Enzima alosterica glutamato deshidrogenasa

La enzima glutamato deshidrogenasa cataliza reversiblemente la desaminacin

oxidativa del glutamato -cetoglutarato. Est implicada en la regulacin de los
aminocidos. En el ser humano se sabe que existen dos iso-enzimas de la
glutamato deshidrogenasa, la GLUD1 y GLUD2, ambas son hexmeros y se
localizan en la matriz mitocondrial
Glutamato deshidrogenasa 2
La GLUD2 es la segunda glutamato deshidrogenasa humana que se expresa
principalmente en la retina, testculos y en un menor nivel en el cerebro. Es
importante para reciclar el principal neurotransmisor excitatorio, el glutamato,
durante la neurotransmisin. El gen de la GLUD2 se encuentra en el cromosoma X
y al contrario que la GLUD1 es un gen sin intrones.
La glutamato deshidrogenasa 1 (GLUD 1)
Est localizada en el cromosoma 10q23,3 y posee 13 exones. Esta enzima se
encuentra en altos niveles en el hgado, cerebro, pncreas y riones y tiene un rol
fundamenta en el metabolismo del nitrgeno, glutamato y de la homeostasis
energtica. En las clulas pancreticas participa en los mecanismos de secrecin
de insulina. En los tejidos nerviosos participa en el catabolismo de glutamato y en
la detoxificacin del amoniaco, est relacionada con el aprendizaje ya que
incrementa la produccin del neurotransmisor glutamato.
La glutamato deshidrogenasa, adems de los sitios de unin para sustratos y
productos, tiene sitios alostricos. La unin de leucina, ADP y succinil CoA a los
sitios alostricos incrementa la actividad de la enzima y la polimerizacin de la
cadena polipeptdica; mientras que la unin a estos sitios de GTP, palmitoil CoA y
algunas drogas antiesquizofrnicas como el haloperidol disminuye la actividad
enzimtica y causa la disociacin de las cadenas polipeptdicas. En las
mitocondrias, la glutamato deshidrogenasa puede formar un complejo
trienzimtico al asociarse con las enzimas aspartato aminotransferasa y malato
deshidrogenasa para la produccin de oxaloacetato.

En las mitocondrias de las clulas , la desaminacin oxidativa del glutamato por

la glutamato deshidrogenasa puede estimular la liberacin de insulina a travs de
un complejo mecanismo que incluye efectos indirectos sobre otras enzimas. La
desaminacin oxidativa del glutamato aumenta la concentracin mitocondrial de
-cetoglutarato, y tambin las relaciones NADH/NAD y NADPH/NADP

La GLUD1 cataliza la deaminacin oxidativa del glutamato a 2-oxoglutarato

e ion amonio (NH4) usando NAD+ o NADP+ como cofactor. La reaccin se
desarrolla con la transferencia de un ion hidruro desde el carbono del glutamato
al NAD (P)+, formndose 2-iminoglutarato, que es hidrolizado a 2-oxoglutarato y
NH4. El equilibrio de reaccin en condiciones standard favorece la formacin de
glutamato frente al NH4. Por esta razn, se piensa que la enzima tiene un papel
importante en la detoxificacin del amoniaco; esta posicin de equilibrio ayuda a
mantener la concentracin de NH4 baja.
Cuando la GLUD1 est altamente saturada por los ligando de los sitios activos, se
forma un complejo inhibitorio en el sitio activo: NAD (P) H-Glu en la reaccin de
deaminacin oxidativa a pH alto, y NAD (P)+-2-oxoglutarato en la reaccin de
aminacin reductiva a pH bajo. La GLUD1 asume su configuracin basal en la
ausencia de efectores alostricos. Los reguladores alostricos de la GLUD1 (ADP,
GTP, Leu, NAD+ y NADH) ejercen sus efectos cambiando la energa requerida
para la transformacin de la ranura cataltica en abierta o cerrada, en otras
palabras desestabilizando o estabilizando respectivamente los complejos
inhibitorios. Los activadores no son necesarios para la funcin cataltica de la
GLUD1, ya que es activa en la ausencia de estos compuestos (estado basal). Se
ha sugerido que la GLUD1 asume en su estado basal una configuracin (ranura
cataltica abierta) que permite la actividad cataltica con independencia de si sus
sitios alostricos son funcionales. La regulacin de la GLUD1 es de particular
importancia biolgica, ejemplificado por las observaciones de que las mutaciones
regulatorias de la GLUD1 estn asociadas con manifestaciones clnicas en los
nios.
La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto los cofactores del nucletido de
nicotinamida; NAD+ en la direccin de la liberacin del nitrgeno y NADP + para la
incorporacin del nitrgeno. En la reaccin haca adelante como se muestra la

glutamato deshidrogenasa es importante en la conversin de amonaco libre y KG a glutamato, formando uno de los 20 aminocidos requeridos para la sntesis
de protenas. Sin embargo, se debe reconocer que la reaccin reversa es un
proceso crucial anapletrico que enlaza el metabolismo del aminocido con la
actividad del Ciclo del TCA. En la reaccin reversa, la glutamato deshidrogenasa
proporciona una fuente de carbono oxidable usada para la produccin de energa
as como un reducido portador de electrones, NADH. Segn lo esperado para un
punto de ramificacin de la enzima con un importante acoplamiento al
metabolismo energtico, la glutamato deshidrogenasa es regulada por la carga de
energa celular. El ATP y el GTP son efectores alostricos positivos de la
formacin de glutamato, mientras que el ADP y el GDP son efectores alostricos
positivos de la reaccin reversa. As, cuando el nivel de ATP es alto, la conversin
de glutamato a -KG y a otros intermediarios del ciclo del TCA es limitada; cuando
la carga de energa celular es baja, el glutamato es convertido a amoniaco y a
intermediarios oxidables del ciclo del TCA. El glutamato es tambin un principal
donante amino para otros aminocidos en reacciones de transaminacin
subsecuentes. Los mltiples papeles del glutamato en el balance del nitrgeno lo
convierten en una puerta entre el amonaco libre y los grupos aminos de la
mayora de los aminocidos.

La deficiencia en GLUD1 es causa del Sndrome de hiperinsulinismohiperamonemia (HHS), caracterizado por una elevada velocidad de oxidacin de
glutamato a alfa-cetoglutarato que estimula la secrecin de insulina en las clulas
beta pancreticas, mientras que no existen una detoxificacin adecuada del
amonio en el hgado.

Fahien LA y MacDonald MJ (2011). The complex

mechanism of glutamate dehydrogenase in secretion insulin.
Diabetes 60: 2450-2454.