Nom

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DOF - Diario Oficial de la Federacin
NORMA Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2013, Buenas prcticas de fabricacin de medicamentos.

AlmargenunselloconelEscudoNacional,quedice:EstadosUnidosMexicanos.SecretaradeSalud.
MIKEL ANDONI ARRIOLA PEALOSA, Comisionado Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios y Presidente del Comit Consultivo Nacional de
NormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,confundamentoenlosartculos39delaLeyOrgnicadelaAdministracinPblicaFederal4delaLeyFederalde
ProcedimientoAdministrativo13,apartadoA,fraccinI,17bis,fraccinIII,194,194Bis,195,197,198,fraccinl,201,210,212,213,214,257,258,259,260,261y
282Bis de la Ley General de Salud 3,fraccin XI, 38, fraccin II, 40, fracciones I, V, XI y XII, 41, 43, 47, fraccin IV y 52 de la Ley Federal sobre Metrologa y
Normalizacin28delReglamentodelaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin9,10,11,15,100,102,109y111delReglamentodeInsumosparalaSalud2,
apartadoC,fraccinXy36delReglamentoInteriordelaSecretaradeSalud,y3,fraccionesI,literalesbylyII,10,fraccionesIVyVIIIdelReglamentodelaComisin
FederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios,y
CONSIDERANDO
Queencumplimientoaloprevistoenelartculo46,fraccinIdelaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin,elSubcomitdeInsumosparalaSalud,present
el5demarzode2013,alComitConsultivoNacionaldeNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,elanteproyectodelapresenteNorma
Queconfecha15demarzode2013,encumplimientodelacuerdodelComitydeloprevistoenelartculo47,fraccinIdelaLeyFederalsobreMetrologay
Normalizacin, se public en el Diario Oficial de laFederacin, el Proyecto de la presente Norma, a efecto de que dentro de los siguientes sesenta das naturales
posterioresadichapublicacin,losinteresadospresentaransuscomentariosalComitConsultivoNacionaldeNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario
Queconfechaprevia,fuepublicadaenelDiarioOficialdelaFederacin,larespuestaaloscomentariosrecibidosporelmencionadoComit,enlostrminosdel
artculo47,fraccinIIIdelaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin,y
Que en atencin a las anteriores consideraciones, contando con la aprobacin del Comit Consultivo Nacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento
Sanitario,hetenidoabienexpediryordenarlapublicacinenelDiarioOficialdelaFederacindelaNormaOficialMexicanaNOM059SSA12013,Buenasprcticas
defabricacindemedicamentos.
NDICE
Objetivoycampodeaplicacin.
Referencias.
Definiciones.
Smbolosyabreviaturas.
Documentacin.
Sistemadegestindecalidad.
Personal.
Instalacionesyequipo.
Validacinycalificacin.
Sistemasdefabricacin.
Devoluciones.
Liberacindeproductoterminado.
Controldecalidad.
Retirodeproductodelmercado.
Contratistas.
Destinofinalderesiduos.
Concordanciaconnormasinternacionalesymexicanas.
Bibliografa.
Observancia.
Vigencia.
ApndiceA(Normativo).reasdefabricacin.
http://www.dof.gob.mx/nota_detalle_popup.php?codigo=5307536
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PREFACIO
EnlaelaboracindeestaNormaparticiparonlassiguientesinstitucionesyorganismos:
SECRETARADESALUD.
ComisinFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios.
CONSEJODESALUBRIDADGENERAL.
ComisinInterinstitucionaldelCuadroBsicodeInsumosdelSectorSalud.
INSTITUTOMEXICANODELSEGUROSOCIAL.
DivisinInstitucionaldeCuadrosBsicosdeInsumosparalaSalud.
INSTITUTODESEGURIDADYSERVICIOSSOCIALESDELOSTRABAJADORESDELESTADO.
UNIVERSIDADNACIONALAUTNOMADEMXICO.
FacultaddeQumica.
INSTITUTOPOLITCNICONACIONAL.
EscuelaNacionaldeCienciasBiolgicas.
CMARANACIONALDELAINDUSTRIAFARMACUTICA.
CMARANACIONALDELAINDUSTRIADELATRANSFORMACIN.
Sectormdico.
ACADEMIANACIONALDECIENCIASFARMACUTICAS,A.C.
ASOCIACINFARMACUTICAMEXICANA,A.C.
COLEGIONACIONALDEQUMICOSFARMACUTICOSBILOGOSMXICO,A.C.
PRODUCCINQUMICOFARMACUTICA,A.C.
ASOCIACINMEXICANADELABORATORIOSFARMACUTICOS,A.C.
ASOCIACINMEXICANADEINDUSTRIASDEINVESTIGACINFARMACUTICA,A.C.
ASOCIACINNACIONALDEFABRICANTESDEMEDICAMENTOS,A.C.
1.Objetivoycampodeaplicacin
1.1Objetivo.
EstaNormaestablecelosrequisitosmnimosnecesariosparaelprocesodefabricacindelosmedicamentosparausohumanocomercializadosenelpasy/ocon
finesdeinvestigacin.
1.2Campodeaplicacin.
Esta Norma es de observancia obligatoria, para todos los establecimientos dedicados a la fabricacin y/o importacin de medicamentos para uso humano
comercializadosenelpasy/oconfinesdeinvestigacin,ascomoloslaboratoriosdecontroldecalidad,almacenesdeacondicionamiento,depsitoydistribucinde
medicamentosymateriasprimasparasuelaboracin.
2.Referencias
ParalacorrectaaplicacindeestaNorma,esnecesarioconsultarlassiguientesnormasoficialesmexicanasolasquelassustituyan:
2.1 Norma Oficial Mexicana NOM002/1SCT/2009, Listado de las substancias y materiales peligrosos ms usualmente transportados, instrucciones y uso de
envasesyembalajes,recipientesintermediosparagraneles(RIGS),grandesenvasesyembalajes,cisternasporttiles,contenedoresdegasdeelementosmltiplesy
contenedoresparagranelesparaeltransportedematerialesyresiduospeligrosos.
2.2NormaOficialMexicanaNOM002SEMARNAT1996,Queestableceloslmitesmximospermisiblesdecontaminantesenlasdescargasdeaguasresidualesa
lossistemasdealcantarilladourbanoomunicipal.
2.3 Norma Oficial Mexicana NOM005STPS1998, Relativa a las condiciones de seguridad e higiene en los centros de trabajo para el manejo, transporte y
almacenamientodesustanciasqumicaspeligrosas.
2.4NormaOficialMexicanaNOM020STPS2011,Recipientessujetosapresin,recipientescriognicosygeneradoresdevaporocalderasFuncionamiento
CondicionesdeSeguridad.
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2.5NormaOficialMexicanaNOM026STPS2008,Coloresysealesdeseguridadehigiene,eidentificacinderiesgosporfluidosconducidosentuberas.
2.6 Norma Oficial Mexicana NOM052SEMARNAT2005, Que establece las caractersticas, elprocedimiento de identificacin, clasificacin y los listados de los
residuospeligrosos.
2.7NormaOficialMexicanaNOM062ZOO1999,Especificacionestcnicasparalaproduccin,cuidadoyusodelosanimalesdelaboratorio.
2.8NormaOficialMexicanaNOM072SSA12012,Etiquetadodemedicamentosyderemediosherbolarios.
2.9NormaOficialMexicanaNOM073SSA12005,Estabilidaddefrmacosymedicamentos.
2.10NormaOficialMexicanaNOM087SEMARNATSSA12002,ProteccinambientalSaludambientalResiduos peligrosos biolgicoinfecciososClasificacin y
especificacionesdemanejo.
2.11NormaOficialMexicanaNOM164SSA11998,Buenasprcticasdefabricacinparafrmacos.
2.12NormaOficialMexicanaNOM220SSA12012,Instalacinyoperacindelafarmacovigilancia.
2.13NormaOficialMexicanaNOM241SSA12012,Buenasprcticasdefabricacinparaestablecimientosdedicadosalafabricacindedispositivosmdicos.
2.14NormaOficialMexicanaNOM253SSA12012,Paraladisposicindesangrehumanaysuscomponentesconfinesteraputicos.
3.Definiciones
ParaefectosdeestaNorma,seentiendepor:
3.1Acabadosanitario,alaterminacinqueseledaalassuperficiesinterioresdelasreasconlafinalidaddeevitarlaacumulacindepartculasviablesyno
viablesyfacilitarsulimpieza.
3.2Accincorrectiva,alasactividadesquesonplaneadasyejecutadas,conelfindecorregirunadesviacinonoconformidad.
3.3 Accin preventiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, para eliminar la causa de una desviacin o no conformidad u otra situacin
potencialmenteindeseableyevitarsurecurrencia.
3.4Acuerdotcnico,aldocumentoenelqueseformalizanlascondicionesenquesernllevadasacaboactividadesoserviciosprestadosentrelaspartesyenel
quesedescribenclaramentelasobligacionesyresponsabilidadesdecadaunadeellas.
3.5Adiestramiento,alasactividadesencaminadasagenerarodesarrollarhabilidadesenelpersonal.
3.6 Agentes adventicios, a los microorganismos contaminantes de un cultivo celular y/o de los materiales de partida de origen animal (mycoplasmas
espiroplasmas, rickettsias, virus, priones u otras formas moleculares) que se introducen de manera no intencional dentro del proceso de fabricacin y que
potencialmentepuedencontaminarclulasprocariticasoeucariticasusadasenlaproduccin.
3.7Almacenamiento,alaconservacindeinsumos,productoagranelyterminadoenreasconcondicionesestablecidas.
3.8 Anlisis de riesgo, al mtodo para evaluar con anticipacin los factores que pueden afectar lafuncionalidad de: sistemas, equipos, procesos o calidad de
insumosyproducto.
3.9rea,alcuartooconjuntodecuartosyespaciosdiseadosyconstruidosbajoespecificacionesdefinidas.
3.10reaasptica,alreadiseada,construidaymantenidaconelobjetodetenerdentrodelmitespreestablecidoselnmerodepartculasviablesynoviables
ensuperficiesymedioambiente.
3.11reaautocontenida,alreacompletayseparadaenlosaspectosdeoperacin,incluyendoflujosdepersonalyequipos.Estoincluyebarrerasfsicas,as
comosistemasdeaireindependientes,aunquenonecesariamenteimplicadosedificiosdistintosniseparados.
3.12Aseguramientodecalidad,alconjuntodeactividadesplaneadasysistemticasquellevaacabounaempresa,conelobjetodebrindarlaconfianza,deque
unproductooserviciocumpleconlosrequisitosdecalidadespecificados.
3.13Auditora,alprocesosistemtico,independienteydocumentadoparaobtenerevidenciasyevaluarlasdemaneraobjetivaconelfindedeterminarelnivelen
quesecumplenloscriteriosestablecidos.
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3.14Autocontencin,alconjuntodecondicionesfsicasyoperacionalesqueevitanlaliberacindepartculasdealtoriesgoalexterior,locualincluyebarreras
fsicas,colectoresysistemasdeaireindependientesydedicados,ascomoeltratamientodeefluentesdeaire,aguaymaterialesantesdesudisposicinfinal.
3.15BancoCelulardeTrabajo,alquesepreparadealcuotasdeunasuspensinhomogneadeclulasobtenidas de cultivar el Banco Celular Maestro bajo
condicionesdecultivodefinidas.
3.16BancoCelularMaestro,alaalcuotadeunacoleccincelularqueensudesarrollohasidopreparadadelasclulasclonadasbajocondicionesdefinidas,
contenidadentrodemltiplesenvasesyalmacenadabajocondicionesespecficas.
3.17Bar,alaunidaddemedicindepresinequivalentea100kPaoaunmillndebarias,aproximadamenteigualaunaatmsfera.
3.18Biocarga,alnivelytipodemicroorganismosquepuedenestarpresentesencualquieradeloselementosdelafabricacin(insumos,instalaciones,personal,
entreotros).
3.19Bioseguridad, al conjunto de medidas y acciones orientadas a la proteccin del personal, comunidady medio ambiente para el manejo de agentes que
representanunriesgoalasalud.Seclasificaenlossiguientesniveles:
3.19.1Nivel1deBioseguridad.Estcaracterizadoporunnivelbsicodecontencinsinbarrerasespeciales primarias y secundarias, en el que se manipulan
agentesbiencaracterizadosquenorepresentanunriesgopotencialparaelpersonalyelambiente.
3.19.2Nivel2deBioseguridad.Esaquelenelquesemanipulanagentesquerepresentanunpeligromoderadoparaelpersonalyelambiente,elaccesodebe
serrestringidocuandoeltrabajoseestllevandoacaboydebellevarseacaboencabinasdebioseguridaduotrosequiposdecontencinfsica.
3.19.3 Nivel 3 de Bioseguridad. Se aplica para el manejo de agentes patgenos letales que puedencausar enfermedades graves o potencialmente mortales.
Todaslasoperacionesdebenllevarseacabodentrodecabinasdebioseguridaduotrosistemacerrado.Lasreasdebentenercaractersticasespecialesdediseo
quepermitanelaccesocontrolado,ladescontaminacinpreviadematerialesyevitarlaliberacindeaerosolesalexterior.
3.19.4 Nivel 4 de Bioseguridad. Se utiliza cuando se manipulan agentes peligrosos y exticos quepresentan un riesgo elevado y potencialmente mortal, no
existen vacunas o tratamientos disponiblesrepresentan un riesgo grave al personal, comunidad y ambiente. Todas las operaciones deben ser llevadas acabo en
cabinadebioseguridadclaseIII,oencabinadebioseguridadclaseIIencombinacinconusodetrajepresurizadoporelpersonaleledificiodebeserindependienteo
serunazonaaislada,elsuministrodeairedebeserdedicadoyelairedebeserdescontaminadopreviamenteasusalidatodoslosmaterialesutilizadosdebenser
descontaminadosprevioasusalidayelpersonaldebecambiarsederopayducharseantesdesalir.
3.20Bioterio,alconjuntodeinstalaciones,muebleseinmueblesdestinadosalalojamientoymanutencindeanimalesdelaboratorioduranteunaovariasdelas
fasesdesuciclovitalestoes,nacimiento,desarrollo,reproduccinymuerte.
3.21Buenasprcticasdefabricacin,alconjuntodelineamientosyactividadesrelacionadasentres,destinadasaasegurarquelosmedicamentoselaborados
tenganymantenganlascaractersticasdeidentidad,pureza,seguridad,eficaciaycalidadrequeridasparasuuso.
3.22Buenasprcticasdelaboratorio,alconjuntodereglas,procedimientosoperacionalesyprcticasestablecidasparaasegurarlacalidadeintegridaddelas
actividadesrealizadasenellaboratorioydelosdatosanalticosobtenidosdeensayosopruebas.
3.23Cabezalmltiple(manifold),alequipooaparatodiseadoparapermitirelventeo,vacoollenadosincronizadodeunoomscontenedoresdegas.
3.24Calibracin, a la demostracin de que un instrumento particular o dispositivo produce resultadosdentro de lmites especificados, en comparacin con los
producidosporunareferenciaoestndartrazablesobreunintervalodemedicionesestablecido.
3.25Calidad,alcumplimientodeespecificacionesestablecidasparagarantizarlaaptituddeuso.
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3.26Calificacin,alarealizacindelaspruebasespecficasbasadasenconocimientocientfico,parademostrarquelosequipos,sistemascrticos,instalaciones,
personalyproveedorescumplenconlosrequerimientospreviamenteestablecidos,lacualdebeserconcluidaantesdevalidarlosprocesos.
3.27 Calificacin de desempeo, a la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas, y equipos se desempean cumpliendo los criterios de
aceptacinpreviamenteestablecidos.
3.28Calificacindediseo,alaevidenciadocumentadaquedemuestraqueeldiseopropuestodelasinstalaciones,sistemasyequiposesconvenienteparael
propsitoproyectado.
3.29Calificacindeinstalacin,alaevidenciadocumentadadequelasinstalaciones,sistemasyequipossehaninstaladodeacuerdoalasespecificacionesde
diseopreviamenteestablecidas.
3.30Calificacindeoperacin,alaevidenciadocumentadaquedemuestraqueelequipo,lasinstalacionesylossistemasoperanconsistentemente,deacuerdo
alasespecificacionesdediseoestablecidas.
3.31Certificadodeanlisis,alresumendelosresultadosobtenidosdelasdeterminacionesefectuadasamuestrasdeproductos,materiasprimas,materialeso
cualquier otro insumo, que incluya las referencias de los mtodos de anlisis o de prueba utilizados y la determinacin del cumplimiento a especificaciones
previamenteestablecidas,avaladoporlapersonaautorizada.
3.32CertificadodeBuenasPrcticasdeFabricacin,aldocumentoemitidoporlaAutoridadSanitariadeunpas,posterioraunavisitadeverificacinsanitaria
realizadaaunestablecimiento,paraconfirmarsuestadodecumplimientodelasBuenasPrcticasdeFabricacinconformealasdisposicionesjurdicasaplicables.
3.33 Condiciones dinmicas, a aquellas en donde la instalacin se encuentra funcionando en el modo operativo definido y con el nmero especificado de
personal.
3.34Condicionesestticas, a aquellas en las que el sistema de aire se encuentra operando, con elequipo de produccin completo e instalado, sin personal
presente.
3.35Conexindeacoplamientodecilindros,alauninroscadadelavlvuladelcilindro,queacoplayconectauntuboomangueraflexibleounreguladorde
presinalcilindro,evitandoerroresenelintercambioenelusodegases.
3.36Contaminacin,alapresenciadeentidadesfsicas,qumicasobiolgicasindeseables.
3.37Contaminacincruzada,alapresenciadeentidadesfsicas,qumicasobiolgicasindeseables,procedentesdeunprocesooproductodiferente.
3.38Contaminante,alasimpurezasindeseablesdenaturalezaqumicaomicrobiolgica,odemateriaextraa,presentesenuninsumo,productointermedioy/o
productoterminado.
3.39 Contenedor de gas medicinal, al envase diseado para contener gas a presin en forma de gascomprimido, licuado o lquido criognico y se pueden
clasificarentresgrupos:cilindro,termo(dewar)ytanquedealmacenamiento.
3.40Controldecambios,alaevaluacinydocumentacindecualquiercambioquepudieraimpactarenlacalidaddelproducto.
3.41Controlenproceso,alasverificacionesrealizadasdurantelafabricacinparaelseguimiento,ydesernecesario,ajustedelproceso.
3.42Criteriosdeaceptacin,alasespecificaciones,estndaresointervalospredefinidosquedebencumplirsebajocondicionesdepruebapreestablecidas.
3.43Cuarentena,alestadodelosinsumosyproductosqueimpidensudisposicinparaunaetapaposteriory/oliberacinyquepuedeevidenciarseatravsdela
separacinfsicauotrosmedios.
3.44Desviacinonoconformidad,alnocumplimientodeunrequisitopreviamenteestablecido.
3.45Documentosmaestros,alosdocumentosautorizadosquecontienenlainformacinpararealizarycontrolarlasoperacionesdelosprocesosyactividades
relacionadasconlafabricacindeunproducto.
3.46Eficacia,algradoenqueunaintervencinotratamientooriginaunresultadoesperadoenciertascondiciones,medidoenelcontextodeunEnsayoClnicoo
PreclnicoControlado.
3.47Envasado,alasecuenciadeoperacionesporlacualunaformafarmacuticaescolocadaensuenvaseprimario.
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3.48Especificacin,aladescripcindeunmaterial,sustanciaoproducto,queincluyelosparmetrosdecalidad,suslmitesdeaceptacinylareferenciadelos
mtodosautilizarparasudeterminacin.
3.49Estudiocegado,aldesconocimientodepacientesy/oinvestigadoresdesilossujetosestnrecibiendolasintervencioneseninvestigacinolasdecontrol(o
estndar)enunensayoclnico.
3.50Expedientedefabricacindelote,alconjuntodedocumentosquedemuestranqueunlotedeproductofuefabricadoycontroladodeacuerdoaldocumento
maestro.
3.51 Fabricacin, a las operaciones involucradas en la produccin de un medicamento desde la recepcin de insumos hasta su liberacin como producto
terminado.
3.52Fechadecaducidad,alaqueindicaelfindelperiododevidatildelmedicamento.
3.53 Fecha de reanlisis, a la fecha lmite para utilizar un frmaco o aditivo para continuar usndolodeber ser nuevamente muestreado y analizado con la
finalidaddeconfirmarquecontinacumpliendolasespecificacionesdecalidadestablecidas.
3.54Fibra,acualquierpartculacontaminanteconunalongitudalmenostresvecesmayorquesugrosor.
3.55Firmaelectrnica,alacompilacindedatoscomputacionalesocualquiersmbolooseriedesmbolos,ejecutados,adoptados,oautorizadosporunindividuo
paraserlegalmenteadjuntadosyequivalentesalafirmamanuscritadelindividuo.
3.56Gascomprimido,alquecuandoseenvasaapresin,estotalmentegaseosoa50C.
3.57Gascriognico,alqueselicuaa1.013baraunatemperaturapordebajode150C.
3.58Gaslicuado,alquecuandoseenvasaapresin,esparcialmentelquido(gasenunlquido)a50C.
3.59Inactivacinviral,alaeliminacindelaactividadviral,atravsdeunmtodoqumicoofsico.
3.60Instalacin,alasreas,losequiposylosserviciosdestinadospararealizarunaoperacinoprocesoespecfico.
3.61Instructivodetrabajo,aladescripcindetallada,secuencialyespecficadeunatarea.
3.62Insumos,atodasaquellasmateriasprimas,materialdeenvaseprimario,materialdeacondicionamientoyproductosqueserecibenenunaplanta.
3.63Liberacindelote,aldictamenqueindicaladisposicindelproductoapartirdeunarevisinsistemticaparaasegurarlacalidaddesdetodoslosaspectos,
particularmentelosdelasBuenasPrcticasdeFabricacin.
3.64Limpieza,alprocesoparaladisminucindepartculasnoviablesanivelesestablecidos.
3.65Lneacelular,altipodepoblacincelularconcaractersticasdefinidasqueseoriginaronporsubcultivosseriadosdeunapoblacincelularprimaria.
3.66 Llenado asptico simulado, a la operacin de llenado utilizando medio de cultivo en lugar deproducto, ponindolo en contacto con las superficies del
equipo,sistemasdecierre,ambienteyoperacionesdelprocesoparareproducirlascondicionesdeoperacin.
3.67Manualdecalidad,aldocumentoquedescribeelsistemadegestindelacalidaddeacuerdoconlapolticaylosobjetivosdelacalidadestablecidos.
3.68Maquila,alprocesooetapadeunprocesoinvolucradoenlafabricacindeunmedicamento,realizadoporunestablecimientodiferentedeltitulardelRegistro
Sanitariopuedesernacional,internacional,temporalopermanente.
3.69Materialimpreso,acualquieretiqueta,insertoomaterialdeacondicionamientopresenteenelproductofinal.
3.70 Muestra de retencin, a la cantidad suficiente de materias primas o producto para llevar a cabo dosanlisis completos, excepto prueba de esterilidad y
pirgenos.
3.71Muestra,alacantidaddematerialcuyacomposicinesrepresentativadellotequevaaserexaminado.
3.72Nmerodelote,alacombinacinnumricaoalfanumricaqueidentificaespecficamenteunlote.
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3.73Ordendeacondicionamiento,alacopiadelaordenmaestradeacondicionamientoalacualseleasignaunnmerodeloteyseutilizaparaelsurtidoy
registrodelosmaterialesparaelacondicionamientodeunlotedemedicamento.
3.74Ordendeproduccin,alacopiadelaordenofrmulamaestradeproduccinalacualseleasignaunnmerodeloteyseutilizaparaelsurtidoyregistrode
losinsumosparalaproduccindeunlotedemedicamento.
3.75Partculasviables,acualquierpartculaquebajocondicionesambientalesapropiadaspuedereproducirse.
3.76 Peor caso, a la condicin o conjunto de condiciones que abarcan lmites y circunstancias superiores y/o inferiores de procesamiento, dentro de
procedimientosdeoperacinnormalizados,queposeenlamayoroportunidaddefallaenelprocesocuandosecomparaconcondicionesideales.Talescondicionesno
inducennecesariamenteafallasenelproductooproceso.
3.77Periododereanlisis,altiempoduranteelcualunfrmacooaditivoqueesconservadoenlascondicionesindicadasporelfabricante,permanecedentrode
lasespecificacionesdecalidadestablecidasparasuuso.
3.78Placebo,alamuestraquecontienetodoslosinsumosdeunproductoaexcepcindelfrmaco.
3.79 Plan maestro de validacin, al documento que especifica la informacin referente a las actividadesde validacin que realizar la compaa, donde se
definendetallesyescalasdetiempoparacadatrabajodevalidacinarealizar.Lasresponsabilidadesrelacionadascondichoplandebenserestablecidas.
3.80Potencia,alaactividadteraputicadelproductofarmacuticotalcomoesindicadaporpruebasapropiadasdelaboratorioopordatosclnicoscontroladosy
desarrolladosenformaadecuada.
3.81 Procedimiento normalizado de operacin o Procedimiento, al documento que contiene las instrucciones necesarias para llevar a cabo de manera
reproducibleunaoperacin.
3.82Produccin,alasoperacionesinvolucradasenelprocesamientodeinsumosparatransformarlosenunproductoagranel.
3.83Productoagranel,alproductoencualquieretapadelprocesodeproduccinantesdesuacondicionamientoprimario.
3.84Productodevuelto,alproductodistribuidoqueseregresaalestablecimiento.
3.85Productointermedio,almaterialobtenidoduranteetapasdelaproduccinantesdeconvertirseenunproductoagranel.
3.86 Producto semiterminado, al producto que se encuentra en su envase primario y que ser sometido a etapas posteriores para convertirse en producto
terminado.
3.87Productoterminado,almedicamentoensupresentacinfinal.
3.88 Programa de monitoreo ambiental, al establecimiento de una secuencia cronolgica de actividades para evaluar el cumplimiento de los parmetros
establecidosdepartculasviablesynoviablesenunambientecontrolado.
3.89Protocolo,alplandetrabajoescritoqueestablecelosobjetivos,procedimientos,mtodosycriteriosdeaceptacin,pararealizarunestudio.
3.90Purgaoventeo,alprocesodeliberacindegasofluidodeuncontenedorosistemadellenado.
3.91Queja,atodaobservacinprovenientedeuncliente,relacionadaconlacalidaddelproducto.
3.92Rastreabilidad,alacapacidaddereconstruirlahistoria,localizacindeunelementoodeunaactividad,pormedioderegistrosdeidentificacin.
3.93Recuperacin,asometerpartedeunloteaunamismaetapadelprocesodeacondicionamiento,debidoafallasenlasespecificacionespredeterminadas.
3.94Redocadenadefro,alconjuntodesistemaslogsticosdiseadosquecomprendenpersonal,infraestructura,equiposyprocedimientos,paramantenerlos
productosencondicionesespecficasdetemperaturaininterrumpidas,durantesualmacenamiento,transporteydistribucin.
3.95Registroelectrnico,alconjuntodeinformacinqueincluyedatoselectrnicos(texto,numrico,grfico)queescreado,modificado,mantenido,archivado,
restauradootransmitidoatravsdeunsistemacomputarizado.
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3.96Registro,aldocumentoquepresentaevidenciadelasaccionesrealizadasparademostrarelcumplimientodeactividadesoinstrucciones.
3.97Rendimientofinal,alacantidaddeproductoobtenidoalfinaldelprocesoconrespectoalacantidadplaneada.
3.98Rendimientoterico,alacantidaddeproductoqueseesperaobteneratravsdeunproceso,deacuerdoalosclculosefectuados.
3.99Reporte,aldocumentodelarealizacindeoperaciones,proyectosoinvestigacionesespecficas,queincluyeresultados,conclusionesyrecomendaciones.
3.100Reproceso,asometerunlotetotaloparcial,aunaetapapreviadelprocesovalidadodefabricacindebidoafallasenlasespecificacionespredeterminadas.
3.101Requisito,alanecesidadoexpectativageneralmenteimplcitauobligatoria.
3.102Retrabajo,asometerunlotetotaloparcialaunaetapaadicionalalprocesodeproduccindebidoafallasenlasespecificacionespredeterminadas.
3.103Revisinanualdeproducto,alanlisishistricodelacalidaddeunproducto,elcualtomacomoreferenciatodoslosdocumentosregulatoriosvigentesen
elmbitoqumicofarmacuticonacional,loscriteriosinternacionalesreconocidosgeneralmente,ascomoloslineamientosinternosdecadaempresa.
3.104Robustez,alacapacidaddeunprocesodeserinsensible,enciertamedidaconocida,afactoresquepudieranafectarloenlascondicionesestablecidas.
3.105Sanitizacin,alaaccindeeliminaroreducirlosnivelesdepartculasviablespormediodeagentesfsicosoqumicos,posterioralaactividaddelimpieza.
3.106Secretara,alaSecretaradeSalud.
3.107Seguridad,alavaloracindelbeneficioqueproduceunmedicamentofrenteasusposiblesriesgosenunmomentodado.
3.108Sistemacomputarizado/computacional,acualquierequipo,procesouoperacinquetengaacopladaunaomscomputadorasyunsoftwareasociadoo
ungrupodecomponentesdehardwarediseadoyensambladopararealizarungrupoespecficodefunciones.
3.109Sistemacontenedorcierre,alconjuntodematerialesdeempaquequecontienenyprotegenalaformafarmacutica.Incluyetantoalenvaseprimariocomo
alsecundario,siesteltimocumplelafuncindeproporcionarproteccinadicionalalproducto.
3.110Sistemadegestindecalidad,alamaneracomolaorganizacindirigeycontrolalasactividadesasociadasconlacalidad.
3.111Sistemavectorhospedero,alelementogenticocapazdeintroducircidodesoxirribonucleicoycausarsureplicacinyexpresinenunaclulahospedera.
3.112Sistemascrticos,aaquellosquetienenimpactodirectoenlosprocesosyproductos.
3.113Transferenciadetecnologa,alprocesosistemticoqueesseguidoparapasarelconocimientoylaexperienciaduranteeldesarrolloy/ocomercializacina
otra unidad responsable y autorizada. Este procesoincluye la transferencia de documentacin y la capacidad demostrada de la unidad receptora del desempeo
efectivodeloselementoscrticosdelatecnologatransferidahastalasatisfaccindetodaslaspartesycumplimientodelanormativavigente.
3.114Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medicin o del valor de un estndar por la cualsta puede relacionarse por un material de referencia
reconocidoatravsdeunacadenaininterrumpidadecomparacionesteniendotodasincertidumbresdeterminadas.Susrequisitosdebenespecificarseparauncierto
periodoodesdeunciertomomentodelapartida.
3.115 Validacin, a la evidencia documental generada a travs de la recopilacin y evaluacin de los datos obtenidos en la calificacin y de las pruebas
especficas,basadasenconocimientodelproceso,sistemaomtodo,parademostrarfuncionalidad,consistenciayrobustez.
3.116Validacinconcurrente,alaqueserealizadurantelafabricacinrutinariadeproductosdestinadosalacomercializacin.
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3.117 Validacin de limpieza, a la evidencia documentada de que un procedimiento de limpieza para las reas y equipos usados en la fabricacin de
medicamentosreduceaunnivelpreestablecidolosresiduosdelagentedelimpiezayproductoprocesado.
3.118Validacinprospectiva,alaqueseconcluyeprevioalacomercializacindelosmedicamentos.
3.119Vlvuladeretencin,alaquepermiteelflujonicamenteenunsentido.Tambinllamadavlvulaantirretorno.
3.120Vlvuladeretencindepresinmnima,alaprovistadeunsistemaantirretornoquemantieneunapresindefinida(entre300a500kPaporencimadela
presinatmosfrica)paraimpedirlacontaminacinduranteeluso.
4.Smbolosyabreviaturas
4.1Smbolos.
CuandoenestaNormasehagareferenciaalossiguientessmbolos,seentender:
4.1.1%Porcentaje.
4.1.2Msmenos.
4.1.3>Mayorque.
4.1.4Menoroigualque.
4.1.5Mayoroigualque.
4.1.6CGradoCelsius.
4.1.7kPakilopascal.
4.1.8mMicrmetro.
4.1.9mMetrocbico.
4.1.10mmMilmetro.
4.1.11PaPascal.
4.2Abreviaturas.
CuandoenestaNormasehagareferenciaalassiguientesabreviaturas,seentender:
4.2.1BCGVacunaBacillusdeCalmetteGurin.
4.2.2BPFBuenasPrcticasdeFabricacin.
4.2.3BSEEncefalopataespongiformebovina(porsussiglaseningls,BovineSpongiformEncephalopathies).
4.2.4CAPAAccionescorrectivas,accionespreventivas(porsussiglaseningls,CorrectiveActionandPreventiveAction).
4.2.5COFEPRISComisinFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios.
4.2.6EMSFExpedienteMaestrodelSitiodeFabricacin.
4.2.7FEUMFarmacopeadelosEstadosUnidosMexicanos.
4.2.8HEPAFiltrodeairedealtaeficiencia(porsussiglaseningls,HighEfficiencyParticulateAir).
4.2.9HRHumedadrelativa.
4.2.10HVACSistemadeaireacondicionadoycalefaccin(porsussiglaseningls,Heating,VentilationandAirConditioning).
4.2.11IPPInformacinparaprescribir.
4.2.12n.a.Noaplica.
4.2.13PATTecnologaanalticadeprocesos(porsussiglaseningls,ProcessAnalyticalTechnology).
4.2.14PMVPlanmaestrodevalidacin.
4.2.15PNOProcedimientonormalizadodeoperacin.
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4.2.16TSEEncefalopataespongiformetransmisible(porsussiglaseningls,TransmissibleSpongiformEncephalopathies).
4.2.17UFCUnidadesformadorasdecolonias.
5.Documentacin
5.1Generalidades.
5.1.1LaGestindeCalidaddebeestarsoportadaconunsistemadedocumentacinyesesencialparaevidenciarelcumplimientodelasBPF.
Debeestarescritaenidiomaespaolypuedeexistirenpapel,medioselectrnicosofotogrficos.
Todoslosdocumentosdebenestardefinidosenelsistemadegestindecalidaddelaorganizacin,elobjetivodecontarconunsistemadedocumentacinesel
poder implementar, controlar, supervisar y registrar todas las actividades que impactan la calidad de los medicamentos. Se deben implementar los controles
adecuadosqueasegurenlaclaridad,veracidad,exactitud,integridad,disponibilidadylegibilidad.
5.1.2Tiposdedocumentos.
Losdocumentosqueconformanelsistemadedocumentacinincluyenperonoselimitana:
5.1.2.1Manualdecalidad.
5.1.2.2EMSF.
5.1.2.3Especificacionesycertificadodeanlisis.
5.1.2.4Ordenmaestradeproduccin.
5.1.2.5Ordenmaestradeacondicionado.
5.1.2.6Expedientedeproduccindelproducto.
5.1.2.7Mtodosanalticos.
5.1.2.8Registrodemuestreo.
5.1.2.9OtrosdocumentosrelacionadosalcumplimientodeBPF.
5.2ElaboracinyControldeladocumentacin.
5.2.1Todoslostiposdedocumentosdebenestardefinidosydeclaradosenelsistemadegestindecalidad.
5.2.1.1 Los requisitos deben aplicar por igual para todos los tipos de documentos y debe establecerse enel sitio un sistema que permita entender el manejo y
controldelosdocumentos.
5.2.1.2 Algunos documentos pueden existir en papel y medios electrnicos, en estos casos debe haberconcordancia entre ambos sistemas para asegurar el
manejodedocumentosmaestrosyelusodedocumentoselectrnicoscomoformatosparaelregistrodeactividades.
5.2.1.3Sedebeasegurarlaintegridaddelosregistrosduranteelperiododeresguardo.
5.2.2Losdocumentosdebenserdiseados,elaborados,revisadosydistribuidosbajounsistemacontrolado.
5.2.2.1Lareproduccindedocumentosdetrabajoqueprovengandedocumentosmaestrosnodebepermitirlaintroduccindealgnerrorduranteelprocesode
reproduccin.
5.2.3 Los documentos que contengan instrucciones deben ser aprobados y firmados por las personasautorizadas para tal fin, ser claros y contener fecha de
emisin,vigenciayprximarevisin.
5.2.4 Los documentos que contienen instrucciones como los PNO, instructivos de trabajo, mtodos deanlisis o de prueba deben estar disponibles y de fcil
acceso,ellenguajeutilizadoenlosmismosdebesersencilloyclaro.
5.2.5Todoslosdocumentosdeclaradosenelsistemadegestindecalidaddebenserrevisadosperidicamenteymantenerseactualizados.
5.2.6 Los documentos no deben ser escritos a mano y cuando se requiera como en el caso del registro deactividades, stos deben estar diseados con los
espaciosnecesariosparatalfin.
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5.3BuenasPrcticasdeDocumentacin.
5.3.1Losregistrosescritosamanoendocumentos,debenrealizarsedeformaclara,legibleeindeleble.
5.3.2Elregistrodeactividadesdeberealizarsealmomentodelaactividad.
5.3.3Cualquiermodificacinalregistrodeunaactividadoaundocumentodebeserfirmadoyfechadoypermitirlalecturadelainformacinoriginal.Cuandose
requieraunaexplicacindelmotivodelacorreccindebedocumentarse.
5.4.Resguardodedocumentos.
5.4.1Debedefinirseclaramenteellugarderesguardodetodoslosdocumentosrelacionadosalafabricacindelosmedicamentos.Debenimplementarsemedidas
decontrolqueasegurenlaintegridaddelosdocumentosdurantetodoelperiododeresguardoyevaluarse.
5.4.2 Debe mantenerse en resguardo el expediente de fabricacin de cada lote fabricado al menos un aodespus de su fecha de caducidad o cinco aos
despusdequeellotefueliberadoporelResponsableSanitarioosuequivalenteenelextranjero.Enestecasosedebeconservarporelperiodoqueseamslargo.
Paraproductoseninvestigacinelexpedientedebeconservarseenresguardoalmenoscincoaosdespusdequeseconcluyelltimoestudioclnicoenelque
fueusadoellote.
Cualquiertiempoderesguardodistintoalmencionadodebefundamentarseconbaseenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
5.4.3Paraotrotipodedocumentacindelestablecimiento,elperiododeresguardodependerdelaactividaddequesetrate,enelcasodeladocumentacinde
soporterelacionadaalexpedientederegistrodelproductostadebemantenersedurantetodalavigenciadelRegistroSanitario.
Enelcasodelosdocumentosdesoportedelavalidacindeprocesoyestabilidades,entreotros,stadebeconservarseporunperiodoquecubraeltiempode
resguardodetodosloslotesliberadosbajolosresultadosdeestasvalidacionesoestudios.
Elsistemadegestindecalidaddebedescribirtodoslosdocumentosnecesariosparagarantizarlaseguridad,eficaciaycalidaddelosmedicamentos.
5.5Manualdecalidad(vaseelpunto6.2,deestaNorma).
5.6EMSF.
5.6.1SedebecontarconunEMSF,quedescribalasactividadesrelacionadasalcumplimientodeBPFdelfabricante,mismoquedebermantenerseactualizado.
5.6.2Losestablecimientosdedicadosalafabricacindemedicamentosparausohumanocomercializadosenelpasy/oconfinesdeinvestigacin,debernhacer
delconocimientodelaCOFEPRIS,elEMSFconelquecuenten,enlostrminosdescritosenelpunto5.6.1,deestaNorma.
5.6.3ElEMSFdebeconteneralmenoslasiguienteinformacin:
5.6.3.1Informacindelfabricante:
5.6.3.1.1Raznsocial.
5.6.3.1.2Direccindelsitiodefabricacin.
5.6.3.1.3ResponsableSanitarioyRepresentanteLegal,connmerodetelfonoycorreoelectrnicodecontactodeambos.
5.6.3.2Actividadesdefabricacinautorizadas:
5.6.3.2.1CopiadelaLicenciaSanitariaoautorizacinequivalenteyeloloscertificadosdeBPFvigentesemitidosporlaCOFEPRISuotrasautoridadessanitarias,
conformealoestablecidoenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
5.6.3.2.2Resumendelasactividadesdefabricacin,importacin,exportacinydistribucin,incluyendootrosgirosnoincluidosalalcancedelaLicenciaSanitaria
odelcertificadodeBPF.
5.6.3.2.3Tipodeproductosfabricadosenelsitio(clasificacinteraputicayclasificacinqumica).
5.6.3.2.4Listadeproductosregistradosqueincluyaalmenosdenominacingenrica,denominacindistintiva,nmerodeRegistroSanitario,fechadeemisindel
Registro Sanitario, fecha de vigencia delRegistro Sanitario, fabricante(s) del principio activo o frmaco, proceso realizado por el sitio (produccin, acondicionado
primario,acondicionadosecundario,distribucin,controldecalidadyliberacin),cuandosetratedeproductosimportadosdebersealarestacondicinyelproceso
querealiza,indicardesdequaoelproductosecomercializa,encasodenocomercializarsedeberindicardesdequfechayelmotivo.
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5.6.3.2.5ListadevisitasdeverificacindeBPFdelosltimoscincoaosdondeseindiquelaautoridadquelosinspeccionascomoelmotivoyalcancedela
visita.
5.6.3.3Sistemadegestindecalidaddelfabricante:
5.6.3.3.1Debecontenerunresumenconladescripcindelsistemadegestindecalidadconelquetrabajalaempresaylosmodelosoestndaresdereferencia
queutiliza.
5.6.3.3.2PersonalresponsablededarmantenimientoalsistemadegestindecalidadincluyendoalaAltaDireccin.
5.6.3.3.3Sielsitiocuentaconalgunaacreditacinocertificacindesusistemadegestindecalidaddeberadjuntarunacopiaymostrarevidenciadelorganismo
queloacreditocertific.
5.6.3.4Liberacindeproductoterminado:
5.6.3.4.1DescripcindetalladadelaescolaridadyexperienciadelResponsableSanitario,PersonaAutorizadaodesignadaporl,paralaliberacindecadalote
deproductoterminado.
5.6.3.4.2Descripcingeneraldelprocesodeliberacindelotesdeproductoterminado.
5.6.3.4.3DeclaracinsobreelusodeestrategiasdecontrolcomoPAT,liberacinentiemporealoliberacinparamtrica.
5.6.3.5Gestindeproveedoresocontratistas:
5.6.3.5.1Debecontenerunresumendelacadenadesuministroimplementada.
5.6.3.5.2Descripcindelsistemadecertificaciny/ocalificacindeproveedoresdematerialesdeenvaseyempaque,proveedoresdemateriasprimas,fabricantes
deprincipiosactivosofrmacos,contratistasdeserviciosqueimpactanlacalidaddelproductodemaneradirectaymaquiladores.
5.6.3.5.3MedidasadoptadasparaasegurarquelosproductosfabricadoscumplenconlasdirectricessobreTSE.
5.6.3.5.4Medidasadoptadascuandosesospechaoidentificalafalsificacindeproductosagranel,principiosactivosoaditivos.
5.6.3.5.5Asistenciatcnicaocientficaenelprocesodefabricacinyanlisis.
5.6.3.5.6Listadecontratistasomaquiladoresdelosprocesosdefabricacinodeanlisis,etapadeprocesoquerealizanylasautorizaciones,certificadodeBPFo
equivalente.
5.6.3.5.7Contratodeserviciosy/oacuerdodecalidaddondesedetallenlasresponsabilidadesdecadaparteinvolucradayelcumplimientodelasBPF.
5.6.3.6GestindeRiesgosdeCalidad:
5.6.3.6.1ResumendelasmetodologasdeGestindeRiesgosdeCalidadutilizadasporelfabricante.
5.6.3.7Revisindelacalidaddelproducto:
5.6.3.7.1Resumendelametodologausadaparalarevisindelacalidaddelproducto.
5.6.3.8Personal:
5.6.3.8.1OrganigramadelaempresaquemuestrelarelacinentreelResponsableSanitarioylaAltaDireccindelaempresa,ascomolarelacinentrelasreas
operativasparalagestindelacalidad,fabricacinycontroldecalidad.
5.6.3.8.2Nmerodeempleadosinvolucradosenlagestindecalidad,produccin,acondicionamiento,controldecalidad,almacenamientoydistribucin.
5.6.3.9Instalacionesyequipos:
5.6.3.9.1Instalaciones.
5.6.3.9.1.1Descripcindelaplanta,tamaodelsitio,edificios,tipodefabricacinrealizadaporcadaedificioymercadodedestinodelofabricadoencadaedificio.
5.6.3.9.1.2Planoarquitectnicodelasreasdefabricacindelsitio.
5.6.3.9.1.3Planosdeflujodemateriales,personal,productos,procesos,residuosodesechos,clasificacindereasypresionesdiferenciales.
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5.6.3.9.1.4Planosdealmacenes,indicandoaqullosdondeseresguardematerialoproductoquerequieracondicionesespeciales.
5.6.3.9.1.5DescripcindelHVAC.
5.6.3.9.1.6Descripcinyplanosdelsistemadeaguaycalidaddeaguaproducida.
5.6.3.9.1.7Descripcindeotrossistemascrticosquetengalaempresacomo:vaporlimpio,airecomprimido,nitrgeno.
5.6.3.9.2Equipos.
5.6.3.9.2.1Listadelosprincipalesequiposeinstrumentosinvolucradosenlafabricacinyellaboratoriodecontrolconsuscomponentescrticos.
5.6.3.9.2.2Descripcindelosmtodosdesanitizacinylimpiezaparaaquellassuperficiesqueestnencontactoconelproducto.
5.6.3.9.2.3Descripcindelossistemascomputacionalesinvolucradosenlafabricacinyelcontroldecalidad.
5.6.3.10Documentacin:
5.6.3.10.1Descripcindelsistemadedocumentacin.
5.6.3.10.2Listadedocumentosresguardadosenunsitiodistintoaldefabricacin,direccindeestossitiosderesguardo,elsistemadecontroldeesosdocumentos
yladisponibilidaddeestadocumentacin.
5.6.3.11Produccin:
5.6.3.11.1Tipodeproductosfabricados.
5.6.3.11.1.1Listadeformasfarmacuticasfabricadasconfinescomercialesyparausoeninvestigacinclnica.
5.6.3.11.1.2 Cuando las reas utilizadas para la fabricacin de productos con fines de investigacin clnica son distintas a las reas de fabricacin de lotes
comercialessedebeincluirlainformacindelasreasdeproduccinypersonal.
5.6.3.11.1.3Sielestablecimientomanejaprincipiosactivosdealtapotencia,txicosopeligrosos.
5.6.3.11.1.4Describirlosproductosquerequierenreasy/oequipodedicadoosonproducidosporcampaa.
5.6.3.11.1.5DeclaracindelusodetecnologarelevanteysistemascomputacionalesasociadosaestrategiasdecontrolcomoPAT.
5.6.3.11.2Descripcindelapolticaparalavalidacindeprocesos.
5.6.3.11.3Manejodematerialesyalmacenamiento:
5.6.3.11.3.1 Directrices para el manejo de materias primas, materiales de empaque, producto a granel, producto terminado incluyendo muestreo, cuarentena,
liberacinyalmacenamiento.
5.6.3.11.3.2Directricesparaelmanejodematerialesyproductosrechazados.
5.6.3.12ControldeCalidad:
5.6.3.12.1Descripcindelasactividadesdecontroldecalidadentrminosdepruebasfsicas,qumicas,biolgicasymicrobiolgicasllevadasacaboenelsitio.
5.6.3.13Distribucin,quejas,productonoconformeyretirodeproductodelmercado:
5.6.3.13.1Descripcindelsistemautilizadoparaverificarquelosclientesalosqueselesdistribuyenlosmedicamentossonentidadeslegalmenteestablecidasy
cuentanconlasautorizacionesosuequivalenteparaelmanejodemedicamentos.
5.6.3.13.2Descripcindelsistemaqueaseguraqueduranteladistribucinsemantienenlascondicionesrequeridasporlosmedicamentoscomoelmonitoreoyel
controldetemperatura.
5.6.3.13.3Directricesparaladistribucinyparaasegurarquelarastreabilidaddelproductosemantiene.
5.6.3.13.4Medidastomadasparaprevenirquelosproductosfabricadosseanfalsificadosocomercializadosilegalmente.
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5.6.3.13.5Quejas,productonoconformeyretirodeproductodelmercado.
5.6.3.13.5.1Descripcindelsistemaparaelmanejodequejas,productonoconformeyretirodeproductodelmercado.
5.6.3.14Autoinspeccin:
5.6.3.14.1Descripcindelsistemadeautoinspeccinconenfoqueenloscriteriosutilizadosparalaseleccindelasinspeccionesplaneadasylasactividadesde
seguimiento.
5.7Especificacionesycertificadodeanlisis.
5.7.1 Deben existir especificaciones para los insumos, producto a granel y producto terminado y elcertificado de anlisis debe cumplir con las caractersticas
sealadasenelpunto3.31deestaNorma.
5.7.1.1Especificacionesdemateriasprimas,materialesdeenvaseymaterialesdeempaque.
Estasespecificacionesdebenincluiralmenoslosiguiente:
5.7.1.1.1Descripcindelosmateriales:Nombre,cdigointerno,referencia(FEUM).
5.7.1.1.2Fabricanteaprobadoparaelfrmaco.
5.7.1.1.3Fabricanteaprobadodelenvaseprimario.
5.7.1.1.4Proveedoraprobadodelosdemsinsumos.
5.7.1.1.5Unamuestradelosmaterialesimpresos.
5.7.1.1.6Instruccionesparaelmuestreoypruebasarealizar.
5.7.1.1.7Loslmitesdeaceptacinparalasdeterminacionescualiycuantitativas.
5.7.1.1.8Condicionesdealmacenamiento.
5.7.1.1.9Periododereanlisisynmerodereanlisis.
5.7.1.1.10Precaucionesparaelmanejodelmaterial.
5.7.1.2Especificacionesparaproductointermedioyproductoagranel.
5.7.1.2.1Debenexistirespecificacionesparaproductointermedioyagranel,incluyendoeltiempoylascondicionesdealmacenamiento.
5.7.1.3Especificacionesdeproductoterminado.
5.7.1.3.1Lasespecificacionesdeproductoterminadodebenincluiralmenoslosiguiente:
5.7.1.3.1.1Nombregenricodelproductoycdigointernoasignado.
5.7.1.3.1.2Frmuladelproducto.
5.7.1.3.1.3Formafarmacuticayenvaseprimario.
5.7.1.3.1.4Instruccionesparaelmuestreo.
5.7.1.3.1.5Mtododeanlisis.
5.7.1.3.1.6Lmitesdeaceptacinparalasdeterminacionescualiycuantitativas.
5.7.1.3.1.7Condicionesdealmacenamiento.
5.7.1.3.1.8Periododecaducidaddelproducto.
5.7.1.3.1.9Precaucionesparaelmanejodelproducto.
5.8Ordenmaestradeproduccin.
5.8.1 Deben existir por escrito una orden e instrucciones maestras de produccin por cada producto ytamao de lote a fabricar, estos documentos maestros
servirnparagenerarlosdocumentosdetrabajo.
5.8.2Laordendeproduccindebeincluiralmenos:
5.8.2.1Denominacingenricadelproductoyuncdigointernoasignado.
5.8.2.2Formafarmacutica.
5.8.2.3Concentracin.
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5.8.2.4Tamaodelote.
5.8.2.5Frmuladelproductoconlalistademateriasprimas,materiales,cdigoycantidades,incluidasaquellasquenoaparezcanenelproductoterminado.
5.8.2.6Rendimientoesperadoconloslmitesdeaceptacinparacadaetapadelproceso.
5.8.3Lasinstruccionesdeproduccindebenincluiralmenos:
5.8.3.1Elreaenqueserealizacadaetapadelproceso.
5.8.3.2Losequiposautilizar.
5.8.3.3 Los mtodos o las referencias cruzadas para la preparacin de los equipos crticos del proceso deproduccin como son las operaciones de limpieza,
armado,calibracin,esterilizacin,entreotras.
5.8.3.4Eldespejedelreaautilizarqueasegurequeestlibredeproductosanteriores,equiposymaterialesnonecesarios.
5.8.3.5Verificacindequeelreaestencondicionesdelimpiezaparainiciarlaproduccindelproducto.
5.8.3.6 Instrucciones detalladas de cmo realizar cada etapa del proceso, los parmetros crticos del proceso como son tiempos, temperaturas, condiciones
especficas.
5.8.3.7Loscontrolesenprocesoarealizar,lafrecuenciayloslmitesdeaceptacin.
5.8.3.8Condicionesespecficasnecesariasparaelmanejoyalmacenamiento,deacuerdoalanaturalezadelproducto.
5.9Ordenmaestradeacondicionamiento.
5.9.1Deben existir una orden e instrucciones maestras para el acondicionamiento para cada producto ypor cada tamao de lote, estos documentos maestros
servirnparagenerarlosdocumentosdetrabajo.
5.9.2Laordenmaestradeacondicionamientodebeincluiralmenoslosiguiente:
5.9.2.1Denominacingenricadelproductoy,ensucaso,denominacindistintiva,cdigointernoasignado.
5.9.2.2Lotedelproductoagranel.
5.9.2.3Formafarmacutica.
5.9.2.4Presentacinfinal.
5.9.2.5Descripcinytamaodelenvaseprimario.
5.9.2.6 Lista completa de todos los materiales necesarios para el acondicionamiento del producto y suembalaje, que incluya cdigos, cantidades y si aplica la
referenciacruzadaasusespecificaciones.
5.9.2.7Rendimientoesperadoconloslmitesdeaceptacinparacadaetapadelproceso.
5.9.3Laordendeacondicionamientodebeincluiralmenoslosiguiente:
5.9.3.1Representacingrficadelembalajedelproductoolareferenciacruzadaparasuconsulta.
5.9.3.2Despejedelreadetrabajoqueasegurequeestlibredeproductosanterioresomaterialesnonecesarios.
5.9.3.3Verificacindequeelreaestencondicionesdelimpiezaparainiciarelacondicionamientodelproducto.
5.9.3.4Instruccionesdetalladasdecmorealizarcadaetapadelprocesoyelequipoautilizar,incluyendolosparmetroscrticosdelproceso.
5.9.3.5Loscontrolesenprocesoarealizar,instruccionesparaelmuestreo,lafrecuenciayloslmitesdeaceptacinyreferenciascruzadasalosprocedimientosu
otrosdocumentos.
5.9.3.6Instruccionesparalaconciliacindematerialesimpresos.
5.9.3.7Lascondicionesdealmacenamientoparaelproductoterminado.
5.9.3.8Condicionesespecficasnecesariasparaelmanejoyalmacenamiento,deacuerdoalanaturalezadelproducto.
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5.10Expedientedeproduccindelproducto.
5.10.1Debeexistirunexpedientedeproduccinporcadalotedeproducto,acordeconlascondicionesautorizadasenelRegistroSanitarioycontenerlaordene
instruccionesdeproduccinconelregistrodelasactividadesrealizadasparalaelaboracindelproducto.
Esteexpedientedebeconteneralmenoslosiguiente:
5.10.1.1Ordeneinstruccionesdeproduccin.
5.10.1.2Nmerodelotedelproducto.
5.10.1.3Nmerosdelotesycantidadessurtidasdetodoslosmaterialesincluidosenlafrmula.
5.10.1.4Fechasyhorasdeinicioytrminodelasetapasmsimportantesdelaproduccin.
5.10.1.5Identificacindequinejecutlaoperacinconlainicialdelnombreyprimerapellido,estainformacindebesertrazableaunregistrodeoperadoresy
supervisoresdelasreasdeproduccin.
5.10.1.6Registrosdelasupervisin.
5.10.1.7Registrodeloscontrolesenprocesoconlosresultadosobtenidosylaspersonasquelorealizaron(inicialdelnombreyprimerapellido).
5.10.1.8Rendimientosobtenidosdurantelasdistintasetapasdeproduccin.
5.10.1.9Cualquierdesviacinalasinstruccionesdeproduccindebeserregistrada,investigadayevaluada.Lainvestigacindebeserconcluidaparalaliberacin
dellote.
5.10.1.10CadaexpedientedeproduccindebeestarfirmadodeconformidadporelResponsableSanitariooPersonaAutorizadadequeelproductofueproducido
cumpliendolasBPF.
5.10.2Expedientedeacondicionamiento.
5.10.2.1 Debe existir un expediente de acondicionamiento por cada lote de producto y ste debe corresponder a las condiciones autorizadas en el Registro
Sanitario,contenerlasinstruccionesyelregistrodelasactividadesrealizadasparaelacondicionamiento.
Elexpedientedeacondicionamientodellotedebeconteneralmenoslosiguiente:
5.10.2.1.1Ordeneinstruccionesdeacondicionamiento.
5.10.2.1.2Nmerodelotedelproducto.
5.10.2.1.3Nmerodeloteycantidaddelproductoagranel.
5.10.2.1.4Nmerosdeloteycantidadesdelosmaterialesdeenvaseyempaque.
5.10.2.1.5Laconciliacindematerialesdeenvaseyempaqueparadeterminarlacantidadutilizada,laenviadaadestruccinylosmaterialesdevueltos.
5.10.2.1.6Fechayhoradeinicioytrminodelasetapasdelacondicionamiento.
5.10.2.1.7Identificacindequinejecutlaoperacinconlainicialdelnombreyprimerapellido,estainformacindebesertrazableaunregistrodeoperadoresy
supervisoresdelasreasdeacondicionamiento.
5.10.2.1.8Registrosdelasupervisin.
5.10.2.1.9Registrodeloscontrolesenprocesoconlosresultadosobtenidosylaspersonasquelorealizaron(inicialdelnombreyprimerapellido).
5.10.2.1.10Rendimientosobtenidosdurantelasdistintasetapasdeacondicionamiento.
5.10.2.1.11Cualquierdesviacinalasinstruccionesdeacondicionamientodebeserregistrada,investigadayevaluada.Lainvestigacindebeserconcluidaparala
liberacindellote.
5.10.2.1.12CadaexpedientedeacondicionamientodebeestarfirmadodeconformidadporelResponsableSanitariooPersonaAutorizadadequeelproductofue
acondicionadocumpliendolasBPF.
5.11Mtodosanalticosydeprueba.
5.11.1Debenexistirprocedimientosescritosquedescribanlosmtodos,equiposeinstrumentosutilizadosparaelanlisisoevaluacindelosinsumosyproductos
enlasdiferentesetapasdefabricacin.
5.11.2Sedebeconservarelregistrodelosanlisisyevaluacionesrealizadas.
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5.12OtrosdocumentosrelacionadosalcumplimientodeBPF.
5.12.1DebeestardisponibledocumentacinescritarelacionadaalcumplimientodeBPFparaelpersonalresponsabledelasactividadesdescritasenstos,esta
documentacindebecorresponderalnivelasignadoenelsistemadegestindecalidadypuedeestarenformadepolticas,PNO,protocolos,instructivosdetrabajo,
reportes,entreotros.
5.12.2Debeexistirlaevidenciadocumentadadelautilizacindeestosdocumentosolarealizacindelasactividadesqueenellossedescriban.
5.12.3Debeexistirdocumentacinescritaparalassiguientesactividadesoprocesos,estalistanoeslimitativaypuedenexistirmsdocumentosrelacionados:
5.12.3.1Limpiezaysanitizacindereas,equiposysistemascrticos.
5.12.3.2Operacinymantenimientodeequiposeinstrumentos.
5.12.3.3Calificacindeequiposysistemasyvalidacindeprocesos.
5.12.3.4 Capacitacin, calificacin y verificacin de la efectividad de la capacitacin del personal en BPF,higiene, vestido y temas tcnicos relacionados a su
actividad.
5.12.3.5Listadefirmasconinicialdelnombreyprimerapellidoy/oinicialesdelpersonalinvolucradoenlafabricacindelosmedicamentosentodassusetapas.
5.12.3.6Transferenciadetecnologa.
5.12.3.7Monitoreoambiental.
5.12.3.8Controldeplagas.
5.12.3.9Investigacindedesviacionesonoconformidades.
5.12.3.10Quejas.
5.12.3.11Controldecambios.
5.12.3.12Devolucindeproductos.
5.12.3.13Retirodeproductodelmercado.
5.12.3.14Autoinspeccinyauditorasaproveedores.
5.12.3.15Compradeinsumos.
5.12.3.16Recepcindeinsumos.
5.12.3.17Almacenamiento.
5.12.3.18Distribucin.
5.12.3.19Revisinanualdeproducto.
5.12.3.20Muestreo.
5.12.3.21Acuerdostcnicos.
5.12.4 Se debe contar con la evidencia documental del uso cronolgico de reas, equipos, instrumentos, mtodos, calibraciones, mantenimiento, limpieza y
cualquieractividadqueimpactelacalidaddelproductoyquerequieradeunregistroestosregistrosdebencontenerlafechaeidentificarquinrealizlaactividad.
5.12.5Cadaestablecimientodebecontarconlossiguientesdocumentoslegales:
5.12.5.1LicenciaSanitariaoAvisodefuncionamiento.
5.12.5.2AvisodeResponsableSanitario.
5.12.5.3CertificadodeBPFvigente.
5.12.5.4UnejemplarvigentedelaFEUMysussuplementoscorrespondientes.
5.12.5.5Expedientedecadaproductoregistradoquecontengaalmenos:
5.12.5.5.1OriginaldelRegistroSanitario.
5.12.5.5.2Proyectosdemarbete,IPPeinstructivosautorizadosporlaSecretara.
5.12.5.5.3ExpedientederegistroylasmodificacionesconlasqueseautorizelRegistroSanitario.
5.12.6Debeexistirunarelacindetodoslosdocumentosqueoperandentrodelsistemadegestindecalidad.
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6.Sistemadegestindecalidad
6.1Generalidades.
6.1.1Debeexistirunsistemadegestindecalidadqueestablezcalaspolticasyobjetivosdecalidad,sucumplimientoesresponsabilidaddelaAltaDirecciny
requierelaparticipacinycompromisodecadaunadelaspersonasqueformanpartedelaorganizacinyatodoslosnivelesdelamisma,considerandolasBPFy
todosloselementosqueinfluyenenlacalidaddelproducto,comoproveedores,distribuidoresyprestadoresdeservicios,porloqueelsistemadegestindecalidad
requiereserdiseadoeimplementadoenformaintegralydebeestarplenamentedocumentadoysercontinuamenteevaluado.
6.1.2Elsistemadecalidad,debeasegurar:
6.1.2.1QuelosmedicamentosseandiseadosyfabricadosdeacuerdoalosrequisitosyestndaresdeBPF,BuenasPrcticasdeLaboratorioyBuenasPrcticas
deDocumentacin.
6.1.2.2Queexistaunsistemadocumentalquepermitaestablecerloquesehar,hacerloqueestescritoydemostrarloquesehahecho,atravsdedocumentos
biendefinidosdentrodelapirmidedocumental.
6.1.2.3Quelasoperacionesdefabricacinycontrolseencuentrenclaramenteestablecidasporescritoyqueseanregistradasoportunamente.
6.1.2.4Quelasresponsabilidadesseencuentrenclaramenteestablecidas.
6.1.2.5Queseapliquenloscontrolesnecesariosenlasmateriasprimas,productosintermediosyproductosagraneldurantelasdiferentesetapasdelafabricacin.
6.1.2.6 Que el producto terminado sea fabricado y controlado, de acuerdo con los estndares y atributos de calidad previamente definidos y bajo procesos
validados.
6.1.2.7Quelosproductosslopodrnsercomercializadososuministradosunavezquehayansidofabricadosycontroladosdeacuerdoalosrequisitostcnicosy
regulatoriosestablecidosyquehayansidoliberadosporlaUnidaddeCalidad.
6.1.2.8 Que los productos sean almacenados y manejados por el fabricante y el distribuidor, de acuerdo alas condiciones autorizadas que garanticen que los
productosmantenganlaseguridad,eficaciaycalidad,durantesuperiododecaducidadoperiododevidatil.
6.1.3Loselementosmnimosquecontendrelsistemadegestindecalidadson:
6.1.3.1Manualdecalidad.
6.1.3.2Auditoras.
6.1.3.3Quejas.
6.1.3.4Productofueradeespecificacinonoconforme.
6.1.3.5CAPA.
6.1.3.6Retirodeproducto.
6.1.3.8PMV.
6.1.3.9Gestinderiesgos.
6.1.3.10Revisinanualdeproducto.
6.1.3.11Transferenciadetecnologa.
6.1.3.12Controldedocumentos.
6.2DebeexistirunManualdecalidadodocumentoequivalentequedescribaelsistemadecalidad,indicandocomomnimolosiguiente:
6.2.1Polticadecalidad.
6.2.2Antecedentesdelaorganizacin.
6.2.3Estructuraorganizacional.
6.2.4Responsabilidades.
6.2.5InstalacionesyProcesos.
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6.2.6Revisinyevaluacinperidicadeldesempeodelsistemadegestindecalidad.
6.2.7Gestindeproveedoresdeinsumos,procesosyactividadessubcontratadasquetenganimpactoenlacalidaddelproducto.
6.3Auditoras.
6.3.1DebeexistirunsistemadeautoinspeccinparalaevaluacindelsistemadegestindecalidadydelniveldecumplimientoenBPF.
6.3.2 Las auditoras de autoinspeccin deben ser conducidas por personal independiente al rea auditada.Estas tambin pueden ser realizadas por personal
externo.
6.3.3Debenexistirprocedimientosparalaseleccin,entrenamientoycalificacindeauditores.
6.3.4Debeexistirunprocedimientoparalaejecucindeauditorasparaproveedoresdeinsumos,prestadoresdeserviciosdeanlisis,prestadoresdeserviciosa
sistemascrticosyequiposymaquiladoresdeprocesosdefabricacin.
6.3.5DebeexistirunsistemadeevaluacindelsistemadegestindecalidadydelniveldecumplimientoenBPF,conlafinalidaddedetectar,corregiryprevenir
desviacionesymejorarelsistemadecalidad.
6.3.6Debeexistirunprogramadeauditorasperidicas,ascomo,contarconevidenciadocumentalparademostrarelcumplimientodelmismo.
6.3.7Sedebenestablecerporescritolaslistasdeverificacinqueconsiderenlasnormas,requisitosyreferenciasaplicables.
6.4Quejas.
6.4.1Debeexistirunresponsabledelagestindequejas.
6.4.2Debeexistirunprocedimientoparaelmanejodequejas,elcualdebeincluir:
6.4.2.1Laobligatoriedaddelaatencindetodaslasquejas.
6.4.2.2Elprocesodeinvestigacin.
6.4.2.3DefinicindelasCAPAarealizarrespectoalproblema.
6.4.2.4Laformayeltiempoderespuestaalcliente,ensucaso.
6.4.2.5IndicarenqucasosseprocederalretirodeproductodemercadoynotificaralaSecretaraatravsdelaCOFEPRIS.
6.4.3Comopartedelainvestigacindeunaquejadeunlotedeproductodefectuoso,debeextenderselaevaluacinaotroslotesconelfindedeterminarsistos
tambinestnafectados.
6.4.4Losregistrosdelasquejasdebencomomnimocontarconlosiguiente:
6.4.4.1Nombredelproducto,presentacinynmerodelote.
6.4.4.2Cantidadinvolucrada.
6.4.4.3Motivo.
6.4.4.4Nombreylocalizacindequienlagenera.
6.4.4.5Resultadodelainvestigacin.
6.4.4.6Accionestomadas.
6.4.5Todaslasquejasdebenregistrarsedeformacruzadaconlosreportesdeinvestigacingeneradosyhacerreferenciaaloscorrespondientesregistrosdelote
involucrado.
6.4.6Sedebeefectuarunarevisinperidicadelasquejas,paraidentificarproblemasespecficosorecurrentesytomarlasmedidasnecesarias.
6.5Manejodeproductofueradeespecificacionesonoconforme.
6.5.1Losproductosencualquieradesusetapasquenocumplanlasespecificacionesestablecidasoqueseanfabricadosfueradelosprocedimientosestablecidos
debenseridentificadosycolocadosenretencintemporalodecuarentena.
6.5.2Debeemitirseunreportededesviacinonoconformidadparadefinirsipuedeserreacondicionado,recuperado,reprocesado,retrabajadoorechazado.
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6.5.3Losprocesosderecuperacin,reprocesooretrabajodebenserautorizadosporelResponsableSanitario.
6.5.4Debeexistirunprocedimientoquedescribalasaccionesatomarenloscasosdereacondicionado,recuperado,reprocesooretrabajodelotes.
6.5.5Larecuperacindeproductoenenvaseprimariosloestpermitidaenformasfarmacuticasslidas.
6.5.6Elretrabajooelreprocesonoestnpermitidosenproductosestrilesdosificadosensuenvaseprimario.
6.5.7Loslotesrecuperadosdebensersometidosaanlisisdecalidadyladocumentacindebedemostrarquelacalidaddelloterecuperadoesequivalenteala
delprocesooriginal.
6.5.8Losreprocesosenmedicamentossepermitenporunasolaocasin.Encasodequelacausaqueoriginelreprocesosearepetitiva,elprocesodebeser
validado.
6.5.9 Los lotes reprocesados o retrabajados deben ser sometidos a anlisis de calidad y a estudios deestabilidad de acuerdo con la norma oficial mexicana
correspondienteyladocumentacindebedemostrarquecumpleconlasespecificacionesdelproductooriginal.
6.5.10Losproductosrechazadosdebenseridentificadosysegregadoshastasudisposicinodestinofinal.Estadebellevarseacabodeacuerdoalprocedimiento
establecidoparatalefecto.
6.5.11Debeemitirseunaordeneinstruccionesderetrabajo,recuperacinoreprocesoespecficoparacadalote.
6.5.12Enelcasodereprocesossedebeasignarunnmerodelotediferentealdelloteoriginal,locualdebeserautorizadoporelResponsableSanitario.
6.5.13Laliberacindeunloteretrabajado,recuperadooreprocesadodebeseguirlospasosdescritosenelpunto12,deestaNormaycontarconlaautorizacin
delResponsableSanitario.
6.6CAPA.
6.6.1DebeexistirunsistemaparalaimplementacindelasCAPAresultantesdelasnoconformidades,quejas,devoluciones,fueradeespecificaciones,auditoras,
tendencias,ylasquedefinaelpropiosistema.
6.6.2Debeserestablecidaunametodologaparalainvestigacindedesviacionesonoconformidadesqueincluyaelusodeherramientastcnicasy/oestadsticas
paradeterminarlacausaraz,ladefinicinderesponsablesylasfechascompromiso.
6.6.3SeguimientoyefectividaddelasCAPAestablecidas.
6.7Retirodeproducto(vaseelpunto14,deestaNorma).
6.8Controldecambios.
6.8.1 Debe existir un sistema documentado de control de cambios que incluya la evaluacin e impacto delcambio propuesto sobre los procesos, proveedores,
sistemascrticos,sistemascomputacionales,reas,servicios,equipos,mtodosanalticos,especificaciones,documentacin,disposicionesregulatoriasycalidaddel
producto.
6.8.2Loscambiosnoplaneadosdebenconsiderarsecomodesviacionesonoconformidades.
6.8.3DebeconformarseunComitoGrupoTcnicointegradoporrepresentantesdelasreasinvolucradasyporelresponsabledelaUnidaddeCalidad,quienes
revisarn,evaluarnyaprobarnelcambiopropuesto.
6.8.4Deberndarseguimientoalaimplementacindeloscambiosaprobadosyasegurarsucierredeacuerdoalopreviamenteestablecido.
6.9PMV(vaseelpunto9.4,deestaNorma).
6.10Gestinderiesgos.
6.10.1Dentrodelsistemadegestindecalidaddebeconsiderarselaaplicacinformalysistemticadelagestinderiesgosconlafinalidaddeidentificar,mitigary
controlarriesgospotencialesalacalidad,yapoyaralaorganizacinenlatomadedecisiones.
6.10.2Laevaluacindelosriesgosdebebasarseenelconocimientocientficoydebeincluirlaidentificacin,elanlisis,laevaluacinyelcontroldelriesgo.
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6.11Revisinanualdeproducto.
6.11.1 Debe existir una revisin sistemtica anual de la calidad de cada producto con la finalidad deobtener informacin objetiva del desempeo del producto,
consistenciaenlosprocesosycumplimientoregulatorio.
6.11.2Debeexistirunregistrodelarevisinanualdecadaproducto,elcualdebeconteneralmenoslasiguienteinformacin:
6.11.2.1Nombre,concentracin,formafarmacutica,presentacinyperiododecaducidad.
6.11.2.2Nmerodelotesfabricadosenelao,nmerodelotesaprobadoscondesviacionesonoconformidadesynmerodelotesrechazados.
6.11.2.3Resumenconlosdatosdelasoperacionescrticas,controlesdeprocesoyproductoterminadoquepermitaelanlisisdetendencias.
6.11.2.4Registrodelasdesviacionesonoconformidades,resultadosfueradeespecificaciones,controldecambios,devoluciones,quejas,retirodeproductodel
mercadoincluyendoelinformedelainvestigacinyconclusionesdelasaccionesrealizadas.
6.12Transferenciadetecnologa.
6.12.1Latransferenciadetecnologadebertenerunenfoqueplanificadoydocumentado,enelqueseconsiderepersonalcapacitado,requisitosdecalificaciny
validacin,sistemasdefabricacinycontroldecalidad,ydebeserformalizadaatravsdeunacuerdotcnico.
6.13Controldedocumentos(vaseelpunto5.1.1,deestaNorma).
7.Personal
7.1Responsabilidades.
7.1.1Elelementomsimportanteparalaseguridad,eficaciaycalidaddelosmedicamentoseselpersonal,porloqueesresponsabilidaddelfabricantecontarcon
elnmerosuficientedepersonalcalificadoparallevaracabotodaslasactividadesrequeridasparalafabricacindemedicamentos.Elpersonaldeberecibirinduccin
enBPFdesdesucontratacin,entrenamientoenlasactividadesquevaarealizarycapacitacincontinua.
7.1.2Elpersonalqueparticipaencualquieraspectodelafabricacinconimpactoenlacalidaddelproductodebesercontinuamentecapacitado.
7.1.3Debeexistirunorganigrama,autorizadoyactualizado,enelqueseestablezcanclaramentelosnivelesdeautoridadylasinterrelacionesdelosdiferentes
departamentosoreas.
7.1.4DebeexistirunResponsableSanitariodeconformidadconlasdisposicionesjurdicasaplicables,elcualdebeocuparelmayorniveljerrquicodelaUnidad
deCalidadyreportaralamximaautoridaddelaorganizacin.
7.1.5ElResponsableSanitarioeselresponsabledelacalidaddelproductoydebetenerlaformacinacadmica,conocimientoyexperienciasuficienteparala
tomadedecisionesenaspectosdeBPF.
7.1.6ElResponsableSanitariodesignarporescritoala(s)persona(s)queatender(n)cualquiereventualidadcuandosteseencuentreausente,eloloscuales
tendrnquecontarconlosrequisitosestablecidosenlasdisposicionesjurdicasaplicablesyconlaformacinacadmica,conocimientosyexperienciasuficientepara
latomadedecisionesenaspectosdeBPF.ElequivalentealResponsableSanitarioenplantasinstaladasfueradelpaseslaPersonaAutorizadaoDirectorTcnico.
7.1.7ElResponsableSanitariodebeautorizarlosdocumentosmaestrosquegaranticenelcumplimientodeBPFylosdocumentosbsicosdelsistemadegestin
decalidad,losdocumentosgeneradosapartirdestospodrnserfirmadosconformealodeclaradoensusistemadedocumentacin.
7.1.8ElpropietariodelestablecimientoserresponsablesolidarioconelResponsableSanitarioparaelcumplimiento de esta Norma y las dems disposiciones
jurdicasaplicables.
7.1.9 La Unidad de Fabricacin y la Unidad de Calidad deben ser completamente independientes dentro de la estructura organizacional, no dependiendo o
reportandounaalaotra.
7.1.10Elpersonaldebeconocerycomprenderclaramentesusresponsabilidadesyfunciones,ascomolosprincipiosdelasBPFvigentesqueleapliquen.
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7.1.11Debenestablecerseporescritoelperfil,descripcinyresponsabilidadesdecadapuestoysercongruentesalasoperacionesyalaaplicacindelasBPF.
7.1.12 Debe existir un sistema de seleccin, capacitacin, evaluacin y calificacin, que garantice que el personal cuenta con la formacin acadmica,
conocimientosyexperiencianecesariosparaquedesempeensusfuncionesyresponsabilidadesdeacuerdoaloprevistoenelperfil.
7.1.13 Debe existir un programa anual de capacitacin que incluya temas de BPF, operaciones especficasal puesto, higiene y seguridad, se debe conservar
evidencia de su aplicacin. La capacitacin debe incluir temas especficos para el personal que trabaja en reas donde existen riesgos de contaminacin o
manipulacindematerialesoproductosaltamenteactivos,txicososensibles.
7.1.14Laefectividaddelacapacitacindebeevaluarseperidicamente,atravsdepruebasdecompetenciaquedemuestrenlahabilidadopericiadelpersonalen
lastareasasignadas.
7.1.15 El personal que ejerza cargos de responsabilidad debe tener la autoridad suficiente para cumplir con sus responsabilidades, para ello debe poseer la
formacinyconocimientotcnicocientficoylaexperienciaprcticaenlafabricacin,controlyaseguramientodelacalidaddelosmedicamentos,quelepermitatener
uncriterioprofesionalindependiente,basadoenlaaplicacindeprincipioscientficosenlasolucindeproblemasprcticosquepudieranpresentarseenlafabricacin
ycontroldelosmedicamentos.
7.1.15.1Losresponsablesdelasunidadesdeproduccinycalidaddebenserprofesionalesenelreafarmacutica,qumicay/obiolgica,autorizadosparaejercer
entrminosdelasdisposicionesjurdicasaplicables.
7.1.16LaPersonaAutorizadaquedeterminelaliberacindecadalotedebeposeerlaformacinacadmica,conocimientosyexperienciarequeridaparaestefin.
7.2ElresponsabledelaUnidaddeFabricacindebe:
7.2.1Asegurarquelosproductossefabriquendeacuerdoalasinstruccionesescritasconlafinalidaddeobtenerlacalidadpreestablecida.
7.2.2Aprobarlasinstruccionesrelacionadasalasoperacionesdefabricacinyasegurarsucumplimiento.
7.2.3Asegurarqueelexpedientedefabricacindecadalotedeproductoincluyatodoslosregistrosrelacionadosalafabricacinycontroldelproducto.
7.2.4Comprobarquehasidoefectuadoelmantenimientodereas,equiposyserviciosrelacionadosalafabricacinincluyendolacalibracindeinstrumentos.
7.2.5Asegurarqueserealizanlascalificacionesyvalidacionesprogramadasalossistemas,procesos,equiposyservicios.
7.2.6Asegurarqueelpersonalharecibidolacapacitacindeinduccinylacapacitacinperidicanecesariaparalaejecucindesusfunciones.
7.3ElresponsabledelaUnidaddeCalidaddebe:
7.3.1Aprobarorechazarlosinsumos,productosintermedios,productosagranelyproductosterminados.
7.3.2Asegurarquesellevenacabotodaslasdeterminacionesypruebasestablecidas.
7.3.3Asegurarlaevaluacindelosexpedientesdefabricacindecadalotedeproductoantesdesuliberacin.
7.3.4Aprobarlasespecificaciones,lasinstruccionesdemuestreo,losmtodosdepruebasydeterminacionesanalticas.
7.3.5Asegurarquelosanlisisllevadosacaboporcontratosonconfiables.
7.3.6Verificarqueselleveacaboelmantenimientoalasinstalaciones,equiposeinstrumentosdelasreasanalticas.
7.3.7Asegurarqueseefecten:lavalidacindemtodosanalticosnofarmacopeicos,losestudiosdeaplicabilidaddemtodosfarmacopeicos,lacalificacinde
equiposycalibracindeinstrumentosanalticos.
7.3.8Asegurarqueelpersonalharecibidolacapacitacindeinduccinylacapacitacinperidicanecesariaparalaejecucindesusfunciones.
7.4LosResponsablesdelaUnidaddeFabricacinydelaUnidaddeCalidaddebentrabajarconjuntamenteparadarcumplimientoalodispuestoenestaNorma.
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7.5Losconsultoresqueasesoransobrelafabricacinycontroldebentenerunnivelcomprobadodesuformacinacadmica,conocimientoyexperienciaqueles
permitaasesorarsobreeltemaespecficoenelquefueroncontratados.
7.6Higieneyseguridad.
7.6.1 Deben establecerse programas de capacitacin en prcticas de higiene, seguridad e indumentariadel personal que ingresa a las reas de fabricacin y
controldecalidad.
7.6.2 El personal antes de ser contratado y durante el tiempo que labore en la organizacin, debe someterse a exmenes mdicos. El personal que realice
inspeccionesvisualesdebesometerseaestudiosdeagudezavisualperidicos.
7.6.3Elpersonalquesufradeunaenfermedadinfecciosaotengalesionesexpuestasenlapiel,yqueseadeterminadoporunexamenmdicooporobservacin,
suspendersusactividadeshastaqueestacondicinsecorrijaoelpersonalmdicocalificadodeterminequelapersonanoponeenpeligrosupropiaseguridadyla
calidaddelosproductos.Elpersonaldebeserinstruidoparareportarestacondicin.
7.6.4 El personal debe portar ropa limpia y adecuada para la actividad que ejecutar, con lascaractersticas requeridas para la proteccin del personal y del
producto.
7.6.5Losrequerimientosdeindumentariaparacadareadefabricacin,almacenesycontroldecalidaddebenestardefinidosporescrito.
7.6.6Debenexistirinstruccionesescritasdellavadodelaindumentaria,incluyendoaqullautilizadaenlasreasdefabricacindeproductosdealtoriesgo,enlas
queseindiquesutratamientoy/odisposicinfinal.
7.6.7Enelcasodeusarindumentariadesechablesedebecontarconunprocedimientoparasudisposicinfinal.
7.6.8Elpersonalnodebefumar,comer,beber,masticaryalmacenaralimentosymedicamentosenlasreasdefabricacin,almacenesylaboratoriodecontrolde
calidad.
7.6.9Elpersonalnodebeusarjoyasnicosmticosenlasreasdefabricacin,incluyendoloslaboratoriosyelbioterio.
7.6.10Debeinstruirsealpersonalaqueselavenlasmanosantesdeingresaralasreasdeproduccin.
7.6.11 El ingreso de visitantes a las reas de fabricacin y control de calidad debe controlarse y nocomprometer la calidad del producto. Los visitantes deben
seguir las instrucciones relacionadas con la higieney seguridad personal, incluyendo el uso de indumentaria, estas disposiciones aplican tambin para empleados
temporales,contratistas,auditoresoalgunaotrapersonapreviamenteautorizadaaingresaralasreas.
8.Instalacionesyequipo
8.1Generalidades.
8.1.1Lasreasyequiposdebenserlocalizados,diseados,construidos,instaladosymantenidosencondicionesquepermitansucorrectaoperacin.
8.1.2Lasreas,equiposdefabricacinysistemascrticosqueimpactendirectamenteenlacalidaddelproductodebensercalificadosyvalidados.
8.1.3Sedebecontarconsistemasalternosdesuministrodeenerga,paramantenerlascondicionesdelasoperacionescrticasdelprocesodefabricacin.
8.1.3.1Lasoperacionesparamantenerlascondicionesdeprocesamientoaspticodebencontarconsistemasdesuministrosalternosdeenerga.
8.1.4 Las reas y equipos de fabricacin para elaborar productos de los grupos penicilnicos, cefalospornicos, hormonales esteroidales del tipo andrognico,
estrognicoyprogestagnico,hemoderivadosybiolgicos,debernserdedicados.
8.1.4.1Lasreasyequiposdefabricacinparaelaborarproductoscitotxicos,inmunosupresores,biotecnolgicosyotrosconsideradoscomodealtoriesgoporsu
altaactividadfarmacolgicaytoxicidad,podrnsernodedicadaspreviaevaluacinderiesgoycontarconlaautorizacincorrespondientedelaSecretara.
8.1.5LasreasdefabricacindebernclasificarseconbaseenelApndiceA(Normativo).
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8.2Instalaciones.
8.2.1Consideraciones.
8.2.1.1Eldiseoyconstruccindelasreasdefabricacin,laboratorioyotroscuartosqueestninvolucradosenlafabricacin(incluyendolasreasdestinadas
paraelmanejodeanimales)debenserdemateriales que permitan su limpieza, mantenerlos libres de polvo, insectos, plagas y facilitar sumantenimiento, a fin de
minimizarelriesgodecontaminacin.
8.2.1.2Debenefectuarseactividadesdemantenimientoenlasinstalacionesyedificiosbajounprogramaafindeasegurarquelasoperacionesdereparaciny
mantenimientonorepresentenriesgoalacalidaddelproducto.
8.2.1.3Todaslasinstalacionesyedificiosdebensersujetosainstruccionesescritasparasulimpiezaycuandoapliquesusanitizacin.
8.2.1.4Lailuminacin,temperatura,HRyventilacindebenseradecuadasalasactividadesqueserealicenencadaunadeellasynodebenafectardirectao
indirectamentealproducto,equipoypersonal.
8.2.1.5 El ingreso de personal a las instalaciones o reas debe controlarse de acuerdo a las actividadesque en ellas se realicen. Las reas de produccin y
acondicionamientonodebenusarsecomovasdepasoparaelpersonaleinsumos.
8.2.2reasdeproduccin.
8.2.2.1Las reas de produccin, muestreo, pesadas, envasado primario y todas aqullas donde seencuentren expuestos insumos, productos y sus servicios
inherentes (particularmente los sistemas de aire) a productos de los grupos penicilnicos, cefalospornicos, hormonales esteroidales de los grupos andrgenos,
estrgenosyprogestgenos,hemoderivados,biolgicosyaquellosquetenganaltaactividadfarmacolgicaoaltatoxicidad,debensercompletamenteindependientes
yautocontenidas.
8.2.2.2Lasreasdeproduccin,muestreo,pesadas,envasadoprimarioytodasaqullasdondelosinsumos,productosysusserviciosinherentes(particularmente
los sistemas de aire) se encuentren expuestosa productos citotxicos, inmunosupresores, biotecnolgicos, y a otros productos considerados de alto riesgo yque
tengan alta actividad farmacolgica o alta toxicidad, podrn ser no independientes, previa evaluacin deriesgo y contar con la autorizacin correspondiente de la
Secretara.
8.2.2.3Enelcasodeusodeaisladores,sedebencumplirlascondicionesindicadasenlospuntos8.2.2.1y8.2.2.2,deestaNorma.
8.2.2.4Eldiseoyubicacindelasreasdebesertalqueelflujodepersonal,insumos,productoenproceso,productoterminadoydesechosseefecteenorden
lgicoysecuencialdeacuerdoalprocesodefabricacinevitandoflujoscruzados,omisindeetapasdeprocesosyminimizandoelriesgodecontaminacincruzada.
8.2.2.5Sedebedemostrarqueeltamaoynmerodereasestacordealacapacidaddefabricacin,equipos,diversidaddeproductosytipodeactividadesque
serealicenencadaunadeellas.
8.2.2.6Lasreasdeproduccindebenteneracabadosanitariotodoslosservicioscomoson:lmparasytuberas,puntosdeventilacinyextraccin,alimentacin
deenerga,debenserdiseadaseinstaladasparaevitaracumulacindepolvosyfacilitarsulimpieza.
8.2.2.7 Las reas, equipos de fabricacin y procesos deben contar con los sistemas crticos requeridos tales como: HVAC, aire comprimido, agua para uso
farmacutico,vaporpuro,entreotros.
8.2.2.8 El sistema HVAC debe estar diseado e integrado de forma tal que permita cumplir con laclasificacin del rea requerida de acuerdo al Apndice A
(Normativo).LoscorrespondientesaclaseISO5,6y7debencontarcomomnimoconfiltrosterminalesHEPAde99.97%de0.3m.EnelcasodeclaseISO8deben
contarcomomnimoconfiltrosdeeficienciade95%yparaclaseISO9debencontarcomomnimoconfiltrosdeeficienciade85%.
8.2.2.9DebencontarconunsistemademonitoreodelasvariablescrticasdeacuerdoalaclasificacindelApndiceA(Normativo).
8.2.2.10 Se debe asegurar especialmente la contencin en reas donde se manejen productos que contengan agentes patgenos, de alta toxicidad, virus o
bacteriasvivas,deacuerdoalniveldebioseguridad.
8.2.2.11SedebeevitarquelainstalacinyelaccesoparamantenimientoasistemasHVAC,aguaydesoporteseaunafuentedecontaminacinparaelproducto.
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8.2.2.12 No debe existir recirculacin de aire en los sistemas HVAC de reas donde se procesanorganismos patgenos viables y evitar su liberacin al medio
ambiente.
8.2.2.13 El diseo de las reas de fabricacin debe contemplar cuartos para el acceso de personal y parasu cambio de ropa de acuerdo a la clasificacin del
ApndiceA(Normativo).
8.2.2.14LastuberasdebenestaridentificadasdeacuerdoalcdigodecoloresdelaNormaOficialMexicanacitadaenelpunto2.5,delapartadodeReferencias
deestaNorma,yenloscasosenqueapliqueladireccindelflujo.
8.2.2.15Lastuberasporlasquesetransfieranmateriasprimas,productosintermediosoagranel,debenserdeunmaterialinertenocontaminanteystasdeben
estaridentificadas.
8.2.2.16Lasreasdeproduccindebencontarcontomasidentificadasdelossistemascrticosempleados.
8.2.2.17Losdrenajesdebencontarcontrampasoalgndispositivoqueprevengacontraflujoocontaminacin.EnlasreasISOclase5/6,usadasparaproduccin
aspticaestnprohibidoslosdrenajes.
8.2.2.18Debencontarconreasseparadasparacadaunodelosprocesosdefabricacinencasodeprocesos en los que se efecten ms de una operacin
unitariademaneracontinuadebeevaluarseelriesgo.
8.2.2.19Lasoperacionescrticasparalafabricacindeestrilescomolapreparacindemateriales,procesosdeesterilizacin,despirogenadoyllenado,deben
realizarseenreascontroladasyseparadasfsicamente.
8.2.2.20Elpesadodelasmateriasprimasdeberealizarseenreasseparadasydiseadasparaestefin.
8.2.2.21Elpesadoymuestreodefrmacosdealtoriesgoyestrilespodrrealizarseenunazonaespecficadelreadeproduccin.
8.2.2.22Sedebecontarconunreaespecficaparardenessurtidas.
8.2.2.23Lasreasdeproduccinenlasquesegenerenpolvos(muestreo,pesado,mezcladouotroproceso)debencontarconsistemasdeextraccinycoleccin
depolvosqueporsudiseoevitencontaminacincruzadayalmedioambiente.
8.2.2.24Debencontarconreasparaelalmacenamientodelosaccesoriosdelosequiposdefabricacin.
8.2.2.25 Las operaciones de acondicionamiento deben realizarse en un rea especfica, diseada ylocalizada de forma tal que el flujo de personal, insumos y
productoenprocesoevitecontaminacin,confusinymezcladeproductoseinsumos.
8.2.2.26Lasreasenlasqueserealicenlaspruebasdeinspeccinvisualdebencontarconlosrequerimientosdeiluminacinnecesarios.
8.2.2.27Debeasegurarsequelosequiposeinstrumentosqueseutilicenpararealizarloscontrolesenprocesonoseveanafectadosdirectaoindirectamentepor
elprocesoyviceversa.
8.2.2.28Debencontarconreasogabinetesespecficosparaguardarherramientas,sustanciasomaterialesrequeridosparaelmantenimientodelosequiposde
fabricacin,loscualesdebencumplirconlasmismascondicionessanitariasdeacuerdoalreaenelqueseencuentran.
8.2.3reasdealmacenamiento.
8.2.3.1Elreaderecepcindeinsumosyproductosdebeserdiseadayconstruidadetalformaquelosprotejadelmedioexterior,quepermitasuinspecciny
limpieza.
8.2.3.2Debencontarconunreadeembarquequepermitaelmanejoyconservacindelosmedicamentoseinsumosenlascondicionesrequeridas.
8.2.3.3Lasreasdealmacenamientodebenserdiseadasyconstruidasparaasegurarlasbuenasprcticasdealmacenamiento,debencumplirconcondiciones
delimpieza,temperaturayhumedadrelativarequeridosporeltipodeinsumosy/oproductos,yllevaracabosucontrol,monitoreoyverificacin.
8.2.3.3.1 Para insumos y/o productos que requieran de cadena de fro, se debe contar con la infraestructura y equipo necesarios para cumplir con los
requerimientosyllevaracabosucontrol,monitoreocontinuoyverificacin.
8.2.3.4DebencontarconreaparaelmuestreodemateriasprimasdedicadaeindependientequecumplaconlascondicionesdelApndiceA(Normativo).
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8.2.3.5Debencontarconreasdelimitadasparaelalmacenamientodeinsumosyproductos,recuperadosodevueltos.Losproductosrechazadosdebernestaren
reassegregadaseidentificadas.
8.2.3.6 Los insumos y productos clasificados como estupefacientes y psicotrpicos (controlados) deben contar con un rea segregada, segura y con acceso
controladoyrestringido.
8.2.3.7Losmaterialesimpresosparaelacondicionamientodebenalmacenarseenunreaconaccesocontroladoyrestringido.
8.2.4reasdecontroldecalidad.
8.2.4.1Ellaboratoriodecontroldecalidaddebeestarseparadofsicamentedelasreasdeproduccinyalmacenamiento.
8.2.4.2Eldiseoyconstruccindellaboratoriodecontroldecalidaddebecontarconinstalacionesyespaciosuficienteparalaspruebasyanlisisefectuadasen
ellos,paraevitarmezclasycontaminacin.
8.2.4.2.1Enelcasodeproductosdealtoriesgo,sedebecontarconlasinstalacionesparaelmanejosegurodelasmuestrasqueevitenlaexposicindelpersonal
ylacontaminacinalmedioambiente.
8.2.4.3Lasreasdestinadasapruebasbiolgicas,microbiolgicaseinstrumentalesdebenestarfsicamenteseparadasentreellas.
8.2.4.4Silasreasdeinstrumentalcuentanconinstrumentossensiblesavibraciones,interferenciaelctrica,humedadoquerequierancondicionesespeciales,
debentenerlosencuartosseparadosoqueasegurenlascondicionesrecomendadasporelfabricante.
8.2.4.5Debencontarconunreaespecficaparalasmuestrasderetencindeproductoterminadoquecumplaconlascondicionesestablecidasenelmarbete.
8.2.4.6Debencontarconunreaespecficaparalasmuestrasderetencindeinsumosquecumplaconlascondicionesdeconservacindesuspropiedades.
8.2.4.7 Deben contar con una zona especfica e independiente para el manejo de las muestras para anlisis de frmacos, producto en proceso y producto
terminadoconsideradoscomodealtoriesgo.
8.2.5reasauxiliares.
8.2.5.1Lasreasdestinadasalserviciomdicoycomedordebenestarseparadasdelasreasdefabricacin.
8.2.5.2Las reas destinadas para ropera, vestidores, lavado, duchas y servicios sanitarios deben estar enlugares de fcil acceso y su tamao debe estar en
correspondenciaconelnmerodetrabajadores.
8.2.5.3Losserviciossanitariosnodebencomunicardirectamente,nilocalizarseenvasdepasoconlasreasdefabricacin.
8.2.5.4Lasreasdemantenimientodebenestarseparadasyfueradelasreasdefabricacin.Siserequiereunreademantenimientodentrodelasreasde
produccin,stadebercumplirconlascondicionessanitariasdelreadondeseencuentra.
8.2.5.5Lasinstalacionesdestinadasparaelmanejodeanimalesdelaboratoriodebenestaraisladasdelasreasdefabricacinycumplirconlasdisposiciones
jurdicasaplicables.
8.2.5.6Debencontarconreaespecficaconcondicionesdeseguridadyalmacenajeparalosexpedientesdefabricacin.
8.2.5.7Debencontarconreaespecficayseparadadelasreasdefabricacin,paraguardarlosresiduosquesegenerendurantelafabricaciny/oanlisisde
losproductos.
8.2.5.8Paraeltratamientoderesiduosgeneradosdurantelafabricacindeproductosdealtoriesgodebencontarconunsistemadecontencineinactivaciny
cumplirconlasdisposicionesjurdicasaplicablesenmateriaecolgicaysanitariaparaeldestinofinaldelosresiduos.
8.3Equipo.
8.3.1 El equipo de fabricacin debe ser diseado y localizado para cumplir con el uso propuesto y evitar riesgo de contaminacin, debe permitir su
desmontaje/montaje,limpieza,mantenimientoyesterilizacinsiaplica.
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8.3.2Laubicacindelosequiposdefabricacinnodebeobstaculizarlosmovimientosdelpersonal,debefacilitarelflujodemateriales,permitirelordenlgicode
losprocesosparacontrolarelriesgodeconfusin,omisinomezcladealgunaetapadelproceso.
8.3.3Lossistemasdecontroldebenestarenlugaresaccesiblesyacordesconlaclasedereaenlacualsernoperados.
8.3.4Ellavado,limpiezaymantenimientodelosequiposdefabricacinnodebenponerenriesgolacalidaddelosproductos,niserfuentedecontaminacin.
8.3.5Losmaterialesqueseconsiderenparaeldiseoyconstruccindelosequiposdefabricacinylosaccesoriosqueestnencontactodirectoconelproducto,
debenserinertesynoserabsorbentesoadsorbentes.
8.3.6 Los lubricantes, refrigerantes u otras sustancias requeridas para la operacin de los equipos de fabricacin, no deben estar en contacto directo con el
productooconenvasesprimarios.Encasodelubricantesuotrassustanciasrequeridasparalaoperacindelosequiposdefabricacinquepodranestarencontacto
conelproductodebenseralmenosgradoalimenticio,adquirirsebajounaespecificacinyestablecersumanejo.
8.3.7Elequipodefabricacinfueradeusodebeserremovidodelasreasdeproduccin.
8.3.8Elequipodaadoyenesperademantenimientodebeseridentificadoynorepresentarunriesgoparaelpersonalylaoperacin.
8.3.9 Los equipos de fabricacin, sus accesorios, utensilios y todas las tuberas deben limpiarse ymantenerse de acuerdo con los procedimientos escritos que
detallenlasactividadesarealizar.
8.3.10Elsistemadegeneracinydistribucindeaguaparausofarmacuticodebeserdiseado,construidoymantenidoparaasegurarlacalidaddelagua.
8.3.11Losfiltrosempleadosenlaproduccinoenvasadoprimariodeproductosdebenserdematerialesquenoliberenfibrasuotroscuerposextraos.
9.Validacinycalificacin
9.1Generalidades.
Un elemento esencial para el cumplimiento de las BPF es la validacin, que nos permite demostrar que la fabricacin de los medicamentos cumple las
caractersticasfundamentalesdefuncionalidad,consistenciayrobustez,paraasegurarlacalidaddelosmedicamentos.
9.2Impactodelavalidacin.
Elfabricantedebedeterminarelimpactodeloselementosdelafabricacinenlacalidaddelproducto,utilizandolagestinderiesgoscomounaherramientapara
establecerelalcancedelacalificacinyvalidacin.
9.3Calificacinyvalidacin.
Unrequisitoesencialparalavalidacineslacalificacindetodosloselementosinvolucradosenelproceso,sistemaomtodoavalidar.
9.4PMV.
9.4.1Debeexistirunplanescritoparaeldesarrollodelasactividadesdecalificacinyvalidacin,elcualdebeserautorizadoporelmayorniveljerrquicodela
organizacinyporelResponsableSanitario,enelquedebequedarestablecidoelalcance,lasresponsabilidadesylasprioridadesdelacalificacinyvalidacin.
9.4.2ElPMVdebecontener:
9.4.2.1Polticadevalidacin.
9.4.2.2Estructuraorganizacionalparalasactividadesdevalidacin.
9.4.2.3Responsabilidades.
9.4.2.4Comitdevalidacin.
9.4.2.5Listadodelasinstalaciones,equipos,sistemas,mtodosyprocesosacalificary/ovalidar.
9.4.2.6Formatosoreferenciacruzadaaprotocolosyreportes.
9.4.2.7Matrizdecapacitacinycalificacin.
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9.4.2.9Referenciaadocumentosaplicables.
9.4.2.10Mtodosanalticos.
9.4.2.11Sistemascomputacionalesqueimpactanalacalidaddelproducto.
9.4.2.12Sistemascrticos.
9.4.2.13Equipodeproduccinyacondicionamiento.
9.4.2.14Procesosomtodosdelimpieza.
9.4.2.15Procesosdeproduccinyacondicionamiento.
9.4.2.16Mantenimientodelestadovalidado.
9.4.2.17Debeincluirunprogramadeactividades,elcualdeberseractualizadoconlafrecuenciarequerida.
9.5Protocolosdecalificacinyvalidacin.
Sedebecontarconprotocolosescritosdondeseespecifiquecmoserealizarlacalificacinyvalidacin,stosdebenespecificarlasetapascrticaseincluirlos
criteriosdeaceptacin.
9.5.1Reportesdecalificacinyvalidacin.
Sedebecontarconreportesescritosdelacalificacinyvalidacinquedemuestrenlarastreabilidadalprotocolocorrespondiente,stosdebenincluirlosresultados
obtenidos,lasdesviacionesobservadasyconclusiones.Cualquiercambioalprotocolodurantelaejecucindebedocumentarseyjustificarse.
9.6Calificacin.Lacalificacinsedebeefectuarmediantelassiguientescuatroetapasconsecutivas:
9.6.1Debencontarconcalificacindediseobasadaenlosrequerimientosdeusuario.
9.6.2Debencontarconcalificacindeinstalacinconbaseenlosrequisitosdelfabricante.
9.6.3Debencontarconcalificacindeoperacinbasadaenlascondicioneseintervalosdeoperacinestablecidasporelfabricanteyusuario.
9.6.4Debencontarconcalificacindedesempeoquedemuestrequeelequipoysistemacumpleconlosrequisitospreviamenteestablecidosencondicionesde
usorutinarioydentrodelosintervalosdetrabajopermitidosparacadaproducto.
9.6.5Nosepodrcontinuarconlasiguienteetapadecalificacin,sinanteshaberconcluidosatisfactoriamentelaprecedente.
9.6.5.1Losinstrumentoscrticosdemedicininvolucradosenlacalificacin,debenestarcalibrados.
9.7Validacindeprocesos.
9.7.1Validacinprospectiva.
9.7.1.1Lavalidacindelprocesodelafabricacindemedicamentosdeberealizarseprevioasudistribucinycomercializacin.
9.7.1.2Lavalidacindeberealizarseenlotesaescalaindustrial,empleandoalmenostreslotesconsecutivosenunperiododetiempodefinido,loscualesdeben
aportarlacantidadsuficientededatosparademostrarqueelprocesoescapazyconsistente.
9.7.1.3Loslotesproducidosconfinesdevalidacindeprocesopodrnsercomercializadossistoscumplencon:todoslosrequisitosdelasBPF,loscriteriosde
aceptacin establecidos en el protocolo de validacin, las conclusiones del reporte de validacin satisfactorio y las especificaciones de liberacin previamente
establecidas.
9.7.2Validacinconcurrente.
9.7.2.1Lavalidacinconcurrenteesaceptableencasostalescomo:demandalimitada,vidasmediascortas,poremergenciasanitaria,mantenimientodelestado
validado, entre otros esta decisin deber ser previamente justificada y aprobada por el Responsable Sanitario o Persona Autorizada. Los requisitos de
documentacindebenserlosmismosqueparalavalidacinprospectiva.
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9.7.2.2 Los lotes producidos bajo este enfoque, podrn ser comercializados si stos cumplen con: todoslos requisitos de las BPF, los criterios de aceptacin
establecidos en el protocolo de validacin, las conclusiones del reporte de validacin satisfactorio de cada lote y las especificaciones de liberacin previamente
establecidas.
9.7.2.3Debeestablecerseunsistemadeverificacincontinuadeprocesosqueconsidereelmonitoreoyevaluacindelosatributoscrticosdecalidad,parmetros
crticosdeprocesosytendencias.
9.8CalificacindelsistemaHVAC.
9.8.1ElsistemaHVACdebecalificarsetomandoenconsideracinalmenoslossiguientesparmetros:temperaturayHRdelasreasquealimenta,volumende
inyeccinyextraccindeaire,diferencialesdepresinentrelasreas,nmerodecambiosdeaire,conteodepartculas,flujosdeaire,nivelesdelimpieza,velocidad
deflujoypruebasdeintegridaddelosfiltrosHEPA.
9.9Calificacindesistemasdeagua.
9.9.1LacalificacindelossistemasdeaguaparausofarmacuticodeberealizarseconformealaFEUMysussuplementos.
9.10Validacindelimpieza.
9.10.1Sedeberealizarlavalidacindelimpiezaconelobjetivodedemostrarlaefectividaddelosprocedimientosdelimpieza.
9.10.2Losmtodosdelimpiezadebenseracordesalanaturalezadelosproductos.
9.10.2.1Cuandoelmtododelimpiezaincluyaprocesosdesanitizacin,esterilizaciny/odescontaminacin,stosdebernservalidados.
9.10.3Sedebenutilizarmtodosanalticosvalidadosconsiderandolatcnicademuestreo,paradetectarcontaminantesotrazas.
9.10.4Sedebenvalidarlosprocedimientosdelimpiezadelassuperficiesqueestnencontactoconelproducto.
9.10.5Sivariosproductossonprocesadosenelmismoequipo,ysteutilizaelmismoprocedimientodelimpieza,puedeusarseunproductorepresentativoparala
validacinoelcriteriodel"peorcaso".Estaseleccinpuedeestarbasadaenlasolubilidadydificultaddelimpiezaylosclculosdeloslmitesresidualesconbaseen
unacombinacindelaconcentracin,toxicidadyestabilidad.
9.10.6Lavalidacindelimpiezadeberealizarseentresaplicacionesconsecutivasdelprocedimientodelimpiezaconresultadossatisfactorios.
9.10.7 La vigencia de la limpieza de los equipos de fabricacin, accesorios, utensilios y todas las tuberasdebe establecerse con base en los resultados de la
validacin.
9.11Validacindemtodosanalticos.
9.11.1LosmtodosanalticosnofarmacopeicosdebenvalidarseconformealaFEUMysussuplementos.
9.11.2Cuandoseutilizanmtodosfarmacopeicos,sedebedemostrarlaverificacindelsistemaysuaplicabilidadalproductoeinstalaciones.
9.12Validacindeprocesosaspticos.
9.12.1 En productos que pretenden ser estriles y que no son sometidos a esterilizacin terminal, cadauna de las operaciones unitarias involucradas deben
validarseindependientementeyconfirmarseenconjunto.
9.12.2LavalidacindeprocesosaspticosdeberealizarseconformealaFEUMysussuplementos.
9.13Validacindesistemascomputacionales.
9.13.1Lossistemascomputacionalesqueimpactanenlacalidaddelproductodebenestarvalidados.
9.13.2Debencontarconunsistemadeproteccin,integridadyrespaldodelainformacin.
9.13.3Elaccesoastosdebesercontrolado.
9.13.4Cuandounsistemacomputarizadogenereregistroselectrnicosy/oempleefirmaselectrnicas,stosdebenserconsideradosenlavalidacin:
9.13.4.1Sonconsideradosregistroselectrnicoslosdocumentosyregistrosquesoncreados,modificados,mantenidos,archivados,recuperadosy/otransmitidosa
travsdesistemaselectrnicos.
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9.13.4.2Parafirmaselectrnicas:
9.13.4.2.1Estasdebensernicasparacadapersonaeintransferibles.
9.13.4.2.2Cuandoelusodefirmaselectrnicasseaadoptado,sedebeestablecerlafechaapartirdelacuallasfirmaselectrnicassonvigentesyequivalentesa
lasfirmasautgrafas.
9.13.4.2.3Lasfirmaselectrnicasdebencontarconalmenosdoselementosdistintostalescomouncdigodeidentificacinyunacontrasea.
9.14Mantenimientodelestadovalidado.
9.14.1Debeserrevisadoperidicamenteelestadovalidadoyfundamentarseenunaevaluacindeanlisisderiesgo.Debeincluirunarevisinalasinstalaciones,
sistemas,equiposyprocesos.
9.14.2Cuandouncambioafectelacalidadocaractersticasdelproducto,debellevarseacabounanuevacalificaciny/ovalidacin.
9.15Guasparalacalificacinyvalidacin.
9.15.1Sepodrnutilizarcomoapoyopararealizarlacalificacinyvalidacin,lasguasnacionaleseinternacionalesdescritasenlabibliografadeestaNorma.
10.Sistemasdefabricacin
Lossistemasdefabricacinfarmacuticosdebenseguirprocedimientosescritosparaasegurarelcumplimento de las BPF. Las caractersticas de cada sistema
estarncondicionadasentreotroselementosporlanaturalezadelosprocesos,laformafarmacuticaylasespecificacionesdecalidaddecadaproducto.
10.1ControldeInsumos.
10.1.1Generalidades.
10.1.1.1Debehaberprocedimientosescritospararealizarlarecepcin,identificacin,almacenamiento,controlymanejodetodoslosinsumosqueseutilizanenla
fabricacindelosmedicamentos.
10.1.1.2Losinsumosdebencomprarse,cuandoseaposible,directamentedelfabricante.
10.1.1.2.1Sedebeasegurarqueloscertificadosdeanlisisdelosinsumosseanlosemitidosporelfabricante.
10.1.1.3Losinsumosencualquieradelasetapasdefabricacin,debensermanejadosyalmacenadosdetalmaneraqueprevengansucontaminacinyalteracin.
10.1.1.4Losinsumosyproductosencualquieradelasetapasdefabricacin,nosedebencolocardirectamentesobreelpiso.
10.1.1.4.1Lastarimasycontenedoresutilizadosdentrodelasreasdeproduccindebernserdefcillimpiezayevitardesprendimientodepartculas.
10.1.1.5Losinsumosdebenseridentificadosconunnmerodeloteinternodeacuerdoacadaembarquerecibido.
10.1.1.5.1Cuandoenunembarqueserecibandiferenteslotes,cadalotedebeserconsideradoporseparadoparamuestreo,anlisisyliberacin.
10.1.1.5.2Cuandosetratedeunapartidadeunloteyarecibidosedebenestablecerloscriteriosparaevaluaroanalizarlosinsumos.
10.1.1.6 El nmero de lote debe ser utilizado para registrar el uso de cada insumo. Cada lote debe ser identificado con su estatus: cuarentena, aprobado o
rechazado.
10.1.1.7 Se debe contar con un sistema que asegure que los insumos son utilizados bajo el criterio de Primeras CaducidadesPrimeras Salidas o Primeras
EntradasPrimerasSalidas.
10.1.1.8Cuandoenelcontroldelosinsumosseutilicensistemascomputarizados,stosdebenestarvalidados,ylaidentificacinmanejadaatravsdeetiquetaso
cdigos.
10.1.1.9Losinsumoscuyavigenciadeaprobacinhaterminado,debenponerseencuarentena,parasureanlisisodisposicinfinal.
10.1.1.10Losinsumosrechazados,debenseridentificadosysegregadosparaprevenirsuusoenlafabricacin.
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10.1.2Recepcin.
10.1.2.1Enlarecepcindeinsumossedeberevisarquecadacontenedorogrupodecontenedores,estnntegros,identificadosconalmenosnombre,cantidady
nmerodelote.
10.1.2.2Losinsumosdebenseridentificadosparasualmacenamientoindicandoalmenoslasiguienteinformacin:
10.1.2.2.1Elnombreyladenominacininternacional,cuandoaplique.
10.1.2.2.2Elnmerodeloteinterno.
10.1.2.2.3Cantidadynmerodecontenedores.
10.1.2.2.4Elestatus.
10.1.2.2.5Lafechadecaducidadodereanlisis.
10.1.3Muestreo.
10.1.3.1Losinsumos,debenseralmacenadosencuarentena,hastaquehayansidomuestreados,analizadosoevaluadosyliberadosporlaUnidaddeCalidad
parasuuso.
10.1.3.2Sedebentomarmuestrasrepresentativasdecadaloteypartida.
10.1.3.2.1 El nmero de contenedores a muestrear, y la cantidad de material tomado de cada contenedor, debe estar basada en criterios estadsticos de
variabilidaddelinsumo,nivelesdeconfianza,historialdecalidaddelproveedor,ylacantidadnecesariaparaanlisisylamuestraderetencinrequerida.
10.1.3.3Sedeberealizarelmuestreoconsiderandolosiguiente:
10.1.3.3.1Loscontenedoresdebenserlimpiadosy/osanitizados,paraprevenirlaintroduccindecontaminantes.
10.1.3.3.2Paraelmuestreodeinsumosestriles,sedebeutilizarinstrumentalestrilytcnicasaspticasdemuestreo.
10.1.3.3.3Cuandosetomemuestraadistintosniveles,debernseranalizadasdemaneraindependiente.
10.1.3.3.4Lasmuestrastomadasdebenseridentificadas.
10.1.3.3.5Loscontenedoresmuestreados,debenindicarloensuidentificacin.
10.1.4Surtido.
10.1.4.1Sedebeasegurarlarastreabilidadporlotedelascantidadesrecibidascontralascantidadessurtidas.
10.1.4.2Losinsumosdebenserpesadosomedidosconformeaprocedimientosescritosyestaactividaddebeserverificadaporunasegundapersona.
10.1.4.2.1SedebeverificarquelosinsumossurtidoshansidopreviamenteaprobadosporlaUnidaddeCalidadytenerlafechadecaducidadoreanlisisvigente.
10.1.4.3Lascantidadesasurtirdebencorresponderalaordendeproduccinoacondicionamiento.
10.1.4.4Siuninsumoesremovidodelcontenedororiginalaotro,elnuevocontenedordebeseridentificadodeigualmanera.
10.1.4.5Losmaterialesimpresosdebenseralmacenadosytransportadosporseparadoencontenedorescerradosparaevitarmezclas.
10.1.4.6Losinsumossurtidosparalafabricacindebenestarseparadosporlotedeproductoenelquesernutilizados.
10.2ControldelasOperacionesdeFabricacin.
10.2.1Lasoperacionesdefabricacinsedebenrealizarporpersonalcalificadoysupervisadoporpersonalquetengalaexperiencia,conocimientosyformacin
acadmicaquecorrespondanconlaactividadquesupervisa.
10.2.2Elaccesoalasreasdefabricacindebeserrestringidoycontrolado.
10.2.2.1Cuandosefabriquenproductosquecontenganestupefacientesypsicotrpicos,sedebenestablecercontrolesespecficosparaelpersonalymanejodel
producto.
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10.2.3Antesdeiniciarlafabricacinsedebeverificarlalimpiezadereasyequiposy,quenoexistamateriaprima,producto,residuodeproductoodocumentos
delaoperacinanterioryquenoseanrequeridosparalaoperacin.
10.2.4LasreasdefabricacindelmedicamentodebenmantenerlascondicionesquecorrespondanalaclasificacinconformealApndiceA(Normativo).
10.2.5Lasoperacionesdediferentesproductosolotesnodebenrealizarsesimultneamenteoconsecutivamenteenelmismocuarto,exceptocuandonoexistaun
riesgodecontaminacincruzada.
10.2.6.Elflujodeinsumosdeberealizarseenunasecuencialgicadetalmaneraqueseprevengaelriesgodecontaminacincruzada.
10.2.7Sedebenestablecermedidasdurantelasoperacionesdefabricacinqueminimicenelriesgodecontaminacincruzada.
10.2.8Encadaetapadelprocesosedebenprotegerdecontaminacinmicrobianaodeotrotipo,alosproductosy/omateriales.
10.2.9Sedebenestablecercontrolesqueasegurenquelosproductosfabricadosnocontenganresiduosdemetalesprovenientesdelproceso.
10.2.10Losenvasesprimariossedebenutilizarlimpios.
10.2.10.1Lasoperacionesdelavadoysopleteadosedebenestableceroreferenciarenlasinstruccionesdeproduccinycontrolarse.
10.2.11Cuandosetrabajeconmaterialesyproductossecos,sedebentenerprecaucionesparaprevenirlageneracinydiseminacindepolvo.
10.2.12 Todos los materiales, contenedores, equipos y reas utilizadas, deben ser identificados con los datos del producto, el nmero de lote y la etapa de
fabricacin.
10.2.13Cadalotedeproductosedebecontrolardesdeelsurtidomediantelaordendeproduccinoacondicionamiento.
10.2.14Cuandoserequieraefectuarajustesdelacantidadasurtir,enfuncindelapotenciadelosfrmacos,debecalcularseyaprobarseporpersonalautorizado
yquedardocumentadoenlaordendeproduccin.
10.2.15Elusodedocumentosdentrodelasreasdeproduccinnodeberepresentarunriesgoalacalidaddelproductoyalpersonal.
10.2.16Laadicinyelordendelosinsumosdurantelafabricacindeberealizarseyverificarsedeacuerdoalasinstruccionesdefabricacin.
10.2.17Larealizacindecontrolesenprocesodurantelaproduccinnodebeafectaralprocesoniponerenriesgolacalidaddelproductoyalpersonal.
10.2.18 Los resultados de las pruebas y anlisis realizados para el control del proceso, deben registrarse o anexarse al expediente de produccin o
acondicionamiento.
10.2.19Cualquierdesviacinenlosrendimientosindicadosenlaordendeproduccinoacondicionamiento,debenserinvestigadosantesdelaliberacindellote.
10.2.20Debenestablecerselostiemposparacadaetapacrticadelprocesodeproduccinycuandoelproductonocontineinmediatamentealasiguienteetapa
sedebenespecificarsuscondicionesyperiodomximodealmacenamientoodeespera.
10.2.21Encasodequeserequieraunmantenimientodurantelafabricacindebenestablecerselosprocedimientosquedescribanlasmedidasparaprevenirla
afectacinalascaractersticasdecalidaddelosinsumos,productosycondicionesdelasreas.
10.2.22ElproductoterminadoseconsideraencuarentenahastaqueseanefectuadostodossusanlisisysealiberadoporlaUnidaddeCalidad.
10.3Sistemasdeproduccindeproductosnoestriles.
10.3.1Debenexistircontrolesqueprevenganlacontaminacincruzadaenlosaccesorioscomomangas,matricesyfiltrosdelosequiposqueestnencontacto
conelproducto.Conbaseenunaevaluacindelriesgoylavalidacindelimpieza,sedebedeterminarelusodedicadodestos.
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10.3.2Paramantenerlarastreabilidadylafuncionalidadsedebecontarconunregistrodelusoeinspeccindelestadoqueguardanlostamices,dosificadores,
punzonesymatrices.
10.3.3Lossistemasdealimentacinydosificacindebendisearsedetalmaneraqueminimicenlaexposicindelosinsumosalambiente.
10.3.4Lastolvas,tanquesomarmitasdebencontarcontapaycuandoserequiera,estarenchaquetadosyconsistemasdecontroldeagitacin.
10.3.5 El enjuague final de los equipos, accesorios y utensilios que estn en contacto con el producto deberealizarse con agua purificada nivel 1 o nivel 2 de
acuerdoalosrequerimientosdelproceso.
10.3.6LacalidaddelaguausadaenproduccindebecumplirconloestablecidoenlaFEUMysussuplementos.
10.3.7 Para mezclas heterogneas, como suspensiones, se debe mantener la homogeneidad durante todoel proceso de llenado, incluso despus de paros de
lnea.
10.4Sistemasdeproduccindeproductosestriles.
10.4.1LaproduccindeformasfarmacuticasestrilesdeberealizarseenreascontroladasconformealApndiceA(Normativo).
10.4.2Lasoperacionesdecargaydescargaparalaesterilizacinydespirogenizacindeinsumosymaterialesdeberealizarseenunambientequeaseguresu
condicindeesterilidadyeviteconfusiones.
10.4.3Enlosprocesosaspticossedebeefectuarelestudiodellenadosimulado.
10.4.3.1Cadaoperacinunitariainvolucradaenelprocesoaspticodeberservalidadaindividualmente.
10.4.3.2 Se debe establecer un programa para verificar el mantenimiento del estado validado que incluya al menos la frecuencia, nmero de unidades y
presentaciones.
10.4.3.3Cuandoseincluyaunanuevapresentacinoexistancambiossignificativosenelprocesooequipos,debellevarseacabounanuevavalidacin.
10.4.4Deberealizarselapruebadeintegridadalosfiltrosutilizadosenelprocesodefiltracinantesydespusdesuuso.
10.4.5Elnmeromximodepersonaspermitidoenlasreasdeprocesosaspticosdebeestablecerseconbaseenlavalidacindelproceso.
10.4.5.1Laoperacinderutinadeberealizarseconelmnimonmerodepersonas.
10.4.6Lasupervisindelasoperacionesaspticasdeberealizarsedesdeelexteriordelreadondeserealizan.
10.4.7 El personal que participa en la produccin y control de productos estriles debe recibir capacitacinespecfica en conceptos bsicos de microbiologa,
tcnicasaspticasydevestido,reglasdehigieneyotrostemasaplicablesaproductosestrilesysercalificadoparatalfin.
10.4.8Laindumentariautilizadaenreasaspticasdebeserdematerialesqueminimicenlacontaminacinporpartculasytengacaractersticasdeconfort.
10.4.8.1Sedebenestablecerprocedimientosespecficosdelavado,preparacinyesterilizacindesta.
10.4.9Sedebeestablecerelmonitoreomicrobiolgicoderutinaylospuntosdemuestreodebenestarsoportadosenestudiosdevalidacin.
10.4.10Elmonitoreodepartculasdeberealizarseduranteelprocesoaspticodesdeelensambledelequipo,analizarlastendenciasyverificarelcumplimientode
loslmitesdealertayaccinestablecidos.
10.4.11Sedebenestableceryregistrarlostiemposlmites:
10.4.11.1Entrelaesterilizacinylautilizacindelosmateriales.
10.4.11.2Dealmacenamientodelaguaparaproduccindeproductosestriles.
10.4.11.3Entrelapreparacinyelllenadodelproducto.
10.4.11.4Entreelllenadoylaesterilizacindelproducto(paraproductosdeesterilizacinterminal).
10.4.11.5Entreelinicioytrminodelprocesodellenado.
10.4.11.6Depermanenciadelpersonalquerealizaelllenadoasptico.
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10.4.12Elenjuaguefinaldelosequipos,accesoriosyutensiliosqueestnencontactoconelproductodeberealizarseconaguaparalafabricacindeinyectables.
10.4.13Lassolucionesinyectablesdebeninspeccionarseal100%paraladeteccindepartculasyotrosdefectos.
10.4.13.1 Cuando la inspeccin para la deteccin de partculas se realice de forma visual, el personal quela realiza debe someterse a controles peridicos de
agudezavisualysedebeindicareltiempomximoenquepuederealizarestaoperacinenformacontinuaydebeestarcalificado.
10.4.13.2 Cuando por la naturaleza del envase y del producto, la inspeccin no sea efectiva, se deben establecer los controles que aseguren la calidad del
producto.
10.4.14Sedebenrealizarpruebasdeintegridadalproductoensusistemacontenedorcierre.
10.4.15Lafabricacindeproductosmedianteelprocesoaspticosloespermitidacuandoelprocesodeesterilizacinterminalnoseacompatibleconelproducto.
10.4.16Cuandolosproductosllevenesterilizacinterminaldebenexistirbarrerasfsicaseindicadoresparadiferenciarentreelproductonoestrilyelestril,conla
finalidaddeevitarconfusiones.
10.4.16.1Sedeberealizarunaconciliacindelproductoantesydespusdelaesterilizacin.
10.4.16.2Sedebenestablecercontrolesparaelmanejodelasmuestrasparacontroldecalidad.
10.4.17LapreparacindeproductosquellevenesterilizacinterminaldeberealizarseenreasclasificadasISOclase7comomnimo.
10.4.18ElmanejoyllenadodepreparacionesaspticasdeberealizarseenunreaISOclase5,rodeadadeunambienteISOclase6.
10.4.19CuandoelsistemacontenedorcierrenoesthermticamentecerradoelproductodebemanejarseenISOclase5.
10.4.20Cuandoseutilicensistemasmvilesdeflujolaminarstosdebensercalificadosylasoperacionesrealizadasserpartedelavalidacindelproceso.
10.5BiolgicosyBiotecnolgicos.
10.5.1.1Lafabricacindeproductosbiolgicosybiotecnolgicosimplicacondicionesyprecaucionesadicionalesdeacuerdoalanaturalezayriesgodelmaterial
biolgicoinvolucrado,aunadoalavariabilidadbiolgicaimplcita.
10.5.1.2 Se consideran productos biolgicos a las vacunas, toxoides, toxinas, hormonasmacromoleculares, enzimas, sueros y antitoxinas de origen animal, y
hemoderivadosyproductosbiotecnolgicosatodasubstanciaquehayasidoproducidaporbiotecnologamolecular,talescomoprotenasrecombinantes,anticuerpos
monoclonales,entreotros.
10.5.1.3AlgunosdelosproductosbiolgicossonobtenidosportcnicasdeADNrecombinante,extraccinapartirdetejidosbiolgicos,propagacindeagentes
vivosenembrionesoanimales,cultivosmicrobianosycelulares.
10.5.1.4Laaplicacindelpunto10.5ysussubpuntosdeestaNorma,esaplicablealosproductosbiolgicos y biotecnolgicos. Los requisitos especficos para
hemoderivadosybiotecnolgicosseencuentrandescritosenlospuntos10.5.6y10.5.7deestaNorma,respectivamente.
10.5.1.5Ademsdeloindicadoenelpunto10.5ysussubpuntosdeestaNorma,debecumplirseconloestablecidoenlaFEUMvigente.
10.5.2Personal.
10.5.2.1 Todo el personal relacionado a la fabricacin de estos productos deber recibir entrenamientoespecfico en los procesos en los que intervienen y en
tcnicas de higiene y microbiologa, incluyendo aquelpersonal que no participa directamente en la produccin del medicamento como son: personal de limpieza,
mantenimientoycontroldecalidad.
10.5.2.2Elpersonalestarbajolaautoridaddeunapersonaqueseencuentrecalificadaentcnicasutilizadasenlafabricacindeestosproductosyqueposeeel
conocimientocientficoensufabricacinymanejo.Elpersonaldeberincluirespecialistaseninmunologa,bacteriologa,virologa,biologamolecular,genticauotras
reasdeconocimientoqueseanrequeridasdeacuerdoalanaturalezadelproductoydelosprocesos.
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10.5.2.3Elpersonalinvolucradoenlafabricacindevacunasdeberestarinmunizadoysermonitoreadodeacuerdoalanaturalezadelagentebiolgicoutilizado.
10.5.2.3.1 El personal involucrado en la produccin y manejo de animales deber estar inmunizado y ser monitoreado de acuerdo al riesgo y naturaleza del
producto.
10.5.2.3.2 Debern implementarse medidas equivalentes para empleados temporales, contratistas, auditores o alguna otra persona previamente autorizada a
ingresaralasreas.
10.5.2.3.3ElpersonalinvolucradoenlafabricacindevacunaBCGdeberestarsujetoacontrolmdicoperidicoincluyendopruebasdetuberculosisactiva.
10.5.2.4Durantelajornadadetrabajoelpersonalnodeberpasardelasreasdondesemanejanmicroorganismosoanimalesaotrasreas,amenosqueexistan
medidasdedescontaminacinefectivas,incluyendoelcambiocompletodeindumentaria.
10.5.2.5Debeexistirunprogramadecapacitacindelpersonalenprcticasdebioseguridadycontencinbiolgicaelprogramadebeincluiralpersonaldirecto,al
indirecto,alfijooalcontratadodeformatemporal.
10.5.3Instalacionesyequipos.
10.5.3.1 Algunas etapas del proceso de fabricacin, especialmente cuando se usan microorganismos vivos, podrn efectuarse mediante la utilizacin de
instalaciones,equiposyutensiliosdedicados,laproduccinporcampaaosistemascerradosparaevitarriesgosdecontaminacincruzada.
10.5.3.2LasreasdeproduccindelavacunaBCGdebernserdedicadaseindependientes.
10.5.3.3 Las instalaciones en donde se manejen organismos formadores de esporas, hasta el proceso deinactivacin, deber llevarse a cabo en instalaciones
dedicadas.
10.5.3.4Laproduccinconmicroorganismosvivosoatenuadosdeberealizarseenreasdedicadas.
10.5.3.5 Los sistemas de aire de las reas donde se manejen vacunas con microorganismos vivos o atenuados debern estar diseadas para permitir la
descontaminacinyesteprocesodebevalidarse.
10.5.3.6Lasreas,equipos,materialesyutensiliosutilizadosdebernsometerseaunprocesodeinactivacinvalidado.
10.5.3.7Lasoperacionesdebenllevarseacabodetalmaneraqueseevitelacontaminacindelproductoydelmedioambiente.
10.5.3.8Debeexistirunsistemadecontencinbiolgicadeacuerdoalniveldebioseguridadrequerido.
10.5.3.9Cuandoserealicefabricacinporcampaa,eldiseoydisposicindelasreas,serviciosyequiposdebernpermitirladescontaminacineficaz.
10.5.3.10Debenexistirprocedimientosenlosqueseestablezcanlasaccionesprevistasencasodeexposicinaccidentaloderramedelmaterialbiolgico.
10.5.3.11 Las reas utilizadas para el procesamiento de materiales biolgicos, de tejidos y de cultivos celulares deben estar separadas de otras actividades
consideradasdemenorriesgo.
10.5.3.12Nopodrrecircularseelaireenlasreasdondeelmicroorganismopatgenoseencuentreexpuesto,enelcasodeinstalacionesqueseencuentrenpor
encimadelnivel2debioseguridadelairedeberserpreviamentetratadoantesdesuexpulsinalexterior.
10.5.3.13 El equipo utilizado durante el manejo de los organismos vivos debe ser diseado de forma que mantenga los cultivos en estado puro y libre de
contaminacin.
10.5.3.14Lossistemasdecanalizacin,lasvlvulasylosfiltrosdeventeo,sedebendiseardetalformaquefacilitensulimpieza,descontaminaciny,ensucaso,
esterilizacin.
10.5.4Bioterio.
10.5.4.1 El bioterio debe encontrarse separado fsicamente y ser independiente de las dems reas. Deben existir medidas de descontaminacin efectivas,
incluyendoelcambiocompletodeindumentaria.
10.5.4.2Elbioteriodebecontarconreaespecficaparaelvestidoycambioderopa.
10.5.4.3Lasespecificacionestcnicasparalaproduccin,cuidadoyusodelosanimalesutilizadosparalaproduccinycontroldeproductosbiolgicosdebern
cumplirconlasdisposicionesjurdicasaplicables.
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10.5.5Produccin.
10.5.5.1Controldeinsumos.
10.5.5.1.1Sedeberealizarlapruebadepromocindecrecimientoalosmediosdecultivoutilizadosenlafabricacin.
10.5.5.1.2Paraelcasodelosinsumosdeorigenanimal,sedebercontarademsconloscontrolesmicrobiolgicosydeagentesadventiciosparagarantizarla
seguridadensuuso.
10.5.5.1.3Losorganismosvivosdebensermanejadosyconservadosdemaneraquesemantengasuviabilidad,purezayestabilidadgentica.
10.5.5.1.4Losinsumosdeorigenanimalolosqueseutilicenparasufabricacinderivadosdeorigenanimal,debenpresentarelcertificadoenelqueindiqueque
estnlibresderiesgodeTSE,BSE,fiebreaftosa,leucosisbovinayotrosquerepresentenunriesgoalasalud.
10.5.5.1.5 Cuando el tiempo requerido para ejecutar un anlisis sea muy largo, se puede autorizar el usode una materia prima de origen biolgico, antes de
obtenerlosresultadosdelaspruebascorrespondientesparasuliberacin.Entalescasos,laliberacindelproductoterminadodebeestarcondicionadaalaobtencin
deresultadossatisfactoriosdetodaslaspruebaspendientesdetodassusmateriasprimas.
10.5.5.2Bancocelularylotesemilla.
10.5.5.2.1Lasespecificacionesdelosinsumosempleadosparalapreparacindelosbancoscelularesmaestroydetrabajo,debenincluirsufuente,origenylos
controlesnecesariosparaasegurarquesonadecuadosparasuuso.
10.5.5.2.2 La produccin de medicamentos de origen biolgico obtenidos por cultivo microbiano, cultivocelular o propagacin en embriones o animales debe
realizarseconbaseenbancoscelularesy/olotessemillamaestrosydetrabajo.
10.5.5.2.3Elnmerodepasesentreelbancocelulary/olotesemillayelproductoterminadodebecorresponderalacondicinautorizada.
10.5.5.2.4 Debe documentarse el origen e historia de los bancos celulares y/o lotes semilla, la construccindel sistema vectorhospedero para la protena de
intersydebecontarseconlacaracterizacindelgenotipoyfenotipo.
10.5.5.2.5Debedocumentarselainformacinsobreestabilidadgenticadelosbancoscelularesy/olotessemilla,comoretencindelplsmidoyotrosmarcadores
utilizados durante la produccin y almacenamiento. Asimismo, se debe demostrar su pureza mediante controles que demuestren que estn libres de agentes
microbianosadventiciosydecontaminantescelulares.
10.5.5.2.6Sedebenconservarlosregistrosdeusodelosvialesdelosbancoscelularesy/olotessemillaydelascondicionesdealmacenamiento.
10.5.5.2.7Losbancoscelularesy/olotessemilladebensermantenidosdeformaseparadadeotrosmateriales,bajocondicionesdealmacenamientodiseadas
conelobjetivodemantenersuviabilidadyevitarsucontaminacin.
10.5.5.2.8Loscontenedoresdealmacenamientodelosbancoscelularesy/olotessemilladebenestarcerradoshermticamente,etiquetadosymantenidosala
temperaturaestablecida.Latemperaturadealmacenamientodeloscongeladoresdebeserregistradadeformacontinua.Sedeberegistrarcualquierdesviacindelos
lmitesestablecidosytodamedidacorrectivaquesetome.Ascomocontarconunplandecontingenciaencasodefalladelossistemasdecriopreservacin.
10.5.5.2.9Elaccesoalosbancoscelularesy/olotessemilladebeestarlimitadoalpersonalautorizado.
10.5.5.2.10Sedebecontarconunprocedimientoqueasegureelcontroldeuso,manejoymantenimientodelosbancoscelularesy/olotessemilla.
10.5.5.2.11Lacaracterizacindelosbancoscelularesdebeincluir:
10.5.5.2.11.1Identificacinencuantoaespecie,retencindeplsmidoyexpresindelaprotenadeinters,cuandoaplique.
10.5.5.2.11.2Caractersticasdecrecimientoymorfologa(tcnicasmicroscpicas).
10.5.5.2.11.3Cariotipoparalneasdeclulas.
10.5.5.2.11.4Nmerodepases.
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10.5.5.2.12Elmanejodeloslotesdesiembraybancoscelulares,sedeberealizarenambientescontrolados.
10.5.5.2.13Sedebencontrolarperidicamentelosbancoscelularesparadeterminarqueseanadecuadosparasuuso.
10.5.5.3Controldelaproduccin.
10.5.5.3.1 Los productos y materiales biolgicos antes de su desecho debern ser inactivados y colocados en contenedores cerrados y seguros hasta su
disposicinfinal,conformealasdisposicionesjurdicasaplicables.
10.5.5.3.2Laadicindeinsumosomediosdecultivoenlosprocesosdefermentacinopropagacinsedeberealizarbajocondicionescontroladasqueaseguren
lanocontaminacindelproducto.
10.5.5.3.3Loscondensadosogasesconmicroorganismosvivosquesepuedenformarenlosprocesosdefabricacinsedebencontenerytratarparaprevenirsu
trasferenciaalmedioambiente.
10.5.5.3.4 La adicin de sustratos, soluciones reguladoras, antiespumantes, soluciones para el ajuste deacidez o alcalinidad debe realizarse por puertos que
cuentenconfiltrosparalaesterilizacindestos.
10.5.5.3.5Debeexistirunsistemaqueincluyainstalaciones,equiposyservicios,quepermitansepararydistinguirclaramenteentrelosproductossometidosaun
procesoderemocinoinactivacinviraldelosquenohanrecibidoestetratamiento.
10.5.5.3.6Losprocesosdeinactivacinyremocinviraldebernestarvalidados.
10.5.5.3.6.1Lavalidacindeestosprocesosdeberealizarsefueradelasreasdefabricacin,cuandoaplique.
10.5.5.3.6.2 Cualquier desviacin en estos procesos debe ser investigada y se debe evaluar el impacto en la seguridad del producto terminado antes de su
liberacin.
10.5.5.3.6.3 Se deben tener precauciones para evitar una potencial contaminacin viral desde los pasos preinactivacin/eliminacin viral y post
inactivacin/eliminacinviral.
10.5.5.3.7Sedebeestablecerelmtodoutilizadoparalaseparacindelabiomasadelafaselquida,queincluyalosparmetrosdecontrolparalaobtencinde
cosechas,ascomolosrendimientosobtenidos.
10.5.5.3.8 Se debe validar el proceso de purificacin, mediante el cual se demuestre que loscontaminantes residuales se reducen sistemticamente a un nivel
establecidoquenorepresenteunriesgodetoxicidadoafectelaseguridaddelproducto.
10.5.5.3.9 El uso de las columnas de cromatografa debe ser dedicado por producto y se debe realizar ladescontaminacin y esterilizacin de stos entre la
fabricacindecadalote.
10.5.5.3.10Sedebellevarunregistrodelusodelascolumnasdecromatografaydeterminarsesuvidatilconbaseenloscriteriosestablecidos.
10.5.5.3.11Lasaguasresidualesquepuedancontenermicroorganismospatgenosdebenserdescontaminadaspreviamenteasutratamientoydisposicinfinal.
10.5.6Hemoderivados.
10.5.6.1Lasreasdeproduccindebenserexclusivaseindependientesdeotrotipodeproductosysuclasificacindebeestaracordealprocesoqueserealiceen
ellasconformealApndiceA(Normativo).
10.5.6.2Lasinstalaciones,equiposyserviciosdelasetapasdefraccionamiento,inactivacinyremocinviral,formulacinyllenado,debernserindependientes.
10.5.6.3 Se debe contar con un Expediente Maestro de Plasma, que describa las actividades relacionadas con la recepcin, anlisis, reactivos, transporte y
almacenamientodelplasmaempleadocomoinsumo,elcualdebermantenerseactualizado.
10.5.6.4Debentenerregistrosdelosdonantesdeplasma,deacuerdoalosprocedimientosquedefinanloscriteriosdeseleccin,laspruebasdedeteccinde
enfermedadesinfecciosasdetransmisinsanguneaylosregistrosdeseleccindedonantes.
10.5.6.5Sedebeestablecerunsistemadocumentadoqueasegurelarastreabilidaddelplasmadesdeeldonante,elcentroderecoleccin,laplantadeproduccin
yloslotesdelosproductoshemoderivados.Estesistemadebecumplirconlasdisposicionesjurdicasaplicablesenmateriadedatospersonales.
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10.5.6.6Lasangreoelplasmautilizadoparalafabricacindehemoderivadosdebersercolectadodeestablecimientosquecuentenconlaautorizacinsanitaria
correspondienteycumplirconlasdisposicionesjurdicasaplicables.
10.5.6.7Debernademscontarconuncertificadodeanlisisqueincluyalaspruebasrealizadasporelestablecimientoquehizolarecoleccin.
10.5.6.8Elestablecimientofabricantedelhemoderivadodebeimplementarloscontrolesdecalidadquegaranticenelusosegurodeestosmateriales.
10.5.6.9ElusodeplasmaimportadodeberrealizarsebajoloscriteriosestablecidosporlaSecretara.
10.5.6.10 Es obligacin del Responsable Sanitario del establecimiento la liberacin del plasma utilizado enla fabricacin de hemoderivados y de asegurar que
cumplelosrequisitosyespecificacionesestablecidos.
10.5.6.10.1Slopodrautorizarelusodemezclasdeplasmaconresultadosnegativosdemarcadoresvirales,deacuerdoconloestablecidoenlaNormaOficial
Mexicanacitadaenelpunto2.14,delapartadodeReferencias,deestaNormayenlaFEUMyquecumplanlasespecificacionesestablecidasenelexpedientede
registro.
10.5.6.11 La fabricacin de hemoderivados puede incluir algunas de las siguientes etapas de proceso como mezcla de plasma, muestreo de la mezcla,
fraccionamiento,purificacin,inactivacin/remocindevirus,formulacin,llenadoyacondicionado.
10.5.6.12 La mezcla de plasma homogneo obtenido debe ser analizado utilizando mtodos validados y cumplir con las especificaciones establecidas en el
expedientederegistro.
10.5.6.13Sedebedeterminarlavidatilatravsdeestudiosdeestabilidaddelosproductosintermediosquenoseproceseninmediatamente.
10.5.6.14Sedebeestableceruncontratotcnicoparaelusodeproductosintermediosparalacontinuacindeunprocesodefabricacinenunsitiodistintoyste
debeincluirlascondicionesnecesariasparagarantizarlacadenadefro.
10.5.6.15 Se deber contar con el protocolo resumido de fabricacin acorde con las disposiciones jurdicas aplicables, hasta la etapa en la que se reciba el
hemoderivado.
10.5.6.16Sedebenconservarmuestrasderetencindecadamezcladeplasmautilizadoparalafabricacindehemoderivadoshastaunaodespusdelafecha
decaducidaddelproductoterminado.Sepodrutilizarunamezcladeplasmaparafabricarmsdeunlotedeproductoterminado.
10.5.7Productosbiotecnolgicos.
10.5.7.1Instalacionesyequipos.
10.5.7.1.1Lasinstalaciones,equiposyutensiliosenlasquesefabricaelbiofrmaco,debernserdedicadasparaestetipodeproductos.
10.5.7.1.1.1Lafabricacindedistintosbiofrmacosenlasmismasinstalacionesyequipospodrrealizarsemediantecampaasyprevioanlisisderiesgo.
10.5.7.1.1.2Laclasificacindelasreasdefabricacindelosbiofrmacosserndefinidasdeacuerdoalproceso,previoanlisisderiesgo.
10.5.7.1.2 Los procesos de formulacin, llenado y acondicionado podrn llevarse a cabo en instalacionesno dedicadas y clasificadas conforme al Apndice A
(Normativo),previoanlisisderiesgo.
10.5.7.1.3Lalimpiezay/oesterilizacindelosaccesoriosdetanquesdefermentacinycultivoquelorequierandebehacersesiguiendounprocesovalidado.
10.5.7.2Bioproceso.
10.5.7.2.1 Se deben establecer controles para las siguientes etapas del bioproceso: propagacin, fermentacin o cultivo celular, cosecha, purificacin e
inactivacin,entreotras.
10.5.7.2.2Loscontrolesdeprocesodebentenerenconsideracin,losiguiente:
10.5.7.2.2.1Seguimientodelprocesodecrecimientocelular,purezamicrobiana,viabilidadcelularycuandoaplique,nivelesdeendotoxinasy/opirgenos.
10.5.7.2.2.2Nmerodecosechasencultivocontinuo,lascualesdeberncumplirlaespecificacinestablecida.
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10.5.7.2.2.3Cuandoaplique,seguridadviral.
10.5.7.2.2.4Controldeimpurezas.
10.5.7.2.3Laevidenciadocumentaldeloscontrolesenprocesoefectuadosdebeformarpartedelexpedientedefabricacin.
10.5.7.2.4Debecontarseconunprocedimientoparadetectarcontaminantes.
10.5.7.2.5Todosloscontaminantesdebenidentificarse,investigarse,documentarse,determinarla(s)causa(s)yestablecerlasCAPA.
10.5.7.2.6Debecontarseconunprocedimientoparaladescontaminacindelosequipososistemascausantesdelacontaminacin.
10.5.7.3Cultivocelulary/omicrobiano.
10.5.7.3.1 Las manipulaciones que utilicen recipientes abiertos, debern ser llevadas a cabo en una campana de bioseguridad o en condiciones ambientales
controladas.
10.5.7.3.2Siemprequeseaposible,sedebenutilizarsistemascerradosocontenidosparapermitirlaadicinaspticadesubstratoscelulares,mediosdecultivo,
suplementos, soluciones amortiguadoras y gases. Si la inoculacin de un recipiente inicial o las transferencias o adiciones subsecuentes (medios, soluciones
amortiguadoras)esejecutadaenrecipientesabiertos,deberhabercontrolesyprocedimientosestablecidosparaminimizarlosriesgosporcontaminacin.
10.5.7.3.3Elmanejodeloscultivosdebellevarseacaboatravsdesistemasdecontencin,quepordiseoseancapacesdemantenerlaviabilidad,purezay
evitarsudispersin.stadebeserdeterminadadeacuerdoalniveldebioseguridadquelecorresponda.
10.5.7.3.4Sedebemonitorearlaviabilidadcelular,estableciendoloscontroles.
10.5.7.3.5Cuandoseutiliceuncultivocontinuo,setendrnespecialmenteencuentalosrequisitosdecontroldecalidadquecorrespondenaestetipodemtodo
deproduccin.
10.5.7.3.6 Cuando el proceso de fabricacin no sea continuo, deben proporcionarse datos de estabilidad que fundamenten las condiciones y tiempo de
almacenamientodelosproductosintermediosalmacenadosduranteelproceso.
10.5.7.3.7Sedebedarseguimientoalosparmetroscrticosdeoperacin,paragarantizarlaconsistenciadelprocesoestablecido.Debencontrolarsetambinel
crecimientocelular,lapureza,rendimiento,ascomolarenovacindemediodecultivocuandosetratedecultivoscontinuos.
10.5.7.3.8Elmediodecultivodebeesterilizarseantesdesuuso.Debeexistirunprocedimientoquedescribalasaccionesparadetectarlaposiblecontaminaciny
tomarlasaccionesparaevitarla.
10.5.7.4Cosechaypurificacin.
10.5.7.4.1 Los procesos de cosecha y purificacin que remueven o inactivan al organismo productor, desechos celulares (minimizando la degradacin,
contaminacin,yprdidadecalidad),debenasegurarqueelproductointermediooelbiofrmacoseobtienenconunacalidadconsistente.
10.5.8Controldecalidad.
10.5.8.1 Los materiales biolgicos de referencia deben ser trazables a un estndar reconocido por la Organizacin Mundial de la Salud o por un Centro de
ReferenciaInternacional.
10.5.8.2Cuandolosmaterialesbiolgicosdereferencianoestndisponibles,podrnemplearmaterialesdereferenciainternosdebidamentecaracterizados.
10.5.8.3Loscontrolesdeprocesoquenopuedanrealizarseenelproductoterminado,comolaausenciadevirus,podrnrealizarseenunaetapapreviayesto
deberjustificarse.
10.5.8.4Cuandoseanecesarioconservarmuestrasdeproductosintermediosparaconfirmaralgunapruebadecontroldecalidad,stasdebernconservarseen
condicionesqueasegurensuadecuadaintegridad.
10.5.8.5Cuandoserequieraunmonitoreodelosprocesosdefabricacincomoenelcasodelasfermentaciones,estosregistrosdebernanexarsealexpediente
delproducto.
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10.5.9Cadenadefro.
10.5.9.1Debenexistirprocedimientosquedescribanlarecepcin,elmanejo,elalmacenamientoyeltransportedelosmaterialesbiolgicos,productosintermedios,
productosagranelyproductosterminados,conlafinalidaddemantenerlacadenadefro.
10.5.9.2Todoslosequiposparaelalmacenamientodebensercalificados.
10.5.9.3Lacadenadefrodebeservalidada.
10.5.9.4Sedebecontarconunsistemademonitoreocontinuodetemperatura,parademostrarquelacadenadefrosehamantenidoyestablecerporescritolas
caractersticasdeloscontenedores,laconfiguracindelosempaquesylasresponsabilidadesdelaspersonasinvolucradasenesteproceso.
10.5.9.5Sedebeestablecereltiempoqueelproductopuedepermanecerfueraderefrigeracinconbaseenestudiosdeestabilidadqueasegurenquesemantiene
dentrodeespecificaciones.
10.5.9.6LasexcursionesdetemperaturadebenserinvestigadasydebenestablecerselasCAPAcorrespondientes.
10.5.9.7 Debe existir un sistema de respaldo y un plan de contingencia para asegurar que en situaciones de emergencia se mantienen las condiciones de
almacenamientorequeridasporelproducto.
10.5.10Liberacindeproductoterminado.
10.5.10.1Laliberacindeproductosbiolgicossesujetaraloestablecidoenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
10.5.10.2Losmedicamentosbiotecnolgicosdefabricacinnacionaldebencumplirconloqueseindicaenelpunto12,deestaNorma.
10.5.10.3Paramedicamentosbiotecnolgicosdeimportacinsedebercumplirconelpunto12,deestaNorma,conexcepcindelpunto12.3,deestaNorma,
ademsconlosiguiente:
10.5.10.3.1Contarconelcertificadoanalticodelfabricante.
10.5.10.3.2Contarconuncertificadoanalticodistintoaldelfabricante,medianteelanlisisdemuestrasacordealaFEUMvigenteysussuplementosodeacuerdo
amtodosanalticosvalidados.
10.5.10.3.2.1Losanlisiscorrespondientespodrnserrealizadosensulaboratoriodecontroldecalidadoporunestablecimientoquecuenteconcertificadode
BPFemitidoporlaSecretara.
10.5.10.3.3CuandoelfabricantecuenteconuncertificadodeBPFemitidoporlaSecretaraconalcancealsitiodeanlisisdelproductoterminadopresentarslo
elcertificadoanalticodelfabricante.
10.5.10.3.4Acreditarqueelloteylamuestraduranteeltransportesemantuvodentrodelascondicionesadecuadasdetemperaturayqueelsistemacontenedor
cierrenoseafectdurantelatransportacin.
10.6Gasesmedicinales.
10.6.1.1 Los gases medicinales pueden ser obtenidos a travs de fuentes naturales o procesos qumicos,seguidos del proceso de purificacin y envasado de
stos.Enestecaptuloseenlistanrequerimientosespecficosensuproduccin,instalaciones,equiposyservicios.
10.6.1.2LosgasesmedicinalesdebencumplirconloestablecidoenelcaptuloespecficodelaFEUM.
10.6.2Documentacin.
10.6.2.1Sedebeasegurarlarastreabilidaddelllenadodecadacontenedorporcadalotedecilindrosoenvasescriognicos.
10.6.2.2 Debe existir un expediente de cada lote de gas destinado a surtir cilindros o tanques cisterna ahospitales, este expediente debe incluir al menos lo
siguiente:
10.6.2.2.1Nombredelproducto.
10.6.2.2.2Composicinypureza.
10.6.2.2.3Nmerodelote.
10.6.2.2.4Identificacindereferenciaparaeltanquecisternadondesetransportelgas.
10.6.2.2.5Fechayhoradelaoperacindellenado.
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10.6.2.2.6Identificacindela(s)persona(s)quellevanacaboelllenadodeltanqueocilindros.
10.6.2.2.7Rastreabilidadaloscilindrosotanquesdealmacenamientoutilizados.
10.6.2.2.8Actividadesdellenado.
10.6.2.2.9 Certificado de anlisis de producto terminado que incluya las especificaciones establecidas enla FEUM, resultados y referencias de los mtodos de
anlisisutilizados.
10.6.2.2.10Referenciascruzadasalestadodecalibracindelosinstrumentosutilizados.
10.6.2.2.11Lasdesviacionesduranteelprocesodebendocumentarseeinvestigarseantesdelaliberacindellote.
10.6.2.3Debeexistirunexpedientedelllenadoporcadalotedecilindrosoenvasescriognicosystedebeconteneralmenoslosiguiente:
10.6.2.3.1Nombredelproducto.
10.6.2.3.2Composicinypureza.
10.6.2.3.3Nmerodelote.
10.6.2.3.4Fechayhoradelllenado.
10.6.2.3.5Etapascrticasyparmetrosdelaoperacindellenado,talescomo:limpiezaopurgadelalneadellenado,recepcindemateriales,preparacindel
equipodellenado,llenadoindicandoequipoutilizadoyquinrealizcadaoperacin.
10.6.2.3.6Identificacin,capacidadnominalynmerodecilindrosoenvasescriognicosantesdelllenado.
10.6.2.3.7Actividadesdeprellenado.
10.6.2.3.8Controlesdeprocesoparaelllenado.
10.6.2.3.9Unamuestradelaetiquetadeidentificacindellote.
10.6.2.3.10CertificadodeanlisisdeproductoterminadoqueincluyalasespecificacionesestablecidasenlaFEUM,resultadosyreferenciasdelosmtodosde
anlisisutilizados.
10.6.2.3.11Referenciascruzadasalestadodecalibracindelosinstrumentosutilizados.
10.6.2.3.12Nmerodecilindrosoenvasescriognicosrechazadosymotivodelrechazo.
10.6.2.3.12.1 Se debe contar con un reporte de inspeccin del contenedor que indique que cumple con las especificaciones y requisitos establecidos en las
disposicionesjurdicasaplicables.
10.6.2.3.13Conciliacindecilindrosoenvasescriognicosllenosaprobadosyrechazados.
10.6.2.3.14Lasdesviacionesduranteelprocesodellenadodebendocumentarseeinvestigarseantesdelaliberacindellote.
10.6.3Personal.
10.6.3.1Todoelpersonalrelacionadoconlafabricacindegasesmedicinalesdeberrecibirentrenamientoennormasdeseguridad,manejodecilindrossujetosa
presin,yelespecficosobreeltipodeproductosenlosqueintervienenincluyendoaquelpersonalquenoparticipadirectamenteenlaproduccindelgasmedicinal
comomantenimiento,controldecalidadylosconductoresdeloscamionesquetransportanelgas.
10.6.3.2Todoelpersonalsubcontratadoqueintervieneenactividadesquepuedanafectarlacalidaddelproductodebeserentrenado,estoincluyealpersonalque
damantenimientoavlvulasycilindros.
10.6.4Instalacionesyequipos.
10.6.4.1Lafabricacindegasesmedicinalesserealizaencircuitocerrado,porloquelasinstalacionesparasufabricacindebernestardiseadasacordealos
requerimientosdelproceso,susrequerimientosnoestncontempladosenelApndiceA(Normativo).
10.6.4.2Lasreasdondeserealicelarevisin,preparacin,llenadoyalmacenamientodecilindrosyenvasescriognicosdebenserindependientesyespecficas
paralaproduccindegasesmedicinales.Elusocompartidoconlaproduccindegasesdeotrogradoesposible,siempreycuandostossefabriquencomomnimo
bajolasBPFdeungasmedicinalestablecidasenestaNorma.
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10.6.4.3Elusodecilindrosyenvasescriognicosdebeserdedicadoalafabricacindegasesmedicinales.
10.6.4.4 Se podrn utilizar las mismas reas para la revisin, preparacin, llenado y almacenamiento decilindros y envases criognicos para la preparacin de
otrosgases,siemprequesesiganlosmismosestndaresdecalidadycumplimientodeBPFyprevioestudiodeanlisisderiesgo.
10.6.4.5 Las instalaciones deben ser diseadas de tal manera que exista el suficiente espacio para llevar a cabo las operaciones de fabricacin, anlisis y
almacenamientoqueevitenposiblesriesgosdecontaminacincruzada.
10.6.4.6Debenexistirreasdelimitadasparalosdiferentesgasesqueseproducen.
10.6.4.7 Debe existir una clara identificacin y segregacin de cilindros y envases criognicos en lasdiferentes etapas del proceso como pueden ser: revisin,
llenado,cuarentena,aprobado,rechazado.
10.6.4.8Sedebeestablecerunsistemadecontrolenloscilindrosyenvasescriognicosparaidentificarlasdiferentesetapasdelproceso.
10.6.4.9Loscilindrosyenvasescriognicosvacosdebenclasificarse,revisarse,darlesmantenimientosilorequieren,resguardarseenreastechadasprotegidos
delmedioambienteymantenerseenunniveldelimpiezaacordealreadondesevanautilizar.
10.6.4.10Losequiposdebenserdiseadosdetalmaneraqueevitenelriesgodecontaminacincruzadaentredistintosgases,lastuberasutilizadasdebenevitar
conexionesentredistintosgases.
10.6.4.11Loscabezalesmltiplesobloquedevlvulasdebencontarconconexionesdeacoplamientoespecficasparacadatipodegas,estasconexionesdeben
estarenconcordanciaconloestablecidoenlaFEUMydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
10.6.4.12Debeestablecerseunsistemaparaelcontrolyusodeadaptadoresparasistemasbaipsenlasdistintasetapasdeproduccindelosgasesmedicinales.
10.6.4.13Lostanquesytanquescisternadebenserdedicadosauntipodegasypodrtransportarseoalmacenarsegasdeotrogrado,siempreycuandocumpla
comomnimoconlamismacalidaddelgasmedicinal,lasBPFyloestablecidoenlaFEUM.
10.6.4.14Sedebevalidarelusodesistemasdesuministrocomunesdegasatravsdecabezalesmltiplesparagasesmedicinalesygasesnomedicinalespara
prevenircontaminacincruzadaporreflujo.
10.6.4.15Elusodecabezalesmltiplesdebeserdedicadoaunsologasmedicinal,oaunadeterminadamezcladegasmedicinal,oaunamezclapreviamente
realizadaindividualoaunamezcladadadegasesdediferentesconcentraciones.
10.6.4.16 Durante el mantenimiento, limpieza y purga de los equipos se deben tomar las medidas para no afectar la calidad de los gases, deben existir
procedimientospararealizarestasactividades.
10.6.4.17Cuandoenunaoperacindemantenimientodeunequiposerompalaintegridaddelsistema,estosedebedocumentarysedebentomarlasmedidas
queasegurenqueelequipovuelveaoperarencondicionesdesistemacerrado.
10.6.4.18 Despus del mantenimiento, limpieza y purga de un equipo se debe asegurar que ste quedlibre de cualquier contaminante que pueda afectar la
calidaddelproductofinal.
10.6.4.19Sedebeestablecerunsistemaquedescribalasaccionesatomarparaelcontroldelostanquescisternaantesdecargarlosnuevamenteparaprevenirla
contaminacincruzada,stosdebenincluircontrolesanalticos.
10.6.4.20 Los equipos utilizados en la fabricacin de gases medicinales como compresores, filtros, intercambiadores de calor, separadores de humedad,
contenedores,recipientes,cabezalesmltiples,vlvulas,manguerasyconexionescuandoestnencontactoconelgasmedicinaldebenserlimpiadosusandotcnicas
validadas.
10.6.4.21Sedebeninstalardispositivosdemedicinparadeterminarlapresindelgasllenadoenloscilindros.
10.6.4.22 Se deben instalar dispositivos de medicin de vaco utilizados para determinar el nivel deevacuacin de los cilindros de manera que se puedan leer
fcilmente,ydebernestarprotegidosencontradepresurizacinexcesiva,ydebernretornarapresinatmosfricaparapoderllevaracabounarevisinacero.
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10.6.4.23Sedebellevaracabolarevisinacerodelosmanmetrosantesdecadausoydebedocumentarse.
10.6.4.24Losdispositivosdemedicindetemperaturadebencolocarseenlapareddelcilindroduranteelprocesodellenado.
10.6.5Produccin.
10.6.5.1Controldeinsumos.
10.6.5.1.1Cuandoseutilicenfuentesnaturalesparasufabricacin,sedebeestablecerelniveldelacalidaddelairerequeridoparasuprocesoyloscontrolespara
sumonitoreo.
10.6.5.1.2Laconservacindemuestrasderetencinnoaplicaparainsumosutilizadosenlafabricacindegasesmedicinales.
10.6.5.1.3Cuandoserecibaunnuevocargamentodegasyseatrasvasadoauntanquedealmacenamiento que contenga el mismo tipo de insumo, la mezcla
generadadebeseranalizadaycumplirconlosrequisitosestablecidosenlaFEUM.
10.6.5.2Controldelaproduccin.
10.6.5.2.1Transferenciayentregadegaslicuadoocriognico.
10.6.5.2.1.1 Se debe validar la transferencia de gas licuado o criognico de los tanques dealmacenamiento primario para evitar la contaminacin cruzada. Las
lneasdetransferenciadebenestarequipadasconvlvulasqueevitenelretornodelosgases.
Lasconexionesflexibles,mangueras,conectoresycabezalesmltiplesdebentratarsemediantepurgaoventeo,barridoyvaco.
10.6.5.2.1.2Lasmanguerasyconexionesutilizadasparalatransferenciadegasesdebenserespecficasporcadatipodegas.
10.6.5.2.1.3Cuandoseutilicenadaptadoresparalaconexindetanquesocisternas,debernserdedicados.
10.6.5.2.2Llenadoyetiquetadodecilindrosyenvasescriognicos.
10.6.5.2.2.1Sedebedeterminarelloteolotesdegasantesdelllenadoystedebeestaraprobadoprevioasuuso.Elnmerodelotedelgassedefinirporla
operacindellenado.
10.6.5.2.2.2Paraelprocesodeproduccincontinuosedebeninstalarcontrolesenprocesoqueasegurenqueelgascumplelasespecificacionesdurantetodoel
procesodellenado.
10.6.5.2.2.3 Los cilindros, envases criognicos y vlvulas deben ser de materiales de caractersticasconforme a las condiciones del Registro Sanitario y stos
debenserdedicadosportipodegasomezcladegases.
10.6.5.2.2.4Paraelcontroldeloscilindrosyenvasescriognicos,sedebeutilizaruncdigodecoloresenconcordanciaconloestablecidoenlaFEUMydems
disposicionesjurdicasaplicables.
10.6.5.2.2.5Loscilindros,envasescriognicosyvlvulasdebenserrevisadosantesdeutilizarlosporprimeravezenproduccineincluirseenunprogramaparasu
mantenimiento.
10.6.5.2.2.6Lasoperacionesdecontrolodemantenimientonodebenafectarlaproduccindeungasmedicinalorepresentarunriesgoparalacalidadoseguridad
deste.
10.6.5.2.2.7Elaguautilizadaparalapruebadepresinhidrostticaaplicadaencilindrosdebeserporlomenosdecalidadpotable.
10.6.5.2.2.8 Las operaciones de control o mantenimiento de los cilindros durante la produccin debenincluir una inspeccin visual interna antes de colocar la
vlvulaparaprevenirlacontaminacinconaguauotroscontaminantes.
10.6.5.2.2.9Despusdelainstalacindecadavlvulastadebemantenersecerradaparaevitarlacontaminacindelcilindro.
10.6.5.2.2.10Debeestablecerseunsistemaqueasegurelarastreabilidaddeloscilindrosyrecipientescriognicos.
10.6.5.2.2.11Sedebenestablecercontrolesenloscilindrospreviosalllenado:
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10.6.5.2.2.12Loscilindrosdebentenerunapresinresidualpositiva.
10.6.5.2.2.13 Si el cilindro tiene instalada una vlvula de retencin de presin mnima y sta no indica una presin residual positiva, se debe verificar el
funcionamientodelavlvulaysistamuestraquenofuncionacorrectamenteelcilindrosedebeenviaramantenimiento.
10.6.5.2.2.14 Si el cilindro no tiene una vlvula de retencin de presin mnima y el cilindro no tiene una presin residual positiva, debe inspeccionarse para
verificarqueestlibredeaguauotroscontaminantes,pormediodepruebassensoriales,sielcilindronoesaprobadoseenvaamantenimiento.
10.6.5.2.2.15Larevisindeloscilindrosdebenincluirmtodosdeevacuacinypurgavalidados.
10.6.5.2.2.16Sedebeasegurarquelasetiquetasdellotesolotesanterioresfueronretiradas.
10.6.5.2.2.17 Se debe realizar una inspeccin visual externa al cilindro, envase criognico porttil yvlvulas para revisar sus condiciones y asegurarse que no
tengadaosvisiblesocontaminacinconaceiteograsa.
10.6.5.2.2.18Sedebeverificarquelaconexindesalidadelcilindrooenvasecriognicoporttilcorrespondealtipodegasallenar.
10.6.5.2.2.19Sedebeverificarquelasvlvulasutilizadasseaninspeccionadasprevioyduranteelllenadoyestaactividaddeberegistrarse.
10.6.5.2.2.20 Se debe verificar que los cilindros y envases criognicos mviles a utilizar estn dentro del periodo de vigencia de su revisin peridica y que
cumplenconloestablecidoenlaFEUMydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
10.6.5.2.2.21Sedebeverificarqueelcdigodecolordelcilindrocorrespondealaespecificadaparaelgasallenar.
10.6.5.2.2.22Deberealizarseundespejedelneaantesdelprocesodellenado.
10.6.5.2.2.23Sedebeimplementarunsistemaparaprevenirriesgosdecontaminacincruzadaenloscilindrosvacosparaunnuevollenado.Estesistemadebe
validarse.
10.6.5.2.2.24Sedebenestablecerloscontrolesenprocesoparaasegurarelcorrectollenadodeloscilindrosoenvasescriognicos.
10.6.5.2.2.25Sedeberealizarlapruebadefugaporunmtodovalidadoacadacilindrollenoantesdecolocarunsellodegaranta.
10.6.5.2.2.26Sedebenprotegerlassalidasdelasvlvulasdeloscilindros.Loscilindrosyenvasescriognicosdebenestarprovistosdeunprecintodeseguridad.
10.6.5.2.2.27Cadacilindroyenvasecriognicoporttildebeseretiquetado.Elnmerodeloteylafechadecaducidadpuedenestarenunaetiquetaporseparado.
10.6.5.2.2.28Debevalidarseelprocesodemezcladodeungasmedicinalproducidoporlacomposicindedosomsgasesdiferentes,yaseaenlnea,antesdel
llenadoodirectamentedentrodeloscilindros.
10.6.5.2.2.28.1Cuandoelllenadoseaenlneaodirectamentedentrodeloscilindros,deberanalizarsecadacilindro.
10.6.5.2.2.29Sedebentenerespecificacionesdediseodelasetiquetasdegasesmedicinales.Lasetiquetasdebenserexpedidasporpersonalautorizado.
10.6.5.2.2.30 El fabricante/envasador de gases medicinales, debe garantizar el contenido de los cilindros rellenados, cuando estos ltimos son propiedad del
cliente.
10.6.6Distribucin.
10.6.6.1Estpermitidotransportargasesmedicinalesenlasmismasunidadesderepartoendondeseencuentrencontenedoresdegasesindustriales,siemprey
cuandostosseencuentrencorrectamenteidentificados.
10.6.6.2.Loscontenedoresdegasdebernestarprotegidosduranteeltransporte,demodoqueseanentregadosalosclientesenunestadolimpiocompatiblecon
elambienteenelcualsernusados.
10.6.6.3Sedebecontarconunsistemaparaelmanejodedevolucionesqueestablezcalarecepcin,inspeccin,anlisissiaplica,ydictamenparadisposicin
final.
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10.6.7.1CadalotedegasmedicinaldebeseranalizadodeacuerdoalaFEUMoamtodosvalidadosdelfabricante.
10.6.7.2Cadalotedecilindrosdegasmedicinaldebesermuestreadobajolossiguientescriterios:
10.6.7.2.1Cuandouncilindroesllenadoconunsologas,sedebeanalizaridentidadyensayodealmenosuncilindrodecadaciclodellenadoporcadacabezal
mltiple.
10.6.7.2.2Cuandouncilindroesllenadoconunsologas,enunciclodellenadoqueseefectaenelmismoturno,conelmismopersonal,mismoequipoyconel
mismolotedegas,sedebeanalizaridentidadyensayodealmenosuncilindrodecadaciclodellenado.
10.6.7.2.3 Cuando un cilindro es llenado con una mezcla de gases, se debe analizar identidad y ensayo decada gas en cada cilindro, si la mezcla contiene
excipientessedeberanalizarlaidentidaddealmenosuncilindroporciclodellenado.
10.6.7.2.4Cuandosetratedegasespremezcladossedebenefectuarlosmismoscontrolescomoseindicaenlospuntos10.6.7.2.1o10.6.7.2.2,deestaNorma.
10.6.7.3Sedeberealizarladeterminacindecontenidodeaguaporlotedegasmedicinal.Siestapruebanoserealizadeberjustificarseydocumentarse.
10.6.7.4Sedebenrealizarlaspruebasdeidentidadyensayodecadaenvasecriognicomvil.
10.6.7.5Noesnecesarioconservarmuestrasderetencindecadalotedegasmedicinal.
10.7Medicamentoseninvestigacin.
10.7.1.1LafabricacindemedicamentoseninvestigacinparausoenestudiosclnicosrequierederequisitosdiferenciadosenelcumplimientodelasBPFyesto
sedebeenbuenamedidaadiversosfactorescomopuedenserinformacinlimitadasobre:suactividadytoxicidad,controllimitadodeoperacionesdefabricacin,falta
delavalidacindelprocesodefabricacinymaterialesdeenvaseprimariosaunenprueba.
10.7.1.2 Estos factores sin embargo no son limitantes para asegurar que los medicamentos usados en investigacin clnica cumplan las BPF y tengan las
caractersticasdecalidadesperadas.
10.7.1.3Enesteapartadosedescribenlosrequisitosdiferenciadosquedebernobservarseenlafabricacindemedicamentosparausoclnicoquenocuenten
conRegistroSanitario.
10.7.1.4Lafabricacindeplacebosdebercumplirconlosmismosrequisitosdeesteapartadoydeberanalizarseparademostrarquenoexistenresiduosdela
molculaenestudio.
10.7.2Documentacin.
10.7.2.1Dentrodelsistemadegestindecalidadestablecidodebenserconsideradaslaspolticasydirectricesqueapliquenalosmedicamentoseninvestigacin,
conlafinalidaddequelesapliquenlosprincipiosbsicosdeBPF.
10.7.2.2Sedebenestablecerespecificacionesparalosinsumosyproductoeinstruccionesyordendefabricacin,sinembargo,staspuedencambiarduranteel
desarrollodelproductoporloquesedebeasegurarqueestoscambiossedocumentanyestndisponiblesenelhistorialdelproducto.
10.7.2.2.1Sedebentenerinstruccionesclarasdecadaetapadeproduccinyacondicionamiento.
10.7.2.2.2Sedebecontarconunexpedientedelproductoquedeberpermaneceractualizado,asegurandolarastreabilidaddelosregistrosanteriores.
10.7.2.2.3Elexpedientedelproductodebeincluirespecificaciones,referenciaalosmtodosanalticosutilizados,instruccionesdeproduccinyacondicionamiento,
controlenproceso,etiquetasaprobadas,referenciaalosprotocolosautorizadosenelensayoclnico,acuerdostcnicosdelosservicioscontratados,resultadosde
estabilidad,condicionesdealmacenamientoyregistrosdedistribucin.
10.7.3Personal.
10.7.3.1Debeexistirunresponsabledeproduccinyunresponsabledecalidadquenodependanunodelotro.
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10.7.3.2 El personal que participa en la produccin y control de los medicamentos en investigacin debe tener la experiencia necesaria para el manejo del
medicamentoenfasedeinvestigacinyestarfamiliarizadoconlosprincipiosdelasBPF.
10.7.4Instalacionesyequipo.
10.7.4.1Cuandoseutilicenlasmismasinstalacionesyequiposparafabricarlotescomerciales,sedebetenerlavalidacindelimpiezaqueincluyaalproductoen
investigacin.
10.7.4.1.1LafabricacindeproductosdealtoriesgoeninvestigacinestarsujetaalascondicionesautorizadasenlaLicenciaSanitaria.
10.7.4.2Cuandosetenganinstalacionesyequiposdedicadosparafabricarproductoseninvestigacinsedeberntomarmedidasqueprevenganlacontaminacin
cruzadadeacuerdoalnivelderiesgodelproductoeninvestigacinylaseguridaddelpersonallafabricacinencampaaspodrutilizarsecuandosetrabaje con
variosproductosenlasmismasinstalacionesyequipos.
10.7.4.2.1Losequiposeinstrumentosdebernserincluidosenprogramasdemantenimiento,calibracinycalificacin.
10.7.4.2.2LasreasdefabricacindebenclasificarsedeacuerdoalApndiceA(Normativo)ycalificarse.
10.7.5.1 Debido a que el proceso de fabricacin puede no estar validado, el control de calidad es relevante para asegurar que cada lote de producto en
investigacincumpleconlasespecificacionesestablecidas.
10.7.5.2 Se deben establecer las responsabilidades de control de calidad para evaluar los insumosutilizados en la fabricacin de un medicamento en fase de
investigacin,paraasegurarquesonadecuadosycumplenconlascaractersticasdecalidadesperadas.
10.7.5.2.1PodrexistirunaUnidaddeCalidadespecficaparalosproductoseninvestigacin.
10.7.5.3Sedebenconservarmuestrasderetencindelosproductoseninvestigacinfabricadosencantidadtalquepuedacomprobarselacalidaddelmismo.
10.7.5.3.1Estasmuestrasdebenconservarseencondicionesqueasegurensuintegridadyalmenosdosaosdespusdequeseconcluyelestudioclnicoenel
quefueutilizado.
10.7.6Liberacindeproductoseninvestigacin.
10.7.6.1Debeexistirunsistemaparalaliberacindecadalotefabricadodeunmedicamentoeninvestigacinbasadoenlarevisindelexpedientedefabricacin,
controlesenproceso,desviacionesonoconformidades.
10.7.6.2Eldictamendeliberacindebeseravaladoporunapersonacalificada.
10.7.6.3Losresultadosfueradeespecificacionesydesviacionesonoconformidadesdurantelafabricacindebenserinvestigados.
10.7.7Estabilidad.
10.7.7.1Debenllevarseacaboestudiosdeestabilidadconmuestrasrepresentativasdelafasedelmedicamentoeninvestigacin,paravigilarlacalidaddelmismo
duranteelensayoclnicoyparaampararsuvidatildesdelafechadefabricacinhastalafechadelaltimaadministracin.
10.7.8Envasado,etiquetadoydistribucin.
10.7.8.1Losmedicamentoseninvestigacindebenserenvasadosparaprotegerlosdelaalteracin,contaminacinydaosduranteelalmacenamientoyenvo.
10.7.8.2Debentenerprocedimientosoinstruccionesparaelcontroldelenvasado,deletiquetadoydelasoperacionesdedistribucin.
10.7.8.3Enelenvasadodeproductosparaestudiosclnicoscegadossedebeasegurarquelaconciliacindeproductoseinsumosserealizaal100%.
10.7.8.4Eletiquetadodemedicamentosparausoclnicosesujetaralasdisposicionesjurdicasaplicables.
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10.7.9Retirodeproducto.
10.7.9.1Debeexistirunprocedimientoparaelretirodeproductoeninvestigacinparausoclnicoquedescribalasresponsabilidadesdetodoslosintegrantesdela
cadenadesuministrohastallegaralaunidadqueestutilizandoelmedicamento,stedebeincluiralfabricante,alpatrocinador,alinvestigador,almonitorclnicoyal
responsabledelaunidaddeinvestigacin.
10.7.9.1.1Elfabricanteyelpatrocinadordebenasegurarquetodoslosinvolucradosestncapacitadosenesteprocedimiento.
10.8Controldelacondicionamiento.
10.8.1.1 Todas las operaciones de acondicionamiento deben realizarse con los materiales especificados en la orden de acondicionamiento correspondiente y
debenseguirselasinstruccionesestablecidasenunprocedimientodeacondicionamientoespecfico.Estosdocumentosdebenestaralavistadelpersonalquerealiza
elprocesoantesyduranteelacondicionamiento.
10.8.1.1.1Tantolaordencomoelprocedimientodeacondicionamientodebencontarconunnmerodeloteespecficoparacadaloteacondicionadoeindicarla
fechadecaducidaddelproductoenparticular.
10.8.1.2Lasinstalacionesdondesellevaacaboelacondicionamientodebenreunirlascondicionesnecesariasparaprevenirdefectosenelproducto,omisiones,
confusiones,errores,contaminacinymezclasdelosmaterialesdeacondicionamientooproductosterminados.
10.8.1.3Sedebeefectuareldespejedelneaantesdeiniciarelacondicionamientodeunlote,dejandoevidenciaescritadelamisma.
10.8.1.3.1Antesdeiniciarelacondicionamientodeunloteespecfico,sedebeinspeccionarqueelequipoylasreasestnlimpiosylibresdeproductos,material
deacondicionamiento,documentos,identificacionesymaterialesquenopertenezcanallotequesevayaaacondicionarasimismo,lasreasyequiposdebencontar
conlaidentificacincorrectaycompletadelloteaseracondicionado.
10.8.1.4Encadalneaoreaslopodracondicionarseunloteypresentacindeproductoalavez.
10.8.1.5Alfinalizarlasoperacionesdeacondicionamientosedebecalcularelrendimientodelprocesoy,asimismo,sedeberealizarelbalancedelosmaterialesde
acondicionamientoempleados.Elrendimientofinalyelbalancedelosmaterialesdeacondicionamientodebenserregistradosycomparadoscontrasuslmitesy,en
casodevariacindeestoslmites,sedebellevaracabounainvestigacinyanexarelresultadodelamisma,enelexpedientedecadaloteacondicionado.
10.8.1.6Durantetodoelprocesodeacondicionamiento,losmaterialesusadossemantendrnidentificadosbajolascondicionesnecesariasparaevitarmezclas,
contaminacin,confusionesyerrores.
10.8.1.7 Se debe contar con procedimientos que describan las acciones para prevenir que existan mezclas o prdida de identidad cuando se interrumpa la
operacindeacondicionamiento.
10.8.2Controlderotulacin/codificacin.
10.8.2.1Sedebeasegurarelcorrectomanejodelosmaterialesarotular/codificar,delosmaterialesimpresosydelosobsoletosydescribirseenunprocedimiento.
10.8.2.2Cuandolarotulacin/codificacinnosehaceenlnea,debencontarconreasespecficas,quepermitanprevenirconfusiones,erroresymezclasyensu
casocontarconcondicionesdeseguridad.
10.8.2.3Elmaterialimpresodebealmacenarseenreasconaccesocontroladoyrestringido.
10.8.2.4Cuandoseutilicenmaterialesimpresossueltos,cuandoseefecteunasobreimpresinfueradelalneadeacondicionamientooenelcasoderealizar
operacionesdeacondicionamientomanuales,debenimplementarseloscontrolesnecesariosysuficientesparaevitarconfusiones,mezclasyerrores.
10.8.2.5Debenanexarsealexpedientedellotemuestrasdelosmaterialesimpresosutilizadosenelacondicionamiento.
10.8.2.6Larotulacin/codificacindelosmaterialesdebeserinspeccionadayregistradaporpersonalautorizadoomedianteunsistemaautomatizadovalidado.
10.8.2.7 Se debe contar con procedimientos que describan las acciones para prevenir que existan mezclaso prdida de la identidad cuando se interrumpa la
operacinderotulacin/codificacin.
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10.8.3Losmaterialesimpresoscodificados/rotuladosremanentesdeunprocesonodebenserdevueltosydeberndestruirse.
10.8.4Sedebecontarconunsistemadecontrolquepermitaladevolucindelosmaterialesimpresosnocodificados/rotuladosremanentesdeunproceso.Esta
devolucindebeautorizarseporlaUnidaddeCalidad.
10.8.5 Debe revisarse la orden y el procedimiento de acondicionamiento, as como los registros, resultados analticos, etiquetas y dems documentacin
involucradaconelacondicionamientodecadaloteypresentacin,comprobandoquesehancumplidoconlascondiciones,controles,instruccionesyespecificaciones
deprocesoestablecidas.
10.8.5.1Todaladocumentacininvolucradaconlasoperacionesdeacondicionamientodebeserturnadaalreacorrespondienteparacomplementarelexpediente
delloteyconservadadurantelosplazospreviamentedefinidos.
10.8.6 El personal encargado del acondicionamiento y de la Unidad de Calidad, debe revisar, documentary evaluar cualquier desviacin o no conformidad al
procedimientodeacondicionamientoydefinirlasaccionesqueprocedansegnelcaso.
10.9Controldeladistribucin.
10.9.1Debeestablecerseunprocedimientoparaelcontroldeladistribucindelosproductos,enelquesedescriba:
10.9.1.1Laformaycondicionesdetransporte.
10.9.1.2Instruccionesdealmacenamientoalolargodetodalacadenadedistribucin.
10.9.1.3Queelclientecuenteconlosrequisitossanitariosparalacomercializacindelproducto.
10.9.1.4Quelosproductossedebenmanejarencondicionesdetemperaturayhumedadrelativadeacuerdoconloestablecidoenlaetiqueta.
10.9.2Elsistemadedistribucindelosmedicamentosdebeestablecersedeacuerdoconlapolticadeprimerascaducidadesprimerassalidas.
10.9.3Debegarantizarselaidentificacineintegridaddelosproductos.
10.9.4Debemantenerseunregistrodedistribucindecadalotedeproductoparafacilitarsuretirodelmercadoencasonecesario,deacuerdoalosiguiente:
10.9.4.1Sedebecontarconlosregistrosdedistribucinquecontenganlasiguienteinformacinparacadalotedeproductodistribuido:
10.9.4.3Cantidadtotaldelloteporpresentacin.
10.9.4.4Identificacindelclienteprimario.
10.9.4.5Cantidadenviadaporclienteprimario.
10.9.4.6Fechadeenvoyrecibo.
10.9.5Sedebecontarconunsistemaparaelcontroldelosinventariosquepermitanlaconciliacinyrastreabilidadporlotedelascantidadesliberadascontralo
distribuido.
10.9.5.1Encasodeunadiscrepancia,stasemanejacomounadesviacinonoconformidad.
10.9.6Laentregaentodoprocesodecompra/distribucin/ventademedicamentosdebecontarconladocumentacinprobatoriadeposesinlegalqueespecifique
lascantidadesylotesentregados.
10.10Compatibilidaddegiros.
10.10.1SedebesolicitarlaautorizacinalaSecretaradelusocompartidodelasinstalacionesyequiposparalafabricacindedispositivosmdicos,siguiendolos
requisitosestablecidosenestaNorma.
10.10.2 El uso compartido de las instalaciones y equipos para la fabricacin de productos clasificados conotros giros, la Secretara evaluar caso por caso, a
solicituddelinteresado.
11.Devoluciones
11.1Noestpermitidalarecuperacin,nielretrabajonielreprocesodeproductosdevueltos.
11.2Debeexistirunprocedimientoparaelcontroldelosproductosdevueltos,queindique:
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11.2.1Quedebenponerseenretencintemporal/cuarentenayserevaluadosporlaUnidaddeCalidadparadeterminarsidebenliberarseodestruirse.
11.2.2Registrosderecepcin,evaluacinydestino.Elreportedebecontenercomomnimolosiguiente:
11.2.2.2Cantidaddevuelta.
11.2.2.3Motivodeladevolucin.
11.2.2.4Nombreylocalizacindequiendevuelve.
11.2.2.5Evaluacinydestinofinaldelproducto.
12.Liberacindeproductoterminado
12.1Debeexistirunprocedimientoquedescribaelprocesoderevisindelexpedientedeloteyliberacindeproductoterminado.
12.1.1 Deben revisarse los procedimientos de produccin, de acondicionamiento, los registros, losresultados analticos, las etiquetas y dems documentacin
inherentealproceso,comprobandoquecumplanconlaespecificacindeprocesoestablecida.SlolaUnidaddeCalidadpuedeaprobarorechazarelproducto.
12.2Ademsdelexpedientedelotedebentomarseenconsideracincomomnimo:
12.2.1Elsistemadecontroldecambiospararevisarquenohayacambiosabiertosqueimpactenallotequevaaserliberado.
12.2.2Losresultadosdelprogramademonitoreoambientalpararevisarquenoimpactanallotequevaaserliberado.
12.2.3Quesehayantomadolasmuestrasderetencincorrespondientes.
12.2.4Cualquierotrodocumentouoficiorelacionadoconlacalidaddelproducto,incluyendoreportesdedesviacinonoconformidad.
12.3Paraelcasodeproductosdeimportacin,deberealizarseelcontrolanalticoporelimportadoryseguirseelmismoprocedimientodeliberacindescritoen
estaNorma.
13.Controldecalidad
13.1Lasreasdelaboratoriodecontroldebenreunirlosrequerimientosestablecidosenelpunto8.2.4,deestaNorma.
13.2Elpersonal,lasreasyequiposempleadosenellaboratoriodecontroldebensercalificados.
13.3 Deben existir procedimientos para la limpieza, mantenimiento y operacin de reas, instrumentos demedicin y equipos del laboratorio con los registros
correspondientes.
13.3.1Debencontarconunprogramadecalibracindeinstrumentosdemedicinempleadosenellaboratorio.
13.4Losmtodosanalticosdebenestarvalidados,cuandoserealicencambiosenlametodologasedeberealizarunanuevavalidacin.
13.5Debencontarconespecificaciones,procedimientosdemuestreo,procedimientosdepruebayregistros,certificadosanalticosycuandoapliqueregistrosde
losmonitoreosambientales.
13.6Ladocumentacindellaboratoriodebecumplirconloestablecidoenelpunto5,deestaNorma.
13.7Losregistrosdelosresultadosdelaspruebasdebernincluiralmenoslossiguientesdatos:
13.7.1Nombredelproducto,presentacinycuandoapliquelaconcentracin.
13.7.2Nmerodelote.
13.7.3Nombredelfabricanteoproveedor.
13.7.4Referenciasdelasespecificacionesymtodosanalticos.
13.7.5Resultadosdelaspruebas,incluyendoobservaciones,clculos,impresosdesalidasdeequipos.
13.7.6Cuandolarealizacindelaspruebasselleveacaboporunlaboratorioexternoautorizado,lareferenciadelcertificadodeanlisis.
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13.7.7Lafechaderealizacindelaspruebas.
13.7.8Lasinicialesonombredelaspersonasquerealizaronlaspruebas.
13.7.9Lasinicialesonombredelaspersonasquesupervisaronlaspruebasyclculos.
13.8Lasmuestrasderetencindebernconservarsecuandomenosunaodespusdelafechadecaducidaddelmedicamento.
13.9 Los contenedores de las muestras deben tener una identificacin que indique por lo menos: el nombre, el nmero de lote, la fecha de muestreo, las
condicionesdealmacenamientoyloscontenedoresdeloscualeshansidotomadaslasmuestras.
13.10LassolucionesreactivoymediosdecultivodebenserpreparadosdeacuerdoconlaFEUMysuplementosvigentes.
13.11 La fecha de caducidad de los reactivos y medios de cultivo deber ser indicada en la etiqueta juntocon las condiciones de almacenamiento. Para las
solucionesvolumtricassedeberindicarlafechadevaloracin,concentracinrealylasinicialesdelapersonaqueloprepar.
13.12Lassustanciasdereferenciaprimariaysecundariadebenfecharse,almacenarse,manejarseyutilizarsedemaneraquenoseafectesucalidad.Sedebe
registraralmenos:origen,loteeidentificacin.
13.13Debenexistirprocedimientosquedescribanelmanejoyalmacenamientodelosreactivos,soluciones,cepasymediosdecultivoempleadosenellaboratorio.
13.14Sedebenrealizarlosestudiosdeestabilidad,deconformidadconlanormaoficialmexicanacorrespondiente.
13.15TodaslaspruebasdecontrolenprocesodebernserrealizadasdeacuerdoalosmtodosaprobadosporlaUnidaddeCalidad.
13.15.1Todaslaspruebasdecontrolenprocesodebenserrealizadasensusinstalaciones.
13.16Debeexistirunprocedimientoqueindiquelasaccionesaseguirenelcasoderesultadosanalticosfueradeespecificaciones.
13.17CadatitulardeunRegistroSanitariodebetenerunaunidaddecontroldecalidad.Estaunidaddebeserindependienteybajolaautoridaddeunapersona
calificada,conlaformacinacadmicayexperienciarequerida.
13.18PreviaautorizacindelaSecretara,eltitulardelRegistroSanitariopodrllevaracabounareduccinenelnmerodeanlisisopruebasanalticas.
14.Retirodeproductodelmercado
14.1Debeexistirunsistemapararetirarproductosdelmercadodemaneraoportunayefectivaenelcasodealertassanitariasyparaproductosquesesabeose
sospechequeestnfueradeespecificaciones.
14.1.1EltitulardelRegistroSanitariooRepresentanteLegaldebenotificaralaSecretaraatravsdelaCOFEPRISladecisindecualquierretirodeproducto,
indicandoalmenos:
14.1.1.1Nombredelproducto.
14.1.1.2Fabricantedelproducto.
14.1.1.3Loteolotesinvolucrados.
14.1.1.4Motivo.
14.1.1.5Cantidades,fechasyclientesprimarios.
14.1.1.6Lugardeacopio.
14.2Debeexistirunprocedimientoquedescriba:
14.2.1Elresponsabledelaejecucinycoordinacindelretiro.
14.2.2Lasactividadesderetirodeproductodelmercado,quepermitaqueseaniniciadasrpidamenteatodoslosniveles.
14.2.3Lasinstruccionesdealmacenajedelproductoretirado.
14.2.4Autoridadesquedebendesernotificadasdeacuerdoaladistribucindelproducto.
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14.2.5Larevisindelosregistrosdedistribucindeproductoparaventa,muestrasmdicasoparaestudiosclnicosquepermitanunretiroefectivodelproducto.
14.2.6Laevaluacincontinuadelprocesoderetiro.
14.2.7Elreportefinalincluyendounaconciliacinentrelacantidaddistribuidaylacantidadrecuperada,lasaccionesquedeberntomarseparaevitarrecurrenciay
destruccindelproducto.
14.3Laefectividaddelprocesoderetirodelproductodelmercadodebeserevaluadamediantesimulacros.
15.Contratistas
15.1Todosloscontratistasparaserviciosdemaquiladeprocesosdefabricacindemedicamentos,serviciosdelaboratoriodeanlisis,serviciosasistemascrticos
yequiposqueimpactanlacalidaddelproducto,debenserevaluadosycalificadoscomoproveedores.
15.2Debehaberunprocedimientoquedescribaloscriteriosparaevaluaraloscontratistasantesdeseraprobados.
15.3Sedebeestableceruncontratodondelasresponsabilidadesyobligacionesentreelcontratistayelestablecimientocontratanteestnclaramentedefinidas.
15.4Elcontratistanodebesubcontratarserviciosdemaquiladeprocesosdefabricacindemedicamentos,niserviciosdelaboratoriodeanlisis.
15.5Maquilas.
15.5.1LosmaquiladoresdeprocesosdefabricacindemedicamentosestnobligadosacumplirestaNormaylasdisposicionesjurdicasaplicables.
15.5.2Eltitulardelregistrodebeasegurarlatransferenciadetecnologaalcontratista.
15.5.3LasetapasamaquilardebenservalidadasenlasinstalacionesdelmaquiladordeacuerdoaloestablecidoenestaNorma.
15.5.4Lacalidaddelproductoserresponsabilidaddeltitulardelregistro.
15.5.5EltitulardelRegistroSanitariodebesupervisarlafabricacindesuproductoydeauditarlasoperaciones del maquilador conforme a lo descrito en esta
Normayenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
15.5.6ElmaquiladordebeentregarelproductomaquiladoaltitulardelRegistroSanitario,juntoconladocumentacinoriginaldelasetapasmaquiladasincluyendo
losregistrosdeloscontrolesenproceso.ElmaquiladordebeconservarunacopiadeestadocumentacinporeltiempoespecificadoenestaNorma.
15.5.7EsresponsabilidaddeltitulardelRegistroSanitarioefectuarelanlisiscompletoparalaliberacindelproductomaquilado.
15.5.8EltitulardelRegistroSanitariodebegarantizarqueelproductoasermaquiladoserfabricadoenlasmismascondicionesenquefueotorgadoelRegistro
Sanitario.
15.6Serviciosdelaboratoriosdeanlisis.
15.6.1EltitulardelRegistroSanitariodebeasegurarlatransferenciadetecnologaallaboratoriocontratado.
15.6.2Sedebeestablecerunsistemaparaeltrasladodemuestrasqueasegurelaintegridaddelasmismas.
15.7Serviciosasistemascrticosyequipos.
15.7.1Sedebeevaluarlaformacinacadmica,entrenamientotcnicoyexperienciadelpersonalquepresteestetipodeservicios.
16.Destinofinalderesiduos
16.1Sedebecontarconunsistemadocumentadoenunprocedimientoqueasegureelcumplimientodelasdisposicionesjurdicasaplicablesenmateriaecolgica
ysanitariaparaeldestinofinalderesiduos.
16.2Sedebedaravisoalasautoridadescompetentesdeldestinofinaldelosmismos.
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17.Concordanciaconnormasinternacionalesymexicanas
EstaNormaesparcialmenteequivalentealosestndaresinternacionales:
17.1EudraLex.Volume4,Goodmanufacturingpractice(GMP)Guidelines,Introduction,PartI,PartIIIandAnnexes1,2,6,8,9,11,13,14,15and19.
17.2 Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme. Explanatory notes for Pharmaceutical Manufacturers on the
PreparationofaSiteMasterFile.January2011.
17.3 Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme. Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products
Annexes.September2009.
17.4PharmaceuticalInspectionConvention/PharmaceuticalInspectionCooperationScheme.GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProductsPartI.
September2009.
17.5PharmaceuticalInspectionConvention/PharmaceuticalInspectionCooperationScheme.GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProductsPartII.
September2009.
17.6PharmaceuticalInspectionConvention/PharmaceuticalInspectionCooperationScheme.PIC/SGMPGuideforBloodEstablishments.September2007.
17.7 Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme. GMP Annex 1 Revision 2008, Interpretation of most important
changesfortheManufactureofSterileMedicinalProducts.January2010.
17.8 World Health Organization. Technical Report Series, No. 961, 2011 Annex 3, good manufacturingpractices for pharmaceutical products: main principles.
Geneva,2011.
17.9WorldHealthOrganization.TechnicalReportSeries,No.961,2011Annex4,guidelinesongoodmanufacturingpracticesforbloodestablishments.Geneva,
2011.
17.10WorldHealthOrganization.Recommendationsfortheevaluationofanimalcellculturesassubstratesforthemanufactureofbiologicalmedicinalproductsand
forthecharacterizationofcellbanks.2010.
17.11WorldHealthOrganization.TechnicalReportSeries,No.924,2004Annex4,guidelinesonviralinactivationandremovalproceduresintendedtoassurethe
viralsafetyofhumanbloodplasmaproducts.Geneva,2004.
17.12U.S.FoodsandDrugAdministration."Title21,parts11&211"CodeofFederalRegulations,Washington:GovernmentPrintingOffice,2012.
17.13U.S.FoodsandDrugAdministration.GuidanceforIndustryProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices.Washington,January2011.
17.14U.S.FoodsandDrugAdministration.GuidanceforIndustry,CGMPforPhase1InvestigationalDrugs.Washington,2008.
17.15ICHQ5A(R1):viralsafetyevaluationofbiotechnologyproductsderivedfromcelllinesofhumanoranimalorigin(September1999).
17.16ICHQ5B:Qualityofbiotechnologicalproducts:analysisoftheexpressionconstructincellsusedforproductionofrDNAderivedproteinproducts(November
1995).
17.17ICHQ5C:Qualityofbiotechnologicalproducts:stabilitytestingofbiotechnological/biologicalproducts(November1995).
17.18ICHQ5D:Derivationandcharacterizationofcellsubstratesusedforproductionofbiotechnological/biologicalproducts(July1997).
17.19ICHQ5E:Comparabilityofbiotechnological/biologicalproductssubjecttochangesintheirmanufacturingprocess(November2004).
17.20ICHQ8(R2):PharmaceuticalDevelopment(August2009).
17.21ICHQ9:QualityRiskManagement(November2005).
17.22ICHQ10:PharmaceuticalQualitySystem(June2008).
18.Bibliografa
18.1LeyGeneraldeSalud.
18.2LeyFederalsobreMetrologayNormalizacin.
18.3LeyGeneraldelEquilibrioEcolgicoylaProteccinalAmbiente.
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18.4ReglamentodeInsumosparalaSalud.
18.5ReglamentodelaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin.
18.6ReglamentodelaComisinFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios.
18.7FarmacopeadelosEstadosUnidosMexicanos,10a.Ed.Mxico(2011).
18.8ISO9000:2005QualitymanagementsystemsFundamentalsandvocabulary.
18.9ISO9001:2008QualitymanagementsystemsRequirements.
18.10ISO9004:2009ManagingforthesustainedsuccessofanorganizationAqualitymanagementapproach.
18.11ISO146441:1999.CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsPart1:Classificationofaircleanliness.
18.12ISO146442:2000.CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsPart2:Specificationsfortestingandmonitoringtoprovecontinuedcompliancewith
ISO146441.
18.13ISO146443:2005.CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsPart3:Testmethods.
18.14ISO146444:2001.CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsPart4:Design,constructionandstartup.
18.15ISO146445:2004.CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsPart5:Operations.
18.16ISO31000:2009.PrinciplesandGuidelinesonImplementation.
18.17OrganizacinMundialdelaSalud.Manualdebioseguridadenellaboratorio,terceraedicin.OMS,Ginebra,2005.
18.18WorldHealthOrganization.QualityAssuranceofPharmaceuticals.Acompendiumofguidelinesandrelatedmaterials,Vol.2,2a.Edition,2007.
18.19 Parenteral Drug Association. Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control. Technical
ReportNo.1(revisad2007),SuplementVol.61,No.S1.2007.
18.20U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,CDC.BiosafetyinMicrobiologicalandBiomedicalLaboratories,5th.Edition.2009.
18.21ISPE.GAMP5,ARiskBasedApproachtoCompliantGxPComputerizedSystems.2008.
18.22ColegioNacionaldeQumicosFarmacuticosBilogosMxico.GuadeValidacindelMtodoAnaltico.CNQFBM,2002.
18.23HealthCanada.LaboratoryBiosafetyGuidelines3th.Edition.Canada,2004.
18.24JamesAgalloco,FrederickJ.Carleton.ValidationofPharmaceuticalProcess3thedition.InformaHealthcare,2008.
18.25PharmaceuticalProduction.Anengineeringguide,EditedbyBillBennettandGrahamColeInstitutionofChemicalEngineers(IChemE),2003.
18.26GaryWalsh.PharmaceuticalBiotechnology.ConceptsandApplications.Ed.JohnWileyandSonsLtd.2007.
19.Observancia
LavigilanciadelcumplimientodeestaNormacorrespondealaSecretaradeSalud,yalosgobiernosdelasentidadesfederativasenelmbitodesusrespectivas
competencias.
20.Vigencia.
EstaNormaentrarenvigoralos180dasnaturalesposterioresasupublicacinenelDiarioOficialdelaFederacin,aexcepcindelpunto10.5ysussubpuntos,
loscualesentrarnenvigorelda16deseptiembrede2013.
SufragioEfectivo.NoReeleccin.
Mxico, D.F., a 3 de julio de 2013. El Comisionado Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios y Presidente del Comit Consultivo Nacional de
NormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,MikelAndoniArriolaPealosa.Rbrica.
21.ApndiceA(Normativo).reasdefabricacin.
Nmeromximopermitidodepartculas
totales/m3:
Clasificacin
Ejemplosdeprocesosa
Condicionesestticas/
dinmicas
0.5mm
5mm
Partculasviables
Frecuenciade
monitoreo
(UFC)
Frecuenciade
monitoreo
Presindiferencialy
flujodeaire
Cambiosdeaire
(mnimos)por
hora
Temperatura
yhumedad
Vestimenta
ISOClase5
Llenadoasptico.
Operacionesaspticas.
Muestreo, pesado y surtido de
insumosestriles.
3520/3520
29/29
CONTINUO/
Durantetodoel
procesode
llenado
<1/m3y
<1/placaby
<1/huellac
CONTINUO/
Durantetodoel
procesodellenado
>15Paconrespectoa
cuartosadyacentes,
aplicandounconcepto
decascadad
n.a.
18Ca25C
65%HRg
Overol,escafandra,gogles
cubrezapatosyguantes,estriles
parareaasptica.
ISOClase6
Entorno de ISOClase 5 para

productos
que
no
llevan
esterilizacinterminal.
Esclusasacuartosdellenado.
Cuartos vestidores para reas
ISOClase5.
35200/
3520000
293/293
c/3mesese
<10/m3y
<5/placaby
<5/huellac
Diaria/Turnode
produccin
>15Paconrespectoa
reasnoaspticas,
aplicandounconcepto
decascada
20a50
18Ca25C
30a65%HR
IgualqueenISOClase5
ISOClase7
Llenado de productos con

Preparacin de soluciones para
filtracin
esterilizante,
para
esterilizacin
terminal
y
elementos del sistema de
contenedorcierref.
Entorno de ISOClase 5 para
productos
que
llevan
Almacenamiento de accesorios
para
formas
farmacuticas
estriles.
2930/
29300
c/6mesesa
excepcinde
llenadode
solucionescon
esterilizacin
terminalquese
realicec/3
mesese
<100/m3y
<50/placab
Semanalmente
>10Pa
20a50
18Ca25C
30a65%HR
Uniformedeplantalimpio
cabello,vellofacialycorporal
cubierto,cubrebocasyguantes
ISOClase8
EntornodeISOClase7
Cuartosdeaisladores.
Cuartos incubadores y de
refrigeracin (localizadas en
reasdeproduccin).
Preparacin y envasado primario
de formas farmacuticas no
estriles.
Muestreo, pesado y surtido de
insumosnoestriles.
3520000/
n.a.
29300/
n.a.
c/6meses
<200/m3y
<100/placab
Mensualmente
>5Pa
Presinnegativa
dondesegeneran
polvosconrespectoa
loscuartosadyacentes
ypositivaconrespecto
adondenosegeneran
polvos
10a20
18Ca25C
30a65%HR
Uniformedeplantalimpio
cabello,vellofacialycorporal
cubierto,cubrebocasyguantes
ISOClase9
Acondicionamientosecundario.
35200000/
n.a.
293000/
n.a.
Anualmente
n.a.
Anualmente
Presinpositivacon
respectoareasno
clasificadas.
n.a.
18Ca25C
Uniformedeplantalimpiocabello
cubierto.
352000/
3520000
NOTAS:
Losejemplosaqusealadossonenunciativosmasnolimitativos.
53/55
3/3/2015
Placadesedimentacinde90mmdedimetro,conexposicinnomenora30minutosynomayora4horasoaltiempovalidadodurantetodoeltiempoquedurela
operacin.
Muestreomicrobiolgicode5dedosdelosguantes.
Lazonadeflujolaminardebecumplirconparmetrodevelocidaddeflujo0.45m/s20%.
Puederealizarseconmayorfrecuenciadeacuerdoalmantenimientodelestadovalidado.
PodrserrealizadoalmenosenISOClase8siempreycuandosesoportenconestudiosdevalidacin.
LoscuartosclasificacinISOClase5debencumplirconestosparmetros,noaplicaparamdulosdeflujolaminar.
54/55
3/3/2015

____________________
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NORMA Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2013, Buenas prcticas de fabricacin de medicamentos.

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