1.

REACCIONES QUE PERMITEN UN EXQUISITO CONTROL DE

REGULACIN.
A. LAS FOSFORILACIONES MLTIPLES.
Las enzimas que fosforilan protenas se denominan quinasas, y aquellas que
remueven el grupo fosfato son fosfatasas.
Ser, Thr, y Tyr son los aminocidos sujetos a fosforilacin, el grupo ms grande
de quinasas son las que fosforilan tanto a Ser como a Thr.
La relacin de fosforilacin de los diferentes aminocidos es aproximadamente
1000/100/1 para Ser/Thr/Tyr.
Se sabe que la fosforilacin de una serina en la protena sustrato del receptor de
insulina 1 (ISR1) en lugar de la fosforilacin de una tirosina, conduce a la
inhibicin de la sealizacin intracelular desencadenada por la insulina,
promoviendo una resistencia a la insulina y posteriormente, diabetes tipo II e
hiperinsulinemia. Esto est provocado por varios cambios fisiolgicos, como
liberacin de cidos grasos libres o estrs oxidativo, que activan a serina-treonina
quinasas. La serina tambin sufre O-glicosilacin, por unin de O-Nacetilgalactosamina u O-N-acetilglucosamina, en muchas protenas. La unin de
O-N-acetilglucosamina a los residuos de serina compite con la fosforilacin de
stos
Aunque el nivel de fosforilacin de tirosinas es menor, el rol de este tipo de
fosforilacin es muy importante, por ejemplo la actividad de muchos
receptores de factores de crecimiento es controlada por fosforilacin de sus
residuos de Tyr
Los residuos de Ser, Thr o Tyr fosforilados en las protenas reguladoras se
presentan dentro de motivos estructurales comunes en las denominadas
secuencias de consenso, que son reconocidas por protenas quinasa
especficas.
Algunas quinasas son basidfilas, prefiriendo fosforilar un resido que tenga
vecinos bsicos; otras presentan diferentes preferencias de sustrato, tales
como por un residuo cercano a una prolina.
Sin embargo, la secuencia primaria no es el nico factor importante en la
determinacin de si un residuo ser fosforilado.
El plegamiento proteico acerca residuos distantes en la secuencia primaria y la
estructura tridimensional resultante puede determinar si una protena quinasa
tiene acceso a un determinado residuo y puede reconocerlo como sustrato.
Otro factor que influye en la especificidad de sustrato de ciertas protenas
quinasa es la proximidad a la que se encuentran otros residuos fosforilados.

La regulacin por fosforilacin es a menudo muy complicada. Algunas

protenas tienen secuencias consenso reconocidas por varias protenas
quinasa, cada una de las cuales puede fosforilar la protena y variar su
actividad enzimtica.
En algunos casos la fosforilacin es jerrquica: un determinado residuo solo se
puede fosforilar si su residuo vecino ya est fosforilado.
Por ejemplo, glucgeno sintasa, el enzima que cataliza la condensacin de
monmeros de glicosa para formar glucgeno, es inactivada por fosforilacin
de residuos de ser especficos y su actividad est tambin modulada por al
menos otras cuatro protenas quinasa que fosforilan otros tantos sitios de
fosforilacin de la protena. La protena noes, por ejemplo, un sustrato de la
glucogeno sintasa quinasa 3 hasta que un sitio ha sido fosforilado por la
casena quinasa II.
Algunas fosforilaciones ms que otras las glucgeno sintasa y algunas
combinaciones de fosforilaciones son acumulativas. Estas fosforilaciones
reguladoras

mltiples

proporcionan

el

potencial

para

la

regulacin

extremamente sutil de la actividad enzimtica.

Para servir como un mecanismo regulador efectivo, la fosforilacin ha de ser
reversible. En general, los grupos fosforilo se aaden y eliminan mediante
enzimas diferentes y por consiguiente los procesos se pueden regular
independientemente.
Las clulas contienen una familia de fosfoprotenas fosfatasa que hidrolizan
esteres

especficos liberando Pi. Las fosfoprotenas

fosfatasa conocidas actan solo sobre un conjunto de fosfoprotenas, pero

presentan una especificidad de sustrato menor que las protenas quinasa.