1

DEDICATORIA

A JHELAME. Mi compaera, en cuyas alas

sostengo mi vuelo, por su apoyo y comprensin,
y por ensearme a conducir las riendas de mi
vida, y ensearme el camino.

AGRADECIMIENTO
A la Institucin Policial la cual es
representante de la Ley y el Orden,
ya que gracias a esta puedo seguir
creciendo.

INDICE

DEDICATORIA
AGRADECIMIENTOS
INDICE
INTRODUCCION

CUERPO O DESARROLLO DEL TEMA

CAPITULO I:

SINDROME DE PRADER WILLI.

CAPITULO II:

ASPECTOS GENETICOS.

CAPITULO III: ASPECTOS ENDOCRINOLOGICOS

CAPITULO IV: REHABILITACION
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFIA
ANEXOS

INTRODUCCIN
El sndrome de Prader-Willi (SPW) es una alteracin gentica no
hereditaria poco frecuente, con una incidencia aproximada de entre
1:15.000 y 1:25.000 recin nacidos vivos, que ocasiona una afeccin
multisistmica, con manifestaciones fsicas y mentales,
4

caracterizadas por disminucin de la actividad fetal, obesidad,

hipotona muscular, talla baja, manos y pies pequeos,
hipogonadismo hipogodanotropo, retraso mental y alteraciones del
comportamiento. El sndrome fue descrito inicialmente por J.L.
Down, en 1887, en una paciente a la que diagnostic de "polisarcia".
Posteriormente, Prader, Labhart y Willi, en 1956, describieron otros 9
casos y dieron nombre al sndrome.
Ha sido en los ltimos 25 aos cuando se ha producido un progreso
remarcable en la comprensin del SPW. Se ha reconocido el amplio
espectro de sus manifestaciones clnicas y de su historia natural, se
han establecido y validado sus criterios diagnsticos, se han
desarrollado tratamientos, como la hormona de crecimiento (GH) y
psicofrmacos, que han mejorado la calidad de vida de los pacientes
con SPW, y se han identificado las bases genticas del sndrome. En
1980, Ledbetter, descubri la existencia de una microdelecin de la
regin 15q11-q13, y 3 aos ms tarde, Butler y Palmar observaron el
fenmeno de la impronta genmica en los pacientes con SPW. La
alteracin gentica condiciona una disfuncin hipotalmica que es la
causante del complejo cuadro clnico que caracteriza este sndrome.
El SPW se caracteriza por un retraso mental leve o moderado que
condiciona el rendimiento escolar y laboral, as como el grado de
autonoma de los pacientes. Durante la etapa fetal y de lactancia,
cursa con hipotona, que se manifiesta por una disminucin de los
movimientos fetales, alteraciones del parto y dificultades en la
alimentacin. A esta edad, tambin se manifiesta un hipogenitalismo,
con criptorquidia e hipoplasia de los genitales. Durante la infancia, se
manifiesta la hiperfagia caracterstica del SPW, y se inicia la
obesidad y el retraso del crecimiento, as como los trastornos
respiratorios, de somnolencia y de la conducta.
En tanto que ha aumentado mucho el conocimiento y el tratamiento
de los nios con SPW, se conoce mucho menos la evolucin del
sndrome en el adulto. En este trabajo abordaremos, de una forma
integral, el SPW , y mencionaremos la evolucin que tubo respecto a
su tratamiento: estudiaremos su historia, sus principales causas y
efectos que ocasiona en los afectados, se dar a conocer todo con
respecto a este sndrome para compartir el conocimiento con los
compaeros de la carrera para que en un futuro sepan abordar a
este tipo de sndromes cuando se les presente un caso.

Captulo I
EL SNDROME DE PRADER-WILLI:

ASPECTOS GENERALES

QU QUIERE DECIR SNDROME DE PRADER-WILLI?

Un sndrome es un conjunto de signos y sntomas que juntos
caracterizan un cuadro clnico determinado. Ello no significa que
todos los individuos afectos de un mismo sn-drome muestren
necesariamente la totalidad de los sntomas ni tampoco el mismo
grado de intensidad en los sntomas presentes.
La denominacin de Sndrome de Prader-Willi (SPW) se debe a que
fueron los Drs. Prader, Labhart y Willi, del Hospital Infantil de la
Universidad de Zurich, en 1956, los primeros en describir las
caractersticas clnicas del sndrome.

A QU SE DEBE?
El SPW es un trastorno congnito (se nace con l) no relacionado
con sexo, raza o condicin de vida.
Los progresos genticos realizados en los ltimos aos han puesto
en evidencia que la causa del SPW es una alteracin gentica
localizada en el cromosoma 15. La mayor proporcin de pacientes,
aproximadamente el 70%, presentan una delecin, es decir, prdida
de material gentico, localizada concretamente en la regin 15 q 1113 del cromosoma del par 15 procedente del padre, habitualmente
como un hecho de novo. El resto de los pacientes, en su gran
mayora, se relacionan con la prdida del cromo-soma 15 paterno y
presencia de dos cromosomas de origen materno en el par 15, fenmeno denominado disoma unimaternal (en relacin con procesos de
no-disyuncin mei-tica).
6

En los ltimos aos ha sido conocido tambin el origen gentico del

denominado sndro-me de Angelmans, caracterizado por retraso
mental, convulsiones, talla baja y ataxia. Curiosamente el defecto
gentico responsable es una microdelecin similar a la del SPW pero
localizada en el cromosoma 15 materno, o bien una disoma
unipaternal del cromosoma 15. Esto hace pensar que ambas
regiones cromosmicas, paterna y materna, son necesarias para un
desarrollo normal. Ambos sndromes se deben a dos genes distintos,
muy prximos, los cua-les se inactivan de forma diferente en la mujer
y en el varn (fenmeno de genomic imprinting).

FRECUENCIA Y RECURRENCIA
Aunque es indudable que muchos sndromes de Prader-Willi estn
hoy sin diagnosticar, se estima que la frecuencia es de 1 de cada
10.000 - 20.000 recin nacidos.
Casi invariablemente slo hay un miembro de la familia afectado, y
los hermanos/as no transmiten la enfermedad. Slo una minora de
los casos, estimada en torno al 2%, se debe a una alteracin
gentica heredada de la que puede ser portador uno de los
progenitores del paciente y otros miembros de su familia (casos
referidos como alteraciones de la impronta).

CULES SON LOS SNTOMAS?

Clnicamente la alteracin gentica se expresa como un sndrome
dismrfico que afecta fundamentalmente al sistema nervioso central
con particular predileccin por el hipotlamo. Bsicamente se
caracteriza por hipotona muscular y problemas para la alimentacin
en su primera etapa, con desarrollo mental bajo, hiperfagia con
obesidad extrema (si no se controla) a partir de los 2 aos, baja
estatura, hipogonadismo y discretos signos dismrficos.
En general los recin nacidos con SPW tienen, en comparacin con
los controles sanos, un peso y talla de nacimiento ms bajo y un
7

permetro ceflico normal. Cerca del 40% nacen pretrmino y la

incidencia de cesreas es elevada.
Frecuentemente es constatable una reduccin de actividad fetal
durante el embarazo motivada por una hipotona (debilidad
muscular) severa. Esta hipotona axial, que afecta sobre todo a nuca
y tronco, es un sntoma muy llamativo en el recin nacido y primeros
meses; influye negativamente sobre el desarrollo psicomotor del
lactante, motiva graves dificultades en la alimentacin teniendo a
menudo que recurrir a tcnicas especiales (alimentacin con sonda)
y es tambin un factor agravante ante posibles problemas, sobre
todo de ndole respiratoria, requiriendo a veces cuidados neonatales
dentro de la incubadora.
Los genitales son hipoplsicos, siendo llamativo en los nios el
escaso desarrollo del escroto y del pene con ausencia de testculos
dentro de la bolsa escrotal, y en las nias el escaso desarrollo de los
labios menores.
Con ms frecuencia de la que se encuentra en la poblacin general
se asocian ano-malas congnitas: hexadactilia, displasia de
caderas, pie equinovaro, craneosinostosis, reflujo vesicoureteral,
hidrocefalia interna, etc.
El desarrollo se realiza con lentitud en todos los aspectos. La
mayora tienen un crecimiento estatural lento, con dificultades para
ganar peso, y los padres perciben que el desarrollo psicomotor es
ms lento que en otros nios de su misma edad: por trmino medio
consiguen sentarse sin apoyo al ao, comienzan a andar pasados
los dos aos y su lenguaje est retrasado.
El apetito se incrementa de modo dramtico y, si no se controla con
todo rigor la dieta (las necesidades calricas son bajas en los nios
con SPW!), conduce invariablemente a una obesidad severa antes
de los 6 aos, que es responsable o agravante de problemas
asociados tales como somnolencia diurna y episodios de apnea del
sueo (que a veces disminuyen al perder peso pero que a menudo
persisten), escoliosis (que se manifiesta en el nio mayor y de modo
8

ms evidente en la adolescencia) y/o diabetes tipo II (controlable con

dieta e hipoglucemiantes orales).
El comportamiento caracterstico incluye rabietas en respuesta a
pequeas frustraciones, arranques violentos, testarudez, carcter
obsesivo y posesivo. Pueden mentir y robar fcilmente si hay comida
a su alcance. Y es llamativa su mana por rascarse heridas o
picaduras, incluso autolesionndose la piel con sus araazos.
El retraso mental es la norma, generalmente ligero, a veces
moderado y casi nunca severo. Como promedio su cociente
intelectual es de 70. Por ello tienen dificultad para pensamientos y
conceptos abstractos y tienen problemas de aprendizaje que hacen
que, aunque a menudo puedan acudir a colegios normales,
requieran educacin especial a partir de la enseanza secundaria.
La habilidad para resolver los rompecabezas/puzz-les es
caractersticamente excelente, la habilidad para la lectura suele ser
ms o menos aceptable, pero los procesos de memorizacin y los
procesos numricos son habitual-mente pobres. Los adolescentes
tienen por ello dificultad en el manejo del dinero, lo que unido a su
facilidad para quedarse dormidos o somnolientos, hace
generalmente des-

CRITERIOS PARA EL DIAGNSTICO

Puesto que los sntomas del SPW se modifican o son ms o menos
aparentes segn la edad, para unificar criterios, Holm (1993) public,
tras un estudio multicntrico de consenso, los criterios vigentes para
el diagnstico valorando con 1 punto los denominados criterios
principales y con 05 puntos los denominados criterios
secundarios.
Para establecer el diagnstico de SPW en menores de 3 aos se
requieren 5 puntos de los que al menos 4 deben proceder de los
criterios principales, en tanto que en pacientes mayores de 3 aos
debe alcanzarse una puntuacin de 8 y corresponder 5 ms puntos
a los criterios principales (tabla 2).
9

Adems de los criterios principales y secundarios en los que se basa

el diagnstico, Holm aade, como apndice, otras caractersticas
clnicas que no puntan pero sirven de refuerzo o apoyo para la
sospecha diagnstica, tales como alto umbral de dolor, dificultad
para el vmito (que junto a la ausencia de manifestacin del dolor
puede ocasionar problemas diagnsticos ante cuadros de gravedad
como un abdomen agudo), temperatura inestable en el nio pequeo
o sensibilidad alterada a la temperatura en nios mayores y adultos,
escoliosis, adrenarquia precoz, osteoporosis (a cualquier edad, con
ms propensin a fracturas), gran destreza en rompecabezas y
estudios neuromusculares normales.

CARACTERSTICAS CLNICAS DEL SPW (Donaldson, 1994)

PERODO FETAL Y NEONATAL
Movimientos fetales disminuidos
Problemas de alimentacin / alimentacin con sonda. Llanto anormal
o ausente
Hipotona axial / distona de miembros. Saliva espesa.
Hipoplasia genital y criptorquidia.

LACTANTE Y NIO PEQUEO

Falta de medro.
Retraso en el desarrollo psicomotor.
Retraso del lenguaje.
Facies tpica.
10

Pelo claro / ojos azules.

ESCOLAR
Apetito voraz. Obesidad. Talla corta.
Manos y pies pequeos. Escoliosis.
Contusiones, cadas frecuentes. Rascado de lesiones cutneas /
autolesiones.
Caries. Somnolencia diurna excesiva.
Sensibilidad alterada a la temperatura. Estrabismo.

ADOLESCENTE
Cataplejia / pseudoconvulsiones.
Desarrollo sexual secundario incompleto.
Carcter obsesivo.
Problemas de comportamiento.
Dificultades para manejar dinero.
Incapacidad de independencia.
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE SPW (Holm, 1993)

CRITERIOS PRINCIPALES
1 Hipotona central neonatal e infantil, con succin dbil.
11

2 Problemas de alimentacin en el lactante, necesitando tcnicas

especiales, con escaso aumento ponderal.
3 Rpido aumento de peso en funcin de la talla despus de los 12
meses de edad y antes de los 6 aos, con obesidad central si no se
interviene.
4 Rasgos faciales caractersticos:
5 Hipogonadismo:
6 Retraso global del desarrollo psicomotor en menores de 6 aos.
7 Hiperfagia, bsqueda y obsesin por la comida.
8 Delecin 15q 11-13 preferiblemente confirmada por FISH u otra
anomala citogentica/molecular en dicha regin cromosmica,
incluyendo disoma uniparental materna.
CRITERIOS SECUNDARIOS
1 Actividad fetal reducida o letargo o llanto dbil en el lactante,
mejorando con la edad.
2

Problemas de comportamiento caractersticos:

Somnolencia diurna, apnea del sueo.

4 Estatura baja para sus antecedentes genticos sin tratar con

hormona de crecimiento.
5 Hipopigmentacin en piel y cabello en comparacin con la
familia.
6 Manos pequeas (menos del percentil 25) y/o pies pequeos
(menos del percen-til10) para su talla.
7 Manos estrechas con borde cubital (exterior) recto.
8 Anomalas oculares (miopa, estrabismo convergente).
9 Saliva espesa y viscosa, costras en las comisuras bucales.
10 Defectos de articulacin del lenguaje.
Captulo II

12

ASPECTOS GENTICOS DEL SNDROME DE PRADER-WILLI

INTRODUCCIN
El Sndrome de Prader-Willi (SPW) es un defecto de nacimiento con
base gentica que ocurre de forma espordica. Se da una incidencia
de 1 de cada 10.000 recin nacidos. Fue descrita por primera vez en
1956 por Prader en un pequeo grupo de chicos que presentaba
obesidad, baja estatura, retraso mental y con historia de hipotona
neonatal. Otras caractersticas clnicas se han descrito (Holm et al.,
1993), pero la obesidad extrema y los problemas de salud asociados
con esta obesidad son los rasgos ms significativos en estos
pacientes.
Se sospecha que una alteracin funcional del hipotlamo (regin del
cerebro que con-trola, entre otras funciones, el hambre y la
saciedad) podra ser responsable de algunas de las manifestaciones
clnicas, pero estudios del hipotlamo en autopsias an no han
revelado alteraciones morfolgicas.
Fue mediante estudios cromosmicos como el grupo de Ledbetter
en 1981 pudo observar que la presencia de pequeas deleciones en
el brazo largo del cromosoma 15 causaba el SPW. Butler y Palmer
(1983) determinaron que la delecin se localizaba en el cromosoma
15 procedente del padre. Posteriormente Nicholls (1989) analizando
la regin 15q11-q13 mediante tcnicas moleculares pudo observar
que algunos pacientes presentaban solo regiones del cromosoma 15
pro-cedentes de la madre y ninguna del padre, llamndose a esta
situacin disoma uniparental materna.
El imprinting es un proceso por el cual unos genes o grupos de
genes son modifica-dos diferencialmente segn sean heredados del
padre o de la madre, y ello implica que tengan una expresin
diferencial. Algunos genes slo se expresarn a partir del cromosoma 15 paterno y otros slo a partir del cromosoma 15 materno.
Estos hechos pusieron de manifiesto que el origen del SPW se debe
a la ausencia o falta de expresin de una serie de genes localizados
en el cromosoma 15 heredados del padre. En esta regin se han
identificado hasta el momento los genes ZNF127, NEC-DIN, SNRPN
e IPW, y las secuencias PW71, PAR1 y PAR5, pero an no se
conoce bien cmo funcionan y posiblemente haya todava ms
genes implicados. S est claro que la ausencia o falta de estos
13

genes est causada por: delecin de la regin 15q11-q13 paterna,

disoma uniparental materna o mutacin de imprinting.
Actualmente, para el diagnstico molecular del SPW se dispone de
una serie de tcnicas citogenticas y moleculares que permiten
caracterizar las principales alteraciones genticas que originan este
sndrome. Esto permite confirmar el diagnstico clnico as como,
orientar y ofrecer un consejo gentico a las familias de modo que
puedan decidir sobre su planificacin familiar.
Es cierto que an y a corto plazo no se puede ofrecer una terapia
gnica para tratar el SPW. Ello en parte es debido a que son muchos
los genes implicados, no se conocen todos ellos y a que los genes
identificados hasta ahora no se conocen completamente cmo
funcionan. No obstante son numerosos los grupos de investigacin
que estn trabajando en este campo y es de esperar que en un
futuro no muy lejano se disponga de tratamientos que puedan
corregir los errores celulares y permitan mejorar o curar a las
personas afecta-das de SPW al restablecer aquellas funciones
prdidas o mal establecidas. Aun as, hasta que llegue ese da hay
que tener en cuenta que el da a da de nuestro esfuerzo, cuidado,
atencin, paciencia y cario es la mejor terapia que les podemos
ofrecer.

PRINCIPALES ALTERACIONES GENTICAS (ORIGEN

DEL SPW)
Las alteraciones genticas que originan el SPW tienen como causa
comn la prdida o inactivacin de genes paternos en la regin
15q11-q13 del cromosoma 15. El tipo de alteraciones genticas
descritas hasta el momento .

DELECIN DE NOVO EN EL CROMOSOMA 15

PATERNO
La delecin consiste en la prdida de un fragmento de 1-4 Mb del
cromosoma 15 paterno. Este fragmento de la regin 15q11-q13
14

contiene una serie de genes, no todos ellos identificados, cuya

ausencia da lugar a las caractersticas clnicas del SPW.
Dado que tenemos dos copias de cada gen, una en cada
cromosoma 15 (paterno y materno), esta prdida por delecin
supone que slo quede una copia del gen en el cromosoma materno.
Sera de esperar que esta copia materna realizara, por lo menos, la
mitad de la funcin que realizan estos genes (slo habra una copia
en lugar de dos) Sin embargo, esta copia no es funcional debido al
mecanismo de imprinting que inactiva los genes maternos de esta
regin. Por lo tanto la delecin en los pacientes con SPW significa no
disponer de una serie de genes necesarios para un correcto
funcionamiento celular.
Las deleciones son unas alteraciones cromosmicas que pueden
aparecer por primera vez en los gametos del padre
(espermatozoides) de forma espordica. Son debidas a errores que
cometen las clulas en los procesos de divisin celular (mitosis y
meiosis). En cada divisin el material genmico (ADN), que contiene
toda la informacin de un organismo, debe ser empaquetado en
cromosomas para repartirlo por igual a las clulas hijas. Durante este
proceso se producen intercambios de material entre cromosomas
(cromtides), pero en ocasiones este intercambio es desigual y da
lugar a la prdida de material genmico. Otros sucesos que pueden
ocurrir
son
las
reorganizaciones
cromo-smicas
como
translocaciones e inversiones, siendo stas las responsables de la
rotura y prdida de fragmentos de ADN.

DISOMA UNIPARENTAL MATERNA

La disoma se produce cuando los dos cromosomas 15 son
heredados de la madre, no habiendo aportacin del padre. No hay
cromosoma 15 paterno.
Como resultado del imprinting los genes SPW del cromosoma 15
materno estn inac-tivados y no se expresan. Este hecho equivale a
la ausencia funcional de genes del SPW. En la delecin hay una
ausencia fsica, no estn esos genes, en cambio, en la disoma
uniparental materna s estn los genes pero no se expresan.
Las disomas estn relacionadas con un mal reparto de cromosomas
en la divisin celular de las clulas germinales (meiosis) que
producen los gametos. Tenemos as que para la formacin de los
oocitos (gametos femeninos) es necesario reducir la dotacin
15

cromosmica de 46 cromosomas, que presentan las clulas

somticas, a 23 cromosomas. Este proceso llamado oognesis
permite que tras la fecundacin del oocito por el espermatozoide se
recupere el estado de diploida (46 cromosomas) que presentan
todas las clulas de nuestro organismo. Pues bien, durante la
oognesis dos cromosomas 15 pueden ir a parar a la misma clula
(oocito dismico), hecho poco frecuente pero que puede ocurrir en
mujeres de edad avanzada. Si esto sucede puede originarse una
disomia materna siempre que se produzca alguna de las siguientes
situaciones:

ALTERACIN DEL IMPRINTING

Error por el cual, en la lnea germinal de los progenitores no se borra
la marca de imprinting (impronta) que determina de qu progenitor
procede el cromosoma 15. Este error hace que permanezca la
impronta materna en un cromosoma transmitido por el padre, lo que
implica que no se expresen genes de la regin SPW. De este modo
genes que deberan haberse activado, no lo hacen y permanecen
silenciosos.
Cada individuo, en sus clulas reproductoras, debe borrar la
impronta de sus padres y escribir la suya en funcin de su sexo. As,
si tomamos como ejemplo a una mujer, sta tendr un cromosoma
15 con impronta paterna, procedente del padre, y un cromosoma 15
con impronta materna, procedente de la madre, en todas las clulas
de su organismo salvo en sus gametos (oocitos). Los gametos son
clulas que tienen la mitad de cromosomas (23 en lugar de 46), por
tanto slo tendrn un cromosoma 15. Este cromosoma 15 deber
llevar nicamente una seal que haga referencia al sexo de esa
persona (seal materna si es una mujer o seal paterna si es un
hombre). Con esta seal se est indicando que una mujer transmite
a su descendencia cromosomas femeninos, y un hombre
cromosomas masculinos. Por este motivo, en la lnea germinal, es
necesario borrar la impronta del padre en las mujeres y la impronta
de la madre en los hombres. As todos los gametos producidos por
una persona tendrn la misma impronta y estar haciendo referencia
al sexo de esa persona. Un error de imprinting hara que un hombre
transmitiera sus cromosomas con un imprinting materno.
16

El imprinting est relacionado con la metilacin del ADN. Los genes

metilados no se expresan. De este modo con la impronta se estn
inactivando genes, pero estos genes que se inactivan no son los
mismos en el padre que en la madre, es lo que se llama expresin
diferencial segn el sexo. Cuando se altera el patrn de metilacin
por una mutacin de imprinting, lo que est sucediendo es la
inactivacin de genes paternos en la regin del SPW. El embrin
interpreta que ha recibido los dos cromosomas de la madre, y esto
con-duce a la falta de expresin de genes paternos en los dos
cromosomas 15.
Para concluir podemos decir que la mutacin de imprinting lo que
hace es fijar el epi-genotipo (imprinting paterno o materno) del
cromosoma en el cual ocurre esta mutacin. As si la mutacin
ocurre en un cromosoma paterno, ste continuar sindolo de aqu
en adelante aunque sea transmitido por el sexo opuesto. Ello implica
que una mutacin de imprinting pueda ser transmitida de forma
silenciosa (no da lugar a las manifestaciones clnicas del SPW) a
travs de la lnea germinal de un mismo sexo, pero se manifestara
(dara lugar a un SPW) en cuanto se transmitiera a travs del sexo
opuesto.

TCNICAS DE DIAGNSTICO
El diagnstico molecular se lleva a cabo a partir de sangre perifrica
del individuo con sospecha clnica y de sus padres. A partir de esta
muestra de sangre se hacen una serie de tratamientos que consisten
en: a) realizar un cultivo celular para observar los cromosomas y
hacer el estudio citogentico, y b) extraccin de ADN para el anlisis
molecular.

17

Una vez hecho este procesamiento inicial ya se pueden aplicar las

diferentes tcnicas de estudio con objeto de valorar si existe alguna
alteracin gentica. El tiempo que puede transcurrir hasta la
obtencin de los resultados finales del estudio molecular oscila entre
uno y tres meses, tiempo que viene determinado por las tcnicas
que deban apli-carse hasta conseguir un diagnstico correcto.

ANLISIS CROMOSMICO
Para realizar esta tcnica es necesario sangre del paciente. Consiste
en obser-var si los cromosomas de un individuo (cariotipo) son
normales o presentan reordenaciones cromosmicas que pudieran
afectar a la regin del SPW. Es conveniente realizar el cariotipo de
alta resolucin aunque, sin embargo, este anlisis es insuficiente
para detectar todas las deleciones, ya que puede dar falsos
negativos o falsos positivos. Se puede realizar como prueba
complementaria pero no es definitiva.

HIBRIDACIN IN SITU FLUORESCENTE (FISH)

Con esta tcnica se puede detectar con bastante fiabilidad la

presencia de delecin en 15q11-q13. Se realiza a partir de sangre
del paciente. Tras cultivo se hacen exten-siones de cromosomas
metafsicos. Se emplean las sondas D15S10 y SNRPN que hibridan con la regin crtica del SPW, adems de una sonda
centromrica (15 alpha satlite) como control de hibridacin. Con un
microscopio de fluorescencia se valoran en la preparacin unas 50
metafases para cada una de las sondas empleadas, observando si la
delecin est presente o ausente.
Empleando esta tcnica se pueden diagnosticar nicamente los
casos que presentan delecin, el 70% de los SPW. Los resultados
podrn ser:
+ Ausencia de delecin: no se descarta el SPW.
+ Presencia de delecin: se confirma el SPW causado por
delecin.
18

ESTUDIO DE MICROSATLITES
Para realizar este estudio es necesario ADN del paciente y de los
padres. Esta tcnica usa marcadores polimrficos de ADN
(microsatlites) para seguir la herencia de los cromosomas 15.
Determina la procedencia de los cromosomas, indicando si el hijo ha
recibido un cromosoma 15 de cada progenitor (herencia biparental),
o bien si slo ha recibido cromosomas 15 maternos (disoma
uniparental materna) Tambin puede detectar si existe una delecin
al no observarse marcadores paternos. Sin embargo, a veces, puede
ser difcil diferenciar entre una delecin y una disoma uniparental.
En estos casos el diagnstico se realiza en combinacin con la
tcnica de FISH, confirmando si se ha producido o no una delecin.

ANLISIS DE METILACIN
Para realizar este estudio slo hace falta ADN del paciente. Es la
tcnica ms informativa ya que identifica las principales alteraciones
asociadas al SPW (delecin, disoma uniparental o alteracin del
imprinting), pero no permite diferenciarlas entre ellas. Para ello se
debe complementar con los estudios de FISH y/o microsatlites.
Se basa en el patrn de metilacin que es especfico segn los
cromosomas sean de origen paterno o materno. De modo que si el
anlisis de metilacin muestra el patrn materno, se confirma el
SPW. Si se observa un patrn normal, se puede descartar el SPW
con una seguridad del 99%.

HERENCIA

La herencia del SPW no sigue un modelo simple como podra ser

una transmisin autosmica recesiva (es necesario que los dos
alelos de un gen estn alterados para que se manifieste la
enfermedad), autosmica dominante (basta con que un alelo del gen
este alterado) o ligada al sexo (se manifiesta en hombres siendo las
mujeres portadoras), ya que este tipo de herencias no pueden
19

explicar la variedad de manifestaciones que presenta el SPW, ello en

parte es debido a que deben ser varios los genes implicados.
Por otra parte, muchas de las alteraciones moleculares que lo
originan son comunes con el SA. Estos hechos hicieron pensar que
podra estar implicado el fenmeno del imprinting genmico (Reik et
al., 1987). Se observ que el fragmento delecionado en el SPW y SA
era el mismo, tan solo difera en su origen parental, delecin paterna
en SPW y delecin materna en el SA. De este modo se acept la
idea de que un mecanismo epigentico estaba asociado a la
etiologa de estos sndromes.
Las disomas uniparentales apoyan la idea de que el cromosoma 15
presenta regio-nes que se comportan de forma diferente segn
procedan del padre o la madre. Ciertos genes slo se expresan a
partir del cromosoma paterno. Por ello son necesarios ambos para el
normal desarrollo embrionario.

20

Captulo III
ASPECTOS ENDOCRINOLGICOS DEL SNDROME DE
PRADER-WILLI

Las alteraciones metablicas y endocrinolgicas representan uno de

los aspectos clnicos ms importantes y a la vez caractersticos del
Sndrome de Prader-Willi (SPW).
Entre estos cabe destacar: la baja talla, obesidad central,
criptorquidia e hipogonadismo. La existencia de un hipogonadismo
hipogonadotropo puede ser considerada como caracterstica del
SPW.
Las alteraciones del crecimiento que presentan estos pacientes es
una de las caractersticas fenotpicas de este sndrome y segn
datos recientes, podran ser debidas a alte-raciones en la secrecin
de la hormona de crecimiento (GH) y del factor de crecimiento
insulino similar tipo 1 (IGF-1).
El estudio de las alteraciones metablicas, endocrinolgicas y de la
fisiopatologa de las alteraciones de la composicin corporal es un
campo que est experimentando un rpido desarrollo, gracias a la
ayuda de los avances tanto en los criterios diagnsticos como en la
metodologa tcnica.

CRECIMIENTO
Los pacientes con SPW presentan invariablemente un
enlentecimiento de la velocidad de crecimiento con compromiso en
la talla final adulta (Bray et al., 1983), que en estos pacientes se
encuentra siempre por debajo de la talla media parenteral.
21

En aquellos pacientes que adems inician una adrenarquia precoz

con aceleracin de la edad sea, se ver an ms comprometida la
talla adulta final.
El SPW es uno de los escasos cuadros clnicos en los que la
obesidad se asocia a talla baja. Este hecho permite distinguirlo
fcilmente de la obesidad exgena. Los nios con obesidad exgena
suelen presentar una aceleracin de la velocidad de crecimiento y la
talla final adulta es normal o algo superior a la talla media parenteral.

OBESIDAD, INTOLERANCIA
DIABETES MELLITUS

LA

GLUCOSA

La obesidad y el apetito incontrolado son dos aspectos que

caracterizan a los pacientes con SPW.
La grasa se acumula tpicamente en el tronco, extremidades
proximales y caderas. En ms del 25% de estos pacientes la
obesidad va a originar la aparicin de complicaciones como:
diabetes mellitus, sedentarismo y alteraciones respiratorias.
El control del peso y el tratamiento psicolgico para el control del
apetito constituyen el tratamiento principal. El tratamiento diettico
ser abordado ms extensamente en el apartado de alimentacin y
nutricin. En algunos casos de obesidad severa cabra plantearse la
realizacin de una gastroplastia o bypass gstrico.
La incidencia de la intolerancia a la glucosa y de la diabetes mellitus
en pacientes con SPW no es bien conocida.
Clnicamente y bioqumicamente no es distinguible la diabetes
mellitus que aparece en el SPW de la DM tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente) en sujetos obesos. La incidencia de DM tipo II
en estos pacientes obesos es del 0,5% aproximadamente.
Al contrario de lo que ocurre en el S. de Turner y S. de Down, el
SPW no se asocia a una mayor incidencia de DM tipo I (diabetes
22

mellitus insulinodependiente). Los anti-cuerpos anticlulas de islotes

pancreticos y otros marcadores autoinmunes son negativos.
Pacientes con SPW sin obesidad asociada no suelen presentar
diabetes mellitus.
El mecanismo patogentico involucrado en la aparicin de
intolerancia a la glucosa y DM tipo II en pacientes obesos no es bien
conocida y probablemente es multifactorial.

CRIPTORQUIDIA,
HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROPO Y DESARROLLO SEXUAL
La criptorquidia es un hallazgo muy frecuente en los nios varones
con SPW, algunos autores describen una incidencia superior al 90%
en los casos diagnosticados fenotpicamente (Aughton & Cassidy,
1990), y es considerada por estos, como un criterio fenotpico
importante para el diagnstico del SPW en varones.
Igualmente, se ha descrito una muy elevada incidencia de la
criptorquidia en los casos de SPW diagnosticados mediante estudio
gentico.
En la criptorquidia asociada al SPW ambos testculos suelen estar
presentes, aunque en algunos casos de forma rudimentaria, en
algunos casos pueden estar localizados en el anillo inguinal o en la
cavidad abdominal. En estos ltimos casos, el escroto suele ser
hipoplsico o incluso tener una forma bfida.
El pene no suele presentar anomalas morfolgicas y su tamao
puede ser normal o pequeo en otros casos.
El descenso testicular y el crecimiento del pene ocurren
normalmente despus de la 30 semana de gestacin. Las anomalas
morfolgicas de los genitales que presentan los varones con SPW
sugieren un dficit de la produccin de testosterona durante el ltimo
perodo de la gestacin.
23

OSTEOPOROSIS
La osteoporosis o disminucin de la densidad mineral sea es un
hallazgo frecuente en el SPW, provocando una mayor incidencia de
fracturas seas.
Estos pacientes presentan tambin una mayor incidencia de
escoliosis. Entre los factores que pueden jugar un papel importante
en el desarrollo de la misma, se han destacado fundamentalmente la
hipotona muscular y la obesidad. Sin embargo, nios con SPW sin
obesidad asociada, tambin presentan con frecuencia escoliosis.
Recientes estudios ortopdicos indican la presencia de osteoporosis
en la columna vertebral de estos pacientes, si bien no ha sido
estudiado su posible papel patognico en el desarrollo de la
escoliosis.
No han sido descritas alteraciones del metabolismo del calcio,
fsforo, vitamina D, ni de la hormona paratiroidea implicada en el
desarrollo de la osteoporosis. Sin embargo el hipogonadismo y el
dficit tanto de GH como de IGF-1 s po-dran jugar un papel
importante en el desarrollo de la misma.
En adultos con dficit de GH e hipogonadismo s est clara su
relacin con la mayor incidencia de osteoporosis en estos pacientes.

24

Captulo IV
REHABILITACIN DEL SNDROME DE PRADER WILLI

INTRODUCCIN
La rehabilitacin es una especialidad mdica cuyos orgenes se
remontan a la Edad Antigua, ya en China en tiempos de CongK los
sacerdotes taostas dirigan la adopcin de posturas de relajacin
coordinadas con el control de la respiracin, uno de los primeros
documentos escritos donde se reconoce al ejercicio y al masaje
como actividad teraputica est fechado alrededor de 1.800 aos
antes de Jesucristo en la India.
25

Pero hasta el segundo tercio de nuestro siglo, y debido a las trgicas

consecuencias de las dos guerras mundiales, la mayor
supervivencia, y el descenso de la mortalidad y morbilidad infantil y
geritrica, no se le ha dado la importancia que tiene.
Podemos definir a la rehabilitacin en su aspecto ms integral como
el conjunto coordinado de medidas mdicas, sociales, educativas y
profesionales destinadas a restituir al paciente la mayor capacidad y
autonoma posibles.
Los objetivos de la rehabilitacin, segn la resolucin del Consejo de
Ministros del Parlamento Europeo de 17 de septiembre de 1984
(Consejo de Europa, 1984, poltica coherente para la rehabilitacin
de personas minusvlidas) en Estrasburgo, tiene como fin garantizar
a la persona minusvlida la participacin ms amplia posible en la
vida social y econmica, as como la mxima independencia.
La sociedad tiene el deber de adaptarse a las necesidades de los
minusvlidos.
La rehabilitacin, pues, abarca todos los mbitos de la vida en
sociedad, particular-mente a los siguientes aspectos que deben ser
coordinados y desarrollados con plena participacin de los
minusvlidos.

DIAGNSTICO Y VALORACIN FUNCIONAL

Como se ha visto en el proceso de la rehabilitacin, desde el primer
momento es imprescindible la figura del mdico rehabilitador, quien
ser el encargado de detectar y establecer el diagnstico funcional,
valorar la necesidad de ayudas tcnicas, prtesis, ortesis y prescribir
el tratamiento rehabilitador funcional indicado para alcanzar la
mxima autonoma del afectado con SPW.
El sndrome de Prader-Willi puede presentar entre otros sntomas:
hipotona; retraso del crecimiento; alteracin del desarrollo de la
integracin sensomotriz; alteraciones de las capacidades
26

comunicativas, sobre todo en su faceta expresiva, secundarias al

pala-dar ojival; cociente intelectual bajo; escoliosis de aparicin
precoz; movimientos finos y repetitivos en manos estereotipias;
obesidad; alteraciones de la percepcin visual; esca-sa capacidad
para la percepcin de problemas y su resolucin; deformidades en
los pies; pies y manos pequeos; osteoporosis, etc. Es decir,
producen un cuadro de retar-do en el desarrollo psicomotor y
madurativo en la infancia que se ve adems interferido por el dficit
intelectual.
La grasa se acumula tpicamente en el tronco, extremidades
proximales y caderas. En ms del 25% de estos pacientes la
obesidad va a originar la aparicin de complicaciones como:
diabetes mellitus, sedentarismo y alteraciones respiratorias.
El control del peso y el tratamiento psicolgico para el control del
apetito constituyen el tratamiento principal. El tratamiento diettico
ser abordado ms extensamente en el apartado de alimentacin y
nutricin. En algunos casos de obesidad severa cabra plantearse la
realizacin de una gastroplastia o bypass gstrico.

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