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INTRODUCCIN A LA GENTICA CLNICA

TEMA 1: ENFERMEDADES CROMOSMICAS AUTOSMICAS


CAMPO 1
1.- Es posible diagnosticar el Sndrome de Down durante las etapas embrionaria y/o
fetal?
Si, El diagnstico prenatal para detectar embarazos de fetos con sndrome de Down se
basa actualmente en dos tipos de pruebas diagnsticas:
a) Las pruebas de presuncin o sospecha, de naturaleza no invasiva; es decir, no se
acta directamente sobre los rganos femeninos relacionados con el embarazo
por lo que no ofrecen riesgo de aborto.
b) Las pruebas de confirmacin, de naturaleza invasiva, mediante las cuales se
obtienen clulas fetales con las que se realiza posteriormente el cariotipo. La
tcnica va asociada a un pequeo aumento en el riesgo de aborto.
Tipos de pruebas diagnsticas
El diagnstico prenatal para detectar embarazos de fetos con sndrome de Down se basa
actualmente en dos tipos de pruebas diagnsticas:
a) Las pruebas de presuncin o sospecha, de naturaleza no invasiva; es decir, no
se acta directamente sobre los rganos femeninos relacionados con el embarazo
por lo que no ofrecen riesgo de aborto.
b) Las pruebas de confirmacin, de naturaleza invasiva, mediante las cuales se
obtienen clulas fetales con las que se realiza posteriormente el cariotipo. La
tcnica va asociada a un pequeo aumento en el riesgo de aborto.
1. Pruebas de presuncin o sospecha
Las pruebas de presuncin o sospecha consisten, a su vez, en dos tipos de pruebas:
a) El anlisis bioqumico
b) El anlisis ecogrfico o ultrasonogrfico del feto
Ninguna de las pruebas de presuncin tiene un valor diagnstico definitivo. El clculo de
su valor probabilstico exige realizar operaciones estadsticas que contemplen tanto la
edad gestacional como la edad cronolgica de la madre. Su valor presuntivo significa que
posee un tanto por ciento de aciertos, es decir, que el dato considerado como positivo (el
feto tiene sndrome de Down) es confirmado por la existencia real de una trisoma del
cromosoma 21 analizada mediante cariotipo. Pero, a su vez, poseen un tanto por ciento
de falsos positivos, es decir, el dato considerado como positivo (el feto parece tener
sndrome de Down) no es despus confirmado por el diagnstico del cariotipo.
Lgicamente, una prueba presuntiva ser tanto ms fiable y valiosa cuanto mejor haya
demostrado que su probabilidad de que el feto tenga sndrome de Down ha sido despus
confirmada, y cuanto menos falsos positivos ofrezca. Pero aun as, la confirmacin
definitiva exige siempre la realizacin del anlisis del cariotipo. Por qu, entonces, se
realizan pruebas presuntivas? Porque son ms sencillas de realizar, son inocuas, ofrecen

datos inmediatos, y permiten reservar la realizacin de las pruebas invasivas, ms


arriesgadas, slo para los casos que son realmente sospechosos.
El tipo de tcnicas que se realizan en las pruebas presuntivas vara segn la edad
gestacional del embarazo. En la actualidad son de dos tipos:
a) Pruebas realizables durante el primer trimestre de embarazo:
Medicin de la translucencia nucal del feto mediante ecografa. Es importante la
edad gestacional. La edad que ofrece datos ms garantizables se encuentra entre la 11 y
la 13 semana de embarazo.
Anlisis bioqumico de los siguientes productos son llamados marcadores en la
sangre de la madre:
o Protena A del plasma sanguneo asociada al embarazo (PAPP-A)
o La subunidad beta libre de la gonadotropina corinica humana (fhCG)
b) Pruebas realizables durante el segundo trimestre de embarazo
Anlisis bioqumico de los siguientes marcadores en la sangre de la madre:
oAlfa-fetoprotena
oGonadotropina corinica humana total
oEstriol no conjugado
oInhibina A
El anlisis de los tres primeros productos se llama prueba triple; el anlisis de los cuatro
se llama prueba cudruple.
Estudio ecogrfico de diversos signos que ya no es la translucencia nucal. Por
ejemplo: hueso de la nariz, malformaciones de rganos (corazn, tubo digestivo),
calcificaciones hepticas, tamao de huesos largos, etc.
En el momento actual, existe un esfuerzo decidido por asegurar la fiabilidad de las
pruebas presuntivas del primer trimestre, con el fin de anticipar cuanto antes la posibilidad
de que el feto tenga sndrome de Down. Como ya se ha indicado, la positividad de estas
pruebas es la que conducir a la realizacin de las pruebas diagnsticas definitivas, que
en el primer trimestre requiere la biopsia de las vellosidades corinicas y en el segundo la
amniocentesis.
El resultado de este rastreo es un coeficiente de riesgo, una posibilidad sobre X de que
el feto tenga sndrome de Down. Se considera que un riesgo es alto cuando ste es
superior a 1/250 en el primer trimestre y superior a 1/270 en el segundo. Es decir, una
posibilidad entre cien (1/100) sera un riesgo alto, mientras que una entre quinientas
(1/500) sera un riesgo bajo. Como ya hemos dicho, las pruebas son presuntivas, no
diagnsticas. El ndice de falsos positivos suele ser del 5%; la tasa de deteccin vara
segn el tipo de pruebas del primer y segundo trimestre que se combinen. Recientemente
se dan valores que oscilan entre el 70 y el 90%
2. Pruebas invasivas
Su objetivo es obtener clulas fetales en las que se puede detectar la presencia de la
trisoma del cromosoma 21, sea total o parcial (translocacin).

Los principales criterios que hacen pertinente el diagnstico prenatal invasivo son:
a) la madre tiene una edad superior a los 35 aos
b) las pruebas presuntivas arrojan un valor positivo (superior al 1/250 o 1/270)
c) hay antecedentes directos de patologa gentica
d) existe una anomala ecogrfica de riesgo
La obtencin de las clulas se realiza mediante las siguientes tcnicas:
a) Amniocentesis
Se realiza esta tcnica generalmente en las semanas 14 a 17 del embarazo, aunque
tambin se puede ejecutar antes o despus de esta fecha. La amniocentesis comporta
algunos riesgos inherentes a la tcnica, como son el aborto, una lesin al feto o infeccin
en la madre. No obstante, se trata de un procedimiento que en general es relativamente
inocuo.
Una vez obtenidas las clulas, se analiza en ellas si existe un tercer cromosoma 21. Para
ello se pueden seguir tres mtodos:
El cariotipo
Hibridacin in situ por fluorescencia (FISH)
QF-PCR

b) Biopsia de las vellosidades corinicas


La prueba consiste en la obtencin de una pieza de tejido placentario por va vaginal o a
travs del abdomen, generalmente entre la 8 y la 11 semana de gestacin. Hasta ahora,
los estudios han demostrado que el riesgo es ligero pero no significativamente mayor que
el de la amniocentesis.
c) Cordocentesis
Es un mtodo excepcional que consiste en la puncin del cordn umbilical a travs de la
pared del vientre de la madre para obtener sangre fetal directa. Su riesgo de prdida fetal
es mayor que los anteriores mtodos (3%).
2.-Revise las pruebas o exmenes propuestos para detectar cromosomopatas y
responda:
a) Qu utilidad tiene el rbol genealgico?
La elaboracin de un heredograma constituye un componente esencial en la historia
clnica en Gentica, la cual constituye el primer paso para investigar una posible
enfermedad de etiologa gentica. El heredograma permite identificar en muchos casos un
posible patrn de herencia monognica. Sirve para determinar que tipo de herencia
presenta la patologa. Casos concretos de su importancia ocurren cuando en algunos
casos, el carcter estudiado no se observe en algn miembro de la familia por lo que
constituira un carcter totalmente nuevo (mutaciones de novo), tambin observarse que
enfermedades son propensas de adquirirse (diabetes, alzheirmer, Parkinson, etc),
adems tambin servira para pronosticar algn rasgo desfavorable en un posible
descendiente (asesoramiento gentico).

Se dice que el heredograma debe ser completo, es decir debe contar con informacin
acerca abortos espontneos o inducidos, nacidos muertos pues ellos fueron posiblemente
afectados por una enfermedad gentica que puede ser de nuestro inters.
b) Qu utilidad tiene el cariotipo?
El cariotipo es el ordenamiento de los cromosomas de una clula metafsica de acuerdo a
su tamao y morfologa. El cariotipo provee una gran cantidad de informacin sobre la
constitucin cromosmica de la clula. Las translocaciones, deleciones e inversiones son
anormalidades de la estructura cromosmica que pueden ser estudiadas, junto con las
anormalidades en el nmero de cromosomas, al analizar el cariotipo.
c) Qu utilidad tiene el PCR y el FISH en estos casos?
El diagnstico de enfermedades hereditarias presentes en el genoma es un
proceso largo y complicado que puede acortarse significativamente gracias a la
PCR. Cada uno de los genes prueba se pueden amplificar mediante sus
correspondientes primers y posteriormente secuenciar para detectar la existencia
de mutaciones.
La FISH puede usarse sobre clulas en metafase para detectar microdeleciones
especficas ms all de la capacidad de resolucin de la citogentica de rutina, o
para identificar material extra de origen desconocido. Puede tambin ser de ayuda
en casos donde es difcil determinar mediante la citogentica de rutina si un
cromosoma tiene una delecin simple o si est implicado en una reorganizacin
sutil o compleja. Adems, la FISH de metafase puede detectar algunos de los
reordenamientos especficos que se observan en ciertos tipos de cncer.

La FISH se puede usar sobre clulas en interfase para determinar el nmero de


copias de uno o varios cromosomas, as como para detectar algunas
reorganizaciones especficas que son caractersticas de ciertos tipos de cncer. La
ventaja principal de la FISH de interfase es que se puede realizar muy
rpidamente si es preciso, normalmente en 24 horas, porque no requiere
crecimiento de las clulas.

d)En qu estado se encuentra la investigacin de clulas fetales y/o ADN fetal


en sangre materna para la deteccin de cromosomopatas?
el anlisis bioqumico tanto de amniocentesis como el de vellosiddes coriales
constituyen un aborfaje bioqumico tradicionalque esta siendo reemplazada or el uso
de secuencias de ADN en estudios de ligamiento, o por identificacin e mutaciones
especificas.
Campo 2. Origen de las cromosomopatas
1.- Revise el origen de las cromosomopatas:
a) Cules son las formas en que se originan las cromosomopatas? Haga una lista
indicando la frecuencia en porcentajes
Entre las formas en que se originan las crosomopatas son por delecciones,
traslocaciones, mosaicismos, aneuploidas, poliploidas.

No hay porcentajes concretos con respecto a la frecuencia de las cromosomopatas entre


s, pero las aneuploidas y las delecciones son ms frecuentes, por ejemplo, que los
mosaicismos y las poliploidas.
b) Qu es un defecto en la disyuncin de los cromosomas? Haga una lista de los
momentos y de las formas en que se pueden producir tanto en la divisin celular
mittica como en la meitica.
La no disyuncin cromosmica se refiere al fenmeno que ocurre ya sea durante la
mitosis o la meiosis que consiste en la no separacin de un cromosoma del otro, es decir,
dos cromosomas se dirigen a un mismo polo, en vez de uno ir al polo opuesto del otro.
Entre los momentos en que pueden ocurrir estas no disyunciones estn los siguientes:
Durante la mitosis:
-Anafase de la mitosis
Durante la meiosis:
-Anafase de la meiosis I
-Anafase de la meiosis II
c) Qu es el mosaicismo? Cul es la teora que explica su produccin. Haga un
flujograma de la misma.
Los mosaicismos pueden definirse como la presencia de dos o ms lneas celulares en un
individuo o en un tejido con diferente constitucin gentica, pero derivadas del mismo
cigoto.
La teora que explica el mosaicismo, en el caso del Sndrome de Down, por ejemplo, est
relacionada con la no disyuncin de las cromtidas en la segunda divisin mittica
durante el desarrollo embrionario.
Por ejemplo, en el cigoto humano las dos cromtidas del cromosoma 21 no se separan en
la segunda divisin mittica se originar un cigoto con cuatro clulas, de las cuales dos
tendrn 46 cromosomas, una 47 cromosomas y la otra 45 cromosomas. La lnea
monosmica probablemente no contine adelante en el desarrollo embrionario, por lo que
el embrin mostrar un 33% de mosaicismo para la trisoma del cromosoma 21.
XXX

Trisoma

XX
X
X

Monosoma

XX
XX

Disoma normal

1era divisin
mittica

2nda divisin
mittica

XX

Disoma normal

d) Qu es una translocacin de cromosomas no homlogos? Cmo se produce?


Es el paso de material gentico de un cromosoma a otro cuando la rotura es en, al menos
dos cromosomas no homlogos con el respectivo intercambio de fragmentos. A este tipo
de traslocacin se le denomina recproca.
Se produce al inicio de la meiosis, cuando los cromosomas portadores de las traslocacin
no pueden formar bivalentes. En cambio originan una formacin conocida como
cuadrivalente paquitnico. La clave est en que cada cromosoma tiene que alinearse con
su homlogo cuadrivalente.
e) Haga un flujograma para explicar la produccin de la translocacin entre los
cromosomas 14-21?
Con respecto a la traslocacin de los cromosomas 14-21, generalmente es un tipo de
traslocacin robertsoniana que se produce por la rotura de dos cromosomas
acrocntricos(13, 14, 15, 21 y 22) por o cerca de sus centrmeros, ocurriendo una fusin
cntrica, es decir, una fusin de sus brazos largos, n tanto que los cortos se pierden (slo
contienen genes para ARN ribosmico, codificado por otros acrocntricos).

f) Cules seran los genotipos de los gametos del progenitor portador si sus
clulas germinativas estuvieran afectadas en un 100%? Para explicar, haga un
esquema de la meiosis de las clulas germinativas de la persona afectada.
El esquema de los gametos del portador de una traslocaccin robertsoniana de los
cromosomas 14-21 sera la siguiente:

Si los gametos A y B son


fecundaos saldrn
individuos normales
(siendo A normal, y B
portador). Sin embargo, si
el gameto C es fecundado,
saldr un individuo con
sndrome de Down. La
fecundacin de los
gametos D, E, F no
producirn cigotos
inviables por la
anormalidad de los
cariotipos.

Portador de
traslocaccin 14-21

Ordenamiento de
los cromosomas 14
Gametos probables
y 21 en la meiosis I

g) En esta pareja, Cul es la probabilidad de que un nuevo hijo o hija pueda


presentar T21? Presente todas las probabilidades en porcentajes.
Con los datos brindados, se podra deducir que el padre tiene una traslocacin 14-21
balanceada. Es decir es portador de la mutacin. Con los cuadros puestos arriba, el
porcentaje fenotpico de sus hijos sera el siguiente:
-Normales: 50% (25% normales, 25% portadores)
-Con Sndrome de Down: 25%
-Inviables para la vida: 25%

Campo 3. El cromosoma 21: su genoma y caractersticas en relacin al Sndrome de


Down.
1.-El genoma del cromosoma 21 y el sndrome Down
a) Presente en un esquema el genoma del cromosoma 21

b) Haga otra lista de las regiones cromosmicas y de los genes que estn
implicados en las caractersticas del Sndrome Down.
El cromosoma 21 contiene alrededor de 225 genes. Se considera que algunos de ellos,
localizados en la denominada regin crtica para el Sndrome de Down (SD), contribuyen
a la patogenia del sndrome; aunque la funcin especfica de la mayora de sus productos
permanece an desconocida y es objeto de intensas investigaciones.
En la Tabla se seala un grupo de genes frecuentemente vinculados a las
manifestaciones clnicas de SD. La ubicacin o locus de algunos de ellos dentro del
cromosoma 21 puede observarse en la figura.

TABLA . Lista parcial de genes vinculados al fenotipo del SD56-62

FIGURA. Esquema del cromosoma 21. A la derecha de la figura: ampliacin de la regin


distal del brazo largo (q) comprendida entre 21q21.2 y 21q22.3 con genes detectados
dentro de ella.

.
2.- El fenotipo del Sndrome de Down
a) Haga una lista detallada de todos los defectos encontrados en el Sindrome de
Down segn sean estos : morfolgicos, histolgicos, bioqumicos o funcionales.
MORFOLGICOS; Los nios con SD se caracterizan por:

CABEZA y CUELLO: leve microcefalia con braquicefalia y occipital aplanado. El cuello es


corto.
CARA: los ojos son almendrados, y si el iris es azul suele observarse una pigmentacin
moteada, son las manchas de B r u s h f i e l d. Las hendiduras palpebrales siguen una
direccin oblicua hacia arriba y afuera y presentan un pliegue de piel que cubre el ngulo
interno y la carncula del ojo (epicanto). La nariz es pequea con la raz nasal aplanada.
La boca tambin es pequea y la protusin lingual caracterstica. Las orejas son
pequeas con un hlix muy plegado y habitualmente con ausencia del lbulo. El conducto
auditivo puede ser muy estrecho.
MANOS Y PIES: manos pequeas y cuadradas con metacarpianos y falanges cortas
(braquidactilia) y clinodactilia por hipoplasia de la falange media del 5 dedo.
Puede observarse un surco palmar nico.
En el pie existe una hendidura entre el primer y segundo dedo con un aumento de la
distancia entre los mismos (signo de la sandalia).
GENITALES: el tamao del pene es algo pequeo y el volumen testicular es menor
que el de los nios de su edad, una criptorquidia es relativamente frecuente en estos
individuos.
HISTOLGICOS; La piel es redundante en la regin cervical sobretodo en el perodo
fetal y neonatal. Puede observarse livedo reticularis (cutis marmorata) de predominio en
extremidades inferiores. La principal caracterstica cutnea de los pacientes con SD est
representada por la xerosis, la cual en muchos casos predispone enfermedades cutneas
como foliculitis, dermatitis atpica y micosis superficiales entidades autoinmunes como el
vitligo y la alopecia.
BIOQUMICOS O FUNCIONALES; Entre el 35 y el 45% de los nios con SD padecen
algn tipo de cardiopata susceptible de control cardiolgico o correccin quirrgica14. La
alteracin ms comn son los defectos de la pared AV, El desarrollo fsico es ms lento
que en los grupos poblacionales por edad y sexo de nios no afectos de SD. Por ello, las
medidas pondoestaturales deben ser referidas a estndares especficos para nios con
SD. La prevalencia de obesidad en este grupo es mayor que en la poblacin general y
debe ser considerado un problema de salud. Aproximadamente el 60% de individuos con
SD presentan a lo largo de su vida alguna alteracin ocular susceptible de intervencin.
Los problemas ms frecuentes son la hiperopa en menores de 5 aos, astigmatismo
entre los 5 y 12 aos y las anomalas del iris
b) Haga otra lista de los mismos defectos clasificndolos ahora por aparatos y
sistemas
APARATOS:

Malformaciones del aparato digestivo: Atresia Duodenal/Estenosis (50%), Ano


imperforado (20%), Enfermedad de Hirschsprung (Mega colon aganglionar) (10%),
Fistula traqueoesofgica (9%), Estenosis pilrica (6%), Malrotacin (4%), Otras
(pncreas anular) (1%)
Malformaciones del aparato respiratorio. Modificaciones del desarrollo
pulmonar y una reduccin modificacin de la funcin ventilatoria. Tambin el
conducto nasal suele ser muy pequeo, por lo tanto, es fcil que se obstruya, por
lo cual el nio empieza a respirar por la boca e incrementa el riesgo de

infecciones.
Otro factor de infecciones frecuentes es el tamao de las amgdalas (anginas) y
del tejido adenoideo (hipertrofia).
Malformaciones del aparato urinario. Falta de control de los esfnteres.
Aparato endocrino. Hipotiroidismo Congnito, Hipotiroidismo (El cual puede
presentarse conforme la edad avanza).

SISTEMAS:
Sistema nervioso central. Se pueden presentar alteraciones de crisis
convulsivas, sndrome de West, espasmos infantiles, dificultad motora, conducta
hiperquinetica y rasgos de autistas.
Malformaciones del sistema circulatorio: Entre las ms frecuentes Defecto
Septal atrioventricular (59%), Defecto Septal ventricular (19%), Defecto Septal
atrial (9%), Tetraloga de fallot (6%), Persistencia de Conducto arterioso (4%),
Otras (3%).

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