For the synthesis of naturally occuring 8,5-neolignans it could be helpful to use some

principles or ideas that nature has chosen to use in the biosynthesis of these compounds. Nature
solves this problem in a way that two molecules of phenylpropanoids (two molecules of the same
compound or two molecules of phenylpropanoids with very similar characteristics) are coupled
in the presence of an enzyme that controls which product is formed (which lignan or neolignan is
formed) with high stereospecificity. Both substrate molecules have very similar structure (both
are phenylpropanoids, and distinguish themselves only in the substituents in the ring, or, in some
rare cases also in the substituent on the double bond). In the synthetic approach without using
enzyme in the coupling reaction, it is hard to control which product is formed. The reason for
low control is the fact that several reaction pathways are possible, forming several different
products. The two oxidants used give rise to different product distribution: hard acid (Fe3+)
probably reacts with hard base (phenolate) whereas soft acid (Ag+) does not interact with
phenolate and the oxygen may be engaged in a new bond when Ag2O was used as a base.
The major disadvantages of this biomimetic approach are the simultaneous production of a
mixture of neolignans (usually 8O4-neolignans and 8,5-neolignans), accompanied by higher
oligomers and the requirement that phenolic hydroxy group must be present in the para position
of the phenylpropene substrate. Due to the latter condition, only few phenylpropenes could be
used as substrates. Simultaneous formation of several products brings in focus the problems
concerning product purification and decreased yield of the desired product. Furthermore, the
ratio of 8O4- vs. 8,5-neolignans in the enzyme catalysed oxidation of phenylpropenes was
found to be dependent on the pH value of the solution: the optimal yield and ratio for the
synthesis of 8,5-neolignans was achieved at pH 5. By varying the reaction conditions the
84-neolignans can become the major product. The combined yield of all dimers was
generally found in the range of 10-70%, all isolated dihydrobenzofurans from these reactions had
trans-configuration. This relative configuration is also dominant among naturally occuring
dihydrobenzofurans, although a few neolignans were isolated with cis-configuration. After
preparation and analysis of the pure cis-8,5-neolignans, most of these structures had to be
revised (cis-compound can be prepared by hydrogenation of the benzofurane). Comparison of
the NMR data of synthesized cis- and trans-dihydrobenzofurans with those reported for the
isolated cis-8,5- neolignans showed that previous cis-assignments were wrong.
The following reactions have been used in the diastereoselective approaches to the transdihydrobenzofurans: Schmid rearrangement (abnormal Claisen rearrangement (Scheme 6)), the
Lewis acid catalysed rearrangement of chalcone epoxides and the acid catalysed cycloaddition of
quinones to phenylpropenes. A radical based cyclisation, directed metalation at a benzylic

methylene group and aromatic Pummerer reaction have also been used for diastereoselective
synthesis of the trans-dihydrobenzofuran compounds.
Carunchio, F., Crescenzi, C., Girelli, A., M., Messina, A., Tarola, A., M.; Talanta, 2001,
49, 3471
Optically active 8,5-neolignans have also been obtained by resolution of the racemic mixtures
by:
1) HPLC on a chiral stationary phase (Chiracel OD),(21)
2) Derivatisation with chiral auxiliaries followed by chromatographic separation (()- camphanic
acid, mentoxyacetic acid and Mosher acid were used as auxiliaries)(39)
3) Kinetic resolution of lipase-catalysed monoacetylated dehydroconiferyl alcohol (Scheme 13)
(40)
8,5-Neolignans containing a dihydrobenzofuran skeleton (Figure 4) are the most abundant
neolignans in nature. One reason may be the proposed mechanism for the formation of these
molecules that includes electrophilic attack of a radical to phenylpropenes (Scheme 3). Initially
formed benzyl radical (stabilized) has a phenolic group nearby that takes course in the
intramolecular ring closing reaction, yielding neolignans.
Dehydrogenated polymers were previously synthesized from coniferyl alcohol and isoeugenol by
means of an oxidative coupling approach choosing inorganic salts or inorganic oxides as oneelectron oxidants. The DHPs obtained from isoeugenol radical coupling has been successfully
applied in the consolidation of waterlogged woods [16] and in the modification of cellulose
packaging to confer antimicrobial properties, where higher molecular weights were assumed to
be the most efficient. In this work, DHPs from isoeugenol have been synthetized and their
molecular weight were related to different reaction conditions in order to identify a set of
requisites which provide the highest degree of polymerization. Subsequently, the chemical
features of the optimized product, i.e., the DHP characterized by the highest molecular weight,
were elucidated by spectroscopic techniques. Furthermore, the antioxidant properties of the
obtained isoeugenol polymer were investigated.

Reaksi
According to the mechanism put forward, one-electron oxidation of the corresponding phenolate
leads to a radical species which, due to the resonance effect exhibits additional mesomeric forms,
with the unpaired electron residing on the ortho and para carbons. Radical pairing creates a new
C-C bond connecting the two monomers and the thus obtained intermediate, following
aromatization, undergoes a base-induced intramolecular Michael addition thus producing the
tricyclic usnic acid hydrate in one pot. Dehydration may then be effected directly by treating
with concentrated sulfuric acid or indirectly by treating with acetic anhydride in the presence of a

catalytic quantity of sulfuric acid followed by sulfuric acid-mediated hydrolysis of the thus
obtained usnic acid diacetate.
Although radical pairing seems to be the prevailing mechanism in POC, other mechanisms might
be applicable in certain cases, e.g., two electron oxidation of one phenolate to create an onium
ion followed by an electrophilic aromatic substitution on the other electron-rich phenolate, also
followed by a prototropic shift leading to aromatization, in case one or both of the coupled
carbon atoms bear a hydrogen atom. If this were not the case, external or better internal
nucleophiles attack the intermediate cross-conjugated spirodienone or a dienone-phenol type
rearrangement takes place creating stable products, which can further lose small molecule, e.g.
water, to give the final product [1].
POC is also the key reaction through which the plethora of the naturally occurring lignans is
biosynthetically produced from monomeric phenylpropanoid compounds [713], under the
action of the enzymes peroxidases or laccases. The two families of enzymes mainly differ in the
metallic cation present in their active site, Fe3+ in the former and Cu2+ in the latter. Due to their
side chain, one electron oxidation of phenolate anions of phenylpropanoids creates through
resonance an additional site (C-8 or C-) for radical coupling (see canonical form V in Scheme
3).
Brunow:
Phenoxy radicals tend to dimerize and the dimerization is controlled by the reactivities and the
concentrations of the radicals. For coupling between two different phenoxy radicals to occur
(cross coupling), their respective reactivities and concentrations must, in combination, be such as
to favor the process. One physical parameter which is important in this connection is the redox
potential of the phenol. In the case of phenols important in lignin biosynthesis, very few
measurements have been published. Figure 1 shows a rough estimate of the influence of
substituents on the redox potentials of phenols. It has been constructed by extrapolation of data
from two references . The scale is not proportional; the data are intended to show the effects of 0methoxyl and /?-(3-hydroxy)propenyl substituents on the oxidation potential of the phenol, and
one 5-5' biphenyl is included. [The numbers on the left are taken from ref. and refer to the
oxidation potential of the phenolate; the numbers on the right are approximations of substituent
effects taken from ref .
When a mixture of phenols is oxidized, the phenols will react in the order shown, starting with
the lowest on the scale. Phenols on the same level of the scale should form cross coupling
products easily when equimolar mixtures are oxidized. Under other circumstances it is to be
expected that the phenols react without significant cross coupling. Only if the phenol with the
higher redox potential is present in large excess is cross coupling to be expected.
Assuming that cross coupling at equimolar concentrations occurs only between phenols of equal
oxidation potential, it is possible to draw some important conclusions: in the case of softwood
lignin, coniferyl alcohol has a lower oxidation potential than the phenols on the polymer that do
not have a conjugated double bond. For cross coupling to occur, the concentration of the more
reactive phenol must be kept low. The phenol with the higher oxidation potential has to be in
large excess. The different redox potentials of the structural units in lignins can also lead to
inhomogeneities. It has, for instance, been found that reaction wood and cell culture lignins are
rich in p-hydroxyphenyl units, and that more than 90% of these units are unetherified (9). This
can be explained by the high oxidation potential of such units that makes them unreactive in
phenolic coupling when they have become incorporated into the lignin.

N. G. Lewis and L. B. Davin, in Lignin and Lignan Biosynthesis, ed. N. G. Lewis and S.
Sarkanen, ACS Symposium Series, Washington, DC, USA, 1998, vol. 697, pp. 334361.
Untuk sintesis terjadi secara alami 8,5'-neolignans bisa membantu untuk menggunakan beberapa
prinsip atau ide bahwa alam telah memilih untuk digunakan dalam biosintesis senyawa ini.
Nature memecahkan masalah ini dengan cara yang dua molekul phenylpropanoids (dua molekul
dari senyawa yang sama atau dua molekul phenylpropanoids dengan karakteristik yang sangat
mirip) yang digabungkan dengan adanya enzim yang mengontrol produk yang terbentuk (yang
lignan atau neolignan terbentuk ) dengan stereospesifisitas tinggi. Kedua molekul substrat
memiliki struktur yang sangat mirip (keduanya phenylpropanoids, dan membedakan diri hanya
dalam substituen dalam cincin, atau, dalam beberapa kasus yang jarang terjadi juga di substituen
pada ikatan rangkap). Dalam pendekatan sintetik tanpa menggunakan enzim dalam reaksi
kopling, sulit untuk mengontrol produk terbentuk. Alasan untuk kontrol rendah adalah fakta
bahwa beberapa jalur reaksi yang mungkin, membentuk beberapa produk yang berbeda. Dua
oksidan digunakan menimbulkan distribusi produk yang berbeda: asam keras (Fe3 +) mungkin
bereaksi dengan basa keras (fenolat) sedangkan asam lunak (Ag +) tidak berinteraksi dengan
fenolat dan oksigen yang dapat terlibat dalam ikatan baru ketika Ag2O digunakan sebagai basis.
Kelemahan utama dari pendekatan biomimetik ini adalah simultan produksi campuran
neolignans (biasanya 8-O-4'-neolignans dan 8,5'-neolignans), disertai dengan oligomer yang
lebih tinggi dan persyaratan yang fenolik gugus hidroksi harus hadir di posisi para substrat
phenylpropene. Karena kondisi terakhir, hanya beberapa phenylpropenes dapat digunakan
sebagai substrat. Pembentukan simultan dari beberapa produk membawa fokus masalah tentang
pemurnian produk dan penurunan hasil produk yang diinginkan. Selanjutnya, rasio 8-O-4'- vs
8,5'-neolignans di enzim katalis oksidasi phenylpropenes ditemukan tergantung pada nilai pH
larutan: hasil yang optimal dan rasio untuk sintesis 8 , 5'-neolignans dicapai pada pH 5. Dengan
memvariasikan kondisi reaksi 8--4'-neolignans dapat menjadi produk utama. Hasil gabungan
dari semua dimer umumnya ditemukan di kisaran 10-70%, semua dihydrobenzofurans terisolasi
dari reaksi-reaksi ini memiliki trans-konfigurasi. Konfigurasi ini relatif juga dominan di antara
yang terjadi secara alami dihydrobenzofurans, meskipun beberapa neolignans diisolasi dengan
cis-konfigurasi. Setelah persiapan dan analisis murni cis-8,5'-neolignans, kebanyakan dari
struktur ini harus direvisi (cis-senyawa dapat dibuat dengan hidrogenasi benzofurane yang).
Perbandingan data NMR disintesis cis dan trans-dihydrobenzofurans dengan yang dilaporkan
untuk terisolasi 'cis-8,5'- neolignans' menunjukkan bahwa sebelumnya cis-tugas yang salah.
Reaksi berikut telah digunakan dalam diastereoselektif pendekatan ke trans-dihydrobenzofurans:
Schmid penataan ulang (abnormal Claisen penataan ulang (Skema 6)), asam Lewis katalis
penataan epoksida chalcone dan asam katalis cycloaddition dari kuinon untuk phenylpropenes.
Sebuah siklisasi berdasarkan radikal, diarahkan metalation pada kelompok metilen benzilik dan
reaksi Pummerer aromatik juga telah digunakan untuk sintesis diastereoselektif senyawa transdihydrobenzofuran.
Carunchio, F., Crescenzi, C., Girelli, A., M., Messina, A., Tarola, A., M .; Talanta 2001,
49, 3471
Optik aktif 8,5'-neolignans juga telah diperoleh resolusi campuran rasemat oleh:
1) HPLC pada fase diam kiral (Chiracel OD), (21)

2) Derivatisasi dengan pembantu kiral diikuti oleh pemisahan kromatografi ((-) - asam
camphanic, asam mentoxyacetic dan asam Mosher digunakan sebagai pembantu) (39)
3) resolusi Kinetic lipase-katalis monoacetylated dehydroconiferyl alkohol (Scheme 13) (40)
8,5'-Neolignans mengandung kerangka dihydrobenzofuran (Gambar 4) adalah neolignans paling
melimpah di alam. Salah satu alasan mungkin mekanisme yang diusulkan untuk pembentukan
molekul-molekul yang mencakup serangan elektrofilik dari radikal untuk phenylpropenes
(Skema 3). Awalnya dibentuk benzil radikal (stabil) memiliki kelompok fenolik dekatnya yang
mengambil kursus di intramolekul reaksi cincin penutupan, menghasilkan neolignans.
Polimer terdehidrogenasi sebelumnya disintesis dari alkohol coniferyl dan isoeugenol dengan
cara pendekatan kopling oksidatif memilih garam anorganik atau oksida anorganik sebagai
oksidan satu-elektron. The DHPs diperoleh dari kopling radikal isoeugenol telah berhasil
diterapkan dalam konsolidasi hutan tergenang air [16] dan dalam modifikasi kemasan selulosa
untuk memberikan sifat antimikroba, di mana berat molekul yang lebih tinggi diasumsikan
menjadi yang paling efisien. Dalam karya ini, DHPs dari isoeugenol telah disintesis dan berat
molekul mereka terkait dengan kondisi reaksi yang berbeda dalam rangka untuk
mengidentifikasi satu set syarat yang memberikan tingkat tertinggi polimerisasi. Selanjutnya,
fitur kimia dari produk dioptimalkan, yaitu, DHP ditandai dengan berat molekul tertinggi, yang
dijelaskan oleh teknik spektroskopi. Selain itu, sifat antioksidan dari isoeugenol polimer
diperoleh diselidiki.

Reaksi
Menurut mekanisme yang diajukan, oksidasi satu elektron dari fenolat yang sesuai
mengarah ke spesies radikal yang, karena efek resonansi menunjukkan bentuk mesomeric
tambahan, dengan elektron yang tidak berpasangan yang berada pada orto dan karbon para.
Pasangan radikal menciptakan CC ikatan baru yang menghubungkan dua monomer dan
diperoleh menengah, aromatisasi berikut, mengalami intramolekul Michael Selain dasardiinduksi sehingga menghasilkan trisiklik hidrat asam usnat dalam satu pot. Dehidrasi kemudian
dapat dilakukan secara langsung dengan memperlakukan dengan asam sulfat pekat atau tidak
langsung dengan memperlakukan dengan anhidrida asetat dengan adanya sejumlah katalitik
asam sulfat diikuti oleh sulfat hidrolisis asam-dimediasi dari yang diperoleh diasetat asam usnat.
Meskipun pasangan radikal tampaknya menjadi mekanisme yang berlaku di POC, mekanisme
lain mungkin berlaku dalam kasus-kasus tertentu, misalnya, dua elektron oksidasi satu fenolat
untuk menciptakan ion onium diikuti oleh substitusi aromatik elektrofilik di sisi lain fenolat kaya
elektron, juga diikuti oleh pergeseran prototropik mengarah ke aromatisasi, dalam hal salah satu
atau kedua atom karbon ditambah menanggung atom hidrogen. Jika ini tidak terjadi, nukleofil
internal yang eksternal atau lebih baik menyerang spirodienone lintas terkonjugasi menengah
atau penataan ulang jenis dienone-fenol berlangsung menciptakan produk yang stabil, yang
selanjutnya dapat menurunkan molekul kecil, misalnya air, untuk memberikan produk akhir [1].

POC juga reaksi utama melalui mana kebanyakan dari lignan alami yang dihasilkan dari
senyawa biosynthetically fenilpropanoid monomer [13/07], di bawah tindakan enzim peroksidase
atau laccasa. Dua keluarga enzim terutama berbeda dalam kation logam hadir di situs aktif
mereka, Fe3 + di bekas dan Cu2 + di bagian kedua. Karena rantai samping mereka, salah satu
oksidasi elektron dari anion fenolat dari phenylpropanoids menciptakan melalui resonansi situs
tambahan (C-8 atau C-) untuk kopling radikal (lihat kanonik bentuk V di Skema 3).
Brunow:
Radikal fenoksi cenderung dimerisasi dan dimerisasi dikendalikan oleh reaktivitas dan
konsentrasi radikal. Untuk coupling antara dua radikal fenoksi yang berbeda terjadi (cross
coupling), reaktivitas masing-masing dan konsentrasi harus, dalam kombinasi, akan seperti untuk
mendukung proses. Satu parameter fisik yang penting dalam hubungan ini adalah potensi redoks
fenol. Dalam kasus fenol penting dalam biosintesis lignin, sangat sedikit pengukuran telah
diterbitkan. Gambar 1 menunjukkan perkiraan kasar dari pengaruh substituen pada potensi
redoks fenol. Telah dibangun dengan ekstrapolasi data dari dua referensi. Skala yang tidak
proporsional; data dimaksudkan untuk menunjukkan efek dari 0-methoxyl dan / -? (3-hidroksi)
substituen propenil pada potensi oksidasi fenol, dan satu 5/5 'bifenil disertakan. [Angka-angka di
sebelah kiri diambil dari ref. dan mengacu pada potensi oksidasi fenolat tersebut; angka di
sebelah kanan adalah perkiraan efek substituen diambil dari ref.
Ketika campuran fenol teroksidasi, fenol akan bereaksi dalam urutan yang ditunjukkan, dimulai
dengan yang terendah pada skala. Fenol pada tingkat yang sama dari skala harus membentuk
produk kopling silang dengan mudah ketika campuran equimolar teroksidasi. Dalam keadaan
lain diharapkan bahwa fenol bereaksi tanpa signifikan kopling silang. Hanya jika fenol dengan
potensial redoks yang lebih tinggi hadir lebih besar adalah cross coupling yang diharapkan.
Dengan asumsi bahwa kopling silang pada konsentrasi molar yang sama terjadi hanya antara
fenol potensi oksidasi yang sama, adalah mungkin untuk menarik beberapa kesimpulan penting:
dalam kasus lignin kayu lunak, coniferyl alkohol memiliki potensi oksidasi yang lebih rendah
daripada fenol pada polimer yang tidak memiliki terkonjugasi ikatan rangkap. Untuk cross
coupling terjadi, konsentrasi fenol lebih reaktif harus tetap rendah. Fenol dengan potensi oksidasi
yang lebih tinggi harus lebih besar. Potensi redoks yang berbeda dari unit struktural dalam lignin
juga dapat menyebabkan inhomogeneities. Ini telah, misalnya, ditemukan bahwa kayu reaksi dan
kultur sel lignin kaya unit p-hidroksifenil, dan bahwa lebih dari 90% dari unit ini unetherified
(9). Hal ini dapat dijelaskan dengan potensi oksidasi yang tinggi unit tersebut yang membuat
mereka tidak aktif di fenolik kopling ketika mereka telah menjadi dimasukkan ke dalam lignin.
NG Lewis dan LB Davin, di Lignin dan Lignan Biosintesis, ed. NG Lewis dan S. Sarkanen, ACS
Simposium Series, Washington, DC, Amerika Serikat, tahun 1998, vol. 697, pp. 334-361.