el genoma viral pueda cruzar Ia

membrana nuclear. Para cruzar dichas barreras el virus utiliza

mecanismos de transporte especficos. Aunque no se conoce
el mecanismo mediante el cual se remueve la cpside viral,
se ha sugerido que el mecanismo podria ser similar al que
utiliza el Adenovirus. Se propone que hay diferencias en la
secuencia del gen Ll (protena viral de unin al receptor), y
por lo tanto, interacciona con diferentes co-receptores celuIares, independientemente de la va de endocitosis. A travs
de ste proceso se lleva a cabo el ttansporte del genoma viral
hasta el ncleo.
El HPV infecta a las clulas basales de los epitelios y su
ciclo de vida productivo depende estrictamente del programa
de diferenciacn celular, por lo que la produccin de viriones se presenta en las regiones suprabasales de las lesiones,
que presentan patrones de diferencacin ligeramente alterados con respecto a los queratinocitos normales.

Transcrpcn. En la fase temprana de la infeccin,

cuando el genoma viral llega al ncleo celular, los primeros
genes que se expresan son E1 y E2. Cuando la protena E2 se
expresa, activa la expresin de los oncogenes virales E6 y E7.
Probablemente los oncogenes inducen a la clula a proliferar, para que esta prepare la maquinaria de sntesis de DNA
y progrese de la fase C1 a la fase S del ciclo celular. Una vez
que se encuentran en la fase S, el genoma viral se replica en
sincrona con el genoma celular, es decit, el genoma viral se
establece como un plsmido a bajo nmero de copias. Posteriormente, en las clulas del estrato basal se incrementan los
niveles de la protena E2 para una tasa moderada de replicacin del genoma viral que atraviesa por un periodo denominado "mantenimiento plasmdico", donde el genoma viral es
amplificado a un nmero moderado de copias (50-400 copias
por clula), que puede permanecer constante por muchas
generaciones celulares. Este tipo de replicacin ase8ura una
infeccin persistente en las clulas basales de la epidermis.
Cuando la protena E2 se expesa en niveles moderados, reprime la expresin de los oncogenes E6 y E7, con lo cual se
apaga el estmulo de proliferacin celular.

Posterior a la fase de mantenmiento del plsmido y

cuando ha cesado el estmulo de proliferacin pot E6 y E7,
algunas clulas infectadas migran a los estratos suprabasales
y el HPV induce en stas un arresto en la fase S del ciclo celular, para permitir la replicacin de su genoma, simultneamente, HPV tambin induce la diferenciacin de estas clulas
arrestadas en S, durante estos eventos la participacin de la
protena E2 es determinante, aunque no se conocen los mecanismos de accin. En el estrato espinoso inicia la expresin
de los genes E4 y E5, que participan en la liberacin del viri
y en la prdida de la comunicacin intercelular, respectivamente. Cuando estas clulas alcanzan el estrato Branuloso

o "koilocitos" que expresan

abundantemente a las protena E1 y E2, pa"a mantener una
tasa muy alta de replicacin del genoma vital, as mismo, se
expresan los genes tardios que codifican para las protenas
de la cpside.
se presentan clulas vacuoladas

Ensamble y liberacin. En los "koilocitos" se lleva a

cabo el ensamblaje de los viriones y cuando las clulas llegan
al estrato crneo, por descamacin se desprenden y se Iiberan
los viriones con participacin de Ia protena E4 (Figura 67.3).

PAPILLOMAVIRIDAE Y ONCOGENES 623

Fu

<-::::13 -l

ncin viral

Genes virales

Liberacion oe viriones

(
{-

I
"l
"t",ll?j:J

I rsan b a,e de viriores

txpresior oe genes ta,d'os El

EA

-5

Lt-12

Repticacin vrat

L+
<-":;i;""'"""

E1.E2

Dferencacin

E4.E5

celular
E5

Arresto e la Fase

Mantenmento

<- i::""i

Establecm iento

E1 E2

Sntesis de DNA vira

Fgura 67.3. Ciclo re replicacin del VPH.

HPV en el organismo
El HPV puede penetrar por dierentes mecanismos al organismo, a la piel o a las mucosas, uno de los ms comunes,
es a travs del contacto sexrl ron una pareja infectacla y
la heteroinoculacin. Tambin se ha conoborado la va de
transmisin perinatal. Es decir, que el viru5 se transmite de la
madre infectada al recin nacido a travs del canal de pano,
esla via de transmisin vertical es mucho ms frecuente de lo
esperado. Algunos investigadores sugieren, que las infeccio_
nes cutneas y de la cavidad oral pueden ser por heteroino_
rrrlar ron. nien r. que ias ,n er rione. en mL/ osr\ genitd)
les pueden ser por transmisin vertical, transmisin se-xual y
auto-inoculacin de una lesin cutnea.

Clula blanco de HPV. Los HpV infectan al esrraro

basal de un epitelio simple y estratificado, Io que le per_
m.te infe(rr a cu..rlquier orgdno que (onrenEd dirno iipo
de eoilelio, e. de, ir. ouedc in'e.rr plel. mu, o. 6rr, jr-

ringe, trquea, mucosa nasal, senos paranasales, mucosa

bronquial y mucosa esofgica. El HpV infecta a las clulas
del estato basal, porque, adems de pesentar al receptor
especfico, tambin poseen la capacidad de proliferar y di_
ferencirse. r que el r ic lo r irJ depenoe c ompleramente oe
la maquinaria r elu dr de .rnte5i: de DNA v. del pro, e.n de
diferenciacin celular para expresar sus genes tardos, que
codifican a las protenas de Ia cpside. La clula blanco de
HPV se localiza en la capa ms profunda del epitelio estra_
tificado, por lo tanto el virus no puede infectar a un epitelio
estratificado intacto, a menos que est presente microlesionc5 que e\pongJn dl c,tr,,lto b(dl o que pre\en.e und Zon,
de trn.i, in l,/ ,. que e. un epilelio inmduro e<trli.i,

do en transicin a un epitelio simple (de un solo estrato).

Los sitios de entrada potenciales donde se presenta dicha
ZT incluyen a todas las mucosas como el crvix, diferentes
mucosas del tracto respiratorio superior (cavidad nasal, senos paranasales), los bronquios y la superficie del epitelio
ocular. Entre estas ZT la del cvix presenta una posicin
anatmica especial por sL tamao y complejidad, por que
en ella se generan mltiples micro-erosiones producidas por
el DIU (dispositivo intra uterino) y por la friccin durante ei
acto sexual, por lo que est altamente expuesta a infeccin
con HPV

Tropismo viral. El fuerte tropismo de HpV es el resulta

do de varios factores: l. lnfecta nicamente a clulas epiteIiales que tienen la capacidad de proliierar y diierenciarse. 2.
Estas clulas deben presentar el receptor y co-receptor celu lares especficos y;3.Los mecanismos de regulacin transcrip

cional, principalmente.
En la Regin Reguladora "LCR,,(Cuadro 67.2) el genoma viral presenta un elemento potenciador (enhancer), que
contiene secuencias reguladoras especficas para factores de
clulas epitelales, por ej. KRF-l (factor de transcripcin especifico de clulas epiteliales), co-activadores especficos del
tipo celular asociados con TEF,1. Epoc-l lepidermal ocfamer
binding faaor t), etc.

lnfecc persistente. El HpV replica su genoma en las

ciulas del estrato basal, en sincrona con el genoma celular,
es decir, el genoma viral se establece como un plsmido de
bajo nmero de copias. Este tipo de replicacin asegura una
infeccin latente en las clulas basales de ia epidermis.

624

MICROBIOLOGA

PARASITOLOGA MDICAS

fGF.B
s]PREsORA
OE II]S1OREs

E5.87
AI.ER(OT. EN
PRESENTACON

L
DE

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,t

I!t4E

D5I4IMJCION DE

QIJIIfIOAIRAIEIES

APOPTOSIS
ARRESTO CELULE

DI6PRSIS. A
ORGANOS DISTAT.ES

Figura 67.4. Participacin de HpV en el mecaismo de ansformacjn

celular

Diseminacin. El HpV infecta directamente a las clu_

las basales de Ia ZI, que presentan la capacidad de prolife_
rar/ pero no generan un epitelio estratificado, requisito para

completar el ciclo de vida productivo del virus, por lo cual

se cree que el virus se disemina ,,horizontalment;,,, a travs
de (onlclo. dire( lo' de celul-rlul
'cin que se e)lblez(
una viremia), hasta llegar a infecta a las clulas basales del
ep.itelio estratificado, que tienen la capacidad de proliferar y

diferenciarse.

Mecanismo de transformacin. La protena E7 pro_

mueve la formacin de tumores induciendo hiper-proliiera_

cin celular en ausencia de factores de crecimient e inde-

pendietemente de una superficie de anclaje. Estas tunciones

de la protena E7 pueden ser explicadas, l rn"no,
pu.t",
por su capacidad de asociarse con miembros de la famiiia
"n RB
IRB hiporos'orilada. p I07 pl i0,v con el romple,o
ciclina A,/
cdk2. Con lo r ul l rlula escp de los punro. normale, de
control, con la consecuente prdida de fdelidad en la repli_
cacin del.DNA. La protena E6 participa acelerando la pro_
gresin del p,o(e-o Iumorigni(o. L prorerna EO ,ornra un
(,omolejo triparlt,I 6/F6 Ap/pSJ, que indLr.e la
degradacin
de p5l. ( on lo cul er ir que e5t proteind pLreda indu, i. el
arresto del ciclo celular, la reparacin del dao en elgenoma,
o induri, apoplo<is. Adcmaj. fb puede inducir la eg,flcion.del p'odur to del nlion( ogen Dlg
'diy large ge\. que

esl

.involu(

rddo.en lo< oroce,os que regulan la polarida y

cre(rmrento.elulr en respueca al contrro celulr. Auna_

do a esto, E6 tambin induce la degradacin de la protena
aooplotlta Bal. para inhibir l poplosis independienre de

p51. Adi( iondlmen(e lo( on(ogencs \ irles E6 y t7, la pro.

lerh 5_p1i, ipa de manera mu1 intpofnte en e(te pro.eso
rumongent(o. t-n re.puesl d un eslimulo mitognjl-o fd pto_
tena E5 presenta la capacidad de incrementar-el perod de
actvacin de distintas vi'as de sealizacin, lo que provoca
un incremento en la sntesis de diversos factores e t;nscrip_
r ion, cono po ejemplo API que inr rqmenl de mner,.onsiderabfe l erpresion de E6 \ I Z de HpV. De eqtd mane.d, f6

y E7 promLreven la hiperproliferacin celular, indepencliente_

men_e de una superlitie de anclaje y una gran ine>rabilidad
genomt(d. r'trenlrs que [5 mnliene enrendid. ls r l, de
sealizacin mitognca y particpa en la evasin del sistema
inmune (Figura 67.4).
Panicipacin de los oncogenes virales en diferentes estados de la progresin tumoral. La oncoprotena E7 estimula la
proliferacin celular al secuestrar e inducir la degradacin de

Ia protei'na supresora de tumores RB. induciend neoplasias

'benigna5 . Mientra. que la on, oproteina Eo induce
iresLa_
bilidad genomira e inhibe l popto\i) efulr l induci l

degrdacin de l o.olerha supre.ora de lumores p5,. . on

lo r ul lr ilila l at umulc in de aller, ione: en g""o-o
( eluldr,_ dndo ( omo resuhado l progresion -nalignl
"i , de la
le.ion. L pi(iprin (oniuntd de I5, E6 y E7 es"nece,ria

Fn los po( eqos de inmolalizac in

sistem inmune.

telular

y en Ia evasin del

patogenia
Lesones benignas
Las verrugas cutneas son crecimientos pequeos (pro_
tuberancias) en la piel, usualmente indoloros, cauiadas pr el
HPV. Ceneralmente son benignas y con frecuencia desaparecen espontneamente en un periodo de hasta dos aos. Es
comn que las verrugas aparezcan como lesiones nicas o en
pequeos gruoos. La \ errugd lipi( eJ un ( rer imiento elevado
redondo u ovlado en la piel, con una superlir ie sper. La.
verrugas comunes tienden a no causar molestia, a menos que
estn localizadas en reas de friccin o presin frecuentes.

Las verrugas planas son verrugas comunes, pero pre_

sentan Lra lorma aplanada ) generlmenle 5e en(uentran en
Ia < ar.r y la frenle; con ller uenci qe ob.ervn en nio:. me_
nos en doles( enles v .r \ez cn los adultos tfigura 6-.5ar.

PAPILLOMAVIRIDAE Y ONCOGENFS 625

Figura 67.5. Diferentes verrugas causadas por el VPH: a) Verruga cuello_cara; b)Verru8a plantar;
c)Verruga subngucal; d)Verruga en mano conocido como mezquno.

Las verrugas plantares se encuentran en las plantas de

los pies y, dada su localizacin, pueden volverse muy dolorosas. En los casos graves la presencia de grandes cantidades
de verrugas plantares en los pies puede causar dificultad al
correr e incluso al caminar (FiSura 67.5 b,).
Las verrugas subungueales y periungueales aparecen
por debajo, o alrededor de las uas de los dedos de las manos
o de los pies y son similares a las verrugas comunes, pero
mucho ms difciles de curar (FBUra 67.5 c y d).

Las verrugas anogentales

Son protuberancas suaves de dprien( ia verrugosa que
pueden ser visibles o de tamao microscpico, pueden ser
planas o elevadas y pueden crecer solas o en racimos en cualquier parte de los genitales, tambin se les conoce como co,diloma acuminado.Las verrugas pueden llegar a crecer como
tumores con apariencia de coliflor en el pene, en la vagina y
en el ano o piel circundante. En este tipo de lesiones se ha
relacionado al HPV de bajo riesgo que presenta la capacidad de inducir una neoplasa intraepitelial cervical de grado I

(NlCl)pero

es incapaz de transformar a la clula.

Lesiones malgnas

Papilomas larngeos. Si la lesin es infantil-juvenil se

considera benigna y se asocia con HPV de los tipos 6 y 1 1,
que tambin ocasionan verrugas genitales, por eso se cree
muy probable que la infeccin se haya adquirido durante el
nacimiento. Estas lesones tenen buen pronstico y revierten
con medicamentos. Sin embargo, si la lesin se presenta en
un adulto que presenta prctcas sexuales de tipo oral, entonces existen muchas probabilidades de que se encuentre
asociado HPV de alto riesgo, que presenta la capacidad de
nducir lesiones maliBnas.
Epidermodisplasia verrucosa-

una enfermedad autosmica recesiva y muy rara, oriSinada por defectos inmunolgicos (cantidad y funcin de linfocitos T). Se caracterza por
una gran cantidad de verrugas que presentan diversos tipos
de HPV y, en algunos casos, las verrugas pueden sufrir transformacin maligna.
Es

Neoplasa intraepitelal cervical. La Norma Oficial

Mexicana NOM-014-SSA2-1994 define a la Neoplasia de la
sBuiente manera: Neoplasia formacin de tejido nuevo de
carcter tumoral. En este sentido, los cambios celulares o histolgicos en el crvix, inducidos por el HPV se denominan
Neoplasia lntraepitelial Cervical (NlC) (Cuadro 67.6). Estos
cambios se han clasificado en 3 tipos de neoplasia cervical:
1. NIC I o neoplasia leve: es una lesin que presenta al tejido epitelial completamente diferenciado y con alteraciones
muy sutiles en el patrn de diferenciacin epitelial (Cuadro
67.6b). 2, NIC ll o neoplasia modeada: la lesin presenta
al tejido epitelial en una fase menos diferenciada (Cuadro
67.6c); y 3. NIC lll o neoplasia severa, tambin conocida
como carcinoma rn s/f4 lesin que presenta al tejdo completamente indiferenciado (Figura 67.6d).
Una lesin NIC lll puede evolucionar hasta carcinoma
invasor, cuando las clulas neoplsicas del epitelio cervical
han atravesado la membrana basal e invadido el tejido subyacente (Fgura 67.6e). La evolucin de las NIC's a estados
invasores se puede evitar y depende en buena medida de la
fisiologa del ndividuo y de la asistencia mdica a tiempo.
Hay lesiones preinvasoras que revierten o permanecen inalteradas durante toda la vida del individuo, y solo un pequeo
porcentaie progresa a cncer. El tiempo de la evolucin de las
lesiones que progresan de NIC I a NIC lll y de sta a carcinoma invasor es de 10 a 20 aos, siendo la edad promedio de
las mujeres que presentan una NIC I de 25 aos y la de aquellas mujeres que presentan un carcinoma invasor de 50 aos.

Cuadro clnico
Los virus entran a travs de abrasiones en la superficie de la
piel o de las mucosas, infectando las clulas de las capas basales. No hay extensin hacia tejidos ms profundos. Los HPV
pueden ser transmitidos por contacto con fmites y obietos

contaminados, como superficies, suelos de baos o toallas;

contacto directo o intmo a travs de pequeas fisuras en la
piel o mucosas, por contacto sexual o a travs del canal del
parto. Los vrus son poco eficientes en su replicacin, que
tende a ser muy lenta y baja. Las clulas infectadas son estimuladas para proliferar y despus de un periodo de uno a
ocho meses, se forman masas celulares que sobresalen de la

626

MICRORIOLOG.A

PARASITOLOGA MDICAS
una persona a otra por contacto con objetos contamnados
o por autoinoculacin y los tipos de HPV que las originan se
mencionan en el cuadro 67.2. Los virus infectan superficies
queratnizadas, principalmente de las manos (verru6as vulgarmente llamadas mezquinos) y de los pies (verrugas plantares), aunque pueden presentarse en otros sitios de la piel
como cara? cuello, brazos, alrededor de las rodillas, etc. La
mofologa de las verrugas es variada pero generalmente son
de forma redondeada o filiformes, con mltiples proyeccone\ cnicas lppilomlo<js, (omo prove(r iones tmelntes
a dedos y con la parte superior lisa, o planas cuando crecen
hacia dentro por presin externa como en el pie. Tambin
pueden presentarse con un aspecto aterciopelado. Los pV
provocan proliferacin del epitelio, provocando hiperqueratosis. Las verfugas planas generalmente no presentan papilomatosis o es muy ligera, puede haber trombosamiento ie
vasos. Ceneralmente son pocas y de tamao pequeo, y con

la edad pueden remitir, pero en personas inmunodeficientes

pueden 5er numerosas y no desaparecen.

Papilomas orales y de vas respiratorias. Los papilomas orales y de vas respiratorias altas se presentan de manera
caracterstica, como masas pedunculadas exofficas, que puede estar en forma nica o mltiple. La histooga tpica es en
forma de proyecciones parecidas a dedos, de epitelio escamoso
estratificado, soponado por estroma de tejido conectivo (Figura 67.7). Algunos autores han relacionado estas caractersticas
histolgicas con la conducta cli-nica del virus de papiloma humano. La papilomatosis larngea es una enfermedad crnica

l:8ura 67.6. Evolucin de cncer crvico-uterino. a) Eptelio normal,

b) NIC l, c) lC ll; d) NIC-ttt (/, sru) y el Lesin invasiva.

superficie formando un papiloma o verruga. La poliferacin

es aumentada en clulas espinosas y en las capas ms super-

lir iale.,e obserran t luls ratuolds.

y/o recurrente, que es ms frecuente en nios menores de siete

aos, pero puede persistir en la edad adulta. La glotis y subglotis
son los sitios ms afectados y en menor proporcin la trquea y
los bronquios; los sntomas ms frecuentes van de la disfona y
problemas respiratorios leves, hasta obstruccin de las vas respiratorias. Los tipos virales que se han identificado y asociado
tanto en papilomatosis juvenil como en adultos, son los tipos 6
y 1 l, que tamb;n son frecuentes en papilomas genitales, lo que
sugiere una transmisin congnita en ei caso de papilomatosis
laringea.

Verrugas cutneas. Ceneralmente Ia infeccin se ini

cia en la niez o en la adolescencia, algunas son prevalentes
en adultos, la infeccin se adquiere por contacto directo de

VerruBas anogentales. Tambin conocidas como condilomas acuminados, se presentan de manera casi exclusiva en epitelio escamoso de genitales externos, pene. vulva

--.-.}
b)
a)

Fi|u.a 67.7 Papilomas larngeos: a) se presetan como masas pedunculadas exoflicas que pueclen estar en forma nica o mltiple; b) La
histologia tpica es en forma de proyecciones parecidas a dedos, de eptelio escamoso estratliicido soponado por estroma de tejido
conectivo;
.l Ncleos en forma de moos de corbata y de vidrio esmeri ado.

PAPILLOMAVIRIDAE Y ONCOGENES 627

y regin perianal. La distribucin en los Brupos de edad es

semejante a la de individuos con gonorrea. Ceneralmente
son causadas por tipos de HPV de bajo riesgo (6 y 1 1) y rara
vez progre\an lerione. malignar. pe'o en per>onds inmunosuprimidas es mayor. Despus de una incubacin que va
de uno a ocho meses los condilomas se hacen visibles como
protuberancias similares a coliflores. En crvix la lesin se
presenta como una rea plana de displasia y como una placa
blanca; en pene son mltiples las verrugas y en el cuerpo
del pene son planas y queraiinizadas; en la regin anal son
frecuentes alrededor del conducto anal; en la regin vulvoperineal son de mayor tamao y pueden propagarse hasta la

C!ADRo 67.4.
ALCUNAS RAZoNES poR LAs cuALEs EL vtRUs
DEL PAPILOMA HUMANO tS UN DBIL INML]NCENO

.
.

vagina.

Cncer cervico-uterino. El cncer ceico-uterino

.
.

HPV es un virus de DNA de doble cadena que no

presenta ingn intermediario de RNA de doble cadena, evitando as desencadenar una respuesta inmune innata.
HPV no codifica para ninguna proiena secretada y
consecLrentemente no es presentado por clulas inLas protenas virales no estructurales se expresan en

bajos niveles, comparadas con protenas ms inmunognicas de otros virus.

HPV nicamente infecta a clulas epiieliales
Durante la infeccin HPV induce la proliferacin
celular y no lisis celular, evitando generar seales
de dao celular y liberacin de antigenos para no
desent denr una 'espuesrJ irmune innt.
La infeccin con HPV no presenta una fase de vi-

(CaCU) es un tumor que en sus etapas tempranas (NlC Iy 1l)

generalmente cursa de forma asiniomtica, de hecho muchas
de las lesiones tempranas solo se detectan cuando la mujer
se somete a un examen plvico o a una prueba de Papanicolau. Los sntomas generalmente aparecen hasta que Ia lesin
se vueive cancerosa e invade el telido cercano. Cuando esto
sucede, el sntoma ms comn es el dolor plvico y sangrado anormal (metrorragia), que puede comenzar y detenerse
entre periodos menstruales regulares o puede ocurrir despus
de relaciones sexuales, del lavado vaginal o de un examen
plvico. El sangrado menstrual puede durar ms tiempo y ser
ms abundante que de costumbre (menorragia). El sangrado
despus de la menopausia o una mayor secrecin vaginal
tambin pueden ser sintomas del cncer cervical.

adems, presentan alteraciones morfolgicas, menor nmero

de dendritas y son ms cortas, lo cual podra comprometer su
capacidad de presentacin de antigenos virales. En el cuadro
67.4 se muestran algunas razones por las cuales el HPV no
despierla una respuesta inmune adecuada.

Respuesta inmune

Diagnstico

Es

eridente que el sistema inmune (Sl) pafticipa durante una

inieccin primaria \ en Ia progresin de las lesiones inducidas por HP\', en especial a respuesta inmune mediada
cor clulas. Por elemplo, se ha observado que las verrugas

remia.

La Norma Oficial Mexicana NOM-o14-5SA2-1994 para la

Prevencin, Deteccin y Tratamiento del CaCU, indica que
la citologa cervical es el mtodo de eleccin para la deteccin oportuna de este tipo de cncer.

,, las neoplasias iducidas por HPV se presentan con mucha

malor frecuencia en individuos inmunosuprimidos, como

en pacientes que han sido sometidos a un transplante de rganos. en mujeres embarazadas, en enfermos de SIDA. etc.
Curiosamente, las verrugas o lesiones desaparecen cuando

estos individuos recuperan su capacidad inmunolgica.

5in embargo, la mayora de los individuos que presentan
verrugas y neoplasias inducidas por HPV no presentan su
Sl comprometido, ms bien, presentan alteraciones a nivel
loca, inducidas por el virus y otros eventos en el tumor. En
las lesiones tempranas tales como condiloma acuminado y
neoplasias intraepiteliales (NlC l-lll) el Sl combate e induce
la regresin o mantiene la lesin controlada. Sin embargo,
en algunas lesiones, el virus en conjunio con alteraciones
celu ares, evade el Sl para que la lesin progrese hasta un
estadio invasivo. Diversos estudios ha mostrado que gracias
al 5l el 50% de las infecciones con HPV permanecen laten
tes, sin generar lesin alguna, el 35% de las NIC I presentan
regresin espontnea y solamente del 10 al 15% evolucionan hasta una NIC lll.
5e ha observado que en condilomas y neoplasias intraepiteliales cervicales se encuentra muy disminuida Ia densidad
de las clulas de Sl (TC, CD4, macrfagos, neutrfilos y clulas NK). De igual forma, la densidad de clulas de Langerhans
est muy reducida, especialmente en lesiones de alto grado y,

La prueba de Papanicolaou (Pap) es una prueba de tamizaje y es la primera que se aplica a la poblacin femenina en
Beneral cuando ya han tenido actividad sexua,l o bien antes
de que cumplan los 21 aos de edad; es un examen citol

gico de la zona de transicin del cuello del tero, que bus

ca clulas que presenten anomalas en su forma y/o tamao
(atipias), que indiquen lesiones neoplsicas, ya que podran
generar cncer invasivo. Las muestras de clulas se toman del
endocrvx, del crvix y de la parte superior de la vagina (FiBLrra 67.8). Sin embargo, cuando la mujer se encLrentra embarazada, la muestra de clulas epiteliales se toma nicamente
del crvix y de la vagina. Si el resultado del Pap es ambiguo
o muestra una anormalidad menor. entonces se repite el examen para asegurar el diagnstico y descartar lesiones neoplsicas. Cuando el Pap muestra una anormalidad significativa,
o la mujer pertenece a un grupo de alto riesgo, entonces se
recomienda la confirmacin con un examen llamado colposcopa para examinar la vagina y el crvix en busca de una
lesin /, su y tomar una biopsia.
Desafortunadamente, Ia prueba de Pap presenta un ndice relativamente alio de falsos negativos (20-40 %)y de falsos
positivos (15 35 %), por lo cual la Norma Oficial Mexicana
NOM-o14-SSA2-1 994 para la Prevencin, Deteccin y Tratamiento del CaCU recomienda:

628

MICROBIOI OG|A

Y PARASI I

Vagina

OLOCA Mi DICAS
Crvix

tero

Deteccin del HPV. Para detectar al virus lo indicado

es buscar su DNA, actualmente se han implementado tcicas como la hibridacin, utilizando sondas, o bien por la
reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), utilizando difetentes oligonuclotidos especficos de tipo para detectar los
HPV. Se puede buscar antigenos virales por inmunofluores
cencia o por inmunohistoqumica.
Por serologa se lograron distinguir varios tipos de HPV,
utilizando anticuerpos contra cpsides virales desnaturalizadas, y en CaCU se han logrado detectar anticuerpos contra
las protenas E6 y E7, aun asi las pruebas serolgicas no son
indicadas para hacer el diagnstico de la infeccin por HPV.

Tratamiento
Las verrugas cutneas se tratan con medicamentos t
picos: Celes y cremas tpicas (por ejemplo: podofilox, podophyllum, e imiquimod), que se usan solamente para el

'
.

tratamiento de las verrugas genitales. Tales productos han

demostrado tener una efectividad de 30% al 807. para disminuir el tamao de las verrugas genitales.
La citologia cervical se realizar cada tres aos, en
aquellas mujeres con dos citologias previas anuales
consecutivas con resultado negativo a infeccin por
HPV, displasias o cncer.
Las mujeres con resultados positivos a procesos inflamatorios inespecficos, debern continuar con
exmenes anuales hasta que haya dos resultados
consecutivos neBativos.
Las mujeres con los problemas anteriores (infeccin
por HPV, displasias o cncer), sern objeto de un
se8uimiento en una clinica de displasias y, cuando
sean dadas de alta, reiniciarn la periodicidad anual.

Colposcopa- La colposcopa es un procedimiento que

se realiza a la paciente en la cual se han detectado clulas
con anomalas en la prueba de Pap.
Para visualizar el cuello del tero y las paredes de la
vagina, se introduce un espculo para abrir y ensanchar las
paredes de la vagina y poder ver hasta el cuello del tero,
se limpia la mucosa con una solucin de cido actico, que
tambin permite teir las regiones anormales y, adems se
pueden utilizar algunos colorantes como lugol y distintos tipos de luz para diferenciar las regiones normales de las que
presentan alteraciones. Tambin puede realizarse la tincin
de Schiller, en sta el crvix se tie con una solucin de yodo,
que tie a las clulas sanas de color marrn, mientras que
las clulas anormales mantienen su tpico color blanco o
amarillo. Actualmente la colposcopa se utiliza tambin para
realizar la androscopa, que consiste en observar los genitales externos del varn, con igual fin diagnstico. Mediante
esta tcnica las lesiones neoplsicas se observan tpicamente
como lesiones mltiples y variadas en forma y tamao.

Biopsa. Se extrae una muestra de tejido de la vagina o

del cuello del tero que se ha observado con anomalas, para
realizarle diversas pruebas diagnsticas y confirmar o descartar la infeccin con HPV y/o cncer. Esta es la nica forma
definitiva de determinar si las clulas anormales indican la
presencia de cncer.

Existen tres tipos principales de tratamiento contra el

CaCU: la cirLr8a, la radioterapia y la quimioterapia. En algu
nos casos es necesario combinar 2 los 3 tratamientos. Si no
es posible lograr una curacin, la meta podra ser extirpar o
destruir la mayor parte posible del tejido daado para evitar
que el tumor crezca o se disemine.

Ciruga.

Es

una de las opciones teraputicas para etapas

iniciales de cncer, a continuacin se indican los tipos de

ciruga ms comunes, en el tratamiento contra el CaCU:

Criociruga: Se ndica para tratar lesiones pequeas

tempranas o pre-invasoras, consiste en la aplicacin de temperatura inferior a cero grados centgrados, que alcanza el
punto de congelacin de Ias clulas, produciendo su muerte.
Ciruga con Lser: Se indica para tratar lesiones peque
o pre-invasoras, consiste en el uso de la ener-

as tempranas

ga fotnica para la destruccin o escisin de las lesiones y de

las zonas de transformacin del cuello uterino.

Conizacin: 5e indica cuando la mujer tienen una lesin temprana o inicial o bien cuando la muler desea tener hijos. Consiste en la reseccin de la lesin en la zona de trans
formacin del cuello uterino con una profundidad no menor
a 5 mm. Tambin se denomina cilindro o cono diagnstico.

Histerectoma: Se indica cuando la lesin se encuentra

en un estado avanzado y/o invasivo. Consiste en la intervencin quirrgica para extirpar toalmente el tero por va vaginl o bdominal. I n la. le<ione. invsiva. e. posible errirpar
adems del tero, los ganglios linfticos de la pelvis y tejidos
(o parte de ellos) contiguos al tero ( H. radical, exenteracin
plvica).
Radioterapia
Tratamiento que utiliza rayos de alta energia por ele; de
manera externa se usan los Rayos X para eliminar a las clulas

PAPILLOMAVIRIDAE Y ONCOGENES 629

cancerosas o reducir eltamao deltumor. La radiacin puede

aplicarse tambin mediante materiales radioactivos colocados directamente en el tumor (radiacin interna).

Quimioterapia
Tratamiento que utliza medicamentos para destruir a las
clulas cancerosas, los cuales se distribuyen a travs del torrente sanguneo hasta llegar a todo el cuerpo.

Profilaxis
Prevencin primaria
Considerando que el agente etolBico ms importante
del CaCU es el HPV, se considera como barrera primaria a
los medios destinados a evitar la infeccin por este virus. De
ta manera que se requiere de diversas estrategias sobre todo
de educacin en la salud y sexual, para llegar a un comportamiento sexual responsable, as como el uso adecuado de los
anticonceptivos de barrera para las enfermedades de transmisin serual. para disminuir el rie>go a la exposicin.

Prevencin secundaria
La vacunacin contra HPV podra ser de gran valor en
pases en desarrollo, en los cuales se presentan aproximadamente el B0 y. de los nuevos casos a nivel mundial. y en donde los programas de deteccin temprana con Pap no han sido
sufcientes para disminuir la incidencia del CaCU.
En el mercado existen actualmente dos vacunas contra el
HPV: Cardasil y Cevarix.

Cervarix@ de ClaxoSmithKline PLC's (CSK). Es una vacuna basada en VLP's producida mediante la expresin de la
protena L1 en el sistema de expresin de los baculovirus. Esta
vacuna est dirigida contra los tipos de HPV 16 y 1 B. Recibi
la aprobacin en Australia en mayo de 2007 para mujeres
entre las edades de I0 y 45 aos y, est pendiente su aprobacin en Estados Unidos. Est diseada para prevenir la infeccin de los tipos 16 y 1B del HPV, que actualmente causan
cerca de 70yo de los casos de cncer cervical relacionados
con el HPV. As mismo, ha demostrado conferir proteccin
apropiada contra los tipos 45 y 31. Cervarix tambin se ha
formulado con el coadyuvante AS04 (hidrxido de aluminio

y 3-O-desacil-4'-monofosforil lpido A), que potencian con-

Epidemiologa
Durante el ao 2002, la Otganizacin Mundial de la Salud estim que en el mundo existen ms de I 1 millones de personas
con diagnstico de cncer al ao y, que habr 16 millones de
nuevos casos para el ao 2020, asmismo estim que el nmero de mLlertes por cncer equivale al 12.5 % a nivel mundial.
El CaCU es la segunda neoplasia ms frecuente del mundo en mujeres, presentndose entre 250,000 a 500,000 casos
nuevos al ao y de estos el B07o en pases en desarrollo, as
se estima que en Latinoamrica exsten 72 000 casos al ao,
de los cuales prcticamente el 9090 se presentan en el Sur y
Centro de Amrica. Las mujeres con edad promedio etre 20
a 39 aos presentan lesiones tempranas de cncer de crvix.
mientras que las mujeres con edad promedio entre 50 a 60
aos pre.enldn le5iones m s?u )/o invsivds.

En Mxico el CaCU es la primera causa de muefte por

neoplasia en muleres, por ejemplo durante e ao 2004, se
reportaron 4 245 muenes y actualmente se estima en 4 380
muertes al ao, es decir que muere por CaCU, una mujer
cada dos horas. Est plenamente demostrado que el HPV es
el agente etiolgico ms importantes en el origen y desarrollo
del cncer crvico-uterino.

A nivel mundial existe una prevalencia de infeccin con

HPV de aproximadamente 440 millones de personas y su prevalencia en cncer de crvix es > 99 7. de los casos; el tipo
de HPV ms frecuente es tipo16 \57"k), seguido del tipo 1B
(14'k) y en el29 "/" de los casos restantes se ha detectado a los
tipos 31 , -33. -35, -39 , -45, -51 y -66. La lnternatonal Agency
for Research Cancer(IARC) ha estimado que los tipos de HPV
que se consideran de Alto Riesgo para el cncer de crvix son
al menos los siguientes 14 tipos: 16, 18, 45,31,52,33, 58,

35,59,51,56, 39,73 y 82.

El HPV es una causa muy irnportante de morbidez y
mortalidad en la poblacin mundial y an ms importante en
los pases en desarrollo. Se ha reportado que el HPV de alto
riesgo se encuentra asociado con ms del 99% de los casos
de CaCU, mienlras que los HPV de bajo riesgo se encuentran
asociados con todos los casos de verrugas genitales y con resultados anormales en el Pap.
Se espera que con el uso de la vacuna disminuya en forma importante la infeccn del HPV.

siderablemente la respuesta inmune por un periodo mayor.

Cardasil. Es una vacuna recombinante tetravalente contra el HPV, se prepara combinando las partculas parecidas
a virus adsorbidas de cada tipo de HPV, la formulacin del
adyuvante de aluminio y un amortiguador.
Se ha obsevado que la administracin profilctca de
CARDASIL a adolescentes y a mujeres jvenes adultas reduce
el riesgo de que adquieran NIC l, NIC ll, NIC lll causadas por
los fpos de HPV 31, 33, 52, 56, 58 y 59.
5in embargo ambas vacuna son muy recientes por lo que
hasta el momento no se cuenta con resultados de efectividad
y de posibles efectos adversos.

Oncogenes y anti-oncogenes
Antes de hablar de proto oncogenes y genes supresores de
tumores, hay que definir lo que es la apoptosis y hay qLre
recordar brevemente el ciclo celular, que est formado por
cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular (C1), sntesis de DNA (S) y fase de control (C2). Cuando una clula
est daada, la apoptosis puede iniciarse en el tercio final
de C1 y de esta manera impedir que una clula daada
ingrese a la fase de sntesis, evitando que las mutaciones se
reproduzcan durante la replicacin del DNA, y en la fase
C2 para impedir que las clulas que no maduraron entren
en mitosis.

630

MICROBIOLOGA

PARASITOLOGIA MDICAS

Apoptosis

"caspasas". Hasta ahora se han descrito en clulas humanas

I1 caspasas, cuya funcin, de manera general, es la induc-

Tambin es llamada muerte celular programada. La apoptosis se caracteriza por cambos, tanto morfolgicos como bioqumicos, y es pane integral del desarrollo de los tejidos en
los or8anismos y est regulada genticamente. Fue descrita y
observada por prime?vez en 1972, cuando Kerr y col., estu-

cin de la degradacn proteca hasta lograr la formacin

de cuerpos apoptticos. En el proceso cataltico las caspa-

diando organelos en clulas neoplsicas, detectaron que muchas clulas desaparecan de los cultivos. Esto llev al estudio
de imgenes cinemticas que mostraron mediante mcroscopia
electrnica las alteraciones que sufre la clula en un proceso
que es de corta duracin, de menos de una hora.

sas pueden actuar como iniciadoras y otras como efectoras,

su accin es sobre endonucleasas, que son las responsables
directas de Ia fragmentacin del DNA. Las caspasas, en su
forma inactiva, se encuentran como pro-caspasas, su activacin puede ser por dos vas principales con la participacn

de numerosos complelos moleculres.

a)

Durante la muerte por necrosis o por alguna otra peripecia las clulas se hinchan y revientan, pero cuando es por medio de apoptosis, nmediatamente empaquetan su contenido,
con lo que evitan la respuesta inflamatoria caracterstica, su
contenido lo vacan hacia el espacio intercelular, sus ncleos
se encogen, y se fragmentan, por lo que pueden ser englobadas por fagocitosis y, sus componentes son reutilizados por
macrfagos o por clulas deltejido adyacente.

Cambios morfolgicos: Hay reduccin del volumen

celular, la picnosis y Ia margnacin de la cromatina. El ncleo experimenta cariorrexis (el mejor marcador morfolgico), y en la clula se observan con frecuencia fragmentos nucleares pcnticos, que pueden desprenderse y convertirse en
cuerpos apoptticos; estos son fagocitado por macrfagos y
clulas vecinas o pueden permanecer libres.

Cambios bioqumcos: un ejemplo es la fragmentacn

de DNA en segmentos, que son mltiplos, aproximadamente
de'1856 pb, es debido a una hendidura especial entre los
nucleosomas.
La apoptosis puede iniciarse por causas diversas como

son el envejecimiento celular, por agentes extracelulares

como las citoquinas, las hormonas, por agentes qumicos o
fsicos, o por virus, o bien puede suceder cuando el medio
ambiente celular no es propicio, para lo cual entra en marcha un programa de suicidio celular. Este programa produce
la muerte de la clula de manera controlada, su ejecucn
incluye diversos eventos como: la actvacn de caspasas; la
fragmentacin nuclear (cariorrexis); la reduccin del volumen celular; la exposicin del lpido fosfatidilserina en la cara
externa de la membrana plsmica y formacin de cuerpos
apoptticos. Para la ejecucin del programa participan tres
tipos de factores

l.

Factores externos a la clula: variaciones en la con-

centracin de factores de crecimiento; esti'mulos

para la permanencia en el tejido o ben estmulos

2.
3.

apopttcos directos desde los linfocitos

Activacin del ligando de FAS presente en la membrana celLrlarFactores internos, que son disparados cuando Ia clua est en dao, con el fin de entrar al programa
de muerte.

Entre los mecanismos moleculares de control de la apoptosis, uno de los ms importantes y meior estudiados es el

complejo de cisteinil-aspartato proteasas conocidos como

Va e{rnseca, sta tambin es conocida como la

de los "receptores de muerte". Desde el exterior y
de las clulas vecinas se reciben seales proapoptticas. Dos de los receptores ms importantes que se
han identificado son: la protena Fas y el factor de
necrosis tumoral (TNF).
Fas activa a las caspasas -8 y -10. En el caso del
receptor de membrana TNF, su po.cin intracelular
se conecta con protenas como Tradd

(INF receptor

associated death domain) y Raidd (receptor associated interleukine death domain) que activan caspasas

b)

"inir iadoras" de la apoptosis.

Vi'a intrnseca o mitocondrial, En esta va partcpan
proteinas de la familia de Bcl-2, las cuales participan en la regulacin de la apoptosis, ejerciendo su
accin sobre la mitocondria. Cuando las protenas
de la familia de Bcl-2 pro-apopttcas son activadas, producen un poro en la membrana externa de
las mitocondrias, por donde son liberadas hacia el
citosol numerosas protenas del espacio ntermembranal; entre ellas, el citocromo c, que activa a un
complejo proteico conocido como "apoptosoma",
que activa a la caspasa-g. Una vez que la caspasa-g
est actvada, sta activa a las caspasas efectoras
como la caspasa-3, lo que desencadena las ltimas
fases de la apoptosis.

Por lo que se ha mencionado se puede ver la importancia de la funcin biolgica de la apoptosis. En la patogenia
de algunas enfermedades se ha demostrado su importancia
y participacn con ellas: cncer, malformaciones, trastornos
metablicos, neuropatas, lesiones miocrdicas y trastornos
del sistema inmunitario. De manera que el estudio de la
apoptosis ha posibilitado el conocimiento de nuevos genes
que regulan, modifican o sirven como efectores para este tpo
de muerte celular, aportando un nuevo enfoque en el diagnstico y en la terapia tumoral.

Proto-onco8enes y anti-oncogenes
Un aspecto esencial en el desarrollo de los organismos, es
la regulacin de Ia proliferacin y diferenciacin celular y mucho se est trabajado para tratar de definir las vas de regulacin
de ambos procesos. Los factores de crecmiento, receptores de
factores de crecmiento y los proto-oncogenes son algunos de
los componentes de dichos circuitos de regulacin.
El ciclo celular corresponde a un proceso complejo y
altamente organizado, que asegura la completa y exacta divisin celular. Su control es regulado por la actividad de diversas protenas.

PAPILLOMAVIRIDAE Y ONCOGENES 631

Por otro lado, la transformacn celular puede ocurri
como resultado de la acumulacin de errores en los mecanismos de vigilancia, como son los responsables de reparar
el DNA, la exposicin a mutgenos o la inleccin por virus
oncognicos. El estudio de los virus oncognicos ha contri

buido en el avance de los conocimientos sobre la oncognesis, ya que muchos de estos virus favorecen la formacin de
tumores, al usurpar la maquinaria encargada del control de la
proliferacin celular.

De manera que, la gnesis de tumores en el humano

ocurre como resultado de mltiples eventos genticos, que
incluyen la prdida de la actividad de los genes supresores
de tumores y la activacin de oncogenes. La mayorfa de estos
oncogenes tienen homlogos en las clulas eucariontes, llamados proto-onco6enes.
Las familias de los proto-oncogenes estn formadas por
genes akamente conservados, los cuales tienen funciones es
pecficas e imporrantes en el crecimiento, la diferenciacin y
la proliferacin celular, de tal manera que las protenas codificadas por estos Benes realizan funciones especficas. Algunos
actan como factores de crecimiento; otros como receptores de
iactores de crecimiento; un tercer grupo tiene actividad de cinasas, que de acuerdo al aminocido que fosforilan en las distintas
protenas, se les ha clasificado como serina,/treonina cinasas; los
oncogenes son versiones mutadas de los proto-oncogenes o de
os genes supresores de tumores. En muchos casos su mutacin
o su activacin aberrante se asocian a tumorignesis. En el
caso de los genes supresores de tumores, los productos proteicos de estos, participan en la regulacin del ciclo y la dife-

renciacin celular, por lo que cuando stas proteinas pierden

su actividad, hay una proiilracin celular descontrolada que
se obse^ a en la ma_ora de los procesos neoplsicos.
l

lt e l"(

rdTilrd) de lo. oro.o-on, o8ene. m;r ( om,rne.

es1n:

Familia myc. Esta familia est integrada por genes relacionados que codifican a las protei-nas Myc: c-Myc, L-Myc,
n-Myc y s-My, de localizacin nuclear. Las protefnas codificadas por estos genes son miembros de la familia de factores
de transcripcin "basic/helix-loop-heliVleucine zipper", im
plicadas en la regulacin de la proliferacin celular, en la di
ferenciacin, en la apoptosis y en a transformacin maligna,
especialmente c-myc. Este gen se expresa en muchos tipos
celulares, incluyendo en progenitores tempranos de mdula
sea y en linfocitos inmadutos B, cuando se expresa en forma mutada, puede contribuir a la formacin de neoplasias. El
potencial oncognico de c-myc, requiere de la cooperacin
de otros oncogenes como ras y bcl-2, puede reBUlar positi
vamente a promotores con CACCTC, incluyendo ia regin
control de p53 y ornitina descarboxilasa y probablemente a
otros genes que conlrolan Ia progresin de ciclos celulares
y apoptticos. Numerosas evidencias muestran la capacidad
de c-myc para activar directa o indirectamente a genes que
codifican para miembros de los complejos ciclina/CDK o inhibidores de estos complejos, regulando la transicin CllS
del ciclo celular. As tambin se ha relacionado a c myc con
la muerte celular programada, en diferentes tipos celulares
y tambin se cuenta con evidencias experimentales que lo
implican en la regulacin de procesos biolgicos no relacio-

nados con la proliferacin celular o la apoptosis. Tambin se

ha demostrado que la desregulacin de la expresin de c-myc
est implicada en el desarrollo de distintas patologi-as en ratn
y en hmano, como linfoma de Burkitt, cncer de mama o
de pulmn.
En Cncer c,/ico uterino (CaCU) se ha visto que cuando
los HPV se integran, lo hacen en un sitio cercano ai gen c-myc,
lo que altera su expresin.

Ras. El gen ras y las proteinas Ras que codifica, son un

conjunto de "interruptores" moleculares my importantes en
una gran variedad de rutas de transmisin de seales celulares, que controlan diferentes fenmenos, como la integridad del citoesqueleto, Ia proliferacin, la diferenciacin, la
adhesin y la migracin celulares. Esta familia se localiza en

el citoplasma. Codifica tres genes: H-ras humano, homlogo al

oncogen del virLrs del sarcoma murino de Harvey; Ben Ki-ras,
homlogo al oncogn del virus del sarcoma murino de Kirsten y
el gen N-ras de clulas tumorales humanas.
El producto del gen es la protena Ras, es una protena C,
especfficamente una CTPasa, con actividad reguladora CTPhidrolasa, que alterna dos conformaciones estructurales:
La forma activada, en Ia que la protena Ras est unida al
guanosn trifosfato (CTP), llamada Ras-CTP.

La forma inactivada, donde la protena Ras est unida al

guanosn difosfato (CDP), llamada Ras-CDP.

La protena Ras se activa por diferentes factores de intercambio de nucletidos de guanina. En levaduras y en mamferos se conocen cLatro subfamilias de factores de intercambio para Ras: SOS, Ras CRF, Ras-CRP y CN RasCEF), los
cuales son activados tambin por seales mitgenas y de forma directa por la misma protefna Ras por retroalimentac;n
o feedback. Se inactiva por "protenas aclivadoras de CTPasas" (CAP, del ingls CTPase Activatng Protein), las cuales
aumentan la capacidad de hidrolizar al CTP, por lo que la
protena Ras retorna a su forma inactiva unida al CDP (RasCDP), liberndose simultneamente fosfato. Entre sus funcio
nes, es importante mencionar que, la protena Ras est unida
a la membana celular y es un componente clave de muchas
rulas, en las que la unin de los factores de crecimiento con
sus receptores celulares provocan diferentes vas de transduccin de seales, como efectos mitognicos que alteran a la

proliferacin y a la diferenciacin celular.

Una de las rutas ms importantes es la de las protenas
kinasas activadas por mitgenos IMAPK) (Mitoge-Activated
Protein Kinased, las cuales tambin a travs de la transduc{ ion de 'enle. { livdn d o,r\ prole n( .n.d\ ) Eenec ,e8ladores de proteinas.
Las mutaciones en la familia de los protooncogenes ras,
son muy frecuentes, enconfrndose entre el 20 y el 30 u/. de
todos los cnceres humanos. La razn, es que tanto el gen
como las pftleinas Ras relacionadas, a menudo estn altera
das en los tumores malignos, provocando un aumento en la
capacidad de invasin y metstasis, y a una disminucin de
la apoptosis.

632

MICROBIOLOGA

PARASITOLOGA MEDICAS
ingls

bcl-2. El gen recibe e5te nombre por sus sigla< en

un
oara et linfom de celuls B. El gen btl-2 pertenece.
l
de
conlrol
el
con
molia fmili de qenes, relaciondos

l*

se dividen fun(ionlmenle
"pJp,tii.
os grrpos"antaganicos: genes supresores de la apoptosis
"n
bcl-2 y genes promotores como bax El gen bcl-

g"n"I d" lo fmili

.o-o
"! "i o lu prt,n, Brl-2
i-."lii.u

sociada con lr membrn'

producto del gen bar e5 l prolelna Bax'
que
* di.",irr.oniigo misma 6 6 $cl-2' de ral lorm
mienlrdc
ld
apoptoqi5'
bloquean
Bi
l-zlBar
, h"t"rod,."rot
respuest a
oue los homodriero, BVBr l nducen Como
si l
determina
l-2lBd\
B(
relcin
l
J;;;i;rl; apopttico
predomina
Bax
lJlr.obr"uiu"'o t" va a apoptosis Cuando
." u.ir" lu muerte programada suprimindose el efecto supresor de Bcl-2

u -u acriudad.

ll

y la proLl pen de Bcl-2 se locliz en el cromosoma 18

tie la run, in de evilr ld poplori'' indur ida por und
t"ri"a"a " tenales, incluyendo dao irreparable del
iA. Tombien se sabe que puede suprimiredle' apopllics
de mnera
inducidas por otros on.ogene) como (_Myc y psj'
en (elul<
l
poptoqls
prevenir
puede
qlre 5u 5obreeYpresin
oe rd5 rrconllnua
dlvlsln

una
y
llevr
dads
oue ertn
(
Tmbin
ncer'
al
i"u, " .lutot .rtrdd' y eventLdlmenle

t",na

,.Ji,

iu toUi""rpr"tian de Bci-2 puede contribuir a la metstasis

a
de cietos cnceres, y en cooperacin con Ras contribuye

pro_
oromover ld tranqfolm( in mli8n De mner que eqle
onrogn'
un
puede
vo[erse
ctivado
es
Ln.og"n cuando
la translocacin que causa la:obreexpresin del
.*o
"r-oo, fantidd umentid de la prorena Bcl-2 5e h

;;;J;,

(n(er se encuenlra
bs",iodo que en distinto' iipos de

50-

r""^","*i In CaCU se h delectdo sobreetpresion del

r""n -.a.,".r de mdma la expresin de bcl-2 'e ha
l.o.i"o.on (r(ren'sli(s (lrnico palolgitas 5e han repredr( tr\'o )
.la
lizdo estudior para conocer el oosible valor
hormonl de lo' oncogene: bcl-2 bar v se ha
ru (orrelcin ( on olros faclores proncirriJo d"
"rrrbl"."r.
iilo,.l;ti.o. v tiolgi(oq como la erpresin de bcl-2 v bar
(linil.o-plolo8i(s' re(eplore
con diterenlei carcteristicas
y
hormonles, nl8eno de prolife'arin MlBl Ia e\preron

I".

l;;;;d;;i,

supervivencia y
l"l ."..*" supr"esor psl, as como con laqueda
mucho por

libre'de enfermedad, pero an

"ip"tioal
explorar y esclarecer.

que al ser
Actualmente existen algunos medicamentos
han reduquimioterapeticos
.ornuinuit.on otros agens
se estn proTambin
Bcl-2
piotena
la
de
.io ta.untiaad
bando otros mtodos, pero, an no en humanos'

que e'
Gen mdm2. Fl gen codilica a la proterna Mdm2
(
en
i(
lo
celul'
el
regulan
uno de tos fctores n-u, leare, que
(londo
Iue
mdm2
El
5
C
I
a
fa,es
8en
la transicin de ls
lrn)lormd
oor l-a(harzadeh de un line t elulr de rin'
que
en diverso'
observado
h
I..r.rnUn"u."nt",: f J DMr' 5e

t umnr se ven alteradas tanto su func ion

po'teriore'
.rno ru ."pr",in Dos hallazgo' experimentale:
tumortgenest,s
a
ligados
genes
los
de
situaron a dm2 dentro
Momnd el l
ms estudidos de la ltma decd PIimero
pro_
nuevo
8en er und
clescubrieron que el produ( to de e'te
p5 ]'
lumoreq
dc
gen
supresor
del
ptodu<
to
qr" t. ,n" of

iJo, J" n"optatirt

L,no

tu"sol oliner et i entonlraron que el gen mdm2

esl m-

plifado rpor eiemplo, un 8en que usulmente )e en(uenlr

h'ta cienlos
en coDi Simple puede incrementar su nmero

de sarcomas humnos' en lrededor

A'tulmenle se sabe que

..5i"t,

" lot.u;os andlizados

ill-:-d-+".""'""ri*,ipos

variedad
;i;;; -;;, '";"."enir ampliricdo en una gran lin[omas;
leucemia'
v
mama;
de
los
"ii.or"r qr" in.tryen
carcnomas ovricos y pulmonares'

Cenes supresores de tumores

desarrollo
Una alteracin gentca frecllente dLlranle el
de
funcin
Ia
de
prdida
o
iiactiuacin
ia
.1" ,;;;;.t, ei
e5mi5
Entre t05 anli-on(oSenes
"." " -ra anti-on.oqenes.
lo, qu <odifican ls proleinq RB y P53'

irdirdo.

"rtrn

Cen supresor de lumores p53 El gen p5J' lmbin

en el b'azo
r.io "f:iuaai;n del genoma''' se en( uentra Lrn
tor de
..". "r ,r.?".'"., t7 {i7p I }r' Su produ{ lo e) al f(DNA'
l
unin
de
i,l"], t.i." .." t".uencias especificas
193 dmiuna tosfopioteina formda por

".","'".1psr. iominio,,
lor.iao. 1 J "r" ". e5 un proternd nucler de 53 KDa'
tu nombre lt gen p5J es un 8en supresor lumordl
oo|.
la poPoue. "ro
oor lo tanto, desempe un ppel imporlnte en

p53 defectuoso
'ir, "" "f <ontrol del ciclo relular' EI genprollleren
oanoo
normles
que
permitir
las
clulas
ouede

tuIol. ,".If ,". .ncer tlrededor de un 50 9' de todos los

I,-o|.",

trauno, conlienen

mtcroneq en

psJ) l

protern

p21' mientras
eslmula Ia transcripcin de varios genes como
tortu normal, es supresora de tumores' mentras
riJ
;r; "n.u
t;;." mutdd pierde esla ar lividad ) iavore' e el <relirni"nto."lulol.. Ld proleina P5 ] liene un papel rmponante
de la estabilidad del DNA' as' despus
In
"irn"nt"nrni"rto
" ," J"" en ste, hay incremento de los niveles de P53
la fse
iniro,"triu, qr" induce n rre'to del ciclo <elular en
ientedl
efi(
in
repr(
und
d
, . l""J ,.p. p"ra que )e
( uanoo
DNA, lo que e5 imporlnte pr e\itr mulriones
Cudndo
apoploqi'

l
no a, l.f,o reparacin. P53 indu'e
puede
ni
apopro'rs'
indu'ir
de
pi l
cpz
.rtra" no es
por lo que
"i,j
DNA'
del
el
dao
cluiante
C1
en
.i.fo
d"n"i"f
la reparacin es ineficiente.
un
Lsle gen fue des(ubieno en lc79' y se le considero
aqo(apare(i
porque
lumores'
n"n 0romotor de
"n..r*n."o
d"l cnrer. Pero lo que se habr des(uberto
o
lrenar.el
un forma mulda del Sen que era incap7 de
er "l"d"rr,llo
p53
acta.prinde
conecta
La'forma
"-rur.rJlo " lot,urores.
iones
Iioli."n," ."lrt,, que han acumulado muchs mriac
(ncer'
[n
"n
al
predispone
qtre
las
,1,-s "os su DA, lo
"n
supreso'
loc
de
el
los
buenos'
de
grupo
isio-. puro u int"gru,
"l
r."iuoiuf"t qr""int ib o detienen l dir icin celulr'

ln tluls normale', el nilel de la protern P5J es baio

daos al
ooroue es ubiquilinada 1 destrUida por Mdml Loq
no
se una a
que
hat
er
pueden
estr5
bN y orrrs ,",irl"s de
Mdmj e incremente su concentracin' estimulando

Ia trans-

cripcin de la Protena P21'

de P53
Entre las funciones ms importantes y conocidas
estn:
detencin del ciclo celular en el punto de control
para
C1/5 cuando reconoce un dao en el DNA'
replicacin.
su
evitar
La

PAPILLOMAVIRIDAE Y ONCOGENES 633

La activacin de protei'nas de reparacin del DNA,

cuando reconoce un dao o una mutacin en el
DNA. Uno de sus genes blanco transcripcionales
es p53R2, este gen codifica para una reductasa de
ribonucletidos, imponante tanto en la replicacin
como en la reparacin del DNA. La p5l tambin
reacciona directamete con la endonucieasa Ap y
la DNA polimerasa que e.tan implicadas en la repa-

racn por escisin.

La iniciacin de la apoptosis cuando el dao del

DNA es irreparable, para evitar as la proliferacin
de las clulas que contienen DNA anormal.

En relacin a su control? la concentracn celular de p53

debe estar fuertemente regulada. Cuando es necesario suprimir tumores debe estar en niveles elevados. por otro lado, los
altos nivees de P53 pueden acelerar el proceso del envejecimiento por apoptosis excesiva; cuando el dao se ha repa_
rado P53 debe de regresar a su nivel basal. para controlar la
cantdad de P53 el regulador principal es Mdm2, que puede
accionar la degradacin de P53 por la va de Ia ubiquitinacin. En el mecanismo de regulacin, Mdm2 acta directamente sobre p53 en el ncleo (por unin y enmascaramiento

del dominio de activacin trascripcional de p5l) e indirec-

tamente en el citoplasma (marcando p53 para su ubiquitini_

zacin y degradacin). A su vez p53 regula la expresin de

Mdm2.
El cambio ms comn en cncer humano, es la mutacin

o deleccin del gen p53. Se sabe que la prorena E6 de HpV

de alto riesgo, al igual que las proteinas de okos virus tumo

rales, puede promover la degradacin de p53 por la va de la

ubiquitina, con Io que no hay detencin del ciclo celular y los
erTores son incorporados. Otros tipos de tumores en los que
la mutacin de P53 es frecuente son los de ovario, esfago,
colorrectai, cabeza y cuello, y pulmn.
Estudios recientes sugieren que p53 protege del cncer,
pero tambin puede lograr que el envejecimiento celular se
retarde.

Cen de retinoblastoma (rb). El gen rb fue identifcado

inicialmente por su asociacin con la forma hereditaria (familiar) del retinoblastoma, un tipo de cncer que afecta a los
ojos y es ms comn en los nios. Los individuos afectados
tienen ya una copia mutada del gen rb en todas sus clulas,
y requieren de una sola mutacin en la otra copia, para que
esa clula en panicular ya no posea la protena Rb funcional.
El gen rb codifica a una fosfoprotena de 928 a.a., el estado de fosforilacin de la protena depende de la fase del ciclo
celular en que se encuentre, as en la fase C0, est en forma
hipofosforilada, mientras que en la fase C1 se encuentra en
forma hiperfosforilada? permaneciendo as hasta el final de la
fase C1, S, C2 y M. La proteina Rb hipofosforilada, es activa
en la supresin del crecimiento y la lorma hiperfosforilada es

inactiva, Ia confirmacin de esta suposicin es el hecho de que

oncoprotenas de virus de tumores de DNA (ElA de adenovi_
rLrs, ei antr'Beno T del virus SV40 y la protena E7 del HpV de
alto riesgo), se unen a la forma hipofosforilada de la protena
Rb. Varias protenas celulares involucradas en la regulacin del
crecimiento, tienen asociacin con la forma hipofosforilada de

pRb, incluyendo el factor de transcripcin E2F, las protenas C-

Myc y N-Myc, entre otras.

Miembros de la familia del factor E2F participan en el con-

trol del crecimiento, por la activacin transcripcional de genes

que promueven la entrada a la fase S. E2F y oncoproteinas tu
morales de virus de DNA, compiten por Ia unin a pRb, lo que

reperclrte en la progresin del ciclo en forma adecuada o inadecuada.

Se ha detectado rb mutado en un amplio tipo de carcinomas. La prdida de la actividad de rb ha sido dentificada en

los osteosarcomas, en pacientes con retinoblastoma familiar.

Los osteosarcomas representan casi la mitad de los tumores
secundarios, identificados en los pacientes con la forma he,
reditaria de esta enfermedad. En los casos de retinoblastoma
familiar, es comn que los individuos desarrollen tumores
mltiples porque la probabilidad de una segunda mutacin
es ms alta. En la forma espordica del cncer, los individuos
normalmente tienen dos copias funcionales de gen rb en cada
una de sus clulas y requieren de dos mtaciones separadas
en la misma clula para perder la funcin de rb. Como resultado, estos individuos normalmente desarrollan slo un
tumor. Los individuos que son afectados por la forma familiar
tienen ms probabilidad de sufrir recurrencia de tumores.
El gen rb generalmente regula el punto de control de Cl
del ciclo celular, pero algLrnos estudios han demostrado que,
algunos cnceres de seno tiene una irregularidad en este pun-

lo de (on'ol. .ugiriendo que rb puede -e, un

tor (onlri-

buyente en este tipo de cncer. Otros tipos de cnceres con

los que rb ha sido implicado son los cnceres pulmonares de
(lul pcqued r de clul no oequend.

Cen p2l. Se localiza en el cromosoma 6, la protena codificada por el gen es un inhibidor de la cinasa dependienre
de ciclina, el cual jnhibe directamente la actividad de las enzimas de los complejos ciclina-CDK2 y ciclina-CDK4. El gen
p21 codifica a una protei'na llamada CDKN I A, (por sus siglas
en ingls cyclin dependent kinase inhibitor /A). El inhibidor
de la cinasa dependiente de ciclina 1A es una protena, que
regula el avance de la fase S del ciclo celular y, a su vez Ia ex
presin de p21 es regulada por el gen supresor tumoral p53.
5e ha reportado la existencia de dos variantes de este gen,
que codifican a protenas idnticas. Una de sus funciones se
relaciona con Ia respuesta celular al estrs. El gen p21 es el
p'incipal blanco t.n..riD(ionl del gen de suprecion lumo
rl p5J. in Fr']brgo, mr{ ioneq de p2l hcen que pierd
sus funciones, pero no se ven acumuladas en el cncer, a
diferencia del p53, de modo que dichas mutaciones no predisponen a la aparicin del cncer. De hecho, los ratones con
ingeniera gentica, en los que les falta el p2l, se desarrollan
normalmente y no son susceptibles a una mayor incidencia
de cncer, lo cualtambin es diferente a lo que ocurre con el
p53. Como el gen supresor tumoral p53 controla la expresin
de p21 es por ello que el control del ciclo celular en Cl es
dependiente de p53 y es fa forma en que la clula detiene
al ciclo celular, como respuesta a un estmlo estresante. La
protena CDKNlA pLede interactuar con el anti-geno nuclear
de una clula proliferante (PCNA), el cual es un factor accesorio de la DNApolimerasa, por lo que juega un papel crtico en la replicacin del DNA y de la reparacin de daos

634

MICROBIOLOGA

PARASITOLOGA MDICAS

ocurridos en el DNA durante la fase 5 del ciclo celular. Esta

protena ha sido vinculada a la tr.tptura del DNA por medio
de activacin de caspasas, lo que conlleva a una activacin
dramtica de CDK2 y que ptobablemente sea clave en la ejecucin de Ia apoptosis o muerte celular programada despus
de la activacin de las caspasas. p21 tambin es mediador
de la resistencia de las clulas hematopoyticas a la infeccin por el HlV, al formar un complejo con la integrasa, una
enzima del virus, haciendo que sea abortada la integracin
cromosmica del provirus.

Telomeasa. No es un protooncogen pero su funcin es

qe
mportanle en .ncer. La lelomeras es una en/ima que
que
estn.al
estructuras
los
telmeros,
encarga de mantener
final de los cromosomas y que con la edad se van perdiendo
Cuando la clula se queda sn telmeros, ya no puede dividirse. Los telmeros son fundamentales para la vida y para la
clula tumoral. El gen de la telomerasa est relacionado con
el envejecimiento y cuando no est presente, el organismo
envejece. Experimentos con ratones cancerosos a los que se
les trat para eliminar el cncer, muestran qLle, cuando 5e les
in(.rementa esta enzima, tambin aumenta de forma notable
la vida del ratn.

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zur Hausen H.

Ma. Eugenia Maniarrez Zavala

Armando Valenc a Hernndez

lntroduccion
2008 se otorg el Premio Nobel en Medicina al Dr. Harald
zur Hausen por su destacada panicipacin como pionero en
el estudio del virus del papiloma humano (HPV por sus siglas
en ingls) y por susu aportaciones en la generacin de la vacuna contra HPV.
En

El HPV infecta a as clulas basales de los eptelos y pue-

de establecer tanto una infeccin productiva, induciendo la

formacin de verrugas llamadas papilomas; como manteneren un elado de persistencia o; en el peor de los casos, integrarse al genoma celular, evento que tiene como consecuense

tasa de expresin de los oncogenes virales

que participan determinantemente en el origen y desarrollo
de cncer, especialmente de cncer crvico-uterino, e ncluso puede promover el desarrollo de cncer cevical invasivo

iia una elevada

(Cuadro 67.1).

Antecedentes
5e ha sugido que el virus del papiloma (PV) ha evolucionado
junto con el ser humano, ya que las manifestaciones de la in-

CUADRo
CARAC-IER5IC5

67.1.

DE Los vtRus DE PAPILoMA

Simetra: icosadrica.
Tamao: de 52 a 55 nm.
Envoltura: no posee.
Sitio de replicaci: en el ncleo.
Compoentes estructurales: DNA (10%), Protenas (90%), dos
protenas de cpside Ll y 12, las histonas celulares conden_
sa al DNA en el virin
Cenoma: DNAde cadena doble circular'

Estabilidad frente a solventes lipdcos: resistete.

Efecto de la tempertura ambiente: estable.
Resistencia al pH: relativa.

feccin con HPV, como son las verrugas genitales y el cncer

cervical, han sido descritas desde la antigedad. El registro
ms antiguo que se conoce, data de los

os 460-377 a.C,, en

el que Hipcrates utiliz el trmino condiloma para referirse

a las verrugas genitales. Desde los tiempos Creco-Romanos
se sospechaba que las verrugas genitales eran de transmisin
sexual, pero, los primeros estudios realizados para determinar el origen del cncer crvco-uterino se remontan al ao
de 1842, cuando Rgioni Stern sugiri una posible relacin
entre un agente transmitido sexualmente y dicho cncer. A
rafz de estas aportaciones Ios cientficos drigieron sus esfuerzos a identficar a ese agente infeccioso, lo que dio lugar a
que se asociaran a diversos virus con cienos tipos de (ncer.
En l93l Richrd Shope descubri al primer virus Shope papillomavirus asociado con verrugas (paplomatoss cutnea)
en conejos de cola de algodn, posteriormente fue renombrado como Cottonail rabbit papillomavirus (CRPV). En las
dos dcadas siguientes Rous y colaboradores demostraron el
potencial oncognico del CRPV, y en 1961 lto & Evans demostraron que el DNA de CRPV pe 5e era suficiente para
nducr carcinomas en conejos domsticos. Estos hallazgos
motivaron la participacin de distintos grupos de virlogos,
como Crawford y Klug y Finch \1965) que caracterizaron la
estructura y peso molecular del DNA extrado de las verrugas cutneas y, despus, a finales de la dcada de los 60's
se demostr, por microscopia electrnica, la presencia de
particulas virales en verrugas. La primera visualizacin por
microscopia electrnica de las panculas del PV nucleares
en verrugas planas en humanos, fue reportada en 1949 por
Strauss y col. En la dcada de los 7O's zur Hausen inici su
investigacin con PV, fue uno de los pioneros en la investigacin clnica, utiliz ensayos de hibridacin para detectar el
DNA viral y describi los primeros 4 tipos de HPV en verruga
cutneas. A finales de esa dcada, utilizando un microscopio
electrnico de transmsin, De la Torre y col., detectaron partculas virales en el ncleo de koilocitos, que resultaron ser
idnticos a los descritos en condiloma acuminatum por Dunn
y Ogilvie, Almeida y col., y por Strauss en 1949. Esta dcada
se crr con la clonacin del genoma del PV y con el primer

617