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KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
CAPITULO 1
INSUFICIENCIA CARDIACA
- ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS - ...................................................................................................... 1
Prevalencia e Incidencia .......................................................................................................................... 1
Etiologa:................................................................................................................................................... 5
Causas desencadenantes: ................................................................................................. 7
Pronstico............................................................................................................................................... 10
Bibliografa .....................................................................................................................
11
- ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS -
La insuficiencia cardiaca (IC) es una enfermedad con formas agudas y crnicas que puede
evolucionar lentamente desde una disfuncin ventricular izquierda asintomtica a un estado de marca
discapacidad.
Las
Hombres
Mujeres
funcionales
que
va
Edad
limitaciones
Inicio (1948)
29-39
4050-62 Totales
49
835
779
722
2336
1042
962
869
2873
sobre
la
capacidad
productiva
de
los
70-79
80-89
90-99
+ 100
Total
Hombres
75
243
34
353
Mujeres
124
500
114
742
Edad
Prevalencia e Incidencia
en proporciones epidmicas
poblacional y del crecimiento demogrfico; tambin influyen la precocidad de los diagnstico, las
medidas de prevencin y la mejorada eficacia de los tratamientos (tanto mdicos como quirrgicos).
Los conocimientos fundamentales sobre la epidemiologa de la IC se apoyan fuertemente en los
resultados del estudio Framingham, sobre una cohorte integrada por miembros de esa comunidad, y
seguida a travs de los aos, desde 1948. El estudio, que reclut 5.209 participantes, fue dirigido
inicialmente por el Nacional Heart Institute, pero luego pas a ser comandado por el National Heart
and Lung Blood Institute (NHLBI). (Tabla 1-I)
En el estudio de 4.537 residentes de la comunidad del Olmsted County de Minnesota por el
Rochester Epidemiologic Project
[2]
de 3,78 por 1.000 en el hombre y de 2,89 por 1.000 en la mujer. En el 2002 Heart and Stroke
Statistical Update de la American Heart Association[5] se seala que la prevalencia de la IC va
aumentando con la edad, yendo de menos de 1% para menores de 50 aos de edad, a 5% para los
entre 50 y 70 aos de edad, y del 10% para mayores de 70 aos.
La incidencia y la prevalencia aumentan con la edad. En el estudio Framingham la incidencia se
dobla por cada sucesiva dcada de vida, siendo el ascenso ms pronunciado en la mujer que en el
hombre[9]. La incidencia anual en el hombre aumenta de 2/1.000 a los 35-64 aos a 12/1.000 a los 6594 aos. La posibilidad de desarrollar IC es de aproximadamente el 20% en mayores de 40 aos.
El Framingham seala una prevalencia de 8/1.000 a los 50-59 a, que aumenta a 66/1.000 a los
80-89 a. La prevalencia en los afro-americanos es 25% mayor que en los caucsicos. Esta cifras
no incluyen a la DVIA: slo el 50% de los participantes con DVI es sintomtico.
En el Olmsted County de 123 p con F.ey =<50% el 24% (30) tuvo un diagnstico de IC; de 40
p con F.ey <40% el 53% (21) tuvo diagnstico
de IC
Fig. 1-1.
Incidencia IC, por edades, mujer y hombre
35
30
25
IC en USA,
20
mujer
15
hombre
10
5
0
cardiovasculares.
Este
aumento
probablemente
se
debe
al
crecimiento
[10]
aproximadamente 100.000 egresos hospitalarios y 25.000 muertes, por ao. Fig. 1-2.
La supervivencia promedio de los pacientes con IC es de 3,2 aos en el hombre y 5,4 aos en la
mujer, y las tasas de supervivencia a 5 y 10 aos son de 35% y 15% para el hombre y 53% y 29%
para la mujer. Estas estadsticas no toman en cuenta los fallecimientos en los primeros 90 das de
diagnosticada la enfermedad o sea que las cifras de supervivencia son an menores. En un estudio de
2.445 pacientes de ambos sexos con IC, se encontr una edad media en los hombres de 77,3 aos y
de 79,8 aos en las mujeres (p=0.0001)[19]. Las mujeres, aparte de mayor edad, tuvieron un ndice de
masa corporal por debajo de 20, e historia de HTA. Los hombres tuvieron mas frecuentemente historia
de infarto de miocardio, de revascularizacin coronaria, y de EPOC.
En los pacientes de Clase IV (NYHA) del estudio CONSENSUS
[20]
del 52% mientras que con tratamiento con inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina
(IECA) mostr una reduccin del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31%
[21]
respectivamente. En el V-HeFT II
[22]
y el en SOLVD
9% y 12% respectivamente (entre el 50 y el 60% de los casos la muerte es sbita). Los casos de IC
avanzada constituyen el 5-10% del total de los pacientes con la enfermedad, tienen mayor mortalidad
a corto plazo, y significan grandes gastos econmicos
[23]
Ejemplos
Pacientes
que
son
frecuentemente
hospitalizados por IC o que no pueden ser
dados de alta de su internacin con
seguridad; pacientes internados a la espera
de trasplante; pacientes en su domicilio
recibiendo aporte continuo intravenoso para
alivio sintomtico o que estn apoyados por
un implemento mecnico de asistencia
circulatoria; pacientes internados en un
centro de internacin especializado de IC
..De acuerdo a esta conceptuacin, los que integran el Estadio B representan a la Disfuncin
Ventricular Izquierda Asintomtica. Los del C se corresponden con las clases funcionales (NYHA) I-III,
y algunos que fueron IV y luego mejoraron pasando a clase III. Los del estadio D son evidentemente
casos de IC avanzada o sea definitivamente clase IV
Etiologa:
Con respecto a causas etiolgicas se observa actualmente el aumento porcentual de la incidencia
de la cardiopata isqumica, y la disminucin del predominio que en aos anteriores tenan la
hipertensin arterial y las valvulopatas .
Las causas mas comunes de IC en USA son
[25]
con la HTA . En el estudio Framingham la combinacin de EC con HTA representa el 40% de las
causas de IC y aproximadamente el 30-37% de los casos de IC tiene como causa o concausa la HTA;
se encontraron diferencias entre hombre y mujer
11%
19%
EC
30%
EC+HTA
HTA
otras
40%
[8]
[8]
prevalencia de IC por HTA en la mujer mientras que en el hombre predomin como causa la
enfermedad isqumica. No hubieron diferencias por sexo o en la presencia de diabetes, ACV e
insuficiencia renal. . Las mujeres mostraron un 20% de menor riesgo de muerte que los hombres.
En el mundo desarrollado las causas etiolgicas
16%
7%
que
EC
EC+HTA
40%
HTA
otras
37%
en
el
mundo
subdesarrollado
la
fiebre
que
la
enfermedad
se
presenta
de 31 estudios indica que la HTA es la causa primaria de IC en slo el 4% de los pacientes[27] mientras
que en pacientes hospitalizados es factor primario en el 15-17%
[28]
. Probablemente el tratamiento
efectivo de la HTA con disminucin de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) da cuenta de su menor
frecuencia como factor causal[29]. La incidencia de enfermedad isqumica est aumentando en el
mundo y por el hecho de que la edad promedio de supervivencia tambien aumenta, es de cajn que la
prevalencia de IC de origen isqumico habr de crecer marcadamente en las prximas dcadas[26]. De
all que la prevencin primaria y secundaria de la enfermedad miocrdica por isquemia - apuntando a
la IC - vienen a ser objetivos trascendentes del mantenimiento y control de la salud pblica.
[30]
Framingham
compara
McCall
[8]
al
estudio
; en ste casi el
valvulopatas
pericardiopatas
b.2.1.2 idioptica
b.2.2 hipertrfica
b.2.3 restrictiva
c) Hipertensin arterial
d) Drogas
el
Framingham
progresivo
de
acompaando
se
la
al
detect
incidencia
envejecimiento.
aumento
de
En
IC
el
hombre la incidencia fue de 3 casos/1.000 a los 50-59 aos, de 13/1.000 a los 70-79 aos y de
27/1.000 a los 80-89 aos. En el SOLVD el 80% de los pacientes eran de Clase I-II.
Es importante recordar que la IC
resultantes de la interaccin entre los factores etiolgicos primarios y los secundarios representados
por complejos mecanismos hemodinmicos y neurohumorales
[26]
en juego como adaptacin, van a convertirse con el tiempo en factores perjudiciales y potencialmente
nocivos.
En la Tabla 1-III puede verse como Poole-Wilson[33] agrupa las causas de IC. Nosotros
hemos
Causas desencadenantes:
Deben ser tenidas en cuenta las causas desencadenantes, asi como las condiciones o
circunstancias en que se encuentren los pacientes; en este ltimo aspecto cobran importancia las
enfermedades concomitantes. McCall ha elaborado una lista de factores desencadenantes (Tabla 1-V)
Aparte McCall[30] destaca la importancia de ciertas condiciones que ocasionan aumento de la
demanda. De las mismas se destacan la anemia y las infecciones, procesos que incrementan las
demandas metablicas perifricas.
prevalencia de anemia definida como Hb <12 gm/dl - fue del 55,6%, observndose que aumenta
paralelamente con la severidad de la IC. 26 pacientes anmicos) con mxima incapacidad funcional
pese a tratamiento optimizado fueron sometidos a correccin de su anemia con eritropoietina
combinada con hierro intravenoso. Se observ aumento de la Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey.), mejora
de la Clase funcional (NYHA), disminucin de das de hospitalizacin y de dosis de diurticos y de la
tasa de progresin de la insuficiencia renal concomitante.
Cardiopata isqumica
Remodelacin -- insuficiencia mitral
Corazn atontado
Corazn hibernado
C. Arritmias
Bradiarritmias
Taquiarritmias
% pac.
la fibrilacin y el
Dietticos
21,8
Drogas
6,9
HTA no controlada
43,6
fuerte
Infecciones
11,9
Infarto de miocardio
5,9
Fibrilacin/aleteo auricular
27,7
Factores ambientales
18,8
Estrs emocional
6,9
congestin
Tratamiento inadecuado
16,8
Endocrinopatas
Embolia de pulmon
carga
hemodinmica
circulatoria
metablica,
pulmonar
que
por
puede
la
ser
en pacientes que han estado obligados a guardar cama, es la embolia de pulmn, que cuando es
importante implica serio riesgo de muerte, al aadir una claudicacin cardaca aguda derecha (e
izquierda) a la cardiopata preexistente.
El infarto de miocardio aade prdida de miocitos y fibrosis reparativa, alteraciones funcionales
como el atontamiento, arritmias auriculares y ventriculares, etc.,
tambin vlido la inversa. En pacientes con IC internados participando en ensayos clnicos o registros
la prevalencia de DM va del 26 al 47%. La energtica miocrdica descansa en estos casos en el
metabolismo de los cidos grasos, y el aumento de ste va a provocar incremento del consumo de
oxgeno miocrdico, favoreciendo la presentacin de isquemia, disminucin de funcin contrctil y
eventualmente arritmias. Las drogas usadas para el tratamiento de la diabetes pueden tener efectos
adversos en el caso de IC. La administracin de insulina provoca mayor activacin del SNS,
incrementa la resistencia vascular y la hipertrofia cardiaca y vascular, asi como la disfuncin
endotelial. Las sulfonilureas interfieren con el acondicionamiento miocrdico por isquemia previa
dejando al mismo mas susceptible a la injuria; adems pueden inducir incrementos de niveles de
insulina. y aumento de presentacin de eventos cardiovasculares. Las biguanidas como el metformn
son drogas consideradas poco seguras en la IC por la eventual presentacin de acidosis lctica,
hecho que se hace ms evidente cuando existe insuficiencia renal. Las tiazolidinedionas como la
rosiglitazona tiene efctos beneficiosos sobre los lpdos, la presin arterial y la funcin endotelial, pero
provocan retencin de lquidos y aumento de peso[38].
Los pacientes diabticos muestran menos efectos favorables en el tratamiento de la IC con los
bloqueantes beta-adrenrgicos, que los pacientes sin diabetes, tal como surge del estudio de 6
ensayos controlados (ANZ, BEST, US Carvedilol, CIBIS-II, COPERNICUS y MERIT-HF)[39].
Enfermedades concomitantes:
Pia y Wald[40] definen como Enfermedades concomitantes a las condiciones patolgicas o
impedimentos crnicos que coexisten en una persona con otra enfermedad (ver Tabla 1-VI)). Las
enfermedades concomitantes pueden a su vez interrelacionarse con la enfermedad de base y su
presencia puede influenciar y aumentar la mortalidad.
Las enfermedades concomitantes son ms frecuentes cuanto ms entrado en aos sea el
paciente. Es asi que en hombre y mujer
endotelial, mayor estrs oxidativo, resistencia a la insulina, hiperhomocistinemia, activacin del SNS y
del SRA. As estiman que el
creatinina
puede
ser
clearance de
considerado
como
un
1. Miocrdicas
a. Angina
b. Arritmias
c. Valvulopatas
d. Infarto de miocardio
2. Vasculares
a. HTA
b. Vasculopatas perifricas
c. Enfermedad CV
3. Enfermedad pulmonar (EPOC)
Hipertensin pulmonar crnica por
tromboembolismo
4. Endocrinopatas
a. Diabetes Mellitus (DM)
b. DM con dao rgano blanco
c. Otras
5. Insuficiencia renal crnica
6. Trastornos neurolgicos
7. Hepatopatas
8. Gastroenteropatas
a. Hemorragia GI, lcera pptica
b. Enteritis
9. Cncer
10. Miscelnea
a. Reumatolgicas
b. Coagulopatas
de
riesgo
de
mortalidad
en
predisponentes,
como
la
HTA,
Pronstico
Es tratado en extenso en el Captulo Clnica de la Insuficiencia Cardiaca. El pronstico de la IC es
[6]
3,2 aos en la mujer desde el diagnstico. Analizando a aquellos pacientes que haba sobrevivido mas
all de 90 das desde el inicio del sndrome la mortalidad en un ao fue de 21% en el hombre y de
12% en la mujer. A 5 aos la mortalidad en el hombre fue de 65% y en la mujer de 47% .
En el ensayo V-HeFT I
[46]
IC en su mayora de clase II-III, la mortalidad en el grupo placebo (que reciba digital y diurticos) a 1,
2, 3 y 4 aos fue de 19,5%, 34,3%, 46,9% y 53,6% respectivamente. En el estudio SOLVD (Studies of
Left Ventricular Dysfunction)[12,22,31] la mortalidad a 1, 2 y 4 aos fue de 15,6%, 26,8% y 39,7%
respectivamente en pacientes clase II-III que reciban digital y diurticos y no enalapril.
10
[20]
[25,26,47]
[47]
la mortalidad a
3,5 aos fue del 14,8% en menores de 55 aos, y de 36,1% en mayores de 64 aos.
La muerte se produce por IC progresiva con deterioro creciente de la funcin cardaca, o
sbitamente, probablemente por arritmias ventriculares malignas, en proporciones similares.
Las cifras mencionadas son lo suficientemente demostrativas como para ver la importancia de esta
afeccin. Los estudios estadsticos coinciden en afirmar que a 5 aos de la iniciacin del cuadro slo
[48]
por agravamiento son muy frecuentes, significando altos costos de atencin mdica
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11
12
CAPITULO 2
INTRODUCCIN:
ASPECTOS
GENERALES
DE
LA
Nota del autor: En los siguientes captulos de este Libro se desarrollarn secuencialmente los roles que
le cabe a cada uno de los distintos sistemas que intervienen en la fisiopatologa de la insuficiencia cardiaca
(IC). En ste captulo se har, como Introduccin, un bosquejo de las modificaciones fisiopatolgicas que
ocurren en general. Este captulo en su redaccin es una actualizacin hasta fin del ao 2004 sobre
fisiopatologa de la IC pero como un vistazo general y parcial. Han habido importantes cambios que se irn
viendo en los sucesivos captulos actualizados a Setiembre de 2006, pero que no han sido incorporadas en
ste, que debe ser considerado como un simple resumen.
activacin del Sistema Nervioso Simptico (SNS), del Sistema Renina Angiotensina (SRA), y a la
[3]
presencia de aldosterona, vasopresina (VP) y del Pptido Natriurtico Atrial (PNA) . No est clara
cual es la secuencia de procesos fisiopatolgicos que se van sucediendo.
Hay opiniones dispares sobre cuales son las alteraciones o mecanismos principales: por
ejemplo no se sabe si el manejo celular del calcio (y protenas involucradas) y la apoptosis son aspectos
primarios o secundarios del proceso. De esta forma se expone a continuacin un esquema que no
14
quien
15
retorno venoso
Se produce
16
remodelado patolgico, punto de partida de alteraciones de la funcin sistlica y/o diastlica. (Ver
Captulos 6,7 y 8).
VI.- Funcin endotelial y estrs oxidativo: Es de gran trascendencia la funcin reguladora y
moderadora del. Numerosas sustancias vasodilatadoras y vasopresoras endoteliales participan
en la fisiopatologa de la IC, tales como el xido ntrico, la prostaciclina, la bradicinina,etc., dentro
de las vasodilatadoras y el endoteln, tromboxano, serotonina, etc., entre las vasoconstrictoras. La
clulas endoteliales producen citoquinas, que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y
eventualmente de suma importancia[7]. Las citoquinas proinflamatorias (Tumor Necrosis Factor,
Interleucinas 1 y 6) afectan la reactividad tisural e interfieren con la contractilidad miocrdica. La
presencia o exacerbacin de estrs oxidativo genera modificaciones importantes en el
comportamiento funcional. Se ha formulado una hiptesis del estrs oxidativo como importante
participante en la fisiopatologa de la IC que seala que la IC se caracteriza por estrs oxidativo
generalizado y tambin especficamente cardiaco. (Ver Captulo 6).
VII.- El corazn aumenta su inotropismo por estimulacin simptica y por el mayor estiramiento
mioctico por incremento del llenado ventricular. Si ha habido sobrecarga hemodinmica aguda
primero se dilata para enfrentar la distorsin hemodinmica, pero luego se hipertrofia (la hipertrofia
busca alcanzar mayor fuerza contrctil). Los mecanismos ntimos de la contractilidad miocrdica,
vinculados a la estimulacin de receptores y activacin de mensajeros, mas los vinculados con la
adecuada relajacin, intervienen en la regulacin.
VIII.- La entrada de
Ca
++
17
Un resumen conceptual del proceso cardaco y los mecanismos puestos en juego para una
pretendida compensacin se presenta en la Fig. 2-4
La Hiptesis neurohormonal
Como veremos la evolucin y el pronstico de la IC crnica estn notoriamente influenciados
por la presencia de anormalidades neurohormonales, tal como lo ha expresado Packer al enunciar
[10]
su hiptesis fisiopatolgica
injuria inicial al corazn ejercen un efecto perjudicial sobre la circulacin. El efecto se presenta
porque la activacin neurohormonal incrementa las anormalidades hemodinmicas de la IC o
porque tal activacin ejerce un efecto txico directo sobre el miocardio". Packer analiza tambin la
teora hemodinmica que dice que la IC progresa porque el estrs hemodinmico gatillado en el
inicio por la injuria al corazn ejerce un efecto perjudicial sobre la circulacin; de esa forma
cualquier prdida de miocardio viable se acompaa de aumento de la Presin de Fin de Distole y
del Volumen de Fin de Distole como forma de mantener el volumen sistlico cuando la Fraccin
de Eyeccin est reducida. El aumento de las cargas cardacas (pre- y post-) es un estrs
importante para estos pacientes en IC. Es decir que el mecanismo compensador implica mayores
cargas que en definitiva van a afectar adversamente la funcin cardaca. Pero el aumento de las
cargas no explica la progresin de la enfermedad. Las sobrecargas de volumen o de presin
van causando alteraciones en la geometra del ventrculo - pretendidamente compensadoras - que
son integrantes del llamado remodelado ventricular, siendo uno de sus componentes estructurales
la fibrosis y su consecuencia la progresiva disminucin de la funcin ventricular
[11]
del retorno venoso. En IC se observara como signo caracterstico el trastorno del manejo del Na ,
con aumento de la reabsorcin del in en respuesta a la expansin de volumen a consecuencia
del aumento de ingesta de sal
[12]
restituye el balance de Na y previene su retencin. La activacin del SNS y del SRA contribuyen a
la progresin de la IC, y cuando es en exceso se asocia con pronstico desfavorable.
La activacin o inactivacion local de los sistemas neurohumorales juega roles importantes en el
desarrollo de IC sistlica con agrandamiento ventricular izquierdo y disfuncin sistlica. Hay
18
[16]
, tales como la
[17]
.Fig. 2-5
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19
20
CAPITULO 3
sido
dicho
en
el
Cap.
la
secuencia
de
modificaciones
pone
de
manifiesto
por
mayor
(N-A);
es
sinnimo
Nor-
(SNP)
integran
el
Sistema
Nervioso
21
adrenrgica en la IC
la clula .
activadora
para
el
por
miocardio,
la
que
actividad
es
contrabalanceada
apoptosis).
vagal
receptores (Y1 a Y5) , de los cuales varios se encuentran en el corazn y vasos sanguneos[6].
Tiene efectos inotrpicos y cronotrpicos negativos, mediado por la activacin de la protena Gai, y
vasoconstrictor al potenciar a los agonistas 1-adrenrgicos y a la Ang II. Estimula la hipertrofia
mioctica y la angiognesis, y estimula el apetito.
En miocitos de rata el NPY aumenta la velocidad de la despolarizacin en el potencial de
accin y reduce la duracin en el potencial de accin de I(Ca-L), I(Na/Ca) e I(to), contribuyendo a la
reduccin de la contraccin[7]. Estos efectos son opuestos a los de la N-A sobre los canales
inicos de los miocitos.
La hiperactividad simptica puede con el tiempo alterar la funcin cardiaca por diversos
mecanismos, dentro de los que se incluyen sobrecarga de calcio, hipoxia, aumento de
permeabilidad del sarcolema y muerte mioctica. La mayora de los investigadores estiman que
esos efectos son mediados por los receptores beta-adrenrgicos. La estimulacin crnica de los
receptores alfa-adrenrgicos provoca cambios en el fenotipo mioctico[8]. Los cambios de genes
fetales se asocian con cambios recprocos en la expresin de genes adultos involucrados en la
homeostasis del calcio, como por ejemplo el de SERCA2a. .
22
cardiaca
es
la
respuesta
[1-4]
se
de
se
la
23
anormalidad
ms
precoz
de
los
de
[15]
la
sobre
la
que
hay
un
aumento
de
la
concentracin plasmtica de N-A en pacientes con IC, aportando evidencia de la activacin del
SNS. Y el tercero cuando se lleg a la conclusin que el pronstico se correlaciona directamente
con la concentracin plasmtica de
concentraciones.
El flujo simptico no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u rganos
con activacin simptica aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida.
El aumento de los niveles plasmticos de N-A puede deberse a reduccin de su depuracin
plasmtica, al aumento de su produccin por facilitamiento presinptico, o a la regulacin regional
no uniforme, con aumento en la descarga simptica neural central a algunos rganos y tejidos
pero no a otros. El aumento de N-A plasmtica marca el incremento de la actividad simptica y del
infllujo simptico a los msculos esquelticos; esto en relacin con la gravedad de la IC
[16-21]
Puede decirse entonces que las respuestas simpticas no son iguales en todas las regiones,
pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores simpticos mientras otras no.
ACTUALIZACIN 28/12/06
24
hacen
hincapi
en
la
probable
mayores
de
que
los
activacin
Es
grados
simptica
80
60
PNE 600
600900 pg/ml
40
20
0 0
12
[20]
18
24
Overall
p<0.0001
30
42
60
36
48
54
Months
VasodilatorVasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993)
. La distensin de ciertos
cardiorreceptores cardacos puede provocar aumento del tono simptico cardaco. La distensin
de la aurcula izquierda o de las venas pulmonares provoca aumento de la FC a travs de un
reflejo vagal-aferente simptico-eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de
hipertensin pulmonar hay aumento de la actividad simptica a nivel muscular
[21]
Los mecanismos dependientes del Sistema Nervioso Central (SNC) que intervienen en la
actividad del SNS (aSNS) son
[21,22]
simpaticoexcitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibicin del SNS muscular). 2) Los aumentos
de insulina plasmtica que aumentan la actividad simptica, residiendo esta accin en el SNC. 3)
La presencia de opioides endgenos que inhiben los barorreflejos. 4) el xido ntrico (ON) que
acta en el SNC inhibiendo la aSNS.
El mecanismo por el cual existe activacin del SNS en la IC no est completamente
esclarecido; probablemente interviene una regulacin cardiovascular refleja anormal, y tambin
pueden ser importantes mecanismos vinculados a la produccin de Angiotensina II y ON[22]. La
Ang II es estimulador del simptico en el SNC en modelos animales de IC, mientras que el ON es
inhibidor. Este efecto estimulante de la Ang II no pudo ser demostrado en humanos por
Goldsmith[23], aunque Clemson[24] demostr facilitacin de la liberacin de N-A (en el antebrazo
humano) por la Ang II.
En circunstancias de estrs sicolgico agudo recurrente y/o crnico pareciera ocasionarse una
reaccin inflamatoria, mediada por N-A , adrenalina, cortisol, el SRA, citoquinas proinflamatorias y
cidos grasos libres (provenientes de liplisis de grasa neutra. La N-A y A comienzan el proceso
activando al NF-B en los macrfagos, grasa visceral y clulas endoteliales, desencadenndo una
cascada que involucra la Reaccin de Fase Aguda del sistema inmunolgico y que va a terminar
en el sndrome metablico con resistencia a la insulina[25]. La grasa recibe un rico aporte
sanguneo y nervioso y contiene molculas proinflamatorias tales como TNF alfa, interleucina-6,
leptina, resistina, adipocitoquinas y protenas de fase aguda.
25
[18,19]
; en
el ejercicio fsico, se
[27]
niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmtica tienen pobre pronstico y expectativa de vida disminuida,
mientras que los que tienen <= 400 pg/ml tienen un pronstico mucho mas favorable. En la Figura
3-2 se ven resultados obtenidos en el estudio V-HeFT II.
Los estudios con radioisotopos han demostrado que el aporte simptico al corazn est
fuertemente activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto
grado de estimulacin simptica es indicador de mayor riesgo de muerte[28].
En el SOLVD
[9]
Barorreceptores (BR)
En el control del SNS sobre el corazn intervienen en forma fundamental los BR. Hay
experimentos que demuestran marcado impedimento de los BR en la IC, que incluyen
disminucin del control reflejo de la FC y disminucin de la actividad de los aferentes arteriales
36]
[2,29-
26
Burger y Aaronson
sealan que la reduccin de
la variabilidad de la FC puede estar asociada a
altos niveles sricos de N-A en pacientes con IC
avanzada. En sus pacientes las mediciones de
modulacion
vagal
no
se
asociaron
significativamente con niveles de neurohormonas.
En pacientes con IAM, SDANN (Desviacin
estndar de todos los intervalos RR medidos cada
5 minutos) y SDNN (Desviacin estndar de los
intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes
presagiadores de mortalidad por IC y dan
informacin pronstica independiente. SDNN y
SDANN se correlacionan con el estado clnico y
hemodinmico del paciente.
es
el
sitio
primario
de
Incompetencia cronotrpica
Hay
incapacidad
adecuadamente
la
de
FC
incrementar
(Incompetencia
[29]
[29]
Disminucin de la VFC
La VFC y la variabilidad de la presin arterial, y la actividad simptica se observan
predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia ( 0,25 Hz)[31]. La
variabilidad de la actividad nerviosa simptica est ausente en pacientes con IC severa. Las
perturbaciones de las oscilaciones rtmicas del sistema autnomo sugieren un trastorno del control
nervioso central.
Los ndices de VFC estn significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y
taquicardia sinusal reactiva apropiada. Estos ndices no estaran relacionados especficamente
con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatolgicas
caracterizadas por activacin neurohumoral[39].
27
[42]
perifrica y la alteracin del control autonmico, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una
disminucin de la sensibilidad de los barorreflejos arteriales (sBR)[42].
La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La funcin cardaca no se relaciona con la VFC
o con la sBR[43].
Osterziel y col.
[44]
se mantuvieron vivos
comparados con 15 pacientes que fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron actividad de renina
plasmtica, y Ang II significativamente menores y menor nivel de N-A que los que no
sobrevivieron. La sBR fue menor en los no sobrevivientes. La conclusin fue que el tono vagal
bajo se correlaciona con mal pronstico en la IC. La disminucin de la VFC, atribuida a mala
modulacin parasimptica predice mejor la mayor mortalidad que la Fr.Ey. en los meses
subsiguientes a un IAM
[45]
col.
la
presencia
de
un
control
sensibilidad del mismo asi como con influjos sobre el SNC provenientes de receptores cardacos
que son quimiosensibles.
[47]
: 1)
28
[48]
Quimiorreceptores (QR)
Los quimiorreflejos perfricos y centrales son los mecanismos dominantes autonmicos que
regulan la ventilacin en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de
intervencin de los mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS - dadas
por mecanismos excitadores cardiacos perifricos, y por reflejos QR centrales[50,51] - pueden
contribuir al aumento de la descarga simptica en la IC.
Los QR perifricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La
activacin quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, presin arterial y ventilacin pulmonar ,
pero es modificada por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de seales al SNC
por incremento de la ventilacin o de la presin arterial inhiben las respuestas simpticas por
activacin quimiorrefleja.
La disminucin de la variabilidad de la FC y
el desgaste orgnico general estn ligados
al aumento de la quimiosensibilidad. El
aumento de la quimiosensibilidad puede ser
uno de los mecanismos responsables del
aumento de la respuesta ventilatoria al
ejercicio[53].
seal quimiorreceptora
[52]
29
Sin IC
Con IC
60
*p<0.05
especficos
,
-adrenrgicos,
muscarnicos
colinrgicos
**p
**p=NS
40
**
20
de
seal
sea
transmisin
de
la
sistemas efectores se regule por cambios de conformacin estructural del receptor inducidos por la
[1]
exposicin a ligandos .
El receptor es entonces una entidad molecular compleja dinmica que tiene la propiedad de
alterar su conformacin y est dotado de movilidad (hacia afuera o hacia adentro) en la membrana
celular pudiendo penetrar en el citosol; all puede perder su estructura, asi como tambin puede
ser reconstruido en el aparato de Golgi, para su retorno a la superficie externa. Los receptores
adrenrgicos pueden cambiar su conformacin, su nmero y la afinidad a la sustancia transmisora,
por un proceso de autorregulacin, evitando daos por excesos en la cantidad o en la frecuencia
del estmulo transmisor. Es asi que un receptor con alta afinidad va mostrando una rpida
disminucin de la misma ante agonistas, por fosforilacin (inhibicin) del receptor por una kinasa
especfica del receptor. Cuando se fosforila el receptor se produce su secuestro dentro de la
membrana y hacia el citoplasma (internalizacin) hacindose inalcanzable para el agonista.
30
Receptores beta-adrenrgicos
Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los -AR con sus tres subtipos 1, 2 y 3 (3 interviene en el metabolismo y en la diabetes); 2) la familia de los -AR (con sus tipos -1 y
2).
Los miocitos cardiacos expresan por lo menos 6 tipos de receptores adrenrgicos[54]:
1, 2, 3, 1A, 1B y 1D . Los miocitos no parecen expresar 2 en la mayora de las especies. Tanto
los 1 como los 2 se acoplan a la protena Gs que lleva a activacin de la adenilciclasa y
produccin de AMPc. Por el contrario, 2 puede acoplarse a Gs y Gi .. Se han encontrado
receptores 3 en corazones humanos y de roedores, pero su funcin no es conocida. La activacin
crnica de los 1 induce apoptosis mioctica, probablemente por activacin independiente de los
canales L de calcio con aumento del calcio intracelular llevando a la activacin de la calmoduln
kinasa; esta accin es bloqueada por la inhibicin de la proten kinasa A. La activacin de los
receptores 2 tiene efecto antiapopttico.
Hay distinta densidad de receptores 1 en el corazn, mostrando el ndulo sinusal 7 a 8 veces
mayor nmero de receptores que el msculo atrial o ventricular.
Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenrgicos 1, 2 y 3 (AR). El AR se
acopla a la adenilciclasa por medio de la protena G estimulante (Gs) y asi produce AMPc, quien
a su vez se liga a la protenkinasa A(PKA) la que fosforila: a) canales inicos y protenas que
intervienen en el metabolismo normal ; b) protenas contrctiles y c) enzimas metablicas. La
fosforilacin de los canales de Ca
++
gatilla la liberacin de Ca
++
++
en la clula el cual
(RS) por activacin de receptores ryanodnicos (fosforilados por la PKA). La mayor disponibilidad
de Ca
++
para las protenas contrctiles aumenta la fuerza contrctil del miocito y tambin se facilita
la relajacin por fosforilacin de la troponina I y del fosfolambn (ste deja de inhibir la bomba de
Ca
Ca
++
++
del RS). Es decir que la activacin del -AR en el corazn normal aumenta el balance del
por mayor liberacin y mayor tasa de recaptacin Fig.3-7
31
[55]
sobre receptores en IC se seala que la regulacin hacia abajo est gatillada por
dos kinasas, la beta-receptor kinasa (-ARK) y la proten-kinasa dependiente del AMPc (PKA).
Estas modificaciones se deben a la estimulacin excesiva de los 1 por la N-A y en menor grado
por la estimulacion de 2. La ARK es miembro de la familia de receptores de proten-kinasas
acoplados a las protenas G, juega un papel importante en el desacoplamiento de los receptores .
La activacin del -AR lleva a la fosforilacin (activacin) de la ARK quien a su vez fosforila
(inhibicin) al -AR. La inactivacin de ste por la ARK involucra a una protena inhibitoria
llamada -arrestina, quien bloquea la interaccin entre el -AR fosforilado y la protena G. El
ARNm (Acido Ribonucleico mensajero) de la ARK est aumentado en la IC, pero no la arrestina.
Es bien establecido que la funcin de los canales de Ca++ est regulada por la estimulacin
simptica[56]. La activacin de los AR lleva a la fosforilacin dependiente de las PkA de los
canales L de Ca++. Mientras que la estimulacin de los AR inhiben la respuesta de los canales
de Ca++[57].
El sistema de receptores beta-adrenrgicos est alterado en la IC. Hay disminucin de su
capacidad de respuesta por disminucin de la densidad de los receptores -1 ms disminucin de
la sensibilidad, creando as una regulacin hacia abajo de estos receptores, probablemente
vinculada al aumento de la actividad de las kinasas del receptor acopladas a la protena G.
La cuanta de la regulacin hacia abajo de los receptores se relacionan con la severidad del
proceso, habindose tradicionalmente interpretado este fenmeno como perjudicial para la
comprometida funcin del corazn insuficiente, por lo cual se propuso que la restitucin de la
respuesta del receptor -1 podra ser una estrategia para mejorar la funcin cardiaca. Sin embargo
actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulacin sostenida o
la mayor expresin de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuacin de la IC, mientras que
el bloqueo de los receptores - mejora la supervivencia en la IC. La disminucin de respuesta de
los receptores -1 es entonces un mecanismo protector. Cuando hay expresin en exceso de la
subunidad
32
ARK-1 es una GRK-2 que fosforila 1AR y 2AR cuando estn en la forma activada. Aunque la
ARK juega un papel importante en la desensibilizacin en el corto plazo, la exposicin durante
largo tiempo a un agonista se asocia con una disminucin del ARNm que codifica al AR[59].
Diversas hormonas y neurotrasmisores actan a travs de receptores acoplados a la protena
G (GPCR). Las vas de comunicacin GPCR son complejas y constan de por lo menos un
receptor, una protena G y un efector, y tambin se asocian con otras protenas. Estas ltimas
pueden desempear distintas funciones : 1) Mediar directamente en el sealamiento que parte
desde el receptor (como es el caso de las G); 2) Regular el sealamiento del receptor controlando
localizacin y trfico de seales; 3) Modular la conformacin alostrica alterando las propiedades
bioqumicas y otras funciones del receptor; 4) Ligar al receptor a varios efectores, formando un
andamiaje. Estos roles no se excluyen entre si.
Cada protena asociada al GPCR puede cumplir uno, dos o todos los roles. Las protenas tipo
estructural o andamiaje pueden ser definidas como protenas asociadas a dos o ms compaeros
para aumentar la eficiencia y/o especificidad de las vas de sealamiento celular. y han despertado
un marcado inters en los investigadores[60].
Los receptores acoplados a la protena G (GPCR) son una familia de protenas que tienen la
caracterstica de poseer siete dominios transmembrana , cuyos miembros interactan con una
amplia gama de mensajeros qumicos. La estimulacin de las GPCR maneja la iniciacin de
seales intracelulares mltiples, incluyendo las de los caminos controlados por las adenilciclasas o
fosfolipasas o canales inicos, asi como por cascadas de kinasas (ERK, ERK/MAPK, JNK, p38,
ERK5) y por la ruta Akt/PI3K[61].
Los GPCR son mediadores centrales de casi todos los aspectos de la biologa cardiovascular.
Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y beta-adrenrgicos, los muscarnicos, los de
angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y de vasopresina[62]. Los GPCR son
fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las protenas beta-arrestina (estas
facilitan la endocitosis de los GPCR).
33
[65]
El AR es una glucoprotena con una terminacin amino extracelular, siete dominios hidrofbicos
transmembrana y una terminacin intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminacin amino
estn involucrados en el acoplamiento con la protena G, hterotrimrica con sus tres subunidades
,, . La protena G acoplada con el -AR representa una unidad Gs quien confiere especificidad
de sustrato e interviene estimulando el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa,
pudiendo adems modular los canales de Ca
++
tipo-L y canales de Na .
La adenilciclasa es imprescindible para la trasmisin de la seal que viene del receptor y que
[66]
ha
[68]
. La alteracin del sistema de sealizacin de AR, fundamentalmente por regulacin hacia abajo,
y la disminucin de la actividad de la adenilciclasa son seguros marcadores de IC
[69]
34
Hay una relacin inversa entre el cociente entre Protena Gs/Gi y tasa de supervivencia
. La
[9]
SAVE
y CONSENSUS
[72]
[73]
[74]
en IC
han presentado
Receptores
[75]
adrenrgicos
en
el
miocardio normal y en el de la IC y
uno de sus conceptos es que desde
Protenas G
1. Aumento de Gi e inhibicin de la adenilciclasa
2. Gs normal o disminuida
Adenilciclasa
Disminucin de actividad con menor produccin de AMPc
AMPc
Produccin alterada, probablemente por inhibicin de la adenilciclasa
Transporte de Ca
++
muscular.
En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulacin hacia abajo de 1. 2)
Desacoplamiento de receptores 2 (interviene probablemente un incremento de protena Gi); 3) Sin
cambios en Gs o subunidad cataltica. 4) Funcin receptor beta-ciclasa alterada.
35
Receptores alfa-adrenrgicos
Los 1-AR activan 2 protenas G compuestas de las subunidades q/1/3 y 11/3/2 llevando a
un aumento de la concentracin de Ca
++
se
++
[76]
. Figura 3-5
bloqueo
de
los
receptores
miocrdicos
alfa-adrenrgicos
importantes
efectos
causa
inotrpicos
[77]
. Los efectos
2-adrenrgicos.
En
el
36
[78]
[82]
han planteado
incrementada
de
catecolaminas,
remodelamiento
agresivo
del
ventrculo,
en estudios experimentales y
clnicos[84-86].
Dopamina
Tambin intervienen los sistemas dopaminrgicos
[87,88]
[88]
. La activacin de
receptores DA2, ubicados en los nervios simpticos posganglionares y en los ganglios simpticos,
provoca disminucin de la liberacin de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpticas.
La dopamina activa a estos receptores asi como a los 1- y 1- adrenrgicos.
La dopamina se sintetiza a partir de la decarboxilacin de la L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), e
interviene como intermediario en la formacin de N-A y tambin directamente como
neurotransmisor. Regula la funcin motora, y perifricamente interviene en la regulacin de la
excrecin renal de Na+ y de la presin arterial. Acta directamente sobre los receptores
miocrdicos e indirectamente induciendo la liberacin de N-A de la terminaciones simpticas,
aumentando la contractilidad y la frecuencia cardaca
[88,89]
37
Bibliografa
1.
2.
3.
4.
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6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
38
39
40
41
CAPTULO 4-
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Introduccin. Aspectos fisiolgicos de la formacin de Angiotensina II
La IC es definida como la incapacidad del corazn de aportar sangre con sus nutrientes en
una tasa acorde con los requerimientos metablicos de los tejidos en reposo o durante ejercicio
ligero.
Angiotensingeno
RENINA
Angiotensina I
VASOCONSTRICCION
RETENCION SAL/AGUA
REMODELACION
despierta
incapacidad
una
neurohormonal
ECA
Bradicinina
Angiotensina II
Productos
Inactivos
RECEPTOR AT1
Esta
ON
RECEPTOR AT2
vinculadas
se
con
alteraciones
RECEPTOR
BK II
respuesta
que
interrelaciona
Catepsina.
Quimasa.
CAGE
BRA
IECA
Willebheimer R. et al
EurHeart J 1999;20:997
las
hemodinmicas
a
las
cargas
ANTIPROLIFERACION
DIFERENCIACION CEL.
REPARACION TISULAR
VASODILATACION
DIURESIS/NATRIURESIS
ANTIANTI-REMODELACION
En la fisiopatologa de la IC
tiene importante participacin el
Sistema
(SRA),
Renina
cuyas
Angiotensina
acciones
La Ang II es un pptido excitador del simptico con efectos en diferentes focos que
incluyen el hipotlamo y el bulbo, la mdula espinal, los ganglios simpticos, y las
terminaciones nerviosas (Reid IA, 1992, cit. por Zucker). . Adems la Ang II inhibe a funcin
barorrefleja. A nivel central genera efectos sobre el volumen minuto (VM) y la presin
arterial. En animales de experimentacin con IC la expresin del receptor AT1 est
marcadamente aumentada en el bulbo (zona rostro-ventro-lateral) y en el ncleo del tracto
solitario. Aparentemente los altos niveles de Ang II provocan regulacin hacia arriba de sus
receptores. Otro aspecto importante es la vinculacin entre la generacin de ROS (especies
reactivas de oxgeno) y la estimulacin simptica por Ang II. Se ha demostrado
sobreproduccin de ROS en la zona bulbar retro-ventro-lateral en conejos con insuficiencia
cardiaca, asi como disminucin en esa zona de presencia de barredores de radicales libres
como la super xido dismutasa (SOD). Zucker IH. Novel mechanisms of sympathetic
regulation in chronic heart failure. Hypertension 2006;48:1005-11
La renina es producida en las clulas yuxtaglomerulares renales a partir de un precursor, la
prorrenina. Acta sobre su sustrato, el angiotensingeno, glucoprotena de familia de las alfa-2globulinas, sintetizada en el hgado.
42
aferente del glomrulo renal; 2) la disminucin de Na plasmtico (sensada por la mcula densa,
que es parte del aparato yuxtaglomerular renal); 3) estmulos simpticos (estimulacin beta-1adrenrgica de las clulas yuxtaglomerulares); 4) factores locales como las prostaglandinas, la
dopamina, la adenosina, y el xido ntrico .
El angiotensingeno es un tetradecapptido que por accin de la renina es clivado perdiendo 4
aminocidos y asi se transforma en Angiotensina I, decapptido. Sobre ste acta una enzima
dipeptidil-carboxipeptidasa ubicada en la membrana de las clulas endoteliales, llamada enzima
de conversin de la Angiotensina (ECA), transformndolo en Angiotensina II (octapptido), al
hacerle perder dos aminocidos terminales. En el organismo (sobre todo en los glbulos rojos)
existen aminopeptidasas, que inactivan a la Angiotensina II (Ang II), la que tiene una corta vida de
aproximadamente un minuto. Estas peptidasas convierten a la Ang II en Ang III (heptapptido con
el 50 % de la actividad presora de la primera, y en el hexapptido Ang IV, considerado inactivo.. La
Ang I puede tambin ser convertida en el hexapptido Ang-(1-7) por ciertas endopeptidasas
tissulares tales como la endopeptidasa neutral (NEP) 24.11, NEP 24.15 y NEP 24.26.[1-4]. La Ang II
ejerce una retroalimentacin negativa sobre la liberacin de renina.Figura 4-1
La Ang IV provoca regulacin hacia arriba de la expresin de PAI-1 y estimula su secrecin[5].
Es convertida in vivo en su metabolito, la Ang III, quien sera el verdadero efector del SRA
cerebral en el control de la presin arterial.. La aminopeptidasa A estara encargada de convertir
Ang II en Ang III, y la aminopeptidasa N a la Ang III en Ang IV. De esta forma la Ang III se
convierte en un blanco posible de la teraputica de la HTA. La Ang III tambin acta a travs del
receptor AT.1[6].
Muy recientemente Tipnis y col.[7]
y Donoghue y col.[8] han identificado a
la ECA-2,
ANGIOTENSINOGENO
que convierte a la
ECA
ANG 1-9
NEP 24.11
NEP 24.15
NEP 24.26
ANGIOTENSINA II
ANG 1-7
aminopeptidasas
ANG III
ECA-2
ANG IV
Fig.2
es
[10]
col.
Crackower
43
44
mecanismo mediado por la bradiquinina y el xido ntrico (NO) que estimula el sealamiento
GMPc/proteinkinasa G.
ACTUALIZACIN 31/01/07
isqumicos
PRO-RENINA
Kalicrena
Plasmina
Tonina
Elastasa
tPA
Catepsina G
ANGIOTENSINOGENO
RENINA
ANGIOTENSINA I
ECA
Catepsina G
Quimasa
CAGE
Tonina
tPA
detectada
izquierdo
en
[20]
el
ventrculo
demostrado
una
expresin
en
el
corazn
de
45
Aparte de la formacin por ECA o por caminos alternativos de la Ang II a nivel renal, debe
tenerse en cuenta la existencia de Sistemas Renina-Angiotensina (SRA) locales, tisulares
[26-33]
An no est claro si la actividad tipo renina tisular resulta de la presencia local de renina o de la
presencia de enzimas proteolticas como catepsinas, o si la renina presente en ciertos tejidos
proviene del plasma sin ser resultado de sntesis local[33]
Para Ruzicka
[28]
captada por un proceso activo a nivel local. En el tejido cardaco se ha encontrado expresin de
genes de todos los componentes del SRA, incluyendo el RNA mensajero (mRNA) del gen de la
enzima de conversin de la angiotensina (ECA)
la sntesis local
[34,35]
[30]
ovario.
Pero las evidencias actuales permiten afirmar que si bien el SRA es un sistema endocrino, el
miocardio y otros tejidos contienen y sintetizan componentes del sistema[37-42], actuando la Ang II
producida localmente como regulador.
El nivel del RNAm de renina en los miocitos es el 1% de los niveles producidos por el rin[43].
La concentracin de angiotensingeno en los miocitos ventriculares es el 4% de la existente en el
plasma.
La enzima de conversin (ECA)
La ECA se encuentra en las CE parenquimatosas y tambien inflamatorias[26,32]. En el corazn
hay mayores concentraciones en las aurculas que en los ventrculos, y mayores en la aurcula
derecha que en la izquierda[38]. El tejido de conduccin contiene poca cantidad de ECA.
En el endotelio y en los fibroblastos predomina la expresin de ECA. Cuando hay disfuncin
endotelial se produce un perturbacin en la regulacin vasomotora, en el crecimiento celular, el
estado inflamatorio de la pared vascular, y activacin de la ECA tisular, incrementndose la
produccin local de angiotensina y degradacin de bradiquinina, factores que perturban
profundamente la homeostasis circulatoria. Los inhibidores de la ECA tienen la capacidad de
revertir en buena parte esas alteraciones. Menos del 10% de la ECA circula en el plasma, y su
funcin precisa - probablemente mnima - es incierta. O sea que la ECA es una enzima
fundamentalmente tisular[26].
Para Re[33] la produccin de renina local en el sistema cardiovascular no es importante
desde el punto de vista fisiolgico, dado que los efectos de cualquier renina producida
localmente sern de poca monta comparados con los producidos por renina-angiotensina
circulante. Se ha visto que la prorrenina circulante se liga al complejo receptor
IGF II
46
genotipo ECA DD con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda sobre todo en presencia de
sobrecargas,
habindose
observado
que
la
remodelacin
[32]
ventricular
se
presenta
Hay importantes niveles de la enzima en el lecho capilar de los pulmones, mientras que el
corazn tiene bajos niveles, predominando como se ha dicho en la aurcula derecha. Poco o nada
de la enzima existe en los miocitos, pero hay regulacin hacia arriba de ECA en corazones
hipertrficos, y en los seniles; es probable que el estrs incremente sus niveles.
Dzau y col.[32] sealan que se ha comprobado que los miocitos pueden producir ECA activados
por el estiramiento. La enzima as formada es transportada por los macrfagos que la trasladan al
intersticio. El 80% de la Ang I local se forma a travs de la accin de la renina sobre el
angiotensingeno tisular local; los mismos fibroblastos generan Ang II contribuyendo a la fibrosis
miocrdica. Parece ser que se necesita un SRA local intacto para la proliferacin de fibroblastos y
desarrollo de fibrosis[32,38].
Receptores de Angiotensina
[4,44-55]
descritos los tipo A3 y A4, pero aun no han sido aceptados en la nomenclatura internacional de
receptores. Los AT1 presentan en la especie murina dos subtipos, AT1a y AT1b.
El AT1 es un receptor con 7 dominios transmembrana, del tipo acoplado a la protena G (GPR),
que interviene en mltiples caminos de sealamiento intracelulares que comprenden al calcio,
fosfolpidos, kinasas y radicales libres derivados del oxgeno. Los AT1 se encuentran en las
glndulas suprarrenales, en el cerebro, en el rin, en el msculo liso vascular y en el corazn,
mientras que los receptores AT2 se encuentran en grandes cantidades en los tejidos fetales para
luego disminuir grandemente despus del nacimiento. En la vasculatura estn presentes en gran
nmero en las clulas musculares lisas, y en baja cantidad en la adventicia (casi no se expresan
en las CE)[44]. Ambos receptores difieren en cual protena G ellos activan preferencialmente y en la
variedad de seales que inician.
En el humano es probable que existan en condiciones normales cantidades iguales de cada
uno de los receptores[55]. En el estudio de las acciones de cada receptor se han producido
hallazgos contrapuestos en distintas investigaciones: Segn Schneider y Lorell[56] la funcin del
AT2 depende del contexto, o sea de la relacin entre AT1 y AT2 (que no es esttica) en el momento
dado. Por ejemplo en la hipertrofia ventricular aumenta la relacin AT2:AT1, explicndose as
porqu la inhibicin de AT2 no amplifica la respuesta de crecimiento en corazones normales
(ratas); en corazones en insuficiencia los niveles de AT1 estn disminuidos mientras que los de AT2
no muestran cambios o estn aumentados. Es probable que el AT2 module el accionar del AT1 por
interaccin directa, con lo cual decir - con respecto al miocito - que el primero tiene efecto
anticrecimiento mientras que el segundo favorece el mismo, es caer en una simplificacin que
puede ser inexacta. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreexpresin de AT2 en los
ventrculos lleva a miocardiopata dilatada con hipertrofia mioctica e IC[57].
47
RECEPTOR AT2
Inhibicin acciones
que
el
DAG
activa
la
cronotropas y
cronotropas y
presoras
presoras
Promocin de
Inhibe seales
++
proliferacin y
mitognicas y
sntesis de MeC
sntesis MeC
Produccin de
radicales libres
Remodelado vascular
Aumentan
apoptosis
Aumentan
por
la
conversin
del
cido
citoquinas
vasculares y
renales
la cual
[54,55]
++
A (Platelet Derived Growth Factor-A) y de TGF(Transforming Growth Factor beta). El AT1 tambin
activa la entrada de Ca2+ por canales de la membrana.
Se han sealado cuatro caminos de sealamiento a partir del AT2, a saber: 1) Activacin de
fosfatasas protinicas y desfosforilacin proteica; 2) regulacin del sistema bradiquinina-NOGMPc; 3) activacin de la fosfolipasa A2 y liberacin de cido araquidnico; y 4) formacin de
ceramida.
Asano y col
[47]
han demostrado que la densidad de los receptores AT1 (pero no la de AT2) est
pero no en la
48
[49]
han encontrado que los receptores AT2 son re-expresados por fibroblastos
Acciones de la Angiotensina II
Accin sobre el crecimiento
Las evidencias apoyan a priori el concepto que una de las mayores funciones del receptor
AT2 es la supresin del crecimiento, dado que alguna de las seales a partir del mismo provoca
activacin de la fosfatasa Ser/Thr (PP2A), fosfatasa MAP kinasa (MKP-1) y apoptosis, fosfatasa
protein tirosina (SHP-1) y actividad de la kinasa extracelular atenuada regulada por seal (ERK).
Muchas investigaciones actuales muestran que el AT2 tiene tambin funciones promotoras del
crecimiento, y en algunos casos comparte con AT1 caminos comunes de sealamiento[53].
49
Su accin sobre el crecimiento est dirigida a distintas clulas, incluyendo las mesangiales, las
endoteliales y las musculares lisas. Intervendran las tirosino-kinasas en la transduccin de
[4]
seales vinculadas con la contraccin y el crecimiento operadas desde los receptores AT1 .
Ejerce influencias sobre la acumulacin
TABLA 4-II
Efectos vasculares
Manifestaciones
colgena
Vasoconstriccin
Estimula AT.1
Libera ET-1 y N-A
Reduce actividad NO y produce
peroxinitrito
Activa NADH/NADPH oxidasa y
produce anin superxido.
Induce MCP-1, VCAM, TNF- , IL-6
Activa monocitos/macrfagos
Estimula migracin CML, hipertrofia,
replicacin.
Induce PDGF, bFGF, IGF-1; TGF-
Estimula
produccin
de
glucoprotenas y MMP de la matriz
extracelular
Estimula sntesis de PAI-1 y altera
tPA/PAI-1.
Activa plaquetas con aumento de
agregacin y adhesin
Inflamacin
Remodelamiento
Trombosis
en
los
tejidos
sobre la
contraccin
relajacin
miocrdica
el
tono
[4]
vascular .
Participa en la regulacin del tono vasomotor, del
crecimiento cellular y de apoptosis, jugando asi un
muy importante papel en la fisopatologa de la
insuficiencia cardiaca.
50
inducida por
bradiquinina, y el bloqueo del receptor AT1 tambin mejora el comportamiento fibrinoltico[64-66]. Ver
Figura 4-4
El propranolol bloquea la necrosis mioctica y el dao de la vasculatura coronaria causada por
Ang II . Este dao sera iniciado por la liberacin local de catecolaminas facilitado por la Ang II,
aunque la injuria sera leve y corta por la regulacin hacia abajo de receptores que se ve al tercer
da. Tambin tienen influencia los receptores 1-adrenrgicos. La produccin de matriz
extracelular por los fibroblastos cardiacos es una muy bien caracterizada caracterstica del
proceso de reparacin[67-69].
Adems la Ang II aumenta la produccin endotelial de ET-1, efecto que se revierte con un
antagonista de la ET-1[70].
La Ang II estimula la sntesis de colgeno y el crecimiento de las clulas musculares lisas
vasculares (CMLV) en cultivo y promueve la proliferacin de clulas simil-fibroblastos mientras que
la Prostaglandina E2 inhibe la proliferacin de fibroblastos en medios pulmonares[68]. La Ang II
parece ser responsable de la acumulacin de colgeno fibrilar en el intersticio cardaco en la
enfermedad hipertensiva.
Efectos sobre hipertrofia, fibrosis, remodelacin.
Hay una accin directa de la Ang II sobre el fibroblasto - como factor causal en el desarrollo de
fibrosis
[70,71]
- probablemente a travs de receptores en esas clulas del tipo AT1, que median una
51
osteopontina
(OPN)
como
mediadora
crtica
de
los
efectos
cardiacos
proinflamatorios y profibrticos de la Ang II. Es una citoquina que interacta con receptores de
adhesin, y su funcin es alterada por enzimas como la trombina y kinasas. Se ha encontrado
elevada expresin del mRNA de la OPN en el VI hipertrofiado y fibrtico de ratas con altas
concentraciones miocrdicas de Ang II. En el ser humano la hipertrofia y fibrosis miocticas
muestra una sustancial inmunoreactividad para la OPN. En cultivos de clulas cardiacas y
endoteliales se ha demostrado que la Ang II estimula la expresin de OPN en las mismas,
probablemente por accin de radicales libres y MAPKs, siendo mediadora la aldosterona[74].
Segn Leri y col.[75] la Ang II puede inducir apoptosis de miocitos aunque no de fibroblastos. En
el corazn hipertrofiado , la Ang II deprime la funcin diastlica, y los inhibidores de la enzima de
conversin de la Ang II (IECA) la mejoran[61,62].
La activacin a largo plazo del SRA cardaco lleva a hipertrofia cardaca, que es independiente
de los niveles sistmicos de Ang II. El aumento del estrs de pared activara al SRA, con
consiguiente incremento de la Ang II, quien sera la responsable de la mayor rigidez cardaca y de
la remodelacin (y de la fibrosis). Se observa adems, en la IC, activacin del gen de la ECA.
52
En la sobrecarga de presin hay aumento de expresin del mARN del angiotensingeno y del
AT1 en el ventrculo. El angiotensingeno est aumentado en el subendocardio, teniendo una
distribucin similar a la del ANP[39]. La Ang II estimula la sntesis y liberacin de ANP por los
miocitos de la rata, mientras que el ANP regula los niveles de ARNm de renina y angiotensingeno
en los fibroblastos cardacos recin nacidos[37].
Se ha postulado que la Ang II es la responsable directa de la hipertrofia ventricular (HV); de all
la importancia que se le asigna a su receptor, el AT1, ubicado en la superficie de los miocitos
cardacos. Los IECA, los bloqueantes beta-adrenrgicos y los antagonistas clcicos reducen la
HVI, siendo los efectos mas pronunciados con los
primeros
[76]
[79]
, aunque se ha
De esta forma
Angiotensingeno
Kininogeno
Kalikrena
Bradiquinina
Renina
ECA
Pptidos inactivos
t-PA
PAI-1
ANG IV
ANG I
ANG II
Aldosterona
CE
CMLV
Adaptado de: Brown NJ, Vaughn DE. Heart Failure Reviews. 1999;3:193-198.
aldosterona
(quien
aumenta
miocrdico de colgeno)
[80]
el
contenido
[62]
. La Ang II, aisladamente o sobre todo en combinacin con otros factores de crecimiento, tiene
53
phox
en el estrs oxidativo y
respuesta hipertensiva.
Aparte de lo sealado la Ang II tiene efecto anorxico central
peso
[82,83]
y provoca disminucin de
. Tanto la Ang II como la N-A tienen efectos catablicos. Tambien contribuye al estrs
[84]
han sugerido que la hipertensin arterial que se induce en ratas por medio de
la Ang II est asociada a una gran produccin del anin superxido, quien va a impedir la accin
vasodilatadora vascular del Oxido Ntrico (NO).
La fuente mayor de anin superxido en los vasos es una oxidasa que usa NADPH como
sustrato. El anin superxido y otros radicales libres no solamente interfieren la formacin de NO,
sino que participan en la oxidacin de LDL, en la activacin de proto-oncogenes tales como el cfos y c-jun, y en promover crecimiento celular y en la activacin de molculas proinflamatorias
87]
[85-
ACTUALIZACIN 01/01/07
54
[96,97]
(activa)
el
Bcl-2,
que
es
[98]
55
Efectos
protrombticos
Fibrosis
miocrdica
Potenciacin
catecolaminas
Injuria e
Inflamacin
vascular
Prdida de K+
y de Mg++
Efectos perjudiciales
de la Aldosterona
Retencin
de Na+
Arritmias
ventriculares
Efectos
hipertensores
centrales
Disfuncin
endotelial
Enfermedad Cardiovascular
McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196.
Aldosterona
La
corteza
hipfisis y monocitos
produce
la
aldosterona,
que
acta
[101]
suprarrenal
en
el
hgado,
cerebro,
excrecin de potasio.
El sustrato para la sntesis de aldosterona es el colesterol, que luego de ser captado por la
mitocondria es convertido en pregnenolona en el llamado camino precoz (con intervencin de la
enzima P450). La pregnenolona, por accin de la isoenzima II de la 3-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (3-HSD) es convertida en progesterona. La progesterona es hidroxilada a 17OH pregnenolona por medio de la actividad de la CYP 17hidroxilasa
La hidroxilacin
fasciculada es mediada por la 21-hidroxilasa producindose desoxicorticosterona u 11desoxicortisol. El paso final en la biosntesis del cortisol se produce en la mitocondria, a travs de
la conversin del 11-desoxicortisol en cortisol por medio de la enzima Citocromo P11B1 (CY
P11B1) o 11-hidroxilasa. En la zona glomerulosa la progesterona por accin de la 21-hidroxilasa
se convierte en desoxicorticosterona, luego en corticosterona por medio de la 11-hidroxilasa o la
56
CYP11B2 (aldosterona sintetasa) pudiendo esta ltima ser requerida para la conversin de
corticosterona en aldosterona a travs de la intermedia 18-OHcorticosterona (este ltimo es el
camino tardo). O sea que CYP11B2 puede producir 11-hidroxilacin, 18-hidroxilacin y 18metiloxidacin.
La mayor proporcin de crticosterona y DOCA se produce en la zona fasciculada , mientras
que la mayora de la 18-hidroxicrticosterona se produce en la zona glomerulosa. Para su
secrecin tiene dependencia del ACTH[102].
La presencia de exceso de aldosterona es un factor fisiopatolgico importante en la HVI y en la
IC, ms all de las alteraciones de la presin arterial que puedan existir[103-105]. Se encuentran
receptores mineralocorticoides en el corazn, cerebro y rin de la rata, que han sido clonados y
que tienen alta afinidad tanto para aldosterona como para cortisol. Hay un receptor
mineralocorticoide especfico en los miocitos cardiacos[106]. Adems, se ha demostrado que el
miocardio mismo es capaz de producir aldosterona[102].
Los mayores reguladores de la secrecin de aldosterona son la Ang II, el in K+, y el ACTH[107].
El
ACTH, cuando estimula en forma contnua, tal como puede ocurrir en el estrs crnico,
produce disminucin de la secrecin de aldosterona. Ejercen una accin estimulante menor la Ang
III, la ET-1, vasopresina y serotonina, siendo inhibidores la somatostatina, el ANP, la endorfina ,
dopamina, y la digoxina.
La hormona regula el transporte de Na+ en las clulas cardiacas[108]. Directamente estimula la
sntesis del mARN de la Na+,K+-ATPasa y la acumulacin de protenas en las clulas cardiacas[109]
. Tambin activa al cotransportador Na+-K+-2Cl- para aumentar la entrada de Na+ y estimular la
bomba Na+-K+[109,110]. Otra accin es la de regular la entrada de Ca++ en los miocitos[111,112].
En anillos vasculares con conservacin de endotelio, la aldosterona atena rpidamente la
vasoconstriccin inducida por
57
++
[116-120]
Los efectos
estimuladores de los canales de sodio seran inducidos por un efecto genmico de la aldosterona,
que produce entrada de sodio y despolarizacin, crendose un gradiente electroqumico que
58
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59
60
61
62
63
CAPTULO 5
[1-5]
[1]
inglesas)) fue descrito por De Bold, en 1981 . Es secretado como prohormona que luego da
lugar al pro-ANP terminal amino (t-N) y al ANP activo.
Tipos de PN
Los PN son de tres tipos: 1) El tipo A es el ANP (A-type Natriuretic Peptide o Atrial Natriuretic
Peptide), que es un polipptido de 28 aminocidos formando un anillo de 17 aminocidos unidos
por una ligadura disulfdica entre dos residuos de cistena, con una extensin terminal carboxilo
que le confiere la actividad biolgica. 2) El tipo B es el BNP (B-type Natriuretic Peptide o Brain
Natriuretic Peptide ), que se origina en el miocardio, y es un polipptido de 32 aminocidos,
formando un anillo similar al del ANP de 17 aminocidos. . 3) El tipo C es el CNP (C-type o CNatriuretic Peptide); es producido por el endotelio, y presenta dos sub-tipos: c-53 y C-22 (de
acuerdo al nmero de aminocidos de cada uno), formando como en el caso de los anteriores un
anillo de 17 aminocidos, pero carece de la terminal carboxilo; los subtipos de CNP tambin
Tomados conjuntamente el ANP, el BNP
(BNP), el proANP t-a, la constituyen
menos del 5% de los pptidos
circulantes. El pro-ANP 1-30 o pptido
natriurtico de larga accin, el dilatador
vascular y el kaliurtico constituyen el
95% de los pptidos natriurticos atriales
circulantes conocidos[3].
urodilatina, proANP
64
Na K+ATPasa renal. Los efectos diurticos y natriurticos son mediados por el GMPc.
PPTIDO
UBICACIN
Ratones
Acciones
Adems
del
corazn
otros
K.O.
cerebro,
el
lbulo
anterior
de
la
ANP
Aurculas
HTA
Natriuresis,
28 aminocidos,
Ventrculos
sensible a
diuresis,
la sal
aumenta
su
ProANP, 126 aa:
tasa de FG
98 aa tN y 28 aa
Ventrculos
Fibrosis
Natriuresis,
32 aminocidos
Cerebro
miocrdica
diuresis,
sin HTA o
aumenta
NPPB 1p36
HVI.
tasa de FG
lusitrpico
CNP
Cerebro, Endo-
22 aminocidos
telio, rin
(+) e
53 aminocidos
Org.reproductores
inotrpico (-
ProCNP 126 aa
).
NPPC 2
Natriuresis,
P.A leve,
diuresis,
aldosterona
en diferenciar a la
IC de clase I de
normales. El proANP 31-67 se correlaciona con las clases funcionales mas que la Fr.Ey..
Produccin de los PNs
ANP y BNP son sintetizados principalmente en la aurcula y en los ventrculos y participan en
el control de la P.A. y el equilibrio hidroelectroltico, protegiendo al sistema cardiovascular de la
sobrecarga de volumen. El ANP se expresa preferentemente en las aurculas, ms que en los
ventrculos. Tambin se expresa en el hipotlamo, donde se cree controla la presin arterial, el
flujo simptico, la secrecin de vasopresina, modula la sed, y participa en la homeostasis
cardiovascular. El BNP aparece en el cerebro del cerdo y del perro, siendo desconocida su
funcin en esas localizaciones. El CNP se expresa en el cerebro, rganos reproductores, hueso y
. Hemos intentado en ediciones anteriores usar siglas que respondan a nuestro idioma, pero la profusa literatura de origen
estadounidense y publicaciones en nuestro pas insisten en siglas derivadas de tminos ingleses. Por esta razn usaremos en
ste captulo y en el resto del libro las siglas inglesas, para evitar eventuales confusiones.Se mantendr exclusivamente la sigla
PN, que abrevia Pptidos Natriurticos. Nota del Autor
65
[7]
activa al receptor de PN tipo C en el msculo liso vascular el cual, acoplado a la protena Gi,
promueve hiperpolarizacin. Estos hallazgos confirman la trascendente participacin del CNP en
la regulacin del tono y flujo vascular.
En pacientes con IC crnica estable el estmulo mayor para la produccin de ANP sera la
[8,9]
[10]
[11]
el GMPc, inhibiendo los efectos promotores del crecimiento de la noradrenalina (N-A)[12] sobre
cardiomiocitos y fibroblastos. Adems, al reducir la precarga, mejoran la funcin ventricular[13].
Los PNs ejercen su accin a travs del incremento intracelular del GMPc, siendo una de las
dos principales vas de generacin del mismo a partir del GTP . Actan a travs de las
guanilatociclasas de membrana (GC-A y GC-B).. La 2da. va para la sntesis del GMPc implica
activacin de la xido ntrico sintetasa (ONs), siendo el ON activador de las guanilato ciclasas
solubles[14].
Son vasodilatadores e inhiben el crecimiento de las clulas vasculares. El ANP y el BNP
liberados por el corazn ante el estiramiento miocrdico y el CNP, liberado por el endotelio,
causan vasodilatacin por relajacin del msculo liso.
La accin diurtica de los PNs se debe a acciones hemodinmicas renales
directas tubulares
[15]
y tambin
arteria eferente. Tambin provoca acumulacin de GMPc en las clulas mesangiales causando
relajacin de las mismas y aumentando la superficie de filtracin. Como accin directa tubular
pueden inducir la produccin de urodilatina, o responder a PNs de la circulacin general.
La natriuresis responde a diversos mecanismos : 1) aumento de sodio al tbulo colector de la
mdula interna a travs de una disminucin de la hipertonicidad medular interna que reduce el
flujo lquido hacia el asa de Henle; 2) efecto inhibitorio de la captacin de Na+ al inhibir canales de
sodio sensibles a la amilorida; y 3) estimulacin de la secrecin sensible a la furosemida de Na+
y Cl- en el tbulo colector de la mdula interna. Adems el ANP inhibe la induccin por Ang II del
transporte de sodio y agua en el tbulo proximal, el transporte tubular de agua por antagonismo
66
67
68
Experimentalmente la supresin o borrado (en ingls deletion) del ANP o de su receptor GCA lleva a hipertensin arterial crnica severa, mientras que la expresin en exceso de uno o
ambos de los dos produce una cada de presin arterial. La principal accin hipotensora del ANP
incluye la vasodilatacin; aumento de permeabilidad vascular; inhibicin del SRA por acciones
directas sobre las clulas yuxtaglomerulares; inhibicin del tono simptico y estimulacin de la
funcin renal.
El CNP en el endotelio
El CNP acta como regulador del tono vascular y del crecimiento del msculo liso. Su
secrecin a nivel endotelial es estimulada por citoquinas tales como el TGF-beta y el TNF-alfa[16].
Hobbs y col.[29] han descrito un nuevo camino de sealamiento en la vasculatura en el que
interviene el CNP y el
el NPR-c
Rectifying Potassium Channels) para hiperpolarizacin y relajacin del msculo liso, o sea la
accin de EDHF. El CNP tambin contribuye a la regulacin del flujo coronario. La activacin del
CPN/NPR-c es importante para la regulacin de la circulacin coronaria comportndose como un
EDHF y su activacin tambin representa un mecanismo de proteccin contra la injuria de
reperfusin.
Los PN en la insuficiencia cardiaca (IC)
La medicin de la concentracin plasmtica de BNP parece una prueba sensible y especfica
para identificar IC en los servicios de emergencia. Se dira que las pruebas iniciales en pacientes
presentndose con disnea seran determinacin de niveles de BNP y radiografa de trax, como
tratara de comprobar el estudio BNP (Breathing Not Proper).
El Breathing Not Properly Multinacional Study[30,31] es un estudio de 7 centros de EEUU,
Francia y Noruega cuyo objetivo ha sido valorar a las determinaciones de niveles plasmticos de
BNP para el diagnstico de IC en pacientes que se presentaren con disnea a los servicios de
emergencias. Se incorporaron 1.586 pacientes (6417 aos de edad, 56% varones, y el 40% con
historia de EPOC), que no haban padecido IM, y que no tenan insuficiencia renal ni algn
traumatismo que hubiera causado disnea. Los mdicos participantes ignoraban los resultados del
test de BNP. Los resultados mostraron que los niveles medios de BNP fueron mayores en
aquellos a los que se les diagnostic IC (~ 600 pgm/ml), que de los que padecan disfuncin
ventricular pero no IC (~ 200 pgm/ml), mientras que los que tenan disnea no vinculada a IC
mostraron valores de ~ 40 pgm/ml.
El estudio PRIDE (N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency
Department Study)[32], estudiando los resultados del examen clnico y la determinacin de proBNP en pacientes con aparente IC, compar la eficacia de los datos clnicos solamente con los
obtenibles con la medicin de pro-BNP t-a, encontrando que el pro-BNP aisladamente fue
superior al criterio clnico aisladamente, mientras que el criterio clnico sumado a la determinacin
de pro-BNP t-a fue superior al criterio clnico aisladamente y al pro-BNP aisladamente, con lo cual
69
[33,34]
aurcula; esto se ha visto en ratas con provocacin experimental de IC aguda causando infarto
agudo de miocardio (IAM). En la IC experimental sin provocacin de IAM hay
inmediata de ANP pero no de BNP
[35]
liberacin
Yu y col.
[39]
Maeda y col.
han encontrado altos niveles de ANP en la IC, asi como de N-A y ET-1, que
son premonitores de progresin de la IC. Para esos autores el incremento de BNP sera mejor
indicador (comparado con ANP) de alta presin de fin de distole en pacientes con DVI
sintomtica.
Se ha demostrado alteracin de la liberacin de ANP en humanos con miocardiopata dilatada
e IC leve, indicando que en algunos casos puede existir un dficit en la produccin de PN[41].
Adems puede ser que exista una disminucin de la respuesta orgnica natriurtica a los PN
endgenos y exgenos[42].
En un estudio de Kinugawa y col.[43], en 84 pacientes con IC, se encontr en el anlisis
univariado que la edad (P < 0.001), la relacin cardiotorcica (P < 0.001), el nivel plasmtico de
70
N-A (P < 0.0001), de ANP (P < 0.001), de BNP (P < 0.01), se correlacionaron significativamente
con el VO2 pico. El anlisis de regresin indic que la N-A y el ANP son determinantes
significativos del VO2 (R=0,61; P<0,0001). La noradrenalina (N-A) y el ANP fueron premonitores
independientes de la capacidad para ejercicio.
Stevens[44] ha demostrado que la transicin de disfuncin ventricular izquierda asintomtica
experimental a IC manifiesta se acelera usando un inhibidor de los PNs: asi especula que
estrategias de tratamiento basadas en la potenciacin de las acciones biolgicas de los PNs
pueden retardar la progresin de la IC.
ACTUALIZACIN 04/12/06
El BNP y el equivalente inactivo proBNP-ta son rpidamente liberados por los miocitos
despus de su estiramiento y por ello son importantes marcadores de la IC aguda y
crnica. Hay una significativa relacin inversa entre funcin renal y elevados niveles de
esos pptidos. A menor funcin renal mayor cantidad de pptidos.. La concentracin de
esos pptidos en pacientes con insuficiencia renal corre a la par con la severidad de IC y
ofrece informacin pronstica. En el ICON (Internacional Collaborative on NT-proBNP) se
han estudiado 1.256 pacientes de los cuales 720 (57%) presentaron IC aguda en su
presentacin, y mostraron una concentracin promedio de 4.647 pgm/ml. La creatinina
promedio fue 1,30,68 mgm/dl con una correspondiente filtracin glomerular (F.Gl.) media
de 60,526,0 ml/min/1,73 m. Cuando la F.Gl. fue < 60 ml/min/1,73 m la concentracin
media de proBNP-ta fue mas alta que cuando la F.Gl. fue > 60 ml/min/1,73 m (7.214 pgm/ml
vs 3.054 pgm/ml, P<0,001). La conclusin es que la determinacin conjunta de F.Gl. y
proBNP-ta permite identificar pacientes con IC con ms alto riesgo de mortalidad a corto
plazo. van Kimmenade RRJ, Januzzi JL, Baggissh AL, Lainchbury JG, Bayes-Genis A,
Richards AM, Pinto YM.: Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, renal function and
outcomes in acute heart failure. Redefining the cardiorenal interaction?. J Am Coll Cardiol
2006;48:1621-27
Los pacientes con IC tienen altos niveles de ANP originado principalmente en las aurculas y
del BNP, de los ventrculos. Estos niveles aumentados se correlacionan con la presin de wedge
(PW) y con la fraccin de eyeccin (Fr.Ey.).
ACTUALIZACIN 01/01/07
71
Los niveles elevados del proBNP-ta son premonitores de IC pero tambin de eventos
cardiovasculares mayores. En los pacientes con incremento de proBNP-ta la medicacin
con estatinas reduce significativamente el riesgo de esos eventos. Heart prevention Study
Collaborative Group : N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, vascular disease risk, and
cholesterol reduction among 20,536 patients in the MRC/BHF Heart Protection Study. J Am
Coll Cardiol 2007;49:311-9
Valores de los niveles plasmticos de los PNs
Los niveles plasmticos de BNP aumentan con la edad, siendo la media 26,21,8 pg/ml para
pacientes de 55-64 aos; de 31,02,4 pg/ml para los de 65-74 aos; y 63,76 pg/ml para los
mayores de 75 aos. Los niveles estn aumentados en la insuficiencia renal y en todos los
dializados. El BNP se correlaciona estrechamente con la clasificacin funcional de la IC (NYHA),
observndose los mayores niveles del pptido en las clases ms severas (15216 pg/ml para
clase I, 59031 pg/ml para clase III y 96034 pg/ml para clase IV)[51].
Para Maisel[51] el punto de corte para sin IC/con IC podra ser 100 pgm/ml, que muestra una
sensibilidad del 82,4% para todos los casos de IC y del 99% para IC clase IV (NYHA). La
especificidad fue mayor del 95% comparando a los pacientes con todos lo con IC.
Pueden
usarse dos lmites, uno superior como el mencionado para mayor especificidad y valor pronstico
positivo y uno ms bajo de 40-60 pg/ml para mayor sensibilidad y valor pronstico negativo.
En el estudio Framigham se ha sealado que los niveles de PNs predicen una amplia variedad
de eventos futuros cardiovasculares y que proveen informacin que se suma a la obtenida por
factores de riesgo habituales establecidos[52]. Encuentran importante asociacin entre niveles de
PNs y riesgo de muerte por toda causa, ACV o ataques isqumicos transitorios, y eventos
cardiovasculares mayores.
72
Percen
Percen
Perce
Percen
tilo 95
tilo 97
ntilo
tilo 97
95
la
prueba
tendr
alta
20-49
21
26
31
38
50-59
21
26
31
42
60-69
28
50
39
54
70
48
52
69
71
Prom,
26
34
38
54
todas
pm/ml
mas
edades
diagnstico de IC.
Los
PN
en
el
diagnstico
73
La Food and Drugs Administration de USA (FDA) ha aceptado el uso para diagnstico de IC
de la prueba Triage BNP Test. Tambin las guas para el diagnstico de IC de la Sociedad
Europea de Cardiologa han reconocido el valor potencial del uso del BNP (BNP) para el
diagnstico y manejo de la IC. Las Guas de la American Heart Association y del American
College of Cardiology de EEUU consideran que el uso de los PN para el diagnstico de IC an
debe ser aclarado. Sin embargo, M. Redfield en una reciente Editorial propone que esas Guas
conjuntas respalden el uso de los BNP para el diagnstico de la IC[70] .
Otro uso, sumamente adecuado, podra ser la estratificacin de riesgos en la IC[71].
Para Brandt[42] el proANP t-a (que es un fragmento sin actividad biolgica ms fcilmente
dosable por su lenta depuracin plasmtica y por ser ms estable) tiene buena especificidad y
sensibilidad para el diagnstico de pacientes con DVIA. Est consistentemente aumentado en
pacientes en clase I de la NYHA.
En un estudio de una poblacin de pacientes con disnea, los hipertensos tuvieron mayores
niveles de proBNP t-N que los normotensos[72]. La diferencia desapareci cuan fueron excluidos
del anlisis los con disfuncin diastlica. Esto sugiere que la hipertensin arterial puede ser un
factor confundidor que potencialmente disminuye la especificidad del proBNP t-N para el
diagnstico de insuficiencia cardiaca.
En el estudio de Steg y col.[73] se compar la eficacia de la determinacin de BNP con la
ecocardiografa en el diagnstico de IC en la Sala de Emergencias. Se estudiaron 1.586
pacientes con disnea aguda, yendo 709 de ellos a ecocardiografa para determinacin de Fr.Ey.:
492 pacientes, o sea el 69,4% tuvieron un diagnstico final de IC. Los pacientes con el
diagnstico ecocardiogrfico de IC mostraron valores ms altos de BNP (693 pgm/ml) que los
considerados sin IC (129 pgm/ml), siendo el valor de p<0,0001. La sensibilidad de BNP (=>100
pgm/ml) para el diagnstico de IC fue del 89% y la especificidad del 73%, mientras que los
valores de Fr.Ey. =< 50% mostraron sensibilidad del 70% y especificidad del 77%. La proporcin
de pacientes correctamente diagnosticados fue del 67% considerando solamente el BNP, 55%
con solo la Fr.Ey., 82% sumando ambos, y 97% cuando se aadieron datos clnicos,
electrocardiogrficos y radiolgicos. La conclusin fue que la determinacin de BNP es superior al
ecocardiograma, pero que ambos mtodos tienen un importante valor cuando se los combina.
Hay importantes diferencias entre las determinaciones de BNP y de proBNO t-a[74]: 1) BNP es
menos influenciable por la edad y la funcin renal; y 2) tiene un solo punto de corte para el
diagnstico de IC; 3) el BNP tiene una vida media de ~22 minutos y puede entonces reflejar
cambios en la presin capilar pulmonar cada dos horas, mientras que la vida media del proBNP t-
74
a es 120 minutos, siendo capaz de monitorizar solamente cambios hemodinmicos que sucedan
cada 12 horas.
Hay una relacin inversa entre Indice de Masa Corporal (IMC) y concentracin de BNP en
sujetos con y sin IC, habindose propuesto como explicacin la presencia de un aumento de la
expresin del receptor depurador de PN (NPR-c) por el tejido adiposo. En el estudio Dallas[75] se
trat de demostrar si la concentracin de proBNP t-a - que se estima no es depurado por el NPRc - no se correlaciona con obesidad, y adems si BNP se relaciona inversamente con masa
aumentada por obesidad pero no con masa de la delgadez. No pudo demostrarse que los bajos
niveles de BNP de la obesidad se deban a aumento de su depuracin, mediada por el NPR-c.
Los obesos tiene bajos niveles circulantes de PNs[76,77], lo cual puede contribuir a su
predisposicin a hipertensin arterial, y esto debe ser tenido en cuenta cuando se usan los
mismos para deteccin de insuficiencia cardiaca. Ms an si esta disminucin de niveles de PNs
es ms acentuada en obesos con insuficiencia cardiaca. Se han intentado distintas explicaciones:
sobrecarga hemodinmica; lipoapoptosis, alteracin de la oxidacin de cidos grasos, o dao
vascular difuso.
En la obesidad hay disminucin de la liplisis. La liplisis est modulada por las catecolaminas
que la estimulan y por la insulina que la inhibe. Los PNs tienen similar potencia estimulante de la
liplisis que las catecolaminas y los adipocitos expresan el NPR-c (clearance), con lo cual puede
presentarse un estado de reducida concentracin de PNs, con consiguiente retencin de sodio y
aumento de volumen, eventos caractersticos de la hipertensin arterial de los obesos[76].
Niveles de PNs ms altos que los normales son encontrados frecuentemente en pacientes
aosos sin IC manifiesta[78]; esto se explica por ciertos grados de disfuncin renal y disfuncin
sistlica, HVI y funcin diastlica alterada sin evidencias de IC.
El nivel plasmtico de BNP da importante informacin pronstica que es independiente de las
determinaciones hemodinmicas - tales como presin de wedge y Fr.Ey - para predecir
mortalidad. La presencia de niveles elevados de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es un
[79,80]
estratificacin de riesgos, aunque el ANP parece ser mejor indicador de disfuncin ventricular. En
la evolucin de un IAM, la concentracin de BNP puede ser un marcador til de remodelado con
mala adaptacin[81].
En un estudio de Nilsson y col.[82], consistente en el seguimiento durante un ao de pacientes
que haban sufrido su primer IAM transmural, observaron por medio de Resonancia Magntica
Nuclear que aproximadamente el 30% de los infartados mostr incrementos paulatinos del ndice
de volumen de fin de distole (IVFD) y del ndice de volumen de fin de sstole (IVFS), sin que se
presentasen cambios en la Fr.Ey.. Concluyeron diciendo que los pacientes que desarrollarn
dilatacin pueden ser identificados precozmente despus del IAM cuando presentan niveles
elevados de proBNP t-a (nivel basal proBNP t-a >115 pmol/lt).
En pacientes con enfermedad coronaria estable se encuentran niveles elevados de BNP
asociados con isquemia de miocardio inducible, sobre todo en aquellos con antecedentes de
75
infarto de miocardio : asi se explica por que las pruebas de BNP no son especficas de disfuncin
ventricular izquierda en pacientes coronarios[83].
ACTUALIZACIN 31/12/06
Para BNP valores menores de 100 ng/l hacen improbable la existencia de IC, mientras que
para proBNP-ta valores >de 450 ng/l para menores de 50 aos de edad y de =>900 ng/l para
=>50 aos de edad, son sensibles y especficos para el diagnstico de IC. Cuando el valor
es <300 ng/l es altamente improbable la existencia de IC (valor predictivo negativo= 99%).
Tienen valores altos los pacientes con insuficiencia cardiaca derecha, sepsis, sobrecarga
de volumen, stroke, e hipertrofia ventricular izquierda. En pacientes con edema de pulmn
e insuficiencia mitral aguda, pueden no elevarse inicialmente los valores mencionados.
Jaffe AS, Babuin L, Apple FS.: Biomarkers in acute cardiac disease. J Am Coll Cardiol
2006;48;1-11
[62]
Para Cowie , basndose en un estudio de 106 pacientes con sntomas de reciente comienzo con
diagnstico de IC, la determinacin de BNP como prueba diagnstica tiene una sensibilidad del 97%, una
especificidad del 84%, un valor predictivo positivo del 70% y un valor predictivo negativo del 98%. Resultados
[84]
similares se encontraron en un estudio de McDonagh de deteccin primaria en una poblacin de 1.653 adultos
[55]
de 25 a 75 aos de edad y en otro de Smith y col. .
pg/ml
Laboratorio de Ecocardiografa de
la Mayo Clinic[85] para evaluacin de
500
450
PNA
PNMC
400
350
300
250
200
150
100
0
PNMC p<0,0001
N-A p=0,042
de estratificacin de riesgo. Se
IxVFD p=0,0035
PFD p=0,033
50
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
disfuncin
previa
Tsutamoto T, 1997
ventricular
izquierda
documentada,
los
valvulopatas,
cardiopatas
los
congnitas,
con
con
miocardiopatas, con insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl), o a los enviados para evaluacin
por presentar soplo cardiaco siendo asintomticos. Se defini como anormal un nivel de BNP >37
pg/ml (media + 2 derivaciones estndar en normales). Con pacientes con Fr.Ey. >35% pero <45%
la sensibilidad de la determinacin de BNP fue 79%, la especificidad 64%, el Valor Predictivo
Positivo (VPP) 21% y el Valor Predictivo Negativo (VPN) 96%. Cuando la Fr.Ey. fue menor de
35%, la sensibilidad (determinacin de BNP) fue 90%, la especificidad 61%, el VPP 9,8% y el
VPN 99,3%. Estos resultados indican que la determinacin de BNP puede ser til para la
deteccin o exclusin de disfuncin sistlica en pacientes en riesgo, permitiendo una pesquisa
mas amplia y reduciendo la necesidad de otros mtodos diagnsticos. Un problema es la falta de
especificidad y el muy modesto VPP.
Selvais y col.[86] estudiaron el valor pronstico del ET-1, proANP t-a y BNP para mortalidad
cardaca a largo plazo en pacientes con tratamiento completo por IC. Se midieron las
concentraciones plasmticas de los pptidos en 109 pacientes con Fr.Ey <35%, de clase
funcional II (n 65) o III a IV (n 44), de la NYHA. Seguimiento a 3 aos. El resultado fue que las
elevaciones de las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor que distintos
76
300
Normal
pg/ml
250
DD
200
150
100
50
0
Normal
DD
presentaron
con
dificultades
Emergencias
de
los
centros
de los criterios de inclusin en el estudio estipulaba que el nivel de BNP fuese >100 pgm/ml. De
los 464 pacientes el 90% fue internado. Los dos tercios de los pacientes internados fueron
considerados como de clase III IV (NYHA). El nivel elevado de BNP fue un premonitor potente
de la evolucin a 90 das. De los pacientes internados el 11% tuvo niveles de BNP <200 pgm/ml
(66% de estos estaban en clase funcional III-IV). La tasa de eventos combinados (episodios de IC
con consulta - internacin o muerte) a 90 das en el grupo primitivamente admitido con BNP <200
pgm/ml fue de 9%, mientras que los que haban presentado BNP>200 pgm/ml fue del 29%
(p=0,006).
La conclusin del REDHOT fue que en pacientes que se presentan en las guardias
77
con aparente IC, hay una discordancia entre la gravedad de la IC percibida por los mdicos
actuantes y la determinada por los niveles de BNP. Los niveles de BNP pueden predecir la
evolucin y de esta forma pueden ayudar a la toma de decisiones tales como la de internar a los
pacientes, o indicar tratamiento ambulatorio o domiciliario.
En el preoperatorio de ciruga cardiaca se ha encontrado que la determinacin de BNP es til
para predecir complicaciones posoperatorias y evolucin. En estos casos el punto de corte es
mucho ms alto, y se observa evolucin ms trpida cuando supera los 385 pg/ml, siendo mas
alta la mortalidad a un ao en aquellos que superan ese nivel[93].
La activacin neurohormonal
indicadores pronsticos en IC. Isnard y col.[94] estudiaron 264 pacientes con IC por disfuncin
sistlica. Midieron ANP, N-A y ET-1 en reposo y luego fueron a ejercicio mximo limitado por
sntomas con determinacin de consumo de oxgeno (VO2). En un anlisis univariado la clase
funcional (NYHA), la presin arterial sistlica en reposo, el dimetro de fin de distole, la Fr.Ey., el
VO2pico , el % del VO2pico predecido, el ANP plasmtico, la N-A plasmtica y el ET-1 se asociaron
con supervivencia sin trasplante cardiaco urgente. En un anlisis de regresin escalonado
multivariado solamente el ANP plasmtico (p=0,0001), la Fr.Ey. (p=0,007), y la N-A plasmtica
(p=0,035) fueron predictores de muerte o de trasplante urgente, y no as el VO2..
La funcin renal alterada es mas fuerte predictor de mortalidad que la Fr.Ey. y la clase
funcional, y se asocia con niveles aumentados de proANP t-a[95].
La expresin de genes de ANP y de BNP en el VI est regulada en forma diferente en
corazones con sobrecarga de presin. La expresin de ANP se ve incrementada cuando se
desarrolla hipertrofia ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresin del
BNP es necesaria la transicin de HVI a IC[96].
Se ha visto en casos de miocardiopata hipertrfica que el espesor de la pared del ventrculo
izquierdo es un fuerte premonitor independiente de los niveles de BNP, por lo cual se relativiza la
importancia del pptido para el diagnstico precoz o diferencial de IC[97]
La fibrilacin auricular[98,99] es una determinante de aumento de niveles de proANP t-a, y hace
confundir la visualizacin de la relacin con la disfuncin ventricular que tienen los PNs. Es
adems una arritmia de frecuente observacin en los ancianos, quienes como hemos dicho
muestran gran prevalencia de IC.
No se conoce a ciencia cierta el papel del CNP en la fisiopatologa de la IC. Wright y col.[100]
estudiaron 305 pacientes con disnea de reciente comienzo y/o edemas perifricos que se
presentaron en consultorios primarios, por medio de determinacin de proCNP t-a y otras
hormonas plasmticas vasoactivas y de ecocardiografa. Se diagnostic IC en el 25,2 %. EL CNP
t-N estuvo elevado en pacientes con IC, relacionndose con la edad, la funcin renal y la fraccin
de acortamiento en el ecocardiograma. El hallazgo de aumento del CNP t-N en la IC indicara la
presencia de una respuesta compensadora endotelial de la vasculatura perifrica.
78
Para Logeart y col.[101] la presencia de altos niveles de BNP (punto de corte 350 ng/l) en el alta
luego de internacin por IC descompensada, es un marcador independiente de muerte o
reinternacin (a 6 meses), ms relevante que otros indicadores clnicos o ecocardiogrficos.
ACTUALIZACIN 26/12/06
79
ACTUALIZACIN 10/01/07
Solamente los PNs
han sido suficientemente estudiados como marcadores biolgicos
de IC, mostrando un nivel adecuado de sensibilidad, especialmente para diagnstico,
aunque tambin con importantes implicancias pronsticas a corto y largo plazo. Adems
del BNP y del proBNP t-a (NT-proBNP) se presenta actualmente como un marcador de
relevancia el proANP 31-67 (vasodilatador), que parece ser el marcador mas sensible para
la deteccin de IC de clase funcional I, pero debe ser medido por radioinmunoensayo, con
lo cual se hace difcil su uso en los servicios de emergencia. La H-FABP (ver Tabla) es la
Heart-type fatty acid-binding protein, que transporta los cidos grasos en los miocitos, y
cuando se presenta elevada juntamente con BNP se asocia con mayor mortalidad y
morbilidad. La MLC-1 es un marcador de injuria miocrdica; sus niveles sanguneos estn
elevados en ms de la mitad de los pacientes con insuficiencia cardiaca, en los que implica
un riesgo mayor de mortalidad del 11%, comparado con los que no tienen tal aumento de
nivel. Los marcadores vinculados con la inflamacin son las interleucinas 1 y 6 y el TNF-a,
a los que se agregan las molculas de adhesin como el ICAM-1 y la P-selectina. La
concentracin en aumento del TNF-a se correlaciona con la activacin neurohormonal y la
Clase funcional (NYHA), y tambin negativamente con la supervivencia. Otros pretendidos
marcadores figuran en el cuadro, pero resta an comprobar su valor como indicadores
diagnsticos y pronsticos. Buvat de Virginy DR.: Novel and potencial future biomarkers
for assessment of the severity and prognosis of chronic heart failure. Heart Fail Rev
2006;11:333-44
.
Adrenomedulna
Kitamura y col. identificaron en el ao 1993 un nuevo pptido hipotensor aislado del
feocromocitoma, al que denomin adrenomedulna (AdrM)
[106]
. La AdrM consta de 52
aminocidos y fue aislada juntamente con otros pptidos tales como el CGRP (Calcitonin Gene
Related Peptide) y el VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), y se piensa que pertenece a la
superfamilia del primero.
El gen de la AdrM est localizado en el cromosoma 11 y es expresado en numerosos tejidos,
habiendo altas tasas de transcripcin del gen y sntesis del pptido en clulas musculares lisas
vasculares (CMLV) y endoteliales (CE)[107].
Contribuye a la homeostasis y su accin vasodilatadora- probablemente mediada por el ON y
el AMPc - ha sido bien documentada. Est presente en el SNC y puede tener un papel en la
modulacin del apetito a la sal, la sed, y la actividad simptica[108,109].
El precursor de la AdrM es la preproadrenomedulina que consta de 185 aminocidos. La
proadrenomedulna contiene aparte de la AdrM otro pptido designado como PAMP (proAdrM Nterminal 20 Peptide). El PAMP inhibira la transmisin neuronal en las terminaciones simpticas
perifricas mientras que la AdrM relajara directamente al msculo liso vascular[110].
El ANP aumenta la liberacin de AdrM, por lo que la accin diurtica e hipotensora del pptido
podra deberse en parte a sta ltima sustancia
[110]
La AdrM tiene efecto hipotensor por accin directa sobre las CMLV por medio del aumento de
AMPc, y por accin sobre las CE incrementando la produccin de ON. Cuando se la inyecta
endovenosa aumenta la tasa de flujo en aquellos rganos en donde el gen de la AdrM est
altamente expresado, o sea que acta como una hormona vasoactiva paracrina o autocrina. Es
80
secretada por las CE y CML y los secretagogos son las citoquinas, tales como TNF y , IL-1,
IL-1 y tambin ET-1[111]. Los fibroblastos son un sitio importante de produccin de AdrM.
La AdrM aumenta el VM y la contractilidad de VI in vivo y tiene un efecto directo inotrpico in
vitro. Su concentracin plasmtica est aumentada en la HTA, en la insuficiencia renal crnica y
en la IC. En la IC inducida por marcapaseo en perros se activa AdrM durante la progresin,
existiendo correlacin entre masa ventricular aumentada y concentraciones de AdrM. En el
estudio de Romppanen y col.[112] se observ que el gen de AdrM es precozmente activado bien
antes del desarrollo de HVI, imitando la rpida produccin de proto-oncogenes en respuesta a
estrs hemodinmico. La sobrecarga de presin estimula la produccin del gen de AdrM en la
aurcula izquierda, an antes que en el ventrculo. La induccin de AdrM es independiente de la
Ang II y del Et-1.
La concentracin plasmtica de AdrM est aumentada en pacientes. con IC
[113-115]
, y se ha
comprobado que est presente en el corazn humano, habiendo sido detectada en otros rganos
como la suprarrenal,
[114]
. En la IC se
relaciona inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD. Inhibe la liberacin de ET-1 y de
Ang II, de aldosterona, de ACTH, y de catecolaminas por las suprarrenales; es vasodilatadora y
diurtico-natriurtica.
Acta como factor autocrino o paracrino homeosttico en la regulacin de la funcin
cardaca
[116-122]
[118]
[119]
++
de
[135]
[132]
[130]
[131]
.
[133,134]
y en el IAM
y en la miocardiopata
81
La AdrM vasodilata ms los vasos pulmonares que los sistmicos, por lo cual se piensa que
regula la circulacin pulmonar. La forma activa de AdrM es depurada del plasma en el pulmn, y
los pacientes con estenosis mitral tienen concentraciones venosas de AdrM significativamente
mas altas que normales, que serviran para atenuar los incrementos de resistencia arterial
pulmonar en la hipertensin pulmonar secundaria de la estenosis mitral[136]. Es potente
vasodilatador de las arterias pulmonares, y este efecto no es mediado por receptores del
[137]
CGRP
[139]
por citoquinas inflamatorias, tales como el TNF y la IL-1 y por lipopolisacridos y factores de
crecimiento, y por hormonas. El TNF, la IL-1, y la dexametasona aumentan su secrecin,
mientras que el TGF y el IFN la suprimen.
Oie y col[140]. han demostrado induccin concertada de varios componentes del sealamiento
miocrdico de AdrM durante la IC post-infarto y que los vasos son la principal fuente de AdrM. La
AdrM sera un factor autocrino/paracrino que interviene en el remodelado post-infarto.
Uno de los procesos importantes que interviene en el engrosamiento intimal de las lesiones
aterosclerticas es la migracin de las CMLV hacia la ntima. Se ha establecido en este proceso
la existencia de una interaccin entre la Ang II y la AdrM. El pptido estimula la formacin de
AMPc en las CMLV. La Ang II estimula la migracin de las CMLV y la AdrM la inhibe a travs de
un mecanismo parcialmente dependiente de AMPc
[141]
[142]
Dos formas moleculares de AdrM circulan en el plasma: una activa , madura (AdrM-m) y una
intermedia, inactiva, relacionada con la glicina (AdrM-Gli). En un estudio clnico de Asakawa y
col.[143] de pacientes con IAM, los niveles de AdrM-m, AdrM-Gli y AdrM-T (AdrM Total) estuvieron
incrementados en el ingreso y sus niveles alcanzaron un pico 24 hs despus del inicio de los
sntomas. Esos niveles se correlacionaron significativamente con los de BNP y la presin de la
arteria pulmonar. Los niveles de ambas formas moleculares se encontraron aumentados en orina
y en plasma en la fase aguda de IAM, indicando que la AdrM puede estar involucrada, por sus
acciones vasodilatadoras y diurticas, en un mecanismo de defensa contra las elevaciones de la
resistencia perifrica y la retencin de lquidos en este proceso.
Recientemente se ha descrito un nuevo complejo receptor de AdrM, llamado Receptor tipo
receptor de calcitonina (Calcitonin-receptor-like receptor = CRLR) y Protena modificadora de la
82
actividad del receptor (Receptor activity modifying protein = RAMP) en el corazn de ratas con
IC[144], indicando la posibilidad de produccin y accin local de AdrM en el corazn insuficiente.
Terata[145] ha investigado si la AdrM produce vasodilatacin de las arterias coronarias en el ser
humano. Propone que en las arteriolas coronarias la AdrM produce vasodilatacin en parte a
travs de produccin de ON y tambin por activacin de canales de K+, teniendo poca
participacin la adeniciclasa.
Segn De Matteo y May[146] la AdrM tiene una accin vasodilatadora coronaria directa mediada
por la liberacin de ON, con resultante incremento del flujo coronario. Los autores no encontraron
evidencias de algn efecto inotrpico directo.
El probable rol de AdrM de antagonismo de la accin vasopresora de la angiotensina II, mas
sus efectos vasodilatadores y diurticos hacen suponer su utilidad en el manejo de la hipertensin
arterial. En ratas se ha logrado transportar por adenovirus el gen de AdrM observndose luego
proteccin contra la HTA inducida por sal (y de las complicaciones cardiacas y renales) va
activacin del AMPc como segundo mensajero[147].
Vasopresina
[148,149]
constrictora uterina
acelera la transcripcin y aumenta los niveles de los mARN de AVP y de Ox, mientras que la
hipoosmolarididad produce una disminucin de esos mensajeros.
La cantidad de AVP almacenada en la hipfisis posterior es aproximadamente equivalente a la
cantidad de hormona suficiente como para mantener una liberacin - en condiciones basales durante 30 a 60 das o en la caso de necesidad de liberacin mxima, durante 5 a 10 das[144]. La
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86
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88
89
6. 1. Parte
Endotelio
El endotelio vascular juega un importantsimo rol en la regulacin, mantenimiento y control de
las funciones cardiocirculatorias a travs de la produccin y liberacin de mltiples sustancias.
Tiene accin antitrombognica y su intervencin es fundamental en la regulacin vasomotora. Las
clulas endoteliales (CE) vasculares, antiguamente consideradas como meros
portones de
entrada - habilitadores del paso de fluidos y nutrientes - actualmente son reconocidas como
fuente productora de sustancias de accin autocrina y paracrina, de trascendente participacin
en la vasorregulacin, la coagulacin y la fibrinolisis.
Las CE liberan diversas sustancias, tales como el xido ntrico (NO), el factor hiperpolarizante
derivado del endotelio (EDHF), el endoteln-1 (ET-1), factores de crecimiento, citoquinas y
molculas de adhesin. El
Tabla 6-1. Funciones del endotelio.
a) Regulacin del tono vascular
Sntesis de compuestos vasoactivos: NO, EDHF, ET-1, PGI2
Presencia de ECA, produccin de Ang II
Produccin de PN tipo C
b) Funcin trfica para capas ntima y media; control de inflamacin
Produccin de colgeno y MMPs, fibronectina, elastina, laminina,
mucopolisacridos, estimulacin de clulas musculares lisas y
por ellas de factores crecimiento
MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1)
Expresin de molculas de adhesin (VCAM-1, ICA;-1,
selectinas)
TNF alfa, IL-1, IL-6 e IL-8
c) Funcin metablica:
Ligadura de lipoprotein lipasa
d) Funcin coagulante/anticoagulante:
Sntesis y ligadura de factores hemostticos: ON, FT, Heparn
sulfato, factor vonWillebrand, trombomoduln, trombina, protenas
C y S, PAI-1, uPA y tPA, prostaglandinas
NO inhibe la adhesin de
leucocitos y plaquetas, asi
como
la
agregacin
plaquetaria y el crecimiento
de clulas musculares lisas
vasculares
tambin
(CMLV),
interfiere
con
la
produccin de molculas de
adhesin. .
Contribuye grandemente
a
la
estructuracin
crecimiento
ateromatosa.
de
la
placa
En
circunstancias normales el
es
vasodilatador,
antiaterognico, mientras que la disfuncin endotelial se asocia con un estado proaterognico, con
inestabilidad de la placa ateromatosa[1], y trastornos vasomotores.
Las CE regulan las respuestas inmunolgicas, controlan la coagulacin, modulan el tono
vascular, la angiognesis y la reparacin tisular, y participan en el intercambio entre la sangre y
los tejidos[2-4]. En la Tabla 6-1 puede verse un resumen de las funciones del endotelio, y en la
Tabla 6-2 los efectos protectores de aterosclerosis..
90
El endotelio cubre la superficie interna de toda la vasculatura ocupando un rea que mide
alrededor de 1200 m[4]. El plasmalema luminal de las CE posee un glicoclix cargado
negativamente que tiende a repeler a los neutrfilos y a impedir la adherencia, y que es antitrombognico al poseer heparina, antitrombina III y trombomoduln. Las CE poseen adems
numerosos
receptores
para
distintos
componentes
vasoactivos,
vasodilatadores
protectores de aterosclerosis.
Induccin de vasodilatacin
endotelio
Efectos antiinflamatorios
Efectos antioxidantes
prostaglandina
musculares lisas
Efectos anticoagulantes
endotelio
Efetos profibrinolticos
es
la
vasodilatacin,
I2
tambin
(PGI2
produce
91
endotelina-1 (ET-1) y la Angiotensina II (Ang II) tisular . La acetilcolina y la trombina tienen accin
vasodilatadora cuando la integridad del endotelio est preservada, y vasoconstrictora cuando el
endotelio ha desaparecido o est lesionado. Las plaquetas producen tromboxano (TXA2) y
serotonina.
El FT es el iniciador primario del proceso de coagulacin. Es una glucoprotena que se liga al Factor VII/Factor
[8]
VIIa , y es expresada en muchas clulas incluyendo fibroblastos y pericitos de las paredes de los vasos
sanguneos, asi como en el msculo cardiaco, pero est ausente en las clulas de la sangre y en las CE no
activadas.
msculo en ejercicio.
[11-15]
Molculas de adhesin
En el endotelio se producen "molculas de adhesin", que regulan la interaccin con los
leucocitos. Por ejemplo la molcula de adhesin P-selectina est presente tanto en plaquetas
como en las CE y las interrelaciona[16] y participa en los fenmenos de adhesin y migracin
transendotelial. La P-selectina es producida en los grnulos alfa de las plaquetas y en los cuerpos
de Weibel-Palade de las CE.
Hay 4 clases o tipos de molculas de adhesin: las selectinas, los ligandos contenedores de hidratos de
carbono, las integrinas y las inmunoglobulinas. La adhesin se hace por la interaccin de las integrinas en la
superficie de los leucocitos y las inmunoglobulinas del endotelio, siendo estas ltimas la ICAM-1(Intercellular
Adhesin Molecule-1) y la VCAM-1(Vascular Cell Adhesin Molecule-1). Las integrinas son los ligandos de las
inmunoglobulinas, siendo las ms importantes de ellas tres 2 y una 1; sta ltima es la integrina VLA-4 (Very late
antigen-4), tambin llamada 41 o CD49/CD29. Las otras integrinas son la LFA-1, 12 CD11/CD18, MAC-1
[17]
M2 CD11b/CD18, y la glucoprotena p150,95 (X2) CD11c/CD18 .
Las integrinas se encuentran en la superficie de las plaquetas y de las CE, lo que les da una posicin favorable
para sus funciones adhesivas necesarias para la hemostasis: desempean funcin de sealamiento, permitiendo
[17]
la recepcin de seales intra y extracelulares que se trasmiten hacia adentro o afuera de la clula . Estos
receptores duales estn conectados a otras seales entre plaquetas y CE, ayudando a explicar como el anclaje
celular mediado por integrinas puede afectar la organizacin citoesqueltica y la motilidad celular, asi como al
crecimiento, diferenciacin y apoptosis de las CE.
[18]
Las selectinas son una familia de glucoprotenas que tienen tres componentes : a) la E-selectina participa en
la angiognesis; aparece solamente en las CE y es activada por citoquinas proinflamatorias (tambin se la
reconoce como ELAM-1) b) la L-selectina promueve la recirculacin de linfocitos; es expresada en los leucocitos y
no requiere ser activada para promover adhesin celular; y c) y la P-selectina atrae las plaquetas a las reas de
92
inducida
por fuerzas mecnicas, la produccin de ICAM-1 tambin puede ser modulada por el shear stress
(pero no la de VCAM-1 o de E-selectina). El shear stress (tensin de roce o friccin) induce
entonces liberacin de ICAM-1 por las CE acompaado de aumento de adhesividad de monocitos
y migracin transendotelial[24]. El aumento de expresin de ICAM-1 por las CE puede ser un
mecanismo autoprotector que previene la ulterior adhesin leucocitaria. Se ha sealado que la
expresin protooncognica del gen de c-fos en las CE es mayor en caso de flujo pulstil.
El shear stress modula la expresin de los genes de ET-1, PDGF (Platelet Derived Growth
Factor) y MCP-1 .
La trombina induce adhesin endotelial de los neutrfilos, expresin de ICAM-1(CD54) y
VCAM-1(CD106), y de las selectinas P y E, y produccin de citoquinas, en las CE de la vena
umbilical; esto se acompaa con incremento de la adhesin de monocitos a las CE[26].
93
excretan, o por uniones intercelulares o por molculas de adhesin, como hemos visto .
La sntesis y liberacin de factores derivados del endotelio como la PGI2, el NO, y el factor von
++
Willebrand (FvW) son dependientes del Ca ; o sea que cambios en el intercambio transitorio
(transient) de Ca
++
modulan el tono vascular. Las CE, los macrfagos y las clulas cebadas
sintetizan y liberan NO y es probable que tambin lo hagan los eritrocitos para modular su propia
fisiologa
[27]
++
citoslico,
proveniente de sus almacenes intracelulares o del espacio extracelular, que penetra por canales
apropiados del plasmalema, puestos en actividad por los receptores
[28]
Cuando se produce una lesin endotelial, las plaquetas se depositan sobre la misma,
intentando taponarla: primero se adhieren al endotelio y luego se agregan. La adhesin se hace
pr medio de la interaccin de la glicoprotena Ib con el FvW (sintetizado por las CE), y es seguida
por la liberacin de grnulos por las plaquetas. Las plaquetas contienen tres tipos de grnulos 1)
densos, con sustancias que promueven activacin de plaquetas, tales como ADP, ATP y
serotonina; 2) grnulos alfa, con protenas proadhesivas: FvW, fibringeno, fibronectina,
vitronectina (ligada al Plasminogen Activator Inhibitor-1 o PAI-1),
trombospondina y tambin
Factor V y P-selectina (GPIIa). Adems contienen PAF (Platelet Activating Factor). Otras distintas
sustancias se encuentran en los grnulos alfa: Platelet Derived Growth Factor (PDGF), que
interviene en la proliferacin de msculo liso; el Conective Tissue Activating Peptide (CTAP III),
precursor de beta-tromboglobulina; el Transforming Growth Factor beta (TGF-), que interviene en
la proliferacin celular (activando o inhibiendo, segn el tejido).; 3) lisosmicos, con glucosidasas y
proteasas; 4) multimerina
funciones adhesivas.
El proceso de liberacin de grnulos culminar con la formacin del cogulo, que se produce
por la conversin del fibringeno (Factor I) en fibrina[29]. Adems de la exocitosis de grnulos por
las plaquetas, estas liberan pasivamente tromboxano (TxA2), poderoso vasoconstrictor originado
del cido araquidnico. Como el ADP, TxA2 amplifica el estmulo inicial de activacin de las
plaquetas y ayudar a reclutar nuevas para aumentar lar agregacin. La agregacin plaquetaria es
estimulada por ADP, trombina, colgeno, adrenalina, TxA2, serotonina y PAF. Cada una de las
plaquetas estimuladas liga ~40.000 molculas de fibringeno, siendo necesaria la presencia de
calcio. El receptor del fibringeno es la GP IIb/IIIa..
Cuando hay injuria vascular con denudacin endotelial, el FT de las clulas no vasculares
contacta con la sangre, formndose de inmediato un complejo del FT con factor VIIa. Otra forma
de coagulacin es dependiente de la P-selectina. No hay contacto de la sangre con FT de clulas
no vasculares. El FT de la sangre circulante (muy baja concentracin) se acumula en el trombo en
desarrollo que contiene plaquetas, FT y fibrina[29].
94
En forma muy resumida puede decirse que el FT forma un complejo con el factor VIIa (el
complejo VIIa-FT-Ca++ es llamado tenasa extrnseca), quien va a favorecer la formacin de factor
IXa y Xa (a partir de factores IX y X, y en presencia de calcio), inicindose asi la fase extrnseca de
la coagulacin. El factor Xa hidroliza a la protrombina llevndola a alfa-trombina, quien activa al
factor V, formndose factor Va, pero fundamentalmente hidroliza al fibringeno, llevndolo a
fibrina[29].
Las CE intervienen en el remodelamiento vascular y en la formacin de lesiones. Constituyen
una interfase con la sangre y sensan cambios en presin, flujo, seales inflamatorias y niveles de
hormonas circulantes
[30]
[12]
95
El NO es un gas inorgnico con estructura de radical libre que acta como mensajero biolgico
en soluciones fisiolgicas
[31]
producto final (estable e inactivo) nitrito y en menor cuanta a nitrato. (la suma de nitrito y dixido
de nitrgeno NO2 ha sido denominada NOx,, poderoso contaminante ambiental).
El NO reacciona con la Hb para formar nitrato y metaHb y se liga al medio heme de la enzima
guanilatociclasa provocando aumento de la sntesis de GMPc. Estimula adems la ciclooxigenasa
e inhibe la ribonucletido reductasa, el citocromo P450, la oxidasa de NADPH.
Una vez generado el NO activa la guanililciclasa soluble (GCs) para producir GMPc el que a su vez activa las
[32]
kinasas PKGI y PKGII dependientes del GMPc . La GCs es un hterodmero compuesto de dos subunidades a1 y
b1. La hipercolesterolemia inducira sobreexpresin de GCs disfuncional. En las CMLV el aumento de GMPc
++
produce una cada del Ca intracelular con subsiguiente disminucin de la contractilidad.
El GMPc es sintetizado por enzimas de la membrana plasmtica llamadas guanililciclasas o guanilato ciclasas
(GC), de las cuales se han encontrado desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanililciclasa soluble es
parcialmente homloga a esas enzimas, y es el receptor del NO. Las GCs de la membrana tiene una tipologa
caracterstica que consiste en un dominio extracelular, una regin transmembrana y un dominio intracelular que
contiene la regin cataltica en su terminal carboxilo. Estas enzimas funcionaran como receptores para ligandos
especficos. Los activadores de las GC solubles son pequeas molculas gaseosas como el NO y el CO, mientras
que las GC de membrana son activadas por pptidos. La primera de las GC que fue aislada presenta receptores
[33]
para la familia de los PNs: GC-A para el ANP y el BNP y GC-B para el CNP .
ACTUALIZACIN 03/01/07
de
electrones
desde
NADPH
La NOs funciona como un dmero con los dominios mencionados, y entre ambos se encuentra el dominio del
calmoduln, quien juega un papel de suma importancia en la estructura y funcin de la enzima. Para la
dimerizacin es esencial el grupo heme.
96
El BH4 es una potente molcula reductora susceptible a oxidacin durante el estrs oxidativo.
Cuando los niveles de BH4 son insuficientes se forma anin superxido en vez de NO al activarse
la eNOs, contribuyendo a la disfuncin endotelial: esto ocurre en la HTA, en la diabetes y la
aterosclerosis[39,40]. El aumento de estrs oxidativo o la disminucin de la expresin de GTP
ciclohidrolasa (enzima que interviene en la formacin de BH4) provocan la disminucin de BH4. La
insuficiencia de BH4 tambin puede deberse a produccin de anin superxido a partir de la
NADPH oxidasa activada por el ET-1, con la consiguiente disfuncin endotelial.
En
la
IC
la
sintetasa
como
una
fuente
[41]
tetrahidrobioptern
. Esto se ha demostrado
la
aterosclerosis,
la
hipercolesterolemia, la diabetes,
la hipertensin arterial y en los
fumadores.
La biosntesis de NO se lleva a
cabo por una oxidacin en dos pasos de la L-arginina a la L-citrulina, con concomitante produccin de NO:
G
primero hay una hidroxidacin de L-arginina, formndose N -hidroxi-L-arginina, y en segundo lugar oxidacin de
[35,36]
[37]
que intervienen en la ligadura y organizacin de un conjunto de molculas de sealamiento. Aparte de las sintasas
de NO se encuentran receptores de ET-1 y de bradiquinina, factores de crecimiento como el EGF (Epidermal
Growth Factor) y el PDGF (Platelet Derived Growth Factor), MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases), PKC,
Protenas G, etc. Las caveolas producen caveoln-1, inhibidor de la sntesis de ON, inhibicin que es revertida por
[42]
el calmoduln
La eNOs se localiza en las caveolas. La caveolina-1 se liga a la calmodulina para inhibir la actividad de la eNOs;
++
cuando el Ca se liga a la calmodulina desplaza a la caveolina-1, activando de esa forma a la eNOs y generando
produccin de ON. Estn presentes cofactores como la NADPH y el tetrahidrobioptern, La sntesis de eNOs es
inhibida por la ADMA y por agentes farmacolgicos (L-NMMA y L-NAME). Tambin es inhibidor el isoprenoide
[43]
geranilgeranil pirofosfato .
La transformacin enzimtica que lleva a la produccin de NO es inhibida por la L-NMMA (Nitro-mono-metil[35]
arginina), L-NAME (nitro-arginina-metil-ster) y L-NA (nitro-L-arginina) .
Hay tres isoformas de las sintasas, quienes muestran como principal componente al citocromo P-450, el cual
contiene un grupo prosttico heme que cataliza la activacin reductiva del oxgeno molecular requerible para la
oxidacin de la L-arginina, y flavinas estrechamente adheridas que trasportan los electrones derivados del NADPH
al heme. Cuando no hay coincidencia o acoplamiento entre reduccin de oxgeno y reduccin de L-arginina, se
[36,38,44,45]
. Las isoformas de NOs requieren la
genera anin superxido y subsecuentemente perxido de hidrgeno
[44]
presencia de los cofactores protoporfirina IX (heme), mononucletido de flavina (FMN) y BH4 . La activacin de la
NOs en ausencia o escasez del BH4 resulta en falta de acople.
La NOs contiene un dominio reductasa y otro oxidasa y tiene 3 isoformas ubicadas en dos
clases: a) la constitutiva con dos isoformas, la constitutiva endotelial (eNOs o Tipo III), y la
constitutiva neuronal (nNOs o Tipo I) y b ) la isoforma inducible (iNOs o tipo II).
De las isoformas de NOs la primera purificada y clonada fue la neuronal; luego la del endotelio
y finalmente la de los macrfagos o inducible. Las sintasas constitutivas son dependientes del
97
complejo calcio-calmoduln, mientras que la iNOs se encuentra en los macrfagos; es inducida por
++
a la expresin de
La hipoxia, los estrgenos y el ejercicio alteran su expresin. La sintasa es activada a pleno por
el aumento de Ca++ citoplsmico, sea por entrada del in desde el exterior o desde almacenes
intracelulares. Las hormonas como la N-A y la vasopresina, los autacoides como la bradiquinina y
la histamina, y los mediadores derivados de las plaquetas como la serotonina y el ATP pueden
activarla. Tambin es activada por fuerzas mecnicas como el estiramiento y el shear stress. La
eNOs es la responsable del control del consumo de O2.
[47]
La biodisponibilidad del NO endotelial est regulada por tres mecanismos : 1) regulacin hacia arriba de la
eNOs; 2) activacin de la eONs; y 3) aumento de mecanismos antioxidativos con disminucin de radicales libres.
El ejercicio aumenta la expresin y puesta en marcha de la actividad enzimtica de la eNOs por medio de la
fosforilacin dependiente de Akt. La fosforilacin del aminocido Ser1177 presente en la eNOs por la
serina/treonina kinasa Akt (Proten-Kinasa B) es crtica para la activacin de la sintasa segn distintos estudios. La
++
estimulacin de Akt inducida por shear stress, es responsable de la activacin prolongada dependiente del Ca de
++
la eNOs, que acta agregndose a la estimulacin de eNOs en el corto plazo mediada por Ca .
98
son lugares de expresin de las NOs. La transcripcin de la iNOs por citoquinas se incrementa
por Ang II y por fenilefrina, asi como por agentes que incrementen el AMPc, siendo inhibida por la
dexametasona y el TGF-.
La va L-arginina-NO es un mecanismo transductor ampliamente diseminado en el organismo
presente en el endotelio vascular, macrfagos, neutrfilos, cerebro, suprarrenales, nervios noadrenrgicos no-colinrgicos, y clulas de Kupffer.
guanilatociclasa
citotxica
soluble.
Adems
ejerce
accin
sobre
clulas
fagocticas,
[58]
99
Dado que la hemoglobina inhibe rpidamente al NO, se necesita explicar como acta ste pese
a la accin barredora de la primera casi inmediata. Probablemente el flujo laminar central vascular
de los eritrocitos crea una zona libre prxima a las CE. Adems el NO puede ser almacenado en el
eritrocito en forma de nitrito o S-nitroso-tiol (S-nitroso-Hb). Hay datos experimentales importantes
indicando que el anin nitrito representa el mayor almacn intravascular de NO, cuya
transformacin a NO se hace a travs de una reaccin de una nitrito-reductasa con el sustrato
Heme de la Hb. De esta forma se explica la generacin por hipoxia de NO a partir de nitrito y como
es que los glbulos rojos actan como vasodilatadores en ciertas oportunidades[59].
El NO participa en forma relevante en la modulacin de los barorreflejos arteriales y de la
descarga simptica en la IC, probablemente a travs del Sistema Nervioso Central (SNC). Hay
evidencias que muestran la modulacin por el NO de la actividad simptica refleja a nivel del
SNC[60-62]. La Ang II aumenta la liberacin de NO en estructuras neuronales in vivo o en cultivo.
Hay una interrelacin entre Ang II y ON, de forma tal que una reduccin de la sntesis de NO
mediara una amplificacin de la seal de la Ang II para aumentar la descarga simptica[62]. El
bloqueo de NO incrementa la actividad nerviosa simptica solamente cuando los niveles de Ang II
estn aumentados.
Los efectos sobre la contractilidad del ON en
la IC son[74]:
1) efecto acelerador de la relajacin del VI
que abrevia la contraccin y reduce
ligeramente
la
PFD
previniendo
desperdicio de trabajo mecnico contra
ondas de presin reflejadas arteriales;
2) Efecto cardiodepresor de VI (caida de
dP/dt max y desplazamiento a la derecha
de la relacin PV de fin de sstole pero
slo siguiendo al tratamiento previo con
agonistas beta y no en condiciones
basales);
3) Mayor distensibilidad que aumenta la
respuesta Starling o la reserva de
precarga .
El NO - adems de su intervencin
relevante como vasodilatador -
juega un
Afecta
la
funcin
diastlica
[63,64]
, la IL y el IFN (Interferon
Las
citoquinas
inhibiran
la
[67,68]
; y hay reduccin
[69]
. El NO puede
[70]
inhibir la contractilidad y ser citotxico por su capacidad de producir estrs oxidativo y apoptosis
[71]
En investigaciones recientes
se ha comprobado que el NO inhibe la hipertrofia mioctica, probablemente a
travs de la PKG-1 (Proten Kinasa dependiente del GMPc). La PKG-1 acta sobre la va calcineurn-NFAT
impidiendo la transcripcin (por el NFAT) de factores productores de hipertrofia, dentro de los cuales est el BNP.
Hare y col.
[72]
100
al
NO
en
el
acondicionamiento
[75]
. El NO interviene
los
que
pueden
gatillar
ese
acondicionamiento.
La produccin basal de NO en los pulmones de
pacientes con IC est alterada, probablemente por el
alto tono vascular pulmonar observable en pacientes
[81]
[77]
[78-81]
espacio
muerto
(discordancia
ventilacin/perfusin).
Vasorregulacin endotelial
Chesebro
sustancias
dependiente
y
cuya
Fuster
[82]
accin
sealan
que
vasodilatadora
hay
es
o no de la integridad endotelial.
de los EDHF se incluye a los cidos epoxieicosatrienoicos (EETs), que responden a estmulos como la acetilcolina,
la bradiquinina y el shear stress. Los EETs son metabolitos citocromo P-450 del cido araquidnico y son
producidos por el endotelio. Los metabolitos del citocromo P-450 contribuyen a la regulacin del tono vascular.
+ [83-86]
101
el
endotelio
actan
localmente
[86,91]
102
En resumen las CE producen por lo menos tres sustancias que causan relajacin del MLV :
EDRF identificado como ON, el EDHF, y la PGI2; y los que producen vasoconstriccin (los EDCF)
entre los que se destaca, la ET-1.
todo
el
organismo,
pero
103
HK-PK
Kiningeno
Pro-Renina
PRCP
Kalicrena
HKa
A-geno
Renina
Bradiquinina
BK (1-5)
ANG I
ECA
PRCP
ANG II
PRCP
PAI-1
tPA
ANG (1-7)
extracelular
intracelular
Vasodilatacin
Vasoconstriccin
vasodilatacin
ON , PGI2
Figura 6-6 Interrelacin entre SKK y SRA
La experiencia del uso de los IECA sugiere que sus beneficios son mediados por la BK. La BK
induce incremento de la relajacin atribuible a la liberacin paracrina de NO. En forma similar el
captopril induce aumento de la velocidad de relajacin sin afectar parmetros sistlicos o el flujo
coronario en el corazn aislado del cobayo y en corazn hipertrofiado de la rata. La infusin de
enalaprilat en la arteria coronaria descendente anterior de pacientes con HVI mejora la funcin
diastlica de la pared anterior en ausencia de efectos sistmicos y neurohormonales[100].
104
La BK est regulada hacia arriba en la isquemia aguda de miocardio, y sus efectos pueden
contrarrestar los aumentos de la demanda de oxgeno impuestos por la produccin local de
catecolaminas y de angiotensina[101].
Promueve vasodilatacin al estimular la produccin de metabolitos derivados del cido
araquidnico, NO, y EDHF. Adems inhibe la activacin de trombina inducida por plaquetas. Es un
potente estimulador de la liberacin de t-PA por las CE y tiene efectos antiproliferativos[102,103].
La infusin intracoronaria de BK estimula la liberacin de tPA sin causar cambio alguno de los
niveles de PAI-1[104]. Este efecto de la BK es incrementado por los IECA.
Juega un muy importante papel en el acondicionamiento isqumico (acondicionamiento por
isquemia previa), dado que antagonistas de su receptor evitan que se produzca el mismo. Es
probable que la BK active el BK-2R que se acopla con la Proten-kinasa C, iniciando un camino
similar al de la adenosina[105]. Tiene efectos de proteccin cardiaca contra la injuria por isquemiareperfusin[106].
Trombina y productos plaquetarios:
La trombina se acopla a los receptores de NO y lo libera. Otros factores plaquetarios como la
serotonina y el ADP estimulan la produccin de NO. El mediador plaquetario de la agregacin es
el receptor GPIIb/IIIa
[107]
plaquetas, quien se liga principalmente al factor von Willebrand (en menor proporcin al
fibringeno, fibronectina, vitronectina y quizs trombospondn), mientras que las otras
glucoprotenas tiene aproximadamente 1.000 receptores en la superficie plaquetaria.
La agregacin plaquetaria cuenta como agonistas a: 1) La adhesin plaquetaria en la cual intervienen las
integrinas (GPIa/IIa o VLA-2, Ic/IIa o VLA-6Ic*/IIa o VLA-5, alfa /IIIa, IIb/IIIa, Ib, IV, 67kD) que se ligan a colgeno,
v
Laminina, Vitronectina, Fibronectina, factor von Willebrand, Trombospondn; 2) Trombina; 3) Tromboxano; 4) ADP;
5) Adrenalina; 6) Serotonina; 7) Vasopresina; 8) Plasmina; 9) tPA; 10) Shear stress. Participan como transductores
[108]
La interaccin endotelio-leucocitos se realiza por la mediacin de molculas de adhesin : ELAM-1, ICAM-1, VCAM 1 e ICAM-2 en el endotelio y Mac-1, LFA-1 y VLA-4 en los leucocitos
Acetilcolina:
La acetilcolina induce hiperpolarizacin de las CMLV por un mecanismo dependiente del
endotelio, que no involucra al NO, pero si al EDHF. Este es un metabolito lbil del cido
+
araquidnico formado en la va del Citocromo P-450. El EDHF acta abriendo los canales de K ,
quienes no son dependientes de la adenosina dado que la hiperpolarizacin no es inhibida por
sustancias tales cono la glibenclamida. El EDHF tambin est controlado por la concentracin
++
[108]
Es discutida ms adelante.
105
Insulina:
El aumento de insulina
aumenta
la
captacin
miocrdica
del
sustrato
total
oxidable
es la kinasa-3 del
106
metablico[113]. El endotelio puede ser un mecanismo clave para prevenir la isquemia miocrdica
en la enfermedad coronaria.
La prostaciclina puede inducir hiperpolarizacin, con apertura de uno o ms tipos de canales de
potasio (ATP-sensibles; activados por calcio; rectificadores de entrada; activados por voltaje), o
sea que en ciertos lechos vasculares, la PGI2 puede ser considerada como un EDHF[88].
Enzima convertidora de la angiotensina II (ECA)
Est localizada en la membrana celular de las CE y en los fibroblastos. Cuando hay disfuncin
endotelial se produce perturbacin en la regulacin vasomotora, en el crecimiento celular y el
estado inflamatorio de la pared vascular, y activacin de la ECA tisular, incrementndose la
produccin local de Ang II y degradacin de BK, factores que perturban profundamente la
homeostasis circulatoria. El tratamiento crnico con inhibidores de la ECA (IECA) revierte esas
alteraciones. Un aspecto importante a resaltar es la accin moduladora de los IECA (Inhibidores
de la ECA) sobre el consumo miocrdico de oxgeno, que se producira por aumento local de la
BK, quien a su vez estimula la produccin de ON
[114,115]
[117,118]
Tsao y col.
107
Fibroblastos
Takizawa y col.
[119]
de Angiotensina II, pero viendo que ese efecto se acentuaba marcadamente si los animales eran
tratados previamente con un inhibidor de la NOs, infirieron que el NO antagoniza los efectos de la
Ang II sobre los fibroblastos cardacos. Los mismos fibroblastos son capaces de generar NO,
actuando localmente como autocrinos e influenciando en la evolucin de fibrosis.
Disfuncin endotelial en distintas patologas.
Hemos visto que en la IC hay disfuncin endotelial de las arterias de resistencia perifricas y
atenuacin de la vasodilatacin por NO dependiente del flujo. Una explicacin es la disminucin
de la expresin del ARNm (mensajero del Acido Ribonucleico) de la NOs, aunque tambin puede
deberse a una inactivacin de NO por radicales libres, lo cuales estn aumentados en la IC como
expresin del estrs oxidativo existente. Una prueba estara dada por la accin favorable de los
antioxidantes (como la vitamina C) oponindose a la inactivacin de la vasodilatacin mediada por
el NO
[120]
108
Actualmente se conoce que la accin del NO en el Sistema Nervioso Central est involucrada
en la regulacin de la actividad de los nervios simpticos que se ocupan del sistema
cardiovascular
[122]
[127]
[126]
[125-129]
En los ltimos aos se han publicado comunicaciones de investigaciones que establecen una
fuerte correlacin entre niveles de ADMA e incremento de la morbimortalidad[130]. Probablemente
la ADMA interviene en la gnesis de la aterosclerosis.
Al disminuir la biodisponibilidad del NO por accin de ADMA se produce progresin de
disfuncin renal.
Se
ha
observado
que
en
pacientes
con
hipercolesterolemia
aterosclerosis
las
[130]
han observado que los pacientes con IC exhiben altos niveles de ADMA, de NOx
109
pacientes con IC moderada a severa. Para Usui y col. los hallazgos sugieren que la ADMA juega
un papel compensador en contra de la induccin de actividad de la ONs en pacientes con IC[130].
Los resultados sealados en el prrafo anterior contradicen la creencia corriente que el NOx
es marcador de la produccin endgena de NO y demuestra que solamente el nitrito plasmtico
(ms que el nitrato) refleja los cambios en la actividad de eNOs y adems que el NOx es inactivo
como vasodilatador[132].
Se ha encontrado aumento de ADMA en pacientes jvenes hipercolesterolmicos, condicin
que se asocia con perturbacin de la vasodilatacin dependiente del endotelio. La
hipercolesterolemia inhibe la vasodilatacin mediada por las CE, efecto mas acentuado si existe
aterosclerosis[133,134]. Probablemente el mediador es la LDL oxidada. En el hombre joven la
hipertrigliceridemia se asocia con disfuncin endotelial y con aumento de la concentracin
plasmtica de ADMA, sin que sea necesaria la presencia de aumento de espesor de la capa
media de la cartida, o sea que la disfuncin precede al cambio estructural.
La dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH) degrada a la ADMA. La homocistena se liga a
la DDAH e interfiere con su accin inhibidora; tambin genera H2O2 y anin superxido a travs de
la formacin de disulfuros aumentando la degradacin oxidativa de NO. Por esta accin oxidativa
se piensa que la homocistena ocasiona disfuncin endotelial[135,136]. Experimentalmente se ha
comprobado que la hiperhomocistinemia produce acumulacin de ADMA, acompaada de grados
variados de disfuncin endotelial.
Bibliografa
Bibliografa
1.
2.
3.
110
111
112
113
114
GEN DE ENDOTELINA
Estimulan: Ang II,
Catecolaminas, vasopresina,
Fact.crecimiento
es
producida
por
forma
por
el
preproendotelna-1
las
[168,169]
clulas
PROENDOTELINA
ECE
, en 1988.
procesamiento
(212
PREPROENDOTELINA
[170]
de
ENDOTELINA
la
residuos
Figura 6-7
[173]
predominante y tiene gran parecido a sarafotoxinas, que son una familia de pptidos aisladas del
veneno de las vboras de la familia Atractaspis engaddensis, y es un potente vasoconstrictor.
La ECE-1 existe en cuatro isoformas (a,b,c,d). Existen adems las ECE-2 y EC-3(Lscher TF,
2000). Tanto la ECE-1 como la ECE-2 son homlogas con la endopeptidasa neutral 24.11[174]. La
ECE-1 est ubicada en las CE.
Hay dos receptores de ET-1, el ETA y el ETB. El ETA est localizado en el msculo liso y media
vasoconstriccin potente y prolongada. El
ETB
vasodilatador si est en el endotelio. A travs del ETA se activa la formacin de inositol-trifosfato. Los
receptores ETB en la CE estimulan la produccin de xido ntrico (NO) y de prostaciclina (PGI2), e
inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos[175].
Diversos estudios sugieren que los receptores ETB actan como receptores de depuracin (clearance) para el ET[176]
1 . Hay una regulacin hacia arriba del sistema ET-1 en la miocardiopata isqumica, provocando una acelerada
sntesis del pptido. Se ha encontrado aumento de su concentracin en el miocardio en insuficiencia, pero no en la
miocardiopata dilatada donde no se ve aumento de su formacin por los miocitos o aumento de densidad de los
receptores. Los pacientes con sobrecarga de volumen no presentan aumento de formacin de ET-1 por los
[177]
miocitos .
La presencia de ET-1 en los miocitos puede interpretarse como una adaptacin al estrs dado que
proporciona apoyo inotrpico[178-180] y aumenta la sntesis proteica; pero el exceso de ET-1 puede
115
la
carcinognesis
gastrointestinales
funciones
[173]
endocrinas
plasmticas
adrenalina,
de
aldosterona,
N-A,
ANP
[193]
renina,
.
Es
modula
la
actividad
del
sistema
renina-
o Estrs mecnico
o Tensin de roce baja (shear
stress)
o Vasopresina
o Angiotensina II
o Catecolaminas
o Citoquinas proinflamatorias (TNF, Il-1, IL-2)
o Hipoxia
o LDL oxidada
o Trombina
o TGFb
o Bradiquinina
o Leptina
116
[199,200]
[206,207]
.
[207]
Picard
y
col.
han
confirmado la importancia
potencial de la ET-1 en la IC y
sugieren que el aumento de
expresin de los receptores
de ET en el ventrculo
insuficiente contribuye a la
alteracin en la contractilidad
basal y de la reestructuracin
miocrdica.
Kobayshi y col.
[208]
117
[209]
[210]
[211]
estudiaron : 1) en que
Aumenta concentraciones de
aldosterona, renina,
y ANP
o
Vasoconstrictora
sobre
variables
cardiorrenales
neurohumorales.
autores
mencionados
en
el
prrafo
anterior
[212]
bloqueo del receptor ETA sobre la geometra y funcin ventricular en un modelo experimental de IC
progresiva producida en conejos por marcapaseo. El marcapaseo produce dilatacin cardaca, falla
de bomba con estimulacin neurohormonal, y adems activacin crnica del receptor ETA, que
provoca disminucin de la contractilidad. La administracin de un inhibidor de la ETA mejora la
contractilidad significativamente y tiene efectos favorables sobre las condiciones de cargas
hemodinmicas ventriculares. Tambin se observa que la ET-1 aumenta la resistencia
118
[181,213]
cuando estn ubicados en las CMLV, y vasodilatacin cuando estn en las CE)
Se han evidenciado correlaciones positivas entre la cuanta del incremento de niveles de ET-1 con
la gravedad y mortalidad de IC. El bloqueo de los receptores de ET-1 mejorara aspectos
hemodinmicos pero provoca aumento de los sntomas congestivos, como lo ha sealado
Lscher[173]. La falta de efecto positivo de los IECA en disminucin de la mortalidad sugiere que algn
otro sistema involucrado, como puede ser el de la ET-1, contribuye a la progresin de la IC. En
animales de experimentacin, durante la fase de transicin de remodelacin hasta la aparicin de
retencin de Na+, la expresin de ET-1 est regulada hacia arriba, sin que se observen evidencias de
activacin del SRA. El antagonismo del receptor de la ET-1 provoca aumento de la actividad de
renina plasmtica y aumento del nivel plasmtico de ET-1. Contrastando con el SRA, en fases
precoces de remodelacin e IC hay incremento de la activacin simptica. Probablemente en esa
fase la ET-1, a travs de vasoconstriccin, provoca aumento de la Presin arterial (PA) y regula hacia
abajo al SNS y al SRA, probablemente por medio de barorreceptores. En esas condiciones el
antagonismo ET-1 puede provocar activacin del SRA[214].
Schirger y col.[215] han encontrado en perros, a los que se induca IC por marcapaseo, que la ET-1
se activa selectivamente - antes que el SRA - en la fase que va de la alteracin estructural a la
presencia manifiesta de IC. La inhibicin del receptor de la ET-1 en esas fases iniciales
experimentales ocasiona efectos perjudiciales renales y neurohumorales con activacin del SRA y
aumento de retencin de sodio. A la 4ta. semana de marcapaseo la excrecin de sodio disminuye
coincidiendo con aumentos plasmticos y miocrdicos de ET-1 sin aumentos en Ang II tisular ni de la
actividad de renina plasmtica. Esto sugiere una importante participacin del ET-1 en las fases
iniciales de la IC. Segn los autores la administracin oral de un antagonista del receptor de ET-1,
pese a mejorar el VM, no mejora la excrecin de sodio y, ms un, tiende a producir retencin del
in.
. El ejercicio mximo no incrementa los niveles de ET-1, y el VO2 pico y los niveles de BNP se
[218]
[216,217]
produccin mas bien aumentada de NO, muy probablemente a consecuencia del efecto nocivo de la
ET-1. Este efecto puede ser superado con antagonistas de receptores de la ET-1 o por sustancias
donantes de NO[219].
En resumen la ET-1 plasmtica se encuentra elevada en la IC, siendo mayor su concentracin
[220]
indicador de mayor mortalidad, en casos de IC de moderada a severa, que otras variables (tales
como la fraccin de eyeccin y niveles de ANP
[173]
119
[221]
. Probablemente contribuye
[222]
, habiendo sido
comprobada la mejora de pacientes en clase funcional III y altos niveles de ET-1, con la
administracin de bosentn , inhibidor de receptores ETA/ETB.
Es decir que la ET-1 ejerce inicialmente un papel compensador manteniendo la presin arterial y el
flujo sanguneo en la IC, pero su efecto vasoconstrictor contribuye a sobrecargar al corazn
[223]
, tal
como sucede con la vasoconstriccin por hiperactividad simptica o por aumento de Ang II.
Rol del a ET-1 en angiognesis y procesos inflamatorios
La ET-1 y la ET-3 estimulan la sntesis de VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) en CMLV
cultivadas, en la misma magnitud que lo hace la hipoxia
[224]
receptores ETA y ETB, con sealamiento por la PkC. Los pptidos natriurticos inhiben la produccin
de VEGF. Las CMLV incubadas por ET-1 producen proliferacin de CE, la cual es inhibida por ANP.
Este sera un novedoso mecanismo de angiognesis.
Un observacin experimental interesante es que la sobreexpresin de ET-1 en ratones provoca
aumento de la expresin de citoquinas proinflamatorias causando una miocardiopata inflamatoria que
lleva a la IC y eventualmente a la muerte[225].
Se ha establecido la existencia de correlacin entre la inmunoreactividad de la ET-1 circulante y
tisular con la gravedad de la aterosclerosis humana. Esto sugiere que la ET-1 juega un rol en la
evolucin y progresin de la aterosclerosis coronaria. La ET-1 activa al NFKB, dando asi mayor
firmeza al concepto de intervencin de la ET-1 en el desarrollo de inflamacin, factor clave en la
aterosclerosis[226].
Citoquinas
Hemos visto a travs de captulos
anteriores sobre fisiopatologa
de la IC
citoquinas,
consideradas
actualmente
sustancias
[227-232]
autacoides
similares a hormonas - son molculas glucoproteicas de pequea masa (10-80 kD) secretadas por
clulas de diversos tejidos en respuesta a distintos estmulos, que ejercen acciones autocrinas y
paracrinas y generalmente no endocrinas, mediando interacciones celulares a travs de receptores
especficos de superficie. Regulan la diferenciacin y el crecimiento de varios tipos de clulas. A
consecuencia de su activacin pueden producir efectos perjudiciales sobre el corazn y la circulacin,
llevando a la progresin de la IC por distintos mecanismos, incluyendo la muerte celular. Son
liberadas por clivaje de un precursor proteico en la membrana plasmtica. La sntesis de estos
120
121
Coagulacin microvascular
Hipotensin arterial
denominada
Estimulacin
proliferacin
mesenquimatosas
fibroblastos
clulas
como
caquectina.
una
Es
producido
prohormona
de
233
membrana
aminocidos[237].
estmulos:
Efectos citotxicos
Promueve adhesin tumoral, desarrollo nodular, metstasis
Necrosis tisular y apoptosis
Participa en fisopatologa de enfermedades: shock sptico,
artritis reumatoidea, preeclampsia, sndrome urmico
hemoltico, rechazo de injerto, enteritis regional
Manifestaciones cardiacas (alta concentracin de TNF):
disfuncin
ventricular
izquierda,
edema
pulmonar,
remodelado de VI, , expresin de genes fetales,
miocardiopata
celular
que
Responde
luego
a
lipopolisacrido,
es
varios
virus,
PDGF
(Platelet
Derived
Growth
Torre Amione
[233]
122
123
[244]
la endotoxina
1. Apoptosis
2. Cardiotoxicidad
NF-kB
4. Induccin de iNOs
mesentricas
[248]
en miocitos aislados y lleva a apoptosis en miocitos en cultivo. En pacientes con IC severa los niveles
elevados de sTNFR-2 (receptor soluble de TNF tipo 2) predicen mayor mortalidad mejor que los
niveles de N-A o de ANP, o la clase de la NYHA.
Tambin es posible que las citoquinas participen en procesos adaptativos. Pueden proteger al
corazn contra la injuria isqumica, al activar la sntesis de enzimas antioxidantes o aumentar la
expresin de protenas de shock (Hsp=Heat shock proteins) en los miocitos cardacos[249] .
Los elevados niveles de TNF circulante y de IL-6 que se observan en la IC avanzada
[250,251]
124
sugiriendo
inflamatorios.
efectos
Tambin
est
Citoquinas inflamatorias en IC
-----------------TNF-alfa
IL-1beta
IL-6
Quimioquinas(MCP-1, IL-8)
Procesos cardiacos
-------------------Reduccin de contractilidad
Miocardiopata dilatada
Fibrosis
inflamatorias
antiinflamatorias, predominando
marcadamente las primeras. Las
anormalidades del sistema de
Procesos celulares
--------------------Alteracin seales beta
Hipertrofia miocitos cardacos
Apoptosis
Produccin de colgeno
[251]
de IL-2, o TNF- en pacientes con IC leve a moderada comparados con grupo control, mientras que
la IL-6 estuvo significativamente elevada. Las concentraciones de citoquinas no difirieron en las
distintas etiologas. Las concentraciones de receptor soluble de IL-2
se correlacionaron
[250]
++
[252]
han
son ms
[255]
efecto bloqueado por la L-NMMA, siendo la inhibicin revertida por la L-arginina, sugiriendo esto la
125
[236]
En pacientes con IC (clase III) el grado de variabilidad natural de los niveles circulantes de
citoquinas aumenta con el tiempo, siendo mayor para la IL-6 que para el TNF. Asi que para asegurar
estadsticamente el incremento o cambio de una determinada citoquina deben considerarse las
posibles variaciones de la especie de citoquina y el perodo de tiempo durante el cual la citoquina es
revisada.
El TNF es entonces una importante citoquina que adems de las acciones sealadas puede
regular la expresin de factores de crecimiento como PDGF, el FGF(Fibroblast Growth Factor), el
TGF- y el VEGF(Vascular Endothelium Growth Factor), molculas de adhesin, citoquinas y MMPs.
Las concentraciones plasmticas de las molculas de adhesin se correlacionan con los niveles
de TNF. Las concentraciones de TNF se correlacionan con la presin arterial sistlica y diastlica, el
grado de lipemia alimentaria, concentraciones plasmticas de triglicridos y tamao de partcula de
LDL. Tambin hay correlacin con el grado de espesor de la ntima carotdea[257].
Los niveles plasmticos aumentados de citoquinas y sus receptores predicen mayor mortalidad en
IC.
aumentada es el receptor soluble de TNF-1. Por cada 1.000 pg/ml de aumento de sTNF-R1 el
hazard de mortalidad se incrementa en un 50%. Los receptores sTNF son mayores en pacientes
con IC severa, durante las fases de descompensacin edematosa, y en caqucticos[258,259].
Anker y col.[260] estudiaron 53 pacientes con IC crnica de los cuales 16 fueron clasificados en "con
caquexia"(16 pacientes) y "sin caquexia"(37 pacientes). En ellos evaluaron marcadores de gravedad,
como VO2max, Fr.Ey. y clase funcional (NYHA) y los compararon con las concentraciones plasmticas
de factores anablicos y catablicos potencialmente importantes. El grado de activacin
neurohormonal y el disbalance entre anabolismo y catabolismo se correlacionaron estrechamente con
la consuncin muscular pero no con los marcadores mencionados de IC. Los pacientes caqucticos
mostraron hiponatremia y aumento de N-A, de adrenalina (p = 0,0001), de cortisol, de TNF- (p =
0,002) y de hormona de crecimiento (p = 0,05). El IGF-1 ( Insulin-like Growth Factor-1), la
testosterona, y los estrgenos fueron similares en ambos grupos. La dehidroepiandrosterona se
encontr disminuida en los caqucticos (p = 0,02) Las conclusiones fueron que la caquexia se asocia
frecuentemente con los cambios hormonales en la IC, ms que las medidas convencionales de
126
La IL-1, producida por los monocitos, CE y epiteliales, clulas B, fibroblastos, astrocitos, osteoblastos , tiene
dos formas, la IL-1 y la IL-1, que median respuestas inmunes a travs de la produccin de prostaglandinas. Produce
activacin de linfocitos y macrfagos, molculas de adhesin y reaccin proteica de fase aguda. Ejerce sus efectos
sobre miocitos, CE, macrfagos, y tambin sobre clulas T y B, hepatocitos y neutrfilos. Induce la liberacin
secundaria de citoquinas.
La IL-2 es producida por las clulas T y activa su proliferacin; induce produccin de citoquinas por las natural
[262,263]
.
Killer (NK) y clulas T, activa citotoxicidad monoctica y en clulas T y NK
Las interleuquinas 2 a 6, 9 y 10 y 13 a 17 son producidas por las clulas T. La IL-6 es tambin producida por clulas
B y fibroblastos. La IL-7 y la IL-11 por clulas del estroma de mdula sea. La IL-8 por monocitos (tambin la IL-12 y la
IL-15) y fibroblastos. La IL-15 es producida por epitelio y msculo, La IL-16 por eosinfilos y la IL-18 por
[262,263]
.
hepatocitos
Dentro de la familia del receptor de IL-1 estan los receptores toll-like (TLRs), que reconocen ligandos exgenos
como lipopolisacrdido, pptidoglicano, lipoprotena bacteriana y oligonucletidos, durante las respuestas
inflamatorias. Estos receptores activados median sealamientos en respuesta a ligandos exgenos que pueden
inducir disfuncin cardiaca, pero tambin pueden ser activados por ligandos endgenos, como la HSP (Heat Shock
[249]
Protein) y el estrs oxidativo, en miocitos aislados .
Se piensa actualmente que las citoquinas proinflamatorias, juntamente con el estrs fsico agudo, influencian la
descarga de los nervios simpticos. La IL-1 produce respuestas fisiolgicas que requieren ser integradas en el SNC y
el SNS es mediador de las respuestas fisiolgicas al estrs ambiental, por lo tanto se ha hipotetizado que la citoquina
modula las respuestas al estrs fsico agudo.
Lommi y col.
encuentran que aumentos del TNF y del receptor II del TNF se asocian con sntomas de IC y pobre
capacidad para el ejercicio, mientras que el mas fuerte premonitor de IL-6 elevada es el aumento de presin venosa.
[269]
En la IC la IL-6 aumenta en la circulacin perifrica en relacin a la gravedad del cuadro , y se infiere que el aumento
en el plasma de IL-6 est principalmente vinculado a la activacin del SNS. Cuando hay altos niveles plasmticos de
IL-6 el pronstico es peor, siendo entonces un indicador independiente de la Fr.Ey. y de la N-A plasmtica, por lo que
se deduce que juega un importante papel en la fisiopatologa del proceso.
[270]
encuentra, en pacientes con IC severa, que la IL-6 pero no el TNF- muestra correlacin positiva con
MacGowan
la presin de aurcula derecha, o sea que ambas citoquinas estn elevadas pero la IL-6 tiene mayor correlacin con las
alteraciones hemodinmicas.
[271]
La IL-6 produce efectos inotrpicos negativos, aparentemente debidos a estimulacin de la produccin de NO .
Tambin podran deberse a estimulacin de IL-18 .
[272]
La IL-6 controla la secrecin heptica de la Protena C Reactiva (tambin interviene el TNF y la IL-1) .
La presencia de IL-2 en casos de miocardiopata dilatada con IC severa indica la activacin de clulas T en ese
[273]
proceso .
127
Quimioquinas
Las quimioquinas son protenas de pequea masa molecular (8-10 kD) que provocan migraciones
de leucocitos a tejidos lesionados o inflamados, siendo quimiotcticas para monocitos y tambin
moduladoras de las funciones de estas clulas (tales como produccin de citoquinas y radicales
libres). Su presencia abona la hiptesis de procesos inmunolgicos e inflamatorios vinculados con la
fisiopatologa de la IC. Las quimioquinas son mediadoras , adems de la migracin, del crecimiento y
activacin de leucocitos y otras clulas[278]. Las quimioquinas juegan un rol central en condiciones
inflamatorias o inmunolgicas tales como la injuria por isquemia/reperfusin, sndrome de distress
respiratorio del adulto, reacciones autoinmunes y tumores malignos.
Hay aproximadamente 50 quimioquinas, agrupadas en tres familias, de acuerdo a diferencias estructurales y
[279]
funcionales . Se ha observado aumento de niveles circulantes de quimioquinas en la IC.
[280]
ha encontrado en pacientes con IC, niveles aumentados de quimioquinas C-X-X, IL-8, oncgeno-a
Damas y col.
relacionado con crecimiento, y el pptido epitelial cativador de neutrfilos
La familia ms grande es la de las quimioquinas CC siendo la ms caracterstica la MCP-1 (Monocyte
[278]
Chemoatractant Protein) , potente agonista para monocitos, clulas T y basfilos . Puede inducir disfuncin del
msculo cardaco. Tambin favorece la formacin de radicales libres por los monocitos, pudiendo participar en el
incremento de apoptosis. Otros miembros de esa familia son la CCL5 o RANTES y la protena inflamatoria de los
macrfagos alfa y beta.
La MCP-1 es inducida por isquemia/reperfusin y su neutralizacin disminuye el tamao del IAM a las 24 hs de
[278]
reperfusin . Se ha sugerido que la sobrecarga mecanica induce la expresion de quimioquinas que atraen y activan
monocitos y macrfagos, y estos por su parte producen citoquinas proinflamatorias que contribuyen a la
fisiopatologa de la aterosclerosis.
La famlia CXC tiene como prototipo a la IL-8 y la familia CX3C est compuesta por un solo miembro: fractalquina
[279]
(FK o CX3CL1) .
[281]
Las quimioquinas inducen quimiotaxis a travs de receptores acoplados a las protenas G (GPCR)
Estrs oxidativo
Hay abundantes evidencias de que el estrs oxidativo participa en la fisiopatologa de diversas
afecciones cardiovasculares, tales como hipertensin arterial, aterosclerosis e IC. En esas y otras
condiciones se observa aumento de la expresin de anin superxido y alteracin de la funcin de
regulacin vasomotora del endotelio, probablemente debido a la accin inhibitoria del anin sobre el
NO[282].
Se define estrs oxidativo como el disbalance entre produccin de las llamadas Especies
Reactivas de oxgeno (ROS = Siglas en ingls) y los mecanismos protectores que los neutralizan[283].
Los tomos o molculas que tienen electrones no apareados en su rbita externa son designados
radicales libres (RL), constituyendo entidades altamente reactivas que pueden participar o
desencadenar una variedad de reacciones bioqumicas.
como el anin
superxido (O2*) y el radical hidroxilo (OH ); y compuestos como el perxido de hidrgeno (H2O2) que
pueden ser convertidos en RL. El O2* se forma principalmente en la mitocondria, a travs de una
128
El mas reactivo de los RL es el OH , que se forma a travs de la reaccin del H2O2 con metales
(Reaccin de Fenton) en condiciones patolgicas[284,286]. o de los otros RL entre s (Reaccin de
Haber-Weiss). De los metales que interactan el mas importante es el hierro y la ubicacin de este
ltimo es determinante de la localizacin de lesiones tisulares oxidativas. Por ejemplo el sangrado en
el miocardio daado y la necrosis miocrdica liberan hemoglobina y mioglobina, que contienen hierro,
pudiendo participar en la Reaccin de Fenton y formar OH- induciendo injuria ulterior[286].
Segn Griendling y Fitzgerald[286] las ROS ms importantes son el NO (xido ntrico), el anin
superxido (O2*), el perxido de hidrgeno (H2O2) y el peroxinitrito (ONOO-), actuando este ltimo en
la peroxidacin lipdica (oxidacin de la LDL) y en la nitracin proteica. El O2- es convertido en H2O2
por la superxido dismutasa y luego en H2O por la catalasa o la glutatin peroxidasa.
Los RL causan en general dao celular. Las fuentes ms importantes provienen del trasporte de
electrones mitocondrial, del metabolismo de los peroxisomas de cidos grasos, de las reacciones del
citocromo P 450 y de las clulas fagocticas. Pero hay adems enzimas capaces de generar los RL:
estos cumplen funciones favorables tales como regulacin de la respuesta proliferativa o participando
en mecanismos de defensa. Tambin intervienen en transduccin de seales. Es decir que son
beneficiosos o daosos dependiendo de su concentracin y de la cantidad o eficacia de los
mecanismos antioxidantes. Si los RL superan las defensas antioxidantes se entra en estrs oxidativo
que daa a las molculas biolgicas como lpidos, protenas y cidos nucleicos. Cuando el estrs
oxidativo es crnico, como en la inflamacin crnica, provoca incremento del sistema antioxidativo,
pero si es agudo no se observa respuesta inmediata mostrando que es de reaccin lenta. Esto
tericamente podra ser compensado con antioxidantes como las vitaminas C y E[285], aunque las
experiencias clnicas son negativas.
ACTUALIZACIN 03/01/07
Otra importante molcula reactiva (RL) es el NO, que aparte de su accin estimulante del
GMPc, interacta con protenas a trabes de la S-nitrosilacin de residuos especficos de
cistena alterando sus funciones, proceso que es facilitado por el O2- en sus niveles
fisiolgicos aunque inhibido con concentraciones altas. El O2- interacta con el NO para
formar peroxinitrito (ONOO-), que puede producir peroxidacin lipdica, oxidacin de protenas
y nitracin (alterando el acoplamiento excitacin-contraccin), y activando a las mtaloproteinasas, participando as en la remodelacin.. Takimoto E, Kass DA. Role of oxidative
stress in cardiac hypertrophy and remodeling. Hypertension 2007;49:241-48
Aparte de la oxidasa de NADPH, y la XO, otras enzimas pueden generar RL, tales como glucosaoxidasa, mieloperoxidasa (MPO), y enzimas mitocondriales. Las ROS participan en sealamientos,
como el de VEGF, en activacin de MMPs y en la regulacin de fosfatasas celulares.
Las defensas que el organismo dispone contra las ROS pueden ser agrupadas
en[283]: a)
129
es protector del
caminos que llevan a miocarditis, al actuar como barredor de OH y de H2O2. Tambin reduce factores
de trascripcin tales como NF-kB, p53 y AP-1 y degrada a la ASK-1 (apoptosis signal-related kinase)
disminuyendo apoptosis[287].
La oxidasa NAD(P)H que se encuentra en la membrana celular es la mayor fuente de produccin
de RL[288-292]. Genera O2* por reduccin de oxgeno molecular, y luego es transformado en H2O2. Esta
oxidasa es similar a la oxidasa NADPH fagoctica, la cual consiste en un citocromo b558; sta est
compuesta por las glucoprotenas gp91phox (o Nox 2) y la p22phox, y los componentes citoslicos
p47phox, p67phox, p40phox y la protena
G Rac1/2.
NADPH
p22phox
Rac1/Rac2
p47
p47phox
NADPH
La activacin de la
requere
phox
y p67
phox
asociacin
de
Ang
II
interviene
en
la
gp91phox
p67phox
produccin de anin superxido en animales son el endotelio vascular, las CMLV y los fibroblastos
adventiciales, y en la pared vascular la NADPH oxidasa, xantino-oxidasa y la eNOs. El anin puede
ser barrido por SOD, de la cual hay tres formas: la Cu/Zn-SOD, la Mn-SOD y la extracelular (ECSOD). La actividad de la NADPH oxidasa puede ser regulada por la Ang II. La Ang II aumenta la
produccin de anin superxido por las CML a travs de la NADPH oxidasa.
La protena Akt (Proteinkinasa B) intermedia la fosforilacin de la eNOs y la secrecin de NO, y
adems previene la movilizacin de la protena rac-1 a la membrana celular, la cual tiene el rol de
translocar al p47phox hacia el NADPH, favoreciendo la formacin de O2* y por ende incrementando el
130
[299]
han sugerido que la hipertensin arterial que se induce en ratas por medio de la
Ang II est asociada a una gran produccin del O2* (quien va a impedir la accin vasodilatadora
vascular del NO).
La Ang II provoca una reaccin inflamatoria en las clulas musculares lisas vasculares a travs de
estimulacin de citoquinas y activacin de factores nucleares. La activacin inflamatoria de la pared
vascular por un SRA disregulado puede contribuir a la fisiopatologa de la aterosclerosis[300].
Rajagopalan y col.[301] han encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles de
Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el aumento de msculo liso vascular,
debido a un incremento de la produccin de anin superxido vascular (por un mecanismo
dependiente de la activacin de la oxidasa NADPH).
Las infusiones de angiotensina aumentan los niveles de anin superxido en segmentos articos
de la rata, mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen de efecto
sobre la produccin del radical libre[302]. Este efecto estresante puede ser suprimido con losartn o
con liposomas que contengan superxido dismutasa.
En un estudio de Zhang y col.[303] se emple Ang II para estimular la oxidasa de NADPH y de esta
forma incrementar la produccin de H2O2 en la pared vascular, observndose si aparecan signos de
disfuncin vascular. El H2O2 es usado por la MPO para producir cido hipocloroso (HOCl), que es
muy daoso para la vasculatura, provocando trastornos de la relajacin dependientes del endotelio.
El camino de la MPO podra representar un nuevo mecanismo que interviene en las vasculopatas
vinculadas a procesos inflamatorios.
131
ACTUALIZACIN 05/01/07
132
133
134
135
136
CAPTULO 7
Introduccin.
[1]
Katz , historiando sobre conceptos que se fueron sucediendo a travs del tiempo, acerca de la
hipertrofia del miocardio, destaca que en el ao 1870 Austin Flint deca que, como consecuencia de
la presencia de sobrecarga hemodinmica,
de aparicin
de dilatacin, y al mismo tiempo evita rmora de sangre. Otra opinin era la de William Osler quien
manifestaba en el ao 1892 que la insuficiencia progresiva del corazn crnicamente sobrecargado
se deba a debilitamiento y degeneracin del msculo cardaco hipertrofiado[1]. Osler haba llegado a
la conclusin que el curso de la hipertrofia poda considerarse que tena tres perodos: a) Un perodo
de desarrollo; b) Un perodo de compensacin (o estado latente) en el cual, en el caso de lesiones
valvulares, el paciente poda permanecer asintomtico y c) El perodo de descompensacin, algunas
veces vinculado a dilatacin aguda, pero ms habitualmente a una lenta degeneracin y
debilitamiento del msculo cardiaco. Una contribucin muy importante fue la de Meerson, en el ao
1961, al describir la secuencia evolutiva de dilatacin e IC aguda causada por clampeo artico
experimental, seguida luego de hipertrofia adaptativa, y ms tarde subsecuente deterioro del corazn
del corazn sobrecargado hipertrofiado, que lleva progresivamente a la muerte.
En 1975 Grossman seal que la hipertrofia ventricular (HV) en respuesta a la sobrecarga de
presin o de volumen inicialmente normaliza el estrs de pared, indicando que la progresin de HV
adaptativa a desadaptativa no es debida simplemente a un aumento de tensin (estrs) miocrdico[1].
Hay ms bien una cierta tendencia
celular y fibrosis reflejando una anormalidad progresiva y eventualmente letal del crecimiento
miocrdico en la HV que Katz denomin, en 1990, miocardiopata de la sobrecarga.
Definicin
La reaccin hipertrfica miocrdica puede ser definida como el crecimiento exagerado del miocito
en respuesta a un estmulo. En el corazn las sobrecargas de presin y de volumen ponen en marcha
mecanismos de adaptacin, dentro de
los cuales es
entonces que ante una sobrecarga se produce una hipertrofia cuya finalidad es la de ser adaptativa.
137
cardiopata hipertensiva .
La sobrecarga de presin provoca habitualmente (aunque no en todos los casos) una HV
concntrica y en este caso la adaptacin al incremento de la presin intraventricular se logra por
medio del aumento del espesor de pared, siendo en este caso adecuada la HV. Si la hipertrofia
adaptativa existe pero en falta o en exceso, se la considera inadecuada.
HV implica aumento de volumen de los miocitos, desde el punto de vista histolgico.
Desde el punto de vista antomo-patolgico se define como aumento absoluto de la masa
[4,5]
relacin entre la masa ventricular y la superficie corporal, siendo el mximo normal 125 gm/m.
En la HV por sobrecarga de presin puede existir disfuncin diastlica, caracterizada por relajacin
ventricular incompleta y aumento de la rigidez diastlica, frecuentemente sin que exista disfuncin
sistlica. Estos trastornos producen aumento de la presin de llenado, congestin pulmonar y disnea.
La disfuncin diastlica en la HV izquierda (HVI) se debe a fibrosis intersticial, aumento de la rigidez
de cmara, y a anormalidades estructurales de los miocitos[6].
138
no se vieron
[13]
reserva vasodilatadora, con lo cual puede disminuir la contractilidad y aumentar la rigidez de cmara
ventricular[14].
El pobre pronstico en la IC puede reflejar anormalidades moleculares asociadas a la HV. Dado
que los miocitos son clulas diferenciadas con disminuida capacidad de dividirse, la hipertrofia
139
inducida por sobrecarga representa una no natural respuesta de crecimiento. La capacidad de los
Inhibidores de la Enzima de Conversin (IECA) y del xido ntrico (NO) (que tienen efectos tanto
inhibidores del crecimiento como vasodilatadores), para mejorar el pronstico en IC, puede reflejar el
potencial de las mismas para modificar la respuesta no natural de crecimiento.
Mecanismos
Receptores beta-adrenrgicos
La
hipertrofia
parecera
deberse
ventricular
a
izquierda
una
(HVI)
interaccin
del
interviene
generando
las
seales
CARGA
CARGAVASCULAR
VASCULAR
ANGIOTENSINA
ANGIOTENSINAIIII
HORMONA
HORMONATIROIDEA
TIROIDEA
ESTIM.
ESTIM.ADRENRGICO
ADRENRGICO
ONCOGENES
ONCOGENES
FACT.
FACT.CRECIMIENTO
CRECIMIENTO
++
AMPc,
AMPc,PKC,
PKC,Ca
Ca++
INOSITOL-3-FOSFATO
INOSITOL-3-FOSFATO
ADAPTACIN
ADAPTACIN
DESADAPTACIN
DESADAPTACIN
CAMBIOS
CAMBIOSFIJOS
FIJOS
Actomiosina
Actomiosina patrn
patrn
fetal
fetal
PNA
PNAYYPNMC
PNMC(BNP)
(BNP)
++
TROPONINA
TROPONINAYYCa
Ca++
PRODUCC.COLGENO
PRODUCC.COLGENO
la
densidad
de
los
receptores
se
produce
una
alteracin en
[15]
el
Respuesta hipertrfica
Intervienen estmulos y reacciones intermedias con participacin de proto-oncogenes y factores de
crecimiento, de segundos mensajeros y efectores, que van a provocar modificaciones en el miocardio
y en las protenas contrctiles, llegando a cambios estructurales expresivos de adaptacin o que son
punto de partida de desadaptacin[18]. Figura 7-1
La respuesta hipertrfica se debe a la presencia de factores de crecimiento y de citoquinas
actuando a travs de distintos caminos de sealamiento. Por la accin de Ang II, ET-1, catecolaminas
y otras neurohormonas se activa la Proteinkinasa C (PKC) y se libera Ca++ desde los depsitos
intracelulares, activndose al mismo tiempo la fosfatasa calcineurina y el Factor Nuclear de clulas T
activadas (NFAT), con desfoforilacin y traslocacin de ste ltimo, proceso que es esencial para la
respuesta hipertrfica a los Factores de Crecimiento.. El NFAT-3 es un miembro de la familia de
factores de transcripcin inicialmente descubiertos en la clulas T inmunes[19,20].
El NO es un regulador negativo de la respuesta hipertrfica, por intermedio del GMPc, quien activa
a la proten-kinasa tipo I (PKG I). Fiedler y col.[20] han demostrado que el NO y el GMPc inhiben la va
calcineurina-NFAT y de esta forma la hipertrofia cardiomioctica.
140
Hay seales vinculadas con el estrs, como la sobrecarga de presin y la isquemia, que
activan la calcineurina. El lipopolisacrido, que es una de las causas ms frecuentes de
inflamacin, activa la calcineurina asociada a apoptosis por Ang II y mecanismos
dependientes del calcio del retculo sarcoplsmico. Suzuki J, Bayna E, Ling Li H, Dalle Molle E,
Lew WYW.: Lipolysaccharide activates calcineurin in ventricular myocites. J Am Coll Cardiol
2007;49:491-99
La HV se acompaa de disminucin de la reserva coronaria y se asocia con mayor incidencia de
infarto agudo de miocardio (IAM) y de Muerte Sbita (MS). En hipertensos[22] presagia la presencia de
arritmias ventriculares. Figura 7-2
En la HV se observa una disminucin de la velocidad de acortamiento de la fibra miocrdica que
es en parte secundaria al cambio de la
isoforma de la miosina (fenotipo de la
HIPERTROFIA VENTRICULAR
RESERVA
CORONARIA
ARRITMIAS
DISFUNCIN
SISTLICA
FALLA
CARDIACA
INFARTO
MIOCARDIO
MUERTE
SBITA
.
El estiramiento mecnico induce HV a travs de la angiotensina (Ang II) y la endotelna-1, y adems por activacin
+
+
[24,25]
.
del intercambio Na /H . Se activa adems el ERK (Extracellular signal-regulated protein kinase)
pH
sobrecarga de presin es la
141
alineamiento paralelo de los sarcmeros, aumentndose la relacin entre espesor ventricular y radio
cavitario, dado que el dimetro de fin de distole (DFDVI) permanece sin cambios.
A consecuencia de la HVI por sobrecarga de presin hay un aumento progresivo de la elastancia
ventricular, definida como la relacin entre los cambios de presin de fin de distole con los cambios
de volumen de fin de distole (E= P/V). La progresin de la fibrosis intersticial aumenta la rigidez
(elastancia) miocrdica, y por ello la curva presin-volumen se desplaza hacia arriba y a la izquierda.
Por estas razones - que implican relajacin alterada, y perturbaciones de la geometra y de las
propiedades del material constitutivo ventricular - se producen aumentos de la presin de fin de
distole (PFD) y de la presin arterial pulmonar (PAP), que explican porqu estos pacientes pueden
tener disnea de esfuerzo y PAP anormal pese a una funcin de bomba sistlica normal.
Los cambios moleculares en las protenas sintetizadas por el miocardio pueden ser una razn
importante por la cual la HVI progresa a IC. No se sabe cual es el mecanismo que lleva al
deslizamiento de las fibras, reorganizacin de los miocitos y finalmente dilatacin ventricular. Lo mas
probable es que exista un trastorno de la estructura colgena.
La capacidad del miocito de mantener su forma y estructura altamente organizada pese a la deformacin de la
clula durante ciclos repetitivos de contraccin depende del citoesqueleto, que consiste en una intricada red de
mltiples protenas incluyendo a los filamentos intermediarios de desmina, microtbulos y filamentos no
[26]
sarcomricos de actina, mas protenas accesorias como alfa-actinina y talina . El sistema interno se une de una
clula a otra a travs de uniones celulares y a la matriz extracelular a travs de un sistema citoesqueltico de
membrana. Las bandas Z se conectan a la membrana plasmtica lateral, que forman sitios de anclaje tipo costillas
llamados costmeros, en los cuales est presente la vinculina. Actualmente se sabe que aparte de sta ltima estn
presentes alfa-actina, talina, paxillina y meta-vinculina. Tienen receptores del tipo beta1-integrina con afinidad a la
fibronectina. Los costmeros trasmiten lateralmente la fuerza de contraccin a la matriz extracelular. La relacin del
citoesqueleto interno con la matriz extracelular consiste en las protenas costamricas juntamente con un trabeculado
proteico en el aspecto citoplsmico de la membrana celular. El mayor componente de ese trabeculado es una red
[26]
compuesta de distrofina , aparte de espectrina..
La distrofina es una protena del citoesqueleto cardiaco que provee soporte estructural al miocito al crear una red
tipo encofrado en el sarcolema. Adems liga al aparato contrctil sarcomrico al sarcolema y a la matriz extracelular.
Por su terminal amino se liga a la actina, y por su terminal carboxilo interacta con la protena beta-distroglicano. La
mutacin del gen que codifica a la distrofina es el responsable de las anormalidades clnicas presentes en la
miocardiopata dilatada ligada al sexo, que se presenta en adolescentes varones y es de rpida progresin hacia IC o
muerte. Esta forma de miocardiopata se caracteriza por la elevada presencia srica de isoformas de la creatn-kinasa
muscular. Las anormalidades de la integridad de la distrofina pueden proveer un camino comn final para la
[27]
progresin observada en la IC . Se han observado anormalidades de la distrofina en su terminal amino, sin importar
[27]
la etiologa, probablemente por degradacin enzimtica, a lo mejor por proteasas . Tambin el estrs mecnico
impuesto por la hipertrofia mioctica puede llevar a la disrupcin de la distrofina.
[28]
. Si
[29]
. En el
142
estudio de Sullivan
[29]
supervivencia a 5 aos del 90,2% en aquellos sin HV mientras que fue significativamente menor (81,9
%; p < 0,001) en el grupo con HV. La conclusin de ese trabajo fue que la HVI tiene un efecto
adverso sobre supervivencia, an en pacientes libres de enfermedad coronaria.
Factores que intervienen en la produccin de hipertrofia mioctica
En estudios experimentales en ratas se observ que la N-A aumenta el tamao del miocito al
incrementar la sntesis proteica (sin divisin celular)
[30]
[33,34]
[35]
Se han encontrado otros factores que producen hipertrofia mioctica, como la Ang II , endotelna
, IL-6 y el
[36]
estiramiento celular . Se observa en ratas la rpida expresin de factores de trascripcin (como c-fos y Egr-1) en
respuesta a estmulos hipertrficos. La estimulacin alfa y beta adrenrgica de las clulas miocrdicas de la rata
neonata produce un aumento del ensamble de la cadena de miosina liviana dentro de unidades sarcomricas
organizadas e induce rpidamente ARNm para los genes precoces c-fos y c-jun quienes intervienen en la gnesis de
sarcmeros.
La estimulacin alfa-adrenrgica produce el gen Egr-1. Entonces los agonistas alfa- y beta- tienen
efectos diferentes en la expresin de genes y la adquisicin de varias caractersticas de hipertrofia mioctica. A travs
de Egr-1 se inducira hipertrofia por estimulacin exclusivamente alfa-adrenrgica.
se producen
cambios
estructurales del VI en respuesta a un aumento de carga. En ese caso tambin se encuentran una
143
La activacin de las Protein-kinasas (PK) preceden al aumento de la expresin del gen especfico y
a la sntesis proteica. Cuando son activadas las MAPK se traslocan al ncleo donde hay numerosos
factores de transcripcin, quienes regulan la induccin de genes que determinan la respuesta
biolgica celular, incluyendo la hipertrofia. La mecano-transduccin estara regulada por el ciclo
cardiaco[43].
El factor de transcripcin NF-kB ha sido involucrado como participante causal en las respuestas de hipertrofia
[44]
mioctica , siendo que el mismo es regulado por el TNF-alfa. Los pacientes con IC muestran niveles sanguneos de
TNF-alfa elevados y activacin del NF-kB. Este factor se traspasa al ncleo y liga ADN a travs de un dominio Rel. El
NF-kB est retenido en el citoplasma ligado a la IKBs, siendo esta ltima un inhibidor citoplasmtico del factor.
Cuando hay estimulacin se fosforila el IKBs por accin del complejo IKK. El NF-kB traspasado al ncleo activa genes
de respuesta inflamatoria e inmunolgica, como el TNF- , IKB, angiotensingeno, IL-2 e IL-8. El sealamiento NF-kB
interviene en la apoptosis. El factor tiene acciones proapoptticas y antiapoptticas.
[45]
El A20 es un gen que juega un importante papel en la retroalimentacin inhibitoria del sealamiento NF-kB . Es
inducido por la presencia de sobrecarga aguda de presin. La expresin in vitro en los miocitos cardiacos inhibe la
activacin del NF-kB en respuesta al TNF-alfa. Adems inhibe la respuesta hipertrfica a la ET-1 y no es proapopttico,
como lo es el otro inhibidor del NF-kB, el IKK-.
Son fundamentales en estos procesos la fosforilacin de factores de transcripcin (como el c-fos por la MAP
kinasa), y la induccin de genes de respuesta inmediata temprana (GRIT) como c-myc, c-jun y c-fos .
La endotelna-1 acta a travs de receptores acoplados a la protena G (GPCRs), principalmente de la subfamilia
Gq/11 quien va a activar a la PLC, formando IP.3 y DAG; el DAG activa las formas delta y epsilon de PKC. De alli se
[46]
explica la estimulacion de la MAP kinasa y la precipitacin de la cascada ERK por la GPCRs .
[47]
144
Los genes del receptor beta adrenrgico y de la bomba de Ca++ del Retculo Sarcoplsmico
(SERCA2a) estn regulados hacia abajo en el corazn hipertrofiado e insuficiente[47]. La disminucin
de actividad de SERCA2 interviene en la disfuncin diastlica (disminucin de recaptacin del Ca++).
Est actualmente comprobada la existencia de hiperplasia
[48-53]
durante las etapas precoces de adaptacin al aumento de cargas, sino tambin en asociacin con los
estadios terminales de dilatacin e IC. Habra un probable rol de la hiperplasia en representar la
transicin entre estado adaptativo beneficioso a otro que causa mortalidad.
En la HV participan los tres compartimientos tisulares: mioctico, vascular y de la matriz
extracelular. La funcin fisiolgica del miocardio est modulada a travs de complejas interacciones
entre ellos. De esta forma los mediadores producidos localmente pueden actuar en forma autocrina o
paracrina para informar a las clulas vecinas acerca de las condiciones locales y modificar eventos
bioqumicos
que
influencian
la
estructura y la funcin.
Estructura y funcin
normales
Estadio A
pero no
Enfermedad
coronaria
Insuficiencia cardiaca
clnica
Estadio B
Estadio C
Disfuncin
sistlica
Hipertensin
Miocardiopatas
[54]
asintomtica
IM
Disfuncin
subclnica
Valvulopatas
HVI
Disfuncin
diastlica
IC progresiva
Muerte Sbita
Remodelado
AosMeses
Remodelacin y
Deformacin
ventricular
Como definicin de la remodelacin ventricular, Pfeffer y Braunwald, en el ao1991
[55]
manifestaban :
145
ESTIMULO DE REMODELACION
HIPERTROFIA
MATRIZ
DILATACION
FENOTIPO FETAL
APOPTOSIS
DISFUNCION CONTRACTIL
sufrido
una
injuria.
El
proceso
de
remodelacin cardiaca est influenciado por cargas hemodinmicas, activacin neurohormonal y por
otros factores an en investigacin. El miocito es la principal clula involucrada el el proceso de
remodelacin. Otros componentes participantes son el intersticio, los fibroblastos, el colgeno y la
vasculatura coronaria; intervienen importantes procesos que incluyen a la isquemia, la necrosis
celular y la apoptosis. (Traduccin casi literal de la definicin propuesta por el Consenso
mencionado[56]).
La progresiva deformacin implica un aumento a travs del tiempo del volumen ventricular. Al
aumentar la cavidad se incrementa el volumen diastlico permitiendo mantener el volumen sistlico,
pero a expensas de mayor estrs de pared. Este ltimo es un factor estimulante de la presencia de
hipertrofia miocrdica como mecanismo de adaptacin. Figuras 7-4 y 7-5
En el IAM la prdida aguda de tejido miocrdico, de otras clulas y de la matriz extracelular
ocasiona un abrupto incremento en las condiciones de carga que induce una forma particular de
remodelacin que se produce en el borde de la zona infartada y en el miocardio distante no
infartado[57], y adems aporta las condiciones para que se establezca disfuncin ventricular y
dilatacin de cmara ventricular progresiva. Los cambios que se producen comprenden dilatacin,
hipertrofia y formacin de una discreta cicatriz colgena. La remodelacin puede durar semanas o
meses. El proceso ha sido dividido en: a) de fase temprana (dentro de las 72 hs) que comprende la
expansin, que resulta de la degradacin de los sostenes colgenos por proteasas y por mtaloproteinasas liberadas por los neutrfilos y b) de fase tarda (ms all de 72 hs) que se desarrolla en
todo el ventrculo y se asocia con dilatacin, distorsin de la forma ventricular e hipertrofia mural.
En la zona no infartada aparece hipertrofia reactiva con fibrosis intersticial, mientras que en la del
infarto hay fibrosis reparativa. Adems se observa remodelacin vascular en ambas zonas. La
remodelacin tiene varias caractersticas importantes: 1) Es un proceso complejo, dinmico,
progresivo, que evoluciona juntamente con la cicatrizacin; 2) El corazn se adapta a travs de
146
147
intersticio aparece hiperplasia de fibroblastos y de clulas endoteliales; esto no impide que con el
tiempo se desarrolle un cierto grado de disfuncin ventricular
[64]
Es entonces
cambios en la forma, volumen y masa ventriculares, que a la larga repercutirn negativamente sobre
la funcin ventricular.
En el momento agudo de un IAM (an dentro de las primeras 24 horas) la zona injuriada puede
presentar elongacin y adelgazamiento (expansin), dependiendo de la localizacin y extensin de la
lesin. Probablemente se deba a deslizamiento lateral de los miocitos con disminucin del espacio
extracelular (ver mas adelante) y se presenta fundamentalmente en los infartos que afectan la cara
anterior y pex del corazn
[66]
clara perturbacin de la motilidad de la zona (acinesia y discinesia). Se ha visto que esta alteracin
puede en ocasiones ser reversible, sin poder predecirse cuales son los casos que van a continuar
con remodelacin patolgica. De all la necesidad de intentar la limitacin del proceso de cambio
geomtrico cuanto antes en el IAM, an en la fase inicial
[67]
[68]
Pfeffer y col. han estudiado experimentalmente en ratas las relaciones presin/volumen pasivas, las constantes
de rigidez y la masa ventricular en las fases precoces y tardas del IAM. En IAM moderados y grandes el peso
ventricular primero se incrementa y luego disminuye a medida que se forma una cicatriz delgada, y vuelve a lo normal
a travs de una hipertrofia compensadora del miocardio no infartado. En sus experimentos la dilatacin se produjo en
todas las ratas, pero en magnitud diferente dependiente del tamao del IAM y el tiempo de evolucin del mismo; en la
fase precoz la relacin presin/volumen no mostr cambios en alguno de los grupos de IAM, salvo una significativa
desviacin a la derecha en el rango de bajas presiones para ratas con infartos de moderados a grandes y significativa
desviacin a la izquierda en el rango de altas presiones para ratas con pequeos infartos. Mientras persisti la
respuesta inflamatoria hubo dilatacin ventricular en todos los grupos (en relacin con el tamao) pero, cuando la
cicatriz se complet, el agrandamiento de VI se detuvo en ratas con pequeos IAM pero progres en los moderados y
grandes; la rigidez de cmara no mostr cambios en la fase precoz pero disminuy significativamente en la fase tarda
en asociacin con el grado de agrandamiento: En la fase tarda volumen y masa ventriculares mostraron cambios
significativos y la relacin volumen/masa fue aumentando progresivamente en infartos grandes.
[55,52,66-69]
. El aumento del
tamao del corazn puede explicarse como una respuesta homeosttica dirigida a conservar el
[69]
volumen sistlico
Experimentalmente se ve en ratas que los IAM que afectan el 50% del ventrculo izquierdo(VI) provocan una
inmediata reaccin en el miocardio no daado que resulta en HV que se materializa en aproximadamente tres das,
[64]
pese a la presencia de IC . Aunque la disfuncin ventricular sea severa (aumento del VFD y disminucin de la Fr.Ey.)
el proceso reconstructivo se manifiesta, y el gran estrs no parece influir o inhibir la capacidad de crecimiento del
tejido no lesionado. La HVI aumenta progresivamente durante la fase evolutiva del proceso cicatrizal, y en los IAM que
afectan el 25% del ventrculo, el aumento de masa del tejido normal sobrepasa porcentualmente la prdida de masa de
148
[70-72]
Los infartos que son extensos, transmurales y abarcan la cara anterior y/o punta del corazn, o la
presencia de un arteria responsable ocluda son factores predisponentes de agrandamiento
ventricular
[71,72]
responsable abierta seala: 1) en el caso de IAM cuanto antes es abierta mejor la evolucin y 2) si se
logra restablecer el flujo por la arteria responsable despus de injuria isqumica miocrdica
irreversible hay tambin marcadas mejoras en la evolucin
Cohn
[74]
[73]
aparentemente
volumen de la cmara. La dilatacin de cmara sera una respuesta precoz a la reducida motilidad
de pared, y se produce para que el volumen sistlico tenga valores normales por usar un mayor
volumen de fin de distole. As, la alteracin estructural no se relaciona con la causa etiolgica sino
que representa un cambio geomtrico que va a ir acentundose con el tiempo.
La baja Fr.Ey.
reflejara en parte un aumento del volumen de la cmara (Fr.Ey. = VS/VFD) en ausencia de mayores
demandas perifricas de un mayor volumen sistlico. Se apoya en la observacin de que la
deformacin es consecuencia de un proceso progresivo an en presencia de una IC aparentemente
estable, y no es necesariamente el resultado de un nuevo insulto isqumico o de otra ndole
[74]
En el modelo canino usado por Cohn puede demostrarse un patrn de deformacin progresiva en
el curso de por lo menos un ao[74]. De esta forma aunque el proceso puede iniciarse con el IAM y las
intervenciones tempranas puede afectarlo favorablemente
[75]
[76]
tiempo que comprende las fases del infarto en su fase aguda y la de su cicatrizacin y se extiende
mas all
[75-77]
[77]
, siendo
[75,76]
149
El cambio geomtrico ventricular implica una mayor esfericidad. Los pacientes con ventrculos ms
esfricos tienen menor Fr.Ey., ms altas presiones de llenado, ms IC y ms pobre capacidad para
[78,79]
ejercicio
[76]
[77]
[80-82]
); y 4) Apoptosis.
[83-90]
. El crecimiento
hipertrfico incluye al agrandamiento mioctico, pero tambin al crecimiento del sector no mioctico
aunque ste no est vinculado a las cargas ventriculares. Los fibroblastos son responsables de la
acumulacin de colgeno. Este tipo de hipertrofia contribuye a una rigidez anormal del miocardio que
interviene en la disfuncin sistlica y diastlica existentes.
La angiotensina II y la aldosterona intervienen en la regulacin de la remodelacin del colgeno de
la matriz, estimulando su sntesis.(Ver Captulo 4).
[58]
Jugdutt seala los siguientes aspectos clave de la biopatologa de la matriz extracelular(MeC): 1) El 75% de las
clulas no son miocitos, y el 90-95% de ellas son fibroblastos; 2) los fibroblastos producen la mayora de las
molculas de la MeC, incluyendo colgeno; 3) Los tipos de colgenos son el I (fuerza tensional y resistencia) y el III
(elasticidad); 4) La biosntesis del colgeno se realiza merced a la presencia de prolil-4-hidrolasa, la cual requiere de
cofactores (uno de ellos la vitamina C). Hay otros factores que interviene en la sntesis de colgeno, tales como el
TGF-beta, IGF-1 y CTGF (conective tissue growth factor), citoquinas (TNF-alfa, IL-1) y varias hormonas y enzimas; 5) La
ordenada degradacin del MeC, necesaria para la remodelacin y reparacin, est mediada por las mtalo-proteinasas
(MMPs); 6) La transcripcin de las MMPs es estimulada por factores como IL-1, PDGF y TNF-alfa, e inhibida por TGFbeta, retinoides, heparina y corticoesteroides.
Es muy probable que la Ang II sea la que regule indirectamente la funcin de los fibroblastos cardiacos a travs de
factores de crecimiento especficos, tales como el TGF-beta, el osteopontn (OPN) y la ET-1. El TGF-beta requerira
para la accin citada de factores de apoyo, tales como protenas receptoras o activadoras. El OPN parece ser un
importante mediador de la remodelacin por Ang II, y procede principalmente de los miocitos cardiacos. La ET-1,
sintetizada por miocitos y fibroblastos estimula la produccin de colgeno I y III en las CMLV coronarias.
El osteopontin (OPN) es una molcula de adhesin que fue primero identificada en el tejido seo, y luego implicada
[91]
como mediador mayor de los cambios profibrticos inducidos por la Ang II durante la IC . El OPN se liga a las
integrinas a travs de su motivo RGD. La induccin de OPN coincide con la de PNA. Se ha demostrado que los
miocitos cardacos son una importante fuente de OPN en la HVI.
Adems la Ang II regula la degradacin de colgeno atenuando la produccin de MMP en los fibroblastos cardiacos
y aumentando la produccin de TIMP-1 (Tissular Inhibitor Metalloproteinase-1) por las CE; se ha sugerido que la Ang II
facilita la fibrosis miocrdica regulando hacia arriba al TIMP-1 y disminuyendo la actividad colgeno-ltica. Adems de
lo sealado, la Ang II regula el sistema funcional local mioctico de aldosterona que participa en forma muy importante
[92-94]
. Adems la Ang II mantiene interacciones con el TNF en el corazn, que juegan un papel
en la fibrosis cardiaca
[94]
importante en el desarrollo y progresin de la remodelacin ventricular izquierda .
En la matriz colgena cardaca se encuentra predominantemente colgeno fibrilar de tipo I y III. El Tipo I se presenta
en forma de fibras gruesas que tienen una fuerza de tensin comparada a la del acero, y que determinan la rigidez
tisular del miocardio. El tipo III forma conexiones reticulares y es mas distensible que el tipo I. Se encuentran
pequeas cantidades de colgenos tipo IV, V y VI. Los fibroblastos contienen el ARNm para los tipos I y III. Los
fibroblastos poseen receptores AT1 y AT2, estando los primeros involucrados en el control de la sntesis del
[95]
colgeno .
Las MMP ms importantes son la colagenasa intersticial (MMP-1) y las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) y proteasas
provenientes de los neutrfilos, participantes del proceso inflamatorio. La reduccin de la actividad de la MMP-1
inducida por la Ang II es completamente abolida en la rata por el bloqueo del AT2 aunque no por el bloqueo de AT1
(p.ej con losartn). (Tabla 7-I).
[96]
La concentracin de gelatinasa (MMP-2) est aumentada en la IC , relacionndose sus niveles con los plasmticos
de BNP o sea que ambos se vinculan con la IC en desarrollo.
[88]
La PGE2 disminuye la sntesis de colgeno del fibroblasto . El colgeno fibrilar tipo I y tipo III dan cuenta de la
[89-92]
.
cicatrizacin en el sitio de prdida de miocitos, preservando la integridad de la estructura tisular
La necrosis mioctica con inflamacin y edema celular agregados, en el caso de IAM, se acompaan de rupturas
de fibras de colgeno consecutivas a mayor accin de la MMP, alterndose el sostn mioctico y llevando a un
deslizamiento entre s de las fibras musculares y un adelgazamiento de la pared, con expansin del rea afectada.
Finalmente hay nueva sntesis de colgeno, los fibroblastos expresan receptores de membrana para Ang II, y esta
150
TIMP
son
Pareciera
los
ser
neutrfilos.
que
la
MMP/TIMP
AUMENTO
Degradacin
Colgeno
Deslizamiento mioctico
Desacoplamiento celular
DILATACIN
DISMINUCIN
Degradacin
Colgeno
ratn)
infiltracin
FIBROSIS
Rigidez
Distancia capilar-miocito
Grosor miocrdico
lleva
laminina y fibronectina, y molculas tales como TNF-alfa y otras MMPs, inluyendo MMP-1, MMP-2 y
MMP-9. La ausencia de MMP-7 resulta en mejoramiento de la supervivencia despus de infarto de
miocardio, involucrando el procesamiento de conexin 43, quien influye sobre el remodelamiento
elctrico[98].
Brilla y Maisch
[86]
degradacin intracelular del colgeno, y extracelularmente los TIMPs regulan la degradacin del
colgeno que producen las MMPs. Del balance de estos factores surgir la presencia o ausencia de
fibrosis reactiva. Figura 7-6.
[88]
Se han evaluado los cambios en el metabolismo del colgeno en pacientes con IAM . Para ello se han medido las
concentraciones del propptido aminoterminal de procolgeno tipo III (PIIINP), de tipo I (PINP) y el carboxiterminal
procolgeno tipo I(PICP), y se ha visto que se puede cuantificar la formacin de cicatriz. Hay mayor formacin de
[89]
cicatriz en grandes infartos que causan IC y cuando la arteria responsable permanece ocluida .
[88]
En el
estructural, pero slo 1/3 de la poblacin celular total) y el que forman otras clulas o elementos
estructurales : vasos sanguneos y linfticos, clulas endoteliales, CMLV, sustancia amorfa
intercelular, fibroblastos (producen y degradan colgeno y elastina), macrfagos y clulas cebadas,
leucocitos, colgeno fibrilar y otras protenas de la matriz extracelular.
151
La idea es que la deficiencia primaria en la IC est en los miocitos. Esto es verdad, sobre todo en
la etiologa isqumica. Pero en ciertas circunstancias hay anormalidades estructurales que son
responsables de la IC. El colgeno sirve para mantener alineadas a las fibras cardacas y facilitar la
transmisin de la fuerza muscular a las cmaras, y participa activamente en la relajacin con el aporte
de energa almacenada en sus fibras espiraladas en la contraccin.
MMP
Enzima Particular
Actua sobre
Colagenasas
MMP-1
Colagenasa
MMP-8
intersticial
Col. I, II y III
MMP-13
Colagenasa
Col. I, II y III
neutrfila
Colagenasa-3
Gelatinasas
MMP-2
MMP-9
Estromalisinas
MMP-3
Gelatinasa A,
Colagenasa tipo IV
Gelatinasa B,
Colagenasa tipo V
Estromalisina-1
De Membrana
Otras
MMP-10
Estromalisina-2
MMP-11
Estromalisina-3
Clivaje de furina
MMP-14
MT1-MMP
(MT2-MT3-MT4-
proMMP-13
MMPs)
Desconocido
MMP-7
Matrilisina, PUMP-
MMP-12
enactina
Metaloelastasa
Elastina
Est demostrado que despus de IAM los miocitos presentan un incremento en su longitud, a
consecuencia de un aumento del nmero de los sarcmeros en serie. Probablemente el miocito
elongado sea estructuralmente inadecuado para cumplir su funcin contrctil contribuyendo as a la
disfuncin cardaca. Se explica a la expansin como el resultado del deslizamiento lado a lado de los
miocitos en la pared ventricular, aunque su magnitud no se correlaciona con la cuanta del
agrandamiento de cmara y del adelgazamiento de la pared
[82]
cambio estructural perjudicial que se produce en las formas dilatadas de IC puede ser la existencia de
una mala remodelacin morfolgica del miocito cardaco, como lo seala Gerdes
[82]
. En el modelo
investigado por este autor los miocitos aumentan de longitud por aumento del nmero de sarcmeros
en serie, incrementando el dimetro cardaco en un intento de mantener la expulsin cardaca
adecuada. Pero esas clulas no tienen agrandamiento en su eje transverso por lo cual no pueden
desarrollar la fuerza necesaria. Adems hay una prdida desperdigada de miocitos a travs de la
pared ventricular
[81,82]
152
medicaciones
con dilatacin ventricular y funcin pobre despus de IAM presentarn adems agrandamiento
progresivo cuando se produzcan episodios isqumicos provocados por ejercicio
[89]
[86]
la reduccin de estrs de pared contribuye favorablemente. La fibrosis reactiva puede ser modulada
por factores hormonales como la Ang II
[90-94]
HIPERTENSION
SNS
IAM
SOBRECARGA HEMODINAMICA
[97]
REMODELAMIENTO MIOCARDICO
INSUFICIENCIA CARDIACA
Figura 7-7. Tanto la HTA como el IAM
provocan los cambios hemodinmicos que
resultan en remodelamiento, y la
alteracin geomtrica lleva a la IC. La
activacin simptica genera un ciclo de
retroalimentacin.
Remodelacin en la Hipertensin
Arterial
La remodelacin ventricular, en el caso de la
Hipertensin Arterial, es distinta. El desarrollo de
HVI es un proceso adaptativo en respuesta a un
incremento de presin, dado que el aumento de
espesor de pared normaliza el mayor estrs parietal, representando una adaptacin del msculo
cardaco a la mayor carga sistlica. La alteracin funcional cardaca est ms vinculada con los
procesos que ocurren en el compartimiento no mioctico, particularmente con la fibrosis que lleva a
menor complianza ventricular y disfuncin. Diversos estudios parecen indicar que el crecimiento
mioctico est promovido por la Ang II. En el compartimiento no mioctico se observa aumento de la
sntesis de colgeno I y III. Los no miocitos constituyen el 60% de la poblacin celular del corazn,
siendo el 90% de ellos fibroblastos, quienes son principales responsables de la matriz extracelular.
Figura 7-7
153
Una buena idea es la de definir remodelacin ventricular patolgica como los cambios en la
cmara y volumen ventricular que no se relacionan con un aumento de la longitud del sarcmero
provocado por precarga
[73,100,101]
inflamacin) llevan a disminucin del VM, y se produce hipertrofia ventricular compensadora. Pero es
en esa circunstancia que puede producirse una alteracin geomtrica que comienza por dilatacin de
la cmara ventricular. Estas modificaciones estructurales se acompaan o se originan de
modificaciones biolgicas y morfolgicas de los miocitos y de la matriz extracelular
[101]
. Figura 7-7
Importan como factores fundamentales la prdida de miocitos por necrosis o apoptosis, la fibrosis
perivascular y la de reemplazo. Habra excesivo depsito de colgeno en las reas de muerte
mioctica, pero tambin hay una accin no controlada de las MMP que llevan a alteraciones
estructurales. La alteracin geomtrica lleva a
Cuadro 7-1. Desventajas mecnicas de la
remodelacin
[86]
ventrculos
con
mayor
[78,79,101]
esfericidad
Cuadro 7-1.
de
carga
sino
tambin
por
procesos
Hipoperfusin subendocrdica
sealan
Insuficiencia mitral
que
la
transicin
de
la
HVI
sintomticas
Tanto
[106]
, SOLVD
[107]
154
[108]
[111]
la excrecin urinaria del mismo; 2) potencia las catecolaminas; 3) Puede inducir arritmias
ventriculares; 4) Favorece la fibrosis miocrdica; y 5) provoca atenuacin de los barorreflejos.
+
Adems causa retencin de Na y eleva la presin arterial, siendo por eso que la inhibicin de la
aldosterona (con antagonistas como la espironolactona) ejerce importante efecto diurtico e
hipotensor
[112]
.
[113]
Mukawa y col.
mecanismos de produccin de Ang II no mediados por la ECA, u otros factores distintos de la Ang II
estimulantes del crecimiento, como por ejemplo la endotelina, el TGF- o la cardiotrofina.
[114]
La cardiotrofina (CT-1) pertenece a la familia de la IL-6 . Acta a travs del receptor gp130/LIF (Leukemia
Inhibitory Factor) y activa las vas de sealamiento MAPK y JAK-STAT, induciendo hipertrofia de los miocitos. Los
pacientes con IC tienen niveles plasmticos de CT-1 elevados, en correlacin con la gravedad del proceso. La
hipertrofia inducida por gp130 es del tipo de sumacin en serie de unidades sarcomricas, y es probable que esta
proteina evite la dilatacin, probablemente a travs de la va JAK-STAT. La gp130 puede ser inhibida por las protenas
intrnsecas SOCS (Suppressor of cytokine Signaling).
155
[83]
[117]
fibrosis cicatrizal. Es decir que tanto el compartimiento mioctico como el intersticial participan en su
desarrollo
[118]
[119-124]
[124]
156
La muerte celular por necrosis (necrosis por coagulacin) se caracteriza por picnosis y a veces
cardiolisis y/o cariorrexis, aumento del volumen celular, con condensacin citoplasmtica e intensa
Cuadro 7-2. Anormalidades
celulares
Muerte mioctica
Dilatacin ventricular
Contraccin incoordinada
Disrupcin de la matriz extracelular
Cambios estructurales de los miocitos
Anormalidades. funcionales de los miocitos
En la apoptosis
[119]
cordones de ligadura de ADN, dando lugar a un patrn morfolgico repetido tpico que se observa en
el gel de agarosa, que da el DNA ladder (ladder = escala o escalera de pared); las clulas en
condiciones apoptticas son fagocitadas por las vecinas sin observarse reacciones inflamatorias
[123]
Todo ello en ausencia de fibrosis cicatrizal y sin eliminacin del contenido celular. La deteccin de
fragmentos mltiples de ADN en forma de "ladder" es la caracterstica fundamental. La clula misma
participa activamente activando distintas proteasas de cistena que la van a degradar
proteoliticamente en una forma de autodestruccin.
En circunstancias fisiolgicas la presencia de apoptosis en los tejidos es rara[125].
No puede saberse cual de las dos formas de muerte celular, por necrosis o por apoptosis,
predomina en la IC; pero se piensa que la apoptosis juega un papel importante. Probablemente en el
caso de isquemia por obstruccin coronaria predomina la apoptosis, mientras que la muerte por
necrosis sigue a la apoptosis y contribuye solo en parte a la prdida progresiva de clulas
[119]
Pero se ha planteado que la muerte celular por apoptosis no sera muy significativa pues de lo
contrario implicara desaparicin completa del miocardio en el transcurso de los aos. Hasta han
habido controversias sobre su real existencia. Estas dudas habran encontrado ahora su respuesta
con el descubrimiento de clulas germinales pluripotenciales capaces de hiperplasia o sea
reemplazantes de las apoptticas[126].
La forma de realizarse la apoptosis tiene consecuencias distintas sobre la funcin ventricular: una
moderada apoptosis desperdigada tiene mayor efecto negativo funcional que una prdida
proporcional en cuanta de un segmento miocrdico. Para que aparezca IC experimentalmente se
necesita una prdida del 40% de miocitos despus de oclusin coronaria, mientras que una prdida
por apoptosis dispersa de miocitos del 10-20 % produce el mismo resultado[126].
En la IC severa existe una marcada reduccin de la expresin de genes especficos cardiacos. El SRF (Serum
response factor) es un factor de transcripcin muscular que juega un importante papel en la regulacin de la
expresin de las protenas contrctiles en el corazn; la sobreexpresin del mismo en el ratn da lugar a una
miocardiopata. La activacin de la caspasa 3 lleva al clivaje de SRF, que se asocia con apoptosis; este clivaje se ve
[127]
en corazones en insuficiencia pero no en normales .
[128]
Otra forma de muerte celular se producira por autofagia y heterofagia . La degeneracin autofgica es una forma
de muerte cellular, tambin llamada muerte tipo 2, siendo sus caractersticas distintas a las de la apoptosis y est
vinculada con actividad lisosmica aumentada; los remanentes de la clula que ha sufrido autofagia son despus
fagocitados por lisosomas de clulas vecinas (heterofagia). No se sabe con certeza si la autofagia es independiente de
la apoptosis o forma parte de su espectro.
157
[120]
Con respecto a los mecanismos moleculares que intervienen se piensa que el APO-1 o Fas ( protena de
membrana tipo 1 expresada en el timo, hgado, ovario, pulmn y corazn, miembro de la superfamilia del receptor de
TNF) interviene en la apoptosis. El ligando de Fas (FasL) producido por el sistema inmunolgico se liga a Fas y activa
un programa de muerte.
En la IC Fas se encuentra aumentada en relacin con la gravedad y se relaciona con las formas solubles de la
familia de receptores similares, sTNFR-I y sTNFR-II. La Fas soluble y el TNF pueden jugar un papel importante en la
[132]
IC . El Fas/APO-1 es miembro de la familia del receptor de TNF y transduce apoptosis luego de ligarse un ligando de
[133]
Fas o por exposicin a ciertos anticuerpos anti-Fas .
El ligando Fas (FasL), tambin llamado CD95 o APO-1 es una protena transmembrana de 40-kD que induce
[133,134]
. Fas se expresa
apoptosis al ligarse al receptor de membrana Fas (CD95) a travs de la activacin de caspasas
en distintas clulas incluyendo miocitos, clulas de Sertoli, corneales, endoteliales, tumorales y en mioblastos y FasL
ha sido identificado en las killer, clulas T activadas y macrfagos. Se piensa que la apoptosis mediada por Fas
interviene en la fisiopatologa del IAM. FasL es miembro de la familia del TNF, y es rpidamente clivado por una
mtalo-proteinasa de la membrana pasando a una forma soluble (sFasL) y a TNF-a.
[135]
Elevados niveles de sFasL han sido encontrados en la IC .
El organismo dispone de una protena que protege de la apoptosis que es la Bcl-2 (hay otros
miembros de la familia antiapoptticos como el Bcl-xl y el bfl-1)
[136]
Las caspasas son proenzimas activadas va mitocondrial o por unin a receptores de muerte. La
mitocondria libera al citocromo C hacia el citoplasma, inicindose la activacin de las caspasas. En
este camino intervienen protenas proapoptticas (como la Bax) y antiapoptticas (como la Bcl-2)[137].
Cuando se aplica sobrecarga de presin experimentalmente en ratones knock-out de gp130 se observa un
marcado aumento de apoptosis en los cardiomiocitos. La secuencia de sealamiento de gp130 incluye la activacin
del factor de transcripcin STAT3 y la induccin de Bcl. La conclusin sera que se necesitan niveles endgenos de
gp130 para prevenir IC en estados iniciales de HV compensadora. La bases bioqumicas de la muerte celular
programada son todava poco comprendidas. La molcula Fas/APO-1 ocupa un rol central en los procesos de muerte
[138]
celular. .
En la apoptosis se produce degradacin del ADN por ADNasas endgenas. Las caspasas intervienen en la
regulacin de la estructura del ADN, en su reparacin y su replicacin. Interviene el factor de fragmentacin del ADN
(DFF40) en la ADNasa activada por la caspasa (CAD). Las caspasas son proteasas de cistena que clivan sus
substratos proteicos detrs del residuo aspartato. Primeramente son activadas las que reciben las seales ( N 2,8,9 y
10) que llevan a activacion proteoltica de las efectoras (N 3, 6 y 7). Estas ultimas caspasas actan clivando ciertas
[125]
protenas establecidas .
[139]
158
Las clulas de las lesiones aterosclerticas secretan Fas soluble (sFas) y el ligando del Fas
soluble (sFasL) que circulan en pequeas cantidades. El sistema Fas/FasL se relaciona con las
respuestas apoptticas e inflamatorias que se observan en la placa ateromatosa. Fas y FasL
son miembros de la superfamilia del receptor de TNF- . FasL induces apoptosis cuando se
liga a su receptor Fas. Blanco-Colio LM, Martn-Ventura JL, de Teresa E, et al. on behalf of the
ACTFAST investigators. Increase soluble Fas plasma levels in subjects at high cardiovascular
risk. Atorvastatin on Inflammatory Markers (AIM) study, a substudy of ACTFAST. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol., 2007; 27: 168 - 174
[140]
Los caminos de sealamiento que han sido sugeridos por Feuerstein y Young
son: 1) Sistemas REDOX
(activados por radicales libres y por ON/ONOO ) ; 2) La familia Fas/TNF operando en "dominios de muerte", ligada a
caminos de sealamiento intracelular; 3) Caspasas; 4) Estimulacin dependiente del receptor acoplada a la protena G
(uno de esos sistemas es el de la Ang II y sus sistemas de sealamiento del receptor Gi/Gq) ; 5) Reacciones
bioqumicas a la fosfolipasa C que llevan a la activacin de la esfingomielinasa y generacin de esfingolpidos como la
ceramina.
La muerte celular ocasionada por las citokinas TNF- y FasL estn mediadas por distintos receptores de superficie
tales como TNFR-I, TNFR-II y Fas (CD95/APO-1), que son miembros de una familia importante para la regulacin de la
supervivencia de las clulas. Las regiones citoplsmicas de TNFRI y de Fas contienen un dominio de muerte que es
un componente esencial del camino de sealamiento que gatilla la apoptosis y la activacin del factor de
[141]
.
transcripcin Nuclear Factor-kappaB(NF-kB)
[121-123,113-134,139,141,142]
[143]
llega a la conclusin de
que la apoptosis es un hallazgo raro o inconsistente en el corazn humano insuficiente, despus del
estudio de tejidos miocrdicos de corazones explantados de 8 pacientes con miocardiopata dilatada,
en asistencia circulatoria mecnica, en vas de trasplante. Por su parte Bartunek y col.[144] no pudieron
detectar apoptosis en las biopsias miocrdicas de 23 pacientes con miocardiopata dilatada, aunque
si encontraron evidencias de un proceso de reparacin. Poole-Wilson[145], comentando el trabajo de
Bartunek , seala la importancia de haber constatado un proceso reparativo, implicando la posibilidad
de cierta recuperacin con apoyo mecnico o medicamentoso.
ACTUALIZACIN 05/01/07
159
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160
161
162
163
CAPITULO 8
contractilidad
PRECARGA
---STARLING
VOLUMEN
SISTLICO
POSCARGA
Precarga
Es la fuerza por unidad de superficie que va a elongar
en distole al msculo cardaco.
Para calcular su valor se han propuesto a distintas
variables
que
podran
ser
consideradas
como
tensin o stress). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia ventricular con disminucin de la complianza
de cmara la precarga estara reducida dado a que hay menor dimensin - aunque la presin de
164
llenado est aumentada. De all que la PFD y el EFD pueden usarse como indicadores de precarga
slo si se conoce que la complianza no ha cambiado[2]. Nota al pie1
Por ejemplo si la PFD aumenta de 15 a 20 mms de Hg es probable que la precarga haya
aumentado salvo que haya habido reduccin de la complianza.
El VFD y el DFD dependen en parte del estiramiento del sarcmero: a medida que aumenta el
estiramiento tambin aumentar el VFD y el DFD. Pero en el caso de hipertrofia ventricular
excntrica, un nmero mayor de sarcmeros estirados en un menor grado producen la misma
dimensin diastlica que un nmero inferior de sarcmeros estirados en mayor grado. O sea que el
VFD no es una medida exacta de la precarga, aunque puede ser usado como indicador. Si el DFD se
aumenta agudamente es seguro que la precarga ha aumentado. Si ha habido una sobrecarga de
volumen y se observa el DFD 3 meses despus de la sobrecarga de volumen, la dimensin
aumentada puede deberse a precarga aumentada, hipertrofia excntrica o a ambas.
Para Carabello[2] el estiramiento del sarcmero es probablemente la mejor definicin de precarga
porque es un determinante clave de la funcin sistlica. De acuerdo con la Ley de Laplace, cuanto
mayor sea el radio de la cavidad mayor ser la precarga. El volumen puede aumentar al doble de su
valor, pero eso implica slo un aumento del 26% del radio y de la tensin de pared.
Kass[3] tambin considera que la dimensin de fin de distole indica el grado de precarga (es decir
que influye mas el largo del sarcmero que la tensin requerida para obtener tal longitud) y por ello
seala que el VFD y no la PFD es la mejor medida de precarga. Es el estiramiento de la cmara o su
volumen el que determina primariamente el desempeo cardiaco.
Opie[4] estima que la precarga puede definirse como el estrs de pared al final de la distole (y
entonces al mximo largo en reposo del sarcmero). Medidas estimativas de precarga seran la PFD
o DFD.
Para Katz[5] la precarga est determinada por
el retorno venoso que llena el ventriculo al final
de la distole y por las propiedades lusitropicas
del
ventrculo,
coincidiendo
entonces
con
Carabello y Kass.
En definitiva, el VFD es la ms adecuada
estimacin de la precarga.
Poscarga
Es la carga que el msculo enfrenta en la
sstole, que genera un estrs sobre la unidad de
superficie; la poscarga generalmente es medida
.- Tensin es la fuerza ejercida a lo largo de una lnea (dinas/cm); Estrs () es la fuerza ejercida sobre un rea
(dinas/cm); Presin se estima tal como el estrs (dinas/cm), pero es una fuerza de distensin ejercida en ngulos
rectos a las paredes ventriculares, mientras que estrs describe la fuerza dirigida alrededor de la circunferencia del
vantrculo
165
contenido ventricular; o la carga contra la que el ventrculo se contrae o dicho de otra forma el estrs
de pared durante la eyeccin ventricular[4]
El clculo del estrs de pared se hace por la Ecuacin de Laplace que establece:
= P.r / 2 h
donde es estrs de pared, P es presin intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el
espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrs en cualquier instante de la eyeccin, pero
habitualmente se lo mide en el fn de sstole.
Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrs sistlico, se pone de manifiesto
una interrelacin e interdependencia entre precarga y poscarga.
En la Figura 8-2 y 8-3 se muestra grficamente como
el aumento de poscarga disminuye el acortamiento, en el
corazn normal y en el insuficiente
La impedancia artica podra ser considerada como
expresin
de
la
poscarga.
Pero
consta
de
dos
importante es la resistencia perifrica, aunque el otro no debe ser olvidado. La resistencia perifrica
es una aproximacin poco exacta de evaluacin de la poscarga del ventrculo izquierdo[6] .
[1,2,6]
++
alemn) o de Bowditch. Probablemente se deba a una mayor entrada de Na y Ca en las clulas que
+
++
++
++
[1]
al lquido de perfusin .
El proceso de la contraccin
Recordemos el papel de las catecolaminas y del mecanismo de transduccin en el proceso
contrctil, que hemos analizado en el Captulo 3: El neurotransmisor se liga al receptor adrenrgico y
luego se acopla a la adenilciclasa por medio de la protena G estimulante (Gs), actuando sobre el
ATP y llevndolo a AMPc, quien a su vez activa a la protenquinasa A (PKA), quien va a fosforilar: a)
canales de calcio; b) receptores ryanodnicos (RyR2) y protenas que intervienen en el metabolismo
normal (PP1-PPA2, FKBP) ; c) protenas contrctiles (troponina); d) fosfolamban; y e) enzimas
metablicas. Figura 8-6
.- Las observaziones de Frank se publicaron en 1895 en un trabajo titulado Zur Dynamik des Herzmuskels. Frank
evalu las curvas isomtricas del ventculo graficando las presiones auricular y ventricular versus distintos niveles de
llenado ventricular, que le permiti concluir que la mxima tensin de la contraccin isomtrica en un pirncipio se
incrementa con el aumento de la longitud inicial o tensin inicial. Mas all de cierto nivel de llenado, el pico de
contraccin decae.
167
adrenrgico son un mecanismo de adaptacin para prevenir el exceso de estimulacin o son cambios
que implican una desadaptacin que deprime la reserva contrctil e inician la descompensacin y
contribuyen a la progresin[7].
La disfuncin miocrdica se debe a insuficiencia de por lo menos uno de tres sistemas: excitacinacoplamiento, mecanismos de reserva contrctil, y maquinaria contrctil contenida en el sarcmero[8].
Dentro de las anormalidades de excitacin-acoplamiento estn cambios en la duracin del potencial
de accin, alteracin de la SERCA2a por reduccin de niveles de proteinas y de fosfolamban,
regulacin variable del intercambiador Na+/Ca++, y alteraciones de los RyR2 y protenas asociadas.
Hay disminucin de reserva contrctil por alteracin del sealamiento adrenrgico y apagamiento de
la relacin fuerza/frecuencia.
Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptacin de los pacientes con IC es la
desensibilizacin de los receptores adrenrgicos, en el intento de evitar la toxicidad de los excesos de
catecolaminas. Recordemos que la estimulacin del 1AR es proapopttica, mientras que el 2AR
protege de la apoptosis. La desensibilizacin sea por disminucin de la densidad de receptores o por
la internalizacin de los mismos limita el desgaste energtico, la remodelacin ventricular y la muerte
celular que se asocia a la hiperactividad catecolaminrgica. Intervienen para ello las kinasas de los
receptores acoplados a las protenas G (GPCR) denominadas GRKs, de las cuales la ms importante
es la ARK1, quien actuando concertadamente con la -arrestina, fosforila a los receptores betaadrenrgicos (AR), inactivndolos. El corazn insuficiente regula hacia arriba a la ARK1, con lo cual
se logra desensibilizacin de los receptores y reduccin de la contractilidad. Como contrapartida la
expresin del inhibidor de la ARK1, el pptido ARKct (ct = carboxy-terminal), aumenta la
contractilidad al permitir la estimulacin del AR[9].
Otros mecanismos puestos en juego son la regulacin hacia arriba de la protena Gi, y el aumento de la relacin
2/1, que llevan a un menor acoplamiento con la adenilciclasa y por ende menor formacin de AMPc.
Aparte de las diferencias funcionales entre los receptores 1 y 2 (Captulo 3) cuando se usan tcnicas de
transferencia de genes de cada subtipo y se provoca su sobreexpresin en el corazn de rata se producen fenotipos
diferentes. Con una sobreexpresin del receptor 2 de 60 veces ms de lo normal se observa aumento de la
contractilidad sin consecuencias perjudiciales, necesitando llegar a 350 veces mas para producir modificaciones
patolgicas, mientras que una sobrexpresin del 1 de 5-30
[10-12]
. Estos datos
veces mas produce patologa significativa
extracelular
intracelular
marcan las importantes diferencias funcionales entre los dos
ARK
subtipos. Mas an podra decirse que aumentando la
contractilidad por moderada sobreexpresin del 2 puede
mejorarse alguna forma experimental de miocardiopata en el
AdenilAdenil
ratn con disfuncin e hipertrofia - vinculada a una
1
[12]
ciclasa
sobreexpresin de Gq . Una de las formas de aumentar la
AR
contractilidad previniendo la disfuncin es precisamente
Proteina G
administrar el ya mencionado ARKct en dos formas de
ATP
AMPc
miocardiopatas experimentales: en la por disrupcin de la
protena lim (MLP), o en la por sobreexpresion de
calsecuestrn., logrndose en ambos casos mejora estructural
[12-14]
.
y funcional
Figura 8-6. Estmulo -1, protena G y adenilciclasa.
AMPc y PKA
AR dentro de ciertos definidos parmetros. Pero tambin puede suponerse que el tratamiento en sus
momentos iniciales descarga al miocardio por un cierto tiempo, promoviendo la reversin de la
remodelacin y mejorando el desempeo sistlico, tal como se ve con los implementos de asistencia
ventricular mecnica o con los IECA[12].
Ciclo y canales de calcio.
Los canales de Ca++ fosforilados se abren una vez que la corriente despolarizante alcanza el
voltaje umbral debido, penetrando Ca++ en la clula en funcin de un gradiente de concentracin. Las
concentraciones respectivas de Ca++ son :10-3 mol/lt extracelular; 10-6 mol/lt en la sstole; 10-7 mol/lt en
distole; 10-3 mol/lt en el Retculo Sarcoplsmico.
Segn Opie y Bers[15] cada canal de Ca++ tiene un muy breve perodo de apertura que dura ~ 0,2
milisegundos, y entre la apertura de esos canales y el inicio del incremento del Ca++ cistoslico
transcurren ~ 4 milisegundos; la concentracin pico de Ca++ citoslico se alcanza ~ a los 40-100
mseg con una FC de 60 latidos por minuto, y la contraccin pico se produce 200 mseg despus; 200
mseg ms tarde la relajacin es casi completa, y la recuperacin del Ca++ citoslico y del ciclo
contrctil toma ~ 300 mseg. En total, la mitad del intervalo entre latidos es ocupado por el ciclo
contraccin-relajacin
Los canales de Ca
++
Los RyR2 son mltiples y poseen portones o puertas que deben abrirse simultneamente (apertura
acoplada de portones), sincronizadas por la FKBP12. Para su apertura son fosforilados por la
ProtenKinasa A. La hiperfosforilacin - como puede suceder en la IC por la hiperactividad simptica
con exceso de PKA - disocia a la FKBP12, reduce la ganancia de la excitacin/contraccin y
promueve filtraciones diastlicas de Ca++ y puede ser la causa de pospotenciales tardos y arritmias
fatales[18]. Figura 8-7
169
El receptor ryanodnico es una protena de 565 kDa con 4.967 aa, codificada por el gen RyR2 del
cromosma l(lq42-q43)[21]. Es un tetrmero o sea compuesto por 4 monmeros, compuesto cada uno
por la terminal carboxilo, que es la porcin ms importante, dado que controla la localizacin del
RyR2 y forma un canal funcional de liberacin de Ca++. La segunda porcin constituye 9/10 de la
proteina total, y tiene funciones regulatorias.
Yano y col.[22] han determinado que los bloqueantes beta-adrenrgicos y un nuevo agente
antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control de los RyR2 realizado por la
FKBP12.6, mejorando la funcin cardiaca durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca. Se ha
determinado que la actividad de canal del RyR est regulada por oxidacin o nitrosilacin.
La fosforilacin de las protenas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las protein-kinasas
A (PKA) y C (PKC), para modular el desempeo
contrctil miocrdico: la PKA fosforila a la
ATP
CITOSOL
Gs AC
troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad
1
tensional para el calcio, mientras que la PKC
Fosfolamb.
AMPc
deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular
en la activacin mxima del calcio a travs de la
PKA
fosforilacin de la TnI y troponina T (TnT). La
SERCA
Ca++
reduccin de la ATPasa miofibrilar en el miocardio
S100A1
insuficiente est mediada por la fosforilacin
++
Ca
CICR
dependiente de la PKC de la TnI y la TnT. La
CANALES DHP
funcin del filamento delgado se restituye a casi lo
++
Ca++
normal
despus
de
asistencia
ventricular
RyR2
[23]
mecnica.
troponina
FKBP12.6
Ca
ACTINA
MIOSINA
ext
PP1-PPA2
RS
int
170
son
dilataciones
en
relacin
de
calreticuln,
calsecuestrin,
la
denominada
[26]
junctate,
para
lisas
vasculares
existen
++
171
Segn Koss[30], la proporcin entre las cantidades de fosfolamban y SERCA2a es crtica para la
regulacin de la contractilidad miocrdica, y alteraciones de esa relacin pueden contribuir al
deterioro funcional observable en la IC.
Experimentalmente se ha intentado cambiar la cantidad relativa de fosfolamban en relacin a
SERCA2a en IC experimental en ratas, con la hiptesis que cambios en la cantidad de fosfolamban
(en proporcin a la de SERCA2a) puedan ser responsables de las anormalidades de manejo del Ca++
observados en el miocardio insuficiente. De esta forma administraron por medio de adenovirus gen de
[30]
fosfolamban, buscando crear una sobreexpresin del mismo . Los resultados que obtuvieron
sugirieron que las alteraciones de la relacin entre fosfolamban y SERCA2a pueden considerarse
como responsables de las anormalidades del manejo del Ca++ observable en la IC, y que la
sobreexpresin de SERCA2a puede corregir ampliamente esas anormalidades.
La recaptacin de Ca
++
[32]
la captacin de Ca .
Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios
celulares durante IC. Los segundos mensajeros mas importantes son el AMPc, el IP3 y el DAG.
Marks
[18,18,33]
ryanodnicos del RS asi como regulacin hacia arriba de los canales de IP3.
Quedara demostrado entonces que en el miocardio insuficiente est prolongado el ciclo de Ca++ y
disminuida su recaptacin por el RS.
La S100A1 es una protena que ha sido encontrada aumentada en la HVI compensatoria y significativamente
[30]
++
regulada hacia abajo en la IC terminal . Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca por modulacin de la
SERCA2a.
ACTUALIZACIN 30/11/06
En
la
regulacin
de
excitacin-contraccin
de
repolarizacin-relajacin
participan
fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del
172
Ca
++
tropomiosina y los filamentos de actina y miosina . Los dos procesos que regulan la contraccin y la
++
relajacin de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca citoplasmtico libre y b) los
++
++
[34]
Intercambiador Na+/Ca++(NCX)
Studer y col.
[38]
intercambiador Na /Ca++ (NCX) est aumentada, compensando en parte la menor recaptacin del
Ca++ del RS.
El NCX es un mecanismo muy importante para el transporte transmembrana de los iones sodio y
calcio[20,38-40]. Su modo operacional es alternativo: 1) hacia adelante (forward), introduciendo Na+ en
el citosol y sacando Ca++, y 2) reverso, o sea el movimiento de iones a la inversa. Se intercambian 3
iones de Na+ por cada in de Ca++. El modo forward sucede cuando la clula est polarizada.
El aumento de la entrada de Ca++ por accin reversa del NCX es una fuente de Ca++ intracellular
colaborando con el aporte del RS para lograr la activacin de las miofibrillas. Es un tema de actual
discusin e investigacin en desarrollo. (Lectores interesados pueden consultar una amplia revisin
de Blaustein y Lederer[40])
Hasenfuss[32] encuentra funcin diastlica preservada si est aumentado el NCX, y alterada a la
inversa. En el corazn insuficiente se observa que durante la distole la relajacin est retardada y
permanece eventualmente incompleta y que durante la sstole la relacion fuerza frecuencia est
disminuida.
El aporte de Ca++ por el RS puede estar disminuido por[40]: a) Menor cantidad de RyR2; b) Menor
sensibilidad del RS al CICR; c) Disminucin del contenido de Ca++ del RS. El menor contenido de
Ca++ del RS se explica por la disminucin de SERCA2a (su expresin y/o su actividad) ms el
173
++
y la exacerbacin de la misma
[43]
sealan que en la
miocardiopata dilatada no hay alteraciones de las protenas contrctiles y regulatorias, y que lo que
es anormal es el mecanismo de regulacin de apertura de los portones de los RyR2 del RS, estando
asi comprometido el acoplamiento xcito-contrctil.
Se ha discutido acerca del papel de los canales de Ca++ dependientes del voltaje, con la idea que
cambios de su expresin pueden contribuir a la aparicin de IC:
Schrder y col.
++
++
++
de los tbulos T.
Mecanismos alterados en la IC
La potenciacin de la contractilidad por medio del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) o sea el
Fenmeno de Bowditch es un mecanismo importante de la funcin cardaca, pero est atenuado o
ausente en el corazn insuficiente[46-54]. La estimulacin del receptor beta-adrenrgico incrementa la
relacin Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. Quiere decir que que al aumentar la FC se
incrementa la contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulacin adrenrgica creciente. En la IC
experimental se ve alteracin de la amplificacin adrenrgica de la relacin F/Fr durante estrs o
ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8
El aumento de la FC durante la distensin ventricular mejora la funcin ventricular en normales
pero tiene efectos perjudiciales en pacientes con miocardiopata dilatada, como lo han observado
Petretta y col.[47] en 8 pacientes.
174
En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto pero significativo en
los ndices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de Presin/Volumen [48].
Una explicacin de la relacin F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca++, con
disminucin en vez de aumento del ciclo de Ca++ cuando la FC aumenta, debido a disminucin de
SERCA2a o a menor captacin de Ca++ por el RS . Como consecuencia de la alta FC hay
disminucin del tiempo para el ciclo de Ca++ resultando en menor acumulacin del in en el RS y
disponibilidad de ste para la activacin sistlica de las protenas contrctiles. El deterioro de la
captacin de Ca++ dependiente de la frecuencia causar acumulacin diastlica del catin con
perturbacin de la funcin diastlica.
Es importante sealar que la presencia de una relacin F/Fr negativa se debe a una alteracin
celular, local, y que no es un fenmeno ligado a una perturbacin global del corazn [44].
Maier, Bers y Pieske[50] han demostrado que el aumento de carga de Ca++ del RS contribuye a la
relacin F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminucin da una relacin negativa. En ratas la
carga disminuida de Ca++ del RS tiene una importancia menor en la relacin F/Fr negativa, pero si la
tiene la refractariedad de los canales de liberacin del Ca++ del RS.
La falta del fenmeno de Bowditch en la IC se explica por una disminucin de la sensibilidad al
Ca de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de accin o por mal manejo del in. Se pone de
++
manifiesto la importancia del manejo del Ca++ por el RS cuando se ve el efecto de agentes que
incrementan el AMPc y de all aumentan la fosforilacin del fosfolamban, permitiendo la recaptacin
del catin por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten la presencia de un fenmeno de la
escalera negativo y mejoran las anormalidades diastlicas.
La sobre-expresin de calsecuestrn provoca disminucin de la contractilidad y de los ciclos de
Ca
++
intracelulares, y por ende una disminucin de la relacin F/Fr, aunque habra una tendencia a
[46]
175
En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM por
aumento de la FC y el volumen sistlico (VS). Hay adems mejor desempeo diastlico. O sea que
en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD mientras
que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye
significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM contina
incrementndose linearmente a expensas de un aumento tambin linear de la FC, dado que ya a
esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse
disminucin del VFD mientras que crece la presin pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto se
debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duracin de la distole vinculada a la taquicardia.
+
En la relacin F/Fr tambin tiene mucho que ver el intercambio de Na a travs del NCX. Cuando la concentracin
+
++
+
de Na intracelular est aumentada, el NCX funciona en modo reverso introduciendo Ca en la clula y sacando Na .
++
contribuir al llenado del RS y tambin, juntamente con la entrada del in por los canales L, modular la
Ese Ca
++
[55]
+
+
liberacin de Ca del RS. Segn Pieske y col. en la IC aparecen trastornos de la bomba Na /K ATPasa, consistentes
+
en disminucin de expresin, cambios a isoformas, o funcin alterada, que producirn acumulacin de Na
+
intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na intracelular est significativamente elevado
contribuyendo a mantener adecuadamente la funcin contrctil cuando la frecuencia de estimulacin es baja, pero
cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de la relacin F/Fr y la funcin diastlica.
Hay disminucin de la complacencia indicando que son necesarios mayores estmulos y mayores
presiones de fin de distole (PFD) para alcanzar la fuerza contrctil adecuada. Los estudios en
corazones intactos muestran que las presiones de fin de sstole (PFS) y PFD aumentan cuando los
volmenes aumentan. Pero ambas PFS y PFD relacionadas a volumen se desplazan a muchos mas
altos volmenes en corazones miocardiopticos que en normales, mostrando el alto grado de
remodelacin existente, siendo el efecto del volumen mayor sobre la PFS, como lo revela el hecho de
que la presin desarrollada (Pd = PFS - PFD), tambin vara directamente con el volumen ventricular.
Estas son evidencias de que la precarga influencia el funcionamiento cardaco.
Se ha discutido si la Ley de Frank-Starling se sigue cumpliendo en caso de IC severa. Para
Holubarsch y col.
[56]
que en el manejo de esos pacientes debe mantenerse la presin de llenado lo suficiente como para
aumentar contractilidad pero evitando la congestin circulatoria; probablemente el VI trabaja en el
lmite de su reserva diastlica.
[57]
Estos resultados son manifiestamente opuestos a los de Schwinger y Bhm , quienes sostienen
que el corazn insuficiente es incapaz de usar la Ley de Starling; Holubarsch
[56]
diferencias metodolgicas que explican la discrepancia. Este ltimo autor seala que la fuerza
contrctil en la IC es dependiente de la longitud de la fibra principalmente a travs de cambios de la
++
sensibilidad de las miofibrillas al Ca , probablemente como resultado de una afinidad alterada de ste
a la troponina. Tambin considera razonable asumir que el VI opera cerca o an ms all de las
longitudes ptimas del sarcmero, indicando una reserva de precarga reducida o inexistente. Adems
se encuentra que la
ventrculos humanos en insuficiencia, indicando que la elevacin del estrs y de la PFD son
necesarios para alcanzar una fuerza contrctil ptima en corazones desfallecientes .
176
Las observaciones de van der Velden y col.[58], muestran que el mecanismo de Starling est
preservado en la IC terminal.
Vahl y col.
[59]
complianza en un ventrculo generan cambios en la complianza del otro ventrculo. Este fenmeno se
denomina interaccin ventricular diastlica (IVD), en el cual juega un importante papel la restriccin
pericrdica[61]. Tambin existe interaccin ventricular durante la sstole. El pericardio aumenta
marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presin diastlica de un
ventrculo a medida que el volumen del otro ventrculo sea aumentado. La posicin del Siv al final de
la distole est determinada por el gradiente de presin transeptal de fin de distole, siendo convexo
cuando es visto desde el ventrculo izquierdo. Este gradiente se revierte cuando se produce
sobrecarga de volumen de ventrculo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presin de
ventrculo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se vuelve cncavo. En los
estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de la frecuencia cardiaca y
del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero aumento de la Fr.Ey.. Pero en
aproximadamente 50% del VO2 mximo el aumento del VM se debe incremento de la frecuencia
cardiaca. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de Starling por le existencia de una
restriccin externa al llenado.
En pacientes en IC con PFD crnicamente elevada la oclusin con baln de la vena cava inferior
retira la constriccin que se opone al llenado, resultando en un aumento inicial del VFD pese a cada
de la PFD[61].
[62]
acortamiento del elemento contrctil (VEC) y la velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax). Los
clculos de la VEC son de dificil realizacin e interpretacin.
Para calcular dP/dt se requiere un catter con un micromanmetro de alta fidelidad. La dP/dtmax es
sensible a la FC, a la precarga y a la masa ventricular izquierda y tambin a la presin arterial. Los
cambios que se producen en la dP/dt opuestos a los de la FC, la presin arterial y la precarga son
indicadores de cambios en el estado contrctil.
Pero hay circunstancias especiales - tales como cuando la FC, la PFD y la presin artica se
mantienen estables o an disminuyen - en las que el aumento del dP/dtmax indica claramente un
aumento del estado contrctil del ventrculo[6].
El dP/dtmax est influenciado por el tamao ventricular y
anormalidades de la FV, por insuficiencia mitral funcional, por asincrona de la contraccin y por la
precarga[63]. El ndice dP/dt dividido por la presin ventricular instantnea (dP/dt/P) es menos influido
por la precarga pero no es muy sensible a cambios de la contractilidad. La velocidad de acortamiento
durante la contraccin isovolmica (VEC)
la IC segn el grado de descenso que muestre. Pese a sus limitaciones, es de uso constante en
clnica.
ACTUALIZACIN 20/12/06
poscarga y de la masa ventricular izquierda pero no de la precarga, asi que examinando la dimensin
de fin de sstole o el volumen de fin de sstole en vez de toda la fase de eyeccin, se elimina a la
precarga como factor confundidor en la determinacin del estado contrctil. El VFS es un conocido
ndice usado en casos de insuficiencia mitral, como indicador del momento oportuno de indicacin
quirrgica de la valvulopata. Carabello[2] ha propuesto una relacin entre presin sistlica pico y VFS
como ndice de contractilidad (PSP/VFS), resaltando su mayor valor pronstico con respecto al VFS
considerado aisladamente.
Una de las formas para estudiar el desempeo cardiaco es estimando la relacin
Presin/Volumen en un ciclo cardiaco y en ciclos sucesivos. En la distole el ventrculo se llena
inscribindose la relacin presin-volumen pasiva exponencial. Al final de la distole, luego de la
contraccin auricular, el ventrculo alcanza su VFD y PFD, que a travs del primero de esos
179
parmetros nos sirve para estimar la precarga. Luego comienza la contraccin isomtrica sistlica
incrementndose la presin intraventricular sin que se produzcan cambios en el volumen, hasta que
la misma alcance la presin artica, momento en el cual se abrir la vlvula artica y comenzar la
eyeccin sistlica que terminar al cerrarse la vlvula artica. La presin intraventricular cae durante
la relajacin hasta que se iguala con la de la aurcula izquierda, producindose la apertura de la
vlvula mitral y comenzando el llenado ventricular. Este asa de inscripcin antihoraria encierra el
trabajo realizado por el ventrculo, o sea que
el rea del asa es el trabajo cardaco. Figura
8-9
En la Figura 8-10 tomada de Cingolani
se
exponen
circunstancias
que
presin-volumen.
esquematizan
paneles
afectan
En
tres
el
bucles
[1]
con
distintas
la
relacin
panel
con
se
distintas
sistlica
(Relacin
Presin
Emax)
es
considerada
medida
de
180
arterial efectiva (EA) , que es la diagonal que conecta la Presin de fin de sstole al punto mas alto
del Volumen de Fin de distole. Figura 8-11
Tambin con las curvas de presin-volumen se usa la relacin entre trabajo sistlico y VFD,
observando la pendiente de la misma (relacin TS-VFD o SW-EDV)[3].
Tambin se ha estudiado la Rigidez de Fin de Sstole. Se
Elastancia
arterial
PA-2
Elastancia ventrcular
sistlica
B
d
PA-1
c
V:Ey.
Emax
---Ea
Volumen telediastlico
de ventrculo izq
Figura 8-11.
el
Doppler
Tisular
(dentro
de
esa
familia
de
de
cuantificar
la
funcin
ventricular
midiendo
Factores metablicos en la IC
El corazn puede ser considerado como un transductor, dada su habilidad de convertir la energa
qumica que recibe en energa mecnica. Adems provee sustratos y oxgeno para el mismo y para el
resto del organismo. Necesita del aporte continuo de oxgeno y de nutrientes, sobre todo los
empleados para transformacin en productos energticos, como son los cidos grasos (AG) y los
hidratos de carbono (HdC), considerados como combustibles por analoga con las mquinas. Estos
ltimos experimentan ruptura cuando llegan al miocito, dando lugar a la acetil-CoA que va luego a
entrar en el ciclo del citrato en la mitocondria.
La mayora de la energa producida por el corazn se deriva de la oxidacin de los AG, pero hay
una significativa contribucin del metabolismo de los HdC, mientras que el metabolismo de los
aminocidos (aa) contribuye escasamente. Los AG slo pueden ser metabolizadas en el corazn
adecuadamente oxigenado, mientras que los HdC se metabolizan por glucolisis en condiciones
aerbicas y anaerbicas. La glucolisis anaerbica tiene una reducida capacidad regenerativa del
ATP, por lo cual no puede atender las necesidades energticas del corazn en actividad, hecho que
explica el porqu la interrupcin del aporte de oxgeno lleva la cese de la contraccin en menos de un
minuto. La glucolisis aerbica produce igualmente slo una fraccin de la energa usada por el
181
corazn normal pero juega un papel clave en el aporte de sustratos para el metabolismo oxidativo[63].
El adenosntrifosfato (ATP) aporta la energa qumica disponible para la conversin en energa
mecnica; cada da el corazn usa entre 3,5 y 5 kg del mismo para mantenerse funcionando. El ATP
se desdobla por medio de ATPasas en adenosina-5-difosfato (ADP) y fosfato inorgnico (Pi),
liberando as energa qumica que interviene en el trabajo de la contraccin, en los movimientos
inicos y en la sntesis macromolecular[1,4,65-72].
ATP ADP + Pi + energa mecnica
La hidrlisis del ATP a ADP y Pi libera 7,3 kcal/mol o sea que la clula puede disponer de esa
energa del ATP acoplando la hidrlisis de ste a reacciones qumicas que necesiten energa[1]. En
condiciones normales 2/3 del ATP hidrolizado es usado
para el trabajo contrctil, y 1/3 para el movimiento
inico
[65]
NADH
Coenzima Q
ADP + Pi
ATP
ADP + Pi
ATP
ADP + Pi
ATP
FADH2
Citocromo C -reductasa
Citocromo CC-oxidasa
O2
energtico[66]. El miocardio tiene 30-35 mol/g de ATP, cantidad que permite mantener la funcin de
bomba slo durante 50 latidos. Por esa razn la clula miocrdica sintetiza ATP continuamente, sin
interrupcin[65].
El corazn en la IC es ineficiente desde el punto de vista energtico. El trabajo externo realizado
por el ventrculo izquierdo (VI) est disminuido, mientras que el consumo de energa es normal[67].
Son frecuentes las alteraciones en el metabolismo cardiaco, y en la HVI se observa isquemia
relativa del subendocardio. Hay disminucin de fosfocreatina y reduccin de la actividad de la creatina
kinasa[68].
ACTUALIZACIN 25/11/O6
182
qumicas
que
usan
ATP
son
transfiriendo
el
grupo
fosfato
de
en
ausencia
de
oxgeno,
anaerbico[1,66].
El otro mecanismo existente es el de la fosforilacin oxidativa: esta se realiza en el interior de las
mitocondrias, organelas que estn profusamente distribuidas en los miocitos y que contienen las
enzimas necesarias para el proceso. El 98% de la re-sntesis de ATP se hace por fosforilacin
oxidativa, mientras que slo el 2% proviene de la glucolisis. La fosforilacin oxidativa y las reacciones
qumicas que llevan a ella es lo que se conoce como metabolismo aerbico. La sntesis de ATP se
mantiene en estricta proporcin con la tasa de utilizacin de ATP.
La energa originada en el catabolismo de distintas sustancias proviene de una serie de
reacciones de oxidorreduccin: cuando una molcula pierde un electrn, se oxida, si otra molcula
gana ese electrn, se reduce. Es muy importante la participacin de las coenzimas nicotinamida
adenina dinucletido (NAD+) y flavina adenina dinucletido (FAD+), que cuando aceptan electrones,
reducindose, se convierten en NADH y FADH2. Estas coenzimas pueden ser re-oxidadas a nivel
mitocondrial por reacciones en cadena que transportan electrones y que en presencia de oxgeno
forman agua. Los electrones necesitan de la intermediacin de aceptadores de electrones, que dan
lugar a la liberacin gradual de la energa libre, la que es almacenada en forma de ATP[1,73].
Se
enzimas poseen grupos que aceptan electrones y que son flavinas, sulfuro-hierro (S-Fe) iones cobre
(Cu++) y heme. Cuando hay reacciones de transferencia desde el NADH o FADH2 se produce un flujo
de protones hacia fuera de la mitocondria, crendose un gradiente de pH y de potencial elctrico
transmembrana. Cuando los protones regresan a la mitocondria se sintetiza el ATP, con intervencin
fundamental de la ATPasa mitocondrial (ATP-sintetasa).
Como consecuencia de la oxidacin de NADH a travs de la cadena de electrones, la fosforilacin
oxidativa forma 3 ATP. La FADH2 ingresa a la cadena a nivel de la coenzima Q, generando 2 ATP[73].
Fig. 8-12
ATP y sustratos en IC
Los combustibles del corazn, denominados genricamente sustratos, pueden ser HdC, AG, aa o
cuerpos cetnicos. En condiciones de ayunas el corazn usa esencialmente a los AG para la
produccin de energa oxidativa, pero influencias nutricionales, metablicas u hormonales pueden
inducir una mayor contribucin de los HdC. En ayunas el nivel de AG libres es alto, y su captacin es
usada para el metabolismo oxidativo, resultando as la mayor fuente de energa[4]. Cuando se oxidan
los AG se inhibe la oxidacin de glucosa y la glucosa captada es convertida en glucgeno. Cuando el
organismo ha sido alimentado con HdC los niveles de glucosa circulante y de insulina son altos,
estando suprimida la circulacin de AG. En este caso disminuye la captacin por el corazn de AG,
se libera la glucolisis y aumenta la oxidacin de la glucosa. El metabolismo de la glucosa suprime la
oxidacin de los AG.
Luego de comidas con alto contenido graso se produce hipertrigliceridemia posprandial, siendo los
triglicridos convertidos en AG, quienes van a oxidacin de AG. En esas circunstancias los
triglicridos se convierten en el mayor combustible miocrdico.
En el caso de ejercicio intenso agudo, aumenta la cantidad de lactato sanguneo, que es el
combustible para el miocardio en esa circunstancia. El lactato inhibe la oxidacin de glucosa y la
captacin de los AG , y estos aportan solamente el 15-20% de las necesidades orgnicas durante
ejercicio.
Cuando hay isquemia el patrn de captacin de sustrato cambia: en vez de ser predominante a
partir de los AG, pasan los HdC a ser los principales sustratos..
Metabolismo de los AG
Los AG de la dieta llegan al corazn como triglicridos o como AG libres. El corazn toma los AG
libres del plasma y luego los oxida (el 80%) o los lleva a almacenes de triglicridos (el 20%). Los AG
son esterificados formando acil-CoA que es transformada en acilcarnitina la que pasar la membrana
mitocondrial, catalizada por las carnitina-palmitoil-transferasas, para proceder a la -oxidacin; sta
producir un acetil-CoA, un NADH y un FADH2. En cada vuelta de espiral; el acetil-CoA es oxidado en
el ciclo citrato de Krebs, donde se produce aproximadamente 10 molculas de ATP en cada giro del
ciclo. El ciclo de Krebs muestra mayor produccin cuando hay aumento de trabajo cardiaco, mientras
que se muestra deprimido cuando hay hipoxia o isquemia[73]. La transferencia de AG a travs del
endotelio o de la membrana de las clulas cardiacas se produce por difusin pasiva que es facilitada
184
por protenas ligantes de AG (FABP: Fatty Acids Binding Proteins), que incluyen protenas de
transporte y translocasas, dentro de las cuales estn los PPARs (Peroxisome proliferator-activated
receptors)[63].
El Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- (PPAR) media la respuesta de
los AG al gen de la carnitina-palmitoil-transferasa.
La oxidacin de los AG de cadena larga (Acido oleico y palmtico) est reducida en corazones
hipertrofiados, por disminucin de las FABPs y de la translocasa de AG. Tambin hay reduccin de
carnitina, asi como perturbacin de la cooperacin entre la acil-CoA-sintetasa y la carnitina palmiltoiltransferasa. Se observa regulacin hacia debajo de un contenido de importancia de protenas
vinculadas con la oxidacin de los AG como las acil-CoA-deshidrogenasas - en aquellos corazones
con signos de descompensacin y no en los simplemente hipertrofiados. Figura 8-13
La acetil-CoA es oxidada en la mitocondria a travs del ciclo del cido ctrico (ciclo del cido
tricarboxlico, ciclo de Krebs). En la reaccin ser rompe cada molculad de acetil-CoA para liberar 2
moles de CO2, genera 1 mol de ATP, 3 moles de NADH y 1 mol de FADH2. El NAD+ y el NADH
necesitan del ciclo malato-aspartato para salir de la mitocondria[63]. Este ciclo se completa cuando el
-cetoglutarato mitocondrial es intercambiado por malato por el transportador de membrana
Metabolismo de la glucosa
La captacin de glucosa est controlada por
transportadores de glucosa ubicados en la
membrana celular que pertenecen a la familia
de los GLUT, quienes constituyen un sistema de
transporte y contratransporte. La isoforma
Acido lctico
Glucosa
GLUT
LPC
HK
PH
LDH
GlGl-6-P
Glucgeno
piruvato
lactato
GS
DHAP
FruFru-6-P
FruFru-1,61,6-P
PKK1
Aldolasa
TPI
Glu3 PG
Glu-3-P
GAPDA
PK
2 PG
PGM
PEP
enolasa
185
va
glucoltica,
para
la
sntesis
de
el
camino
glucoltico
la
glucosa
definida
como
transporte
arterial
de
glucosa
186
P alta energa
AMP/ATP y/o PCr/Cr
AMPK
rellenado
Inactivacin ACC
ACC
GLUT
CAPTACION
GLUCOSA
Malonil.Malonil.-CoA
Inhibicin CPT 1
oxidacin AG
fosforila e inhibe a la ACC la que reduce la produccin de MCD. Adems se supone que la AMPK
fosforila y activa a la MCD, con disminucin de los niveles de malonil-CoA. Cuando hay isquemia se
activa rpidamente la AMPK y sta inhibe a la ACC, provocando descenso de malonil-CoA y
aumentando la tasa de oxidacin de AG, y como consecuencia disminucin de las tasas de glucolisis.
El AMPK disminuye los niveles de malonil-CoA, y tambin incrementa las tasas de glucolisis, con
desacople de sta de la oxidacin de la glucosa y aumento de produccin de protones y lactato. Esto
disminuye la eficiencia cardiaca y contribuye a la severidad del dao isqumico[72]. Figura 8-16
Tian y col.[72] han observado en ratas con HVI inducida por sobrecarga cardiaca de presin, una
estrecha relacin entre captacin de glucosa y disminucin de fosfocreatina, que es un regulador
clave de la AMPK. O sea que hay la posibilidad que la utilizacin de glucosa en la HV sea regulada
por el metabolismo energtico miocrdico, siendo AMPK un intermediario clave de sealamiento. Las
evidencias actuales sugieren que la AMPK regula la oxidacin de los AG y la captacin de glucosa en
el corazn y msculo esqueltico en respuesta a alteraciones en el aporte y la demanda.
En la HV y en la IC se ha observado aumento de la captacin y utilizacin de glucosa. La
captacin aumentada de glucosa es independiente de la insulina y est asociada a un aumento del
187
segn Scheuer[72]
Transporte de energa, su liberacin y almacenamiento
1. Perfusin miocrdica limitada y respuesta a
aumento de demanda
Disminucin de la capacidad vasodilatadora
suficiente
adenina
degradacin
de
prevenir
del
la
ATP
fosfocreatina
Alteracin de la creatin-fosfo-kinasa
(ATPADPAMPadenosinainosinahipoxantina
Deficiencias de ATP
) y la prdida de purinas[65].
glucolisis
Factores de control de contraccin y relajacin
1.
Isoenzimas de miosina
Troponina y tropomiosina
En
la
IC
hay
adems
anormalidades
del
[80]
188
En modelos experimentales de
hipertrofia cardaca se han sealado alteraciones de las mitocondrias cardacas aunque su funcin
aparentemente permanece normal. Scheuer propone probables alteraciones metablicas. Ver
Cuadro 8-1.
Se ha pensado que el corazn insuficiente tiene disminucin del aporte energtico.
Segn Stanley y Chandler[70] el corazn con insuficiencia crnica es metablicamente anormal,
tanto en pacientes como en animales de experimentacin. Consideran que no es posible sacar
conclusiones definitivas acerca de las preferencias por uno u otro sustrato en los varios estadios de
la enfermedad. Hay alguna indicacin de que los pacientes de clase III de la NYHA, compensados,
tienen alterada la oxidacin de los hidratos de carbono.
En estudios de IC experimental en perros provocada por marcapaseo, Shen y col[81] sealan que
hay disminucin del contenido miocrdico de ATP, que no es fcilmente detectable salvo que la
disfuncin sea severa. La disminucin es del 20% aproximadamente, cantidad similar a la observada
en humanos. Destacaron adems que la disminucin del ATP se acompaa de disminucin del pool
total de adenina.
Nascimben y col.[68] encontraron en sus pacientes que los niveles de creatina estuvieron reducidos
en un 51%, , mientras que Starling y col.[82] encontraron una reduccin del ATP del 39%.
Beer y col.[83] midieron las concentraciones de fosfocreatina y de ATP en corazones normales,
hipertrficos y en insuficiencia. Los pacientes con hipertrofia padecan hipertensin arterial o
estenosis artica, mientras los con IC padecan miocardiopata dilatada. En los casos con
miocardiopata dilatada con IC, las concentraciones de tanto el ATP como la fosfocreatina estuvieron
significativamente reducidas.
O'Donnell y col.[84] consideran que una fuerte disminucin de fosfocreatina y de la creatina total
indican la transicin de hipertrofia compensadora a descompensacin e IC en la miocardiopata
hipertrfica en la rata.
El ADP aumentado contribuye a la disfuncin diastlica en la HVI posiblemente por un
enlentecimieto del ciclaje de los puentes de actina miosina. La disminuida capacidad de la reaccin
de la creatina quinasa para re-fosforilar el ADP es un posible mecanismo contribuyente a la falla de
[85]
mantener un bajo ADP en la HVI. . La reaccin de la creatina quinasa juega un importante papel en
el mantenimiento de la alta relacin de ATP:ADP por la rpida transferencia de un grupo fosforilo
entre fosfocreatina y ATP. Los corazones hipertrficos tienen relajacin prolongada y mayor
disfuncin diastlica
[85,86]
189
190
191
192
CAPITULO 9
La ICFSP
cardiaca
(prolongacin,
enlentecimiento,
falta
presiones de LLv - pese a la presencia de funcin sistlica normal - siendo necesario entonces
incrementarlas para mantenerlo...hay por lo tanto elevacin de la presin auricular izquierda con
congestin venosa circulatoria pulmonar e hipertensin venosa pulmonar, elementos conspicuos
de la ICFSP.
193
[3]
congestin venosa pulmonar o venosa sistmica con caractersticas clnicas de IC que se presenta
primariamente o predominantemente a consecuencia de anormalidades en el llenado diastlico no
relacionadas a enfermedad valvular intrnseca (p.ej. estenosis mitral) o cuadros patolgicos
pericrdicos (p.ej. constriccin o taponamiento). Obsrvese que se recalca la no existencia de
valvulopatas o de restriccin por compresin extrnseca. Grossman[4] dice que existe DD cuando
es necesaria una elevada presin de llenado para conseguir un LLv normal.
Mientras que para Brutsaert
[5]
llenado de uno o ambos ventrculos, que lleva a sntomas de congestin circulatoria debido a un
inapropiado desplazamiento hacia arriba de la relacin presin volumen (o sea en la parte terminal
de la curva pasiva en el diagrama Presin/Volumen).
La DS se caracteriza por disminucin del VS y se acompaa de aumento del VFD. En la DD
hay aumento de las presiones de LLv y aumento de la resistencia ventricular al llenado[5].
En 4 distintas investigaciones epidemiolgicas se ha visto que prcticamente el 50% de los
pacientes con IC tienen FS normal[7,8]. La falla funcional en distole, puede subdividirse en[9]: a)
casos de resistencia aumentada al LLv de origen mecnico externo al miocardio ventricular (p.ej.
pericarditis constrictiva y estenosis mitral y b) casos de resistencia aumentada al LLv de origen
intrnseco del miocardio (HV, fibrosis, isquemia, miocardiopatas infiltrativas). La DD puede ser
funcional y transitoria.
Para Aurigemma, Zile y Gaasch[10] DD indica una anormalidad en la distensibilidad, llenado o
relajacin del VI, sea normal o no la Fr.Ey, y sea o no sintomtico el paciente. La DD se refiere a
propiedades mecnicas diastlicas anormales del ventrculo y se presenta en todos los casos de
IC. Insuficiencia cardiaca diastlica (ICd) define a pacientes con semiologa de IC, Fr.Ey normal,
y DD. Los pacientes con ICd generalmente presentan HVI concntrica con VFD normal, y aumento
del espesor de la pared ventricular.
Aspectos clnicos
194
Epidemiologa
195
y col. - la prevalencia de normalidad sistlica vari de 13 al 74% y la mortalidad anual del 1,3 al
17,5%. Los sntomas y signos fueron similares a los que presentaron los aquejados de DS. La DD
es ms prevalente y se acompaa de peor pronstico en la mujer y en la raza negra
Segn Hogg y col.
[22]
[9,20,21]
diferencia entre funcin preservada o reducida: en el estudio Olmsted County se identificaron 216
pacientes con IC de reciente comienzo durante el ao 1991, de los cuales el 39% present FS
preservada (Fr.Ey =>50%): predominando en esos pacientes el sexo femenino. En el estudio
Bromley CHF se detectaron 332 nuevos casos de IC entre Febrero de 1996 y Abril de 1997, y el
16% de los pacientes present FS preservada, el 68% FS de leve a moderadamente reducida y el
16% con DS severa. En el Olmsted County se realizaron ecocardiogramas solamente en el 63%
de los pacientes.
En el Omlsted County la mortalidad en los casos de ICFSP y en los con FS reducida, fue
similar en los mayores de 65 aos, mientras que en los menores de esa edad fue inferior en la
ICFSP[23].
Fisiopatologa
Diversos mecanismos intervienen en la distole[24]: 1) Declinacin del estado activo, luego de la
sstole; 2) Liberacin en distole precoz de energa potencial almacenada durante sstole (a
consecuencia de compresin o estiramiento de tejido conectivo); 3) Cambios rpidos de presin
en aurcula y ventrculo; 4) Flujo transmitral; 5) Interaccin ventrculo derecho y pericardio; 6)
sstole auricular. Las mediciones de parmetros diastlicos son crticamente dependientes de la
presin de llenado ventricular.
Son fundamentalmente tres las caractersticas de la FD que se miden directamente: 1) La
relajacin ventricular; 2) la PFD; y 3) La complianza efectiva[25,26].
De acuerdo con
coordinacin
secuencial,
del
citoplasma
enviado
al
de la Ca++ATPasa (SERCA2a), hasta llegar a los bajos niveles diastlicos; esto se hace posible
196
197
198
199
DD regional es un
La
hipoxia
disminuye
la
complianza
ventricular.
Evaluacin de la FD. Alteraciones
Las tcnicas invasivas pueden evaluar tres aspectos
de la FD[26]: 1) El descenso de la presin en la cmara
ventricular durante la RIV, evaluada por medio de
micromanometra intracavitaria; 2) La determinacin de
la PFD que es la existente en el momento justamente
anterior al inicio de la contraccin, y 3) La complianza,
cuya medicin se deriva del anlisis de las relaciones
200
201
202
203
es un amplificador elevador o
potenciador para el VI, maximizando el LLv y protegiendo a los pulmones de una elevacin de la
PFD del VI. Esta funcin potenciadora auricular no es fundamental dado que, como hemos dicho,
la mayor parte del LLv se produce tempranamente en la distole.
Un concepto equivocado habitual es el de asimilar llenado diastlico con precarga: debe
hacerse una distincin entre fuerzas que se presentan tempranamente (fase isovolumtrica y LLv
rpido) que representan la "carga de alargamiento", de la precarga que es la fuerza aplicada al
miocardio al fin de la distole.
El momento de transicin de contraccin miocrdica a relajacin sucede muy precozmente en
el ciclo cardaco. En especies de animales mamferos con manejo de Ca++ similar al humano, la
transicin aparece cuando el 82,5% de la presin pico isovolumtrica de VI se ha desarrollado, el
cual corresponde al 16% de la duracin de la eyeccin cuando la poscarga es normal
[48,50,51]
. El
momento de esa transicin se mantiene igual despus de tratamiento con bloqueantes betaadrenrgicos, o cuando hay induccin de atontamiento miocrdico.
[42]
204
Estructura cardaca:
Masa incrementada
(elastancia) arterial aumenta con la edad, es mayor en la mujer que en el hombre, y se observa en
personas sin enfermedad cardiaca. La elastancia se calcula a partir del volumen sistlico y la
presin arterial y se la indexa dividindola por la superficie corporal (EaI). El ndice incorpora
resistencia, carga pulstil, e intervalos de tiempo diastlicos y sistlicos, los cuales son
influenciados por la frecuencia cardiaca. Las diferencias relacionadas con edad y sexo son el
205
En condiciones
En
corazones
normales
una
DISFUNCION
DIASTOLICA
PAI elevada
F.A. y VM(-)
< tolerancia ejerc. y
signos de IC
INSUFICIENCIA
CARDIACA
DIASTOLICA
206
207
208
al producto de una
constante de rigidez (km) y el operacional. De tal forma un ventrculo puede mostrar rigidez de
cmara aumentada en presencia de rigidez miocrdica normal si la relacin V/M esta baja o
209
disfuncin
de
renal,
factores
hipertrofia
como
edad
ventricular
avanzada,
izquierda
[6]
los
factores
que
intervienen
en
la
[77]
Condiciones de carga
Frecuencia cardiaca
segun Paulus
Tau
Restriccin pericrdica
Interaccin ventricular
Flujo coronario
Relajacin no uniforme
Propiedades Cmara
Propiedades miocardio
[78]
210
[79]
la fase de
relajacin activa del VI est alterada en la HTA; hay prolongacin del tiempo de relajacin
isovolumtrica que es independiente de edad, sexo, presin arterial, tamao corporal y geometra
y carga de VI . Entonces suponen que el problema estriba en una alteracin primaria del proceso
de desactivacin .
Las perturbaciones de las funciones sistlica y diastlica coinciden frecuentemente con
++
anormalidades del Ca
[80]
++
y en la actividad de
++
++
presenta antes que se haga evidente la IC, formando parte de los mecanismos de adaptacin
La reduccin de la captacin del Ca
++
se
[81]
[82]
El estudio de Doppler tisular pulsado est indicado en pacientes con HTA y signos
ecocardiogrficos normales de flujo transmitral, para la evaluacin de funcin diastlica
segmentaria de ventrculo izquierdo. Algunos hipertensos con valores normales de flujo transmitral
tienen signos de disfuncin diastlica segmentaria. Entre pacientes con geometra ventricular
normal se encontraron signos de disfuncin diastlica segmentaria aislada de acuerdo a la
relacin E/A en el 60% de los casos y del TRIV en el 50% de los casos[83].La DD no es patrimonio
exclusivo del ventrculo izquierdo. Es comn encontrar disfuncin diastlica del ventrculo derecho
pacientes con IC e hipertensin pulmonar con funcin ventricular izquierda normal, siendo por eso
muy importante su conocimiento y estudio
[84]
ACTUALIZACIN 20/02/07
[85]
.
[86]
. Cuando se
211
La
posicin del Siv al final de la distole est determinada por el gradiente de presin transeptal de fin
de distole, siendo convexo cuando es visto desde el ventrculo izquierdo. Este gradiente se
revierte cuando se produce sobrecarga de volumen de ventrculo derecho pero sobre todo con
sobrecarga de presin de ventrculo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se
vuelve cncavo. En los estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de
la frecuencia cardiaca y del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero
aumento de la Fr.Ey.. Pero en aproximadamente 50% del VO2 mximo el aumento del VM se debe
incremento de la frecuencia cardiaca. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de
Starling por le existencia de una restriccin externa al llenado
Las anormalidades del llenado ventricular derecho
Factores mecnicos
Factores funcionales
Hipertrofia ventricular
Retardo de relajacin
Reestructuracin
Fibrosis reparativa
Isquemia e hipoxia
Restriccin pericrdica
Sobrecarga de calcio
Turgor coronario
[5,89]
influenciada por la carga sistlica. Un aumento de la presin sistlica precoz (carga contrctil)
causa reduccin de la tasa de relajacin isovolumtrica, mientras que un descenso de presin da
una tasa mas rpida. Esto ha llevado al interesante planteo de disminuir la carga sistlica como
forma de mejorar la relajacin
[90]
++
[91]
[92]
sealan que el
aumento de concentracin de ADP libre inhibe el monto de liberacin del mismo del complejo
actomiosina reduciendo la tasa de ciclamiento de puentes cruzados de actina-miosina, alterando
as la funcin diastlica. El corazn hipertrofiado y el insuficiente tienen reducida la capacidad de
212
[93-96]
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213
214
215
CAPITULO 10
(1ra. Parte)
Consideraciones generales
Hasta hace algunos pocos aos la definicin de insuficiencia
cardiaca (IC) estableca que era el cuadro clnico causado por la
disminucin absoluta o relativa del aporte sanguneo a la economa.
As, por ejemplo, la World Health Organizacin (WHO) sealaba que
desde el punto de vista fisiopatolgico la IC deba ser considerada
como la incapacidad del corazn de aportar sangre (y por ende
nutrientes, fundamentalmente oxgeno) en una tasa acorde con los
requerimientos de los tejidos en metabolismo en reposo o durante
ejercicio. Como comentario agregado acotaba que esa incapacidad
se acompaa de respuestas caractersticas (nerviosas, hormonales,
Abreviaturas
DD= Disfuncin diastlica
DVIA= Disfuncin ventricular
izquierda asintomtica
ET-1= Endotelina
Fr.Ey.= Fraccin de Eyeccin
FC= Frecuencia cardiaca
FS= Funcin sistlica
HV= Hipertrofia ventricular
IxC= Indice cardiaco
IC= Insuficiencia cardiaca
PW= Presin Wedge
SNC= Sist. Nerv.central
SNS= Sist. Nerv. Simptico
SRA= Sist.Renina Angiotensina
VM= Volumen Minuto
VD= Volumen diastlico
La diferencia con la definicin de la WHO estriba en que la del NHLBI incluye definitivamente a
la DD, o defecto de llenado, mientras que aquella seala exclusivamente presencia de la falla
sistlica.
[2]
[3]
se denomina IC al
Segn la Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology , para que haya IC deben
existir sntomas, siendo sus exponentes esenciales la disnea y la fatiga
215
Aspectos fisiopatolgicos
Una visin resumida de la fisiopatologa de la IC ha sido presentada en el Captulo 2, y detallada desde
[6-9]
Captulo 3 hasta el presente . Recordaremos aqu solamente aspectos esenciales :
I.- La activacin del SNS, y la subsecuente vasoconstriccin, son el eje de la fisiopatologa del sndrome. La
hiperactividad simptica tiene las siguientes caractersticas: 1) es un fenmeno precoz en el curso de la
enfermedad, siendo detectable no solamente en las clases funcionales III-IV de la NYHA, sino tambin en clases I y
II; 2) comprende a las circulaciones coronaria, renal, cerebral y muscular sin observarse cambios en la circulacin
cutnea; 3) se relaciona inversamente con el VS y 4) se acopla a disfuncin de los barorreceptores arteriales y
[6]
cardiopulmonares. La hiperactividad simptica contribuye a la intolerancia al ejercicio .
II.- Activacin del Sistema Renina-Angiotensina (SRA): El SRA contribuye a la vasoconstriccin y participa muy
activamente en el restablecimiento o incremento del volumen circulante. La aldosterona - producto de la zona
+
miocrdica a travs de la
hipokalemia.
III.- El retorno venoso incrementado ocasiona en el ventrculo una ms amplia distensin con estiramiento
mayor de las fibras miocrdicas. As se pone en marcha la Ley de Frank-Starling
IV. Un muy importante mecanismo compensatorio es la hipertrofia ventricular (HV).
V.- El aumento de volumen y presin auriculares estimulan la produccin de Pptidos Natriurticos
Auriculares, que eliminan sodio y agua y son vasodilatadores. Aparte de su papel regulador, estos pptidos han
adquirido un papel de gran importancia como indicadores diagnsticos y pronsticos, y tambin por la posibilidad
de su uso como agentes teraputicos .
VI.- El endotelio tiene un papel muy importante en la regulacin y modulacin cardiovascular.
VII.- El corazn aumenta su inotropismo por estimulacin simptica y por mayor estiramiento mioctico por
incremento de llenado ventricular. Cuando hay sobrecarga aguda primero se dilata para enfrentar la distorsin
hemodinmica, pero luego se hipertrofia (la hipertrofia busca alcanzar mayor fuerza contrctil). Es fundamental el
++
intercambio del Ca .
VIII.- La vasoconstriccin genera aumento de la impedancia artica; habr as aumento de la poscarga que se
traduce por incremento del estrs de pared ventricular (mayor poscarga) y del consumo de oxgeno.
En resumen: Ante una disminucin del VM el organismo pretende compensarla con la vasoconstriccin
inducida fundamentalmente por la N-A y la Ang II. Pero la misma motiva incremento de la poscarga ventricular, y
por ello mayor consumo energtico miocrdico, que se exacerba por la HV, y la remodelacin patolgica. El
msculo cardaco intenta sobrellevar el mayor esfuerzo, pero encuentra que sus propios sistemas estn
afectados; asi aparecen dificultades con su funcin principal, la contractilidad, pero tambin con su relajacin.
Aqu empieza a centrarse el trastorno base, o sea en el nivel celular.
Se agrega a lo anterior el incremento del retorno venoso que implica una carga adicional (aumento de
precarga) con repercusiones metablicas miocrdicas similares. A nivel vascular el endotelio sensa la imposicin
de mecanismos presores e intenta contrarrestarlos con liberacin in situ de sustancias depresoras
(vasodilatadoras); Hay adems perturbaciones de la regulacin de flujos regionales, que van repercutir
grandemente sobre el corazn y la circulacin en conjunto. Se liberan pptidos cardacos vasodilatadores y
natriurticos que pretender neutralizar el aumento de la resistencia perifrica y del retorno venoso.
[2]
es til distinguir
216
[3]
[1]
217
frecuencia cardiaca ante los esfuerzos. Los pacientes sintomticos tienen marcada incompetencia
cronotrpica.
Alguna de las anormalidades perifricas incluyen la hipotrofia muscular que ha sido observada
en la IC leve, pudiendo existir disminucin de la calidad de msculo an en pacientes con
capacidad para ejercicio conservada.
Hay pacientes asintomticos con severas alteraciones funcionales ventriculares que sin
embargo tienen preservada su capacidad para ejercicio. Podra deberse a que este grupo de
Tabla
Sintomtico
Asintomat.
Control
10-I
n= 9
n= 9
n = 26
Edad
55,92,5
52,01,5
57,81,5
P
(ANOVA)
0,11 NS
IMC
25,61,2
25,80,9
26,50,8
0,83 NS
NYHA
2,90,2
<0,0001
Fr.Ey.
18,82,5
16,42,1
0,48 NS
4,70,6
4,90,5
0,83 NS
PFD-VI
24,44,5
20,83,3
0,53 NS
dP/dt
117788,2
1114,7115,9
0,74 NS
(kg.m)
aunque
esto
no
ha
sido
VM
reposo
max
DD-VI
7,80,4
7,20,3
4,90,2
<0,0001
Se han encontrado niveles elevados de interleucina6 (IL-6) - juntamente con el Tumor Necrosis Factor-alfa
(TNF- y el Interfern-gamma (IFN- forman el grupo de
citoquinas proinflamatorias - en pacientes con DVIA,
indicando que la IL-6 puede estar involucrada en la progresin de la disfuncin subclnica de VI hacia IC
manifiesta. Tambin IL-6 puede ser un marcador de pacientes que tienen tendencia a progresin, y puede estar
[10]
elevada en pacientes con niveles normales de TNF- .
(cm)
AUMENTO DE
PRESION AURICULA
IZQUIERDA
DISMINUCION DEL
VOLUMEN MINUTO
AUMENTO DE
PRESION AURICULA
DERECHA
DISNEA:
De esfuerzo/reposo
Paroxstica Nocturna
Cheyne-Stokes
ESTERTORES
AUMENTO PW
H.P. SECUNDARIA
INTOLERANCIA EJERC.
FATIGA
Intolerancia ejercicio
INGURGITACION
YUGULAR
HEPATOMEGALIA
EDEMAS
carbnico) aumentada[11].
En un estudio de Harrington y Anker[11] se
puede ver como hay pacientes asintomticos
con
reduccin
importante
de
la
Fr.Ey..
en
promedio
en
Clase
Fig. 10-1
de 7,20,3 cm.
218
Parmley
[12]
y
especificidad de sntomas y
signos[20].
Sensib.
Especific.
VP
Sntomas
Disnea
Ortopnea
Disnea parox.
Edema
66
21
33
23
52
81
76
80
23
2
26
22
Signos
Pulso>100 pm
Estertores
Edema
3er. Ruido
Ingurg.yugular
ICT
7
13
10
31
10
62
99
91
93
95
92
67
6
27
3
61
2
32
puede
verse
confusin,
desorientacin
hipotensin arterial,
prdida
especificidad. Por la poca sensibilidad se hace difcil la caracterizacin del cuadro clnico, tan
necesaria para fines teraputicos como para estimaciones sobre prevalencia e incidencia. Es mas
frecuente el diagnstico en exceso (falso positivo cuando la enfermedad es inexistente), que el
diagnstico en falta (falso negativo cuando la enfermedad est presente)
Stevenson
SIN CONGESTION
CON CONGESTION
. (Tabla 10-II).
distingue
cuatro
formas
de
.
PERF.NORMAL
[21]
[20]
2,2 lt/m/m
HIPOPERFUSION
B
C-I
(PW),
C-II
manifestaciones
clnicas
C
C-III
asociadas
C-IV
18 mms Hg
Figura 10-2
fra) por perfusin descendida (IxC <2,2 lt/min/m). Cuando la perfusin es normal la forma clnica
es caliente.
Tabla 10-III. Causas de IC con VM aumentado
El
cuadro clsico de
Postraumticas
Congnitas
Hipertiroidismo
Sndrome de carcinoide
Mieloma mltiple
la reserva cardiaca
Anemia
Beri-beri
Cirrosis heptica
Enfermedades dermatolgicas
Psoriasis
Sarcoma de Kaposi
Nefropatas
GNDA
Tumor de WILMS
Hipernefroma
clnicas,
correspondiendo
el
Estadio
los
220
condicin sea directamente la responsable de la falla. En general son cuadros en los cuales el
comn denominador es la presencia de comunicaciones arteriovenosas importantes que
sobrecargan la circulacin sistmica por un retorno venoso acelerado y aumentado. La fstula
arteriovenosa es el paradigma de este cuadro. En la Tabla 10-III pueden verse las causas de esta
variedad del sndrome.
[22]
Una acertada apreciacin del problema diagnstico presenta Cheitlin en una reciente Editorial : No hay
signo o sntoma que sean patognomnicos de IC y ciertos hallazgos clnicos considerados especficos de IC
pueden tener otra explicacin. Por ejemplo un tercer ruido puede ser auscultado en adolescentes, en adultos
jvenes, en embarazadas y en pacientes con volumen minuto aumentado, asi como en la IC. Puede verse disnea
paroxstica nocturna y ortopnea en muy obesos, y en el tercer trimestre del embarazo. Presentan disnea y
estertores pulmonares auscultatorios los pacientes con EPOC, neumona o atelectasia. En la insuficiencia venosa
crnica se observa edema maleolar. En la pericarditis constrictiva hay ingurgitacin yugular. El diagnstico de IC
se hace luego de sumar los detalles del cuadro clnico usando elementos de la historia clnica y del examen fsico,
mas la evidencia de una enfermedad cardiovascular que pueda llevar a la presentacin del sndrome.
NYHA
Canadian CS
II
III
IV
Disnea. Mecanismos
La disnea (necesidad de incrementar el esfuerzo respiratorio) es un sntoma que se presenta
en respuesta a distintos estmulos Como puede verse en la Tabla 10-II, su sensibilidad es del
66%, su especificidad del 52% y el valor predictivo del 23%. El tercer ruido tiene escasa
221
de
activacin
de
los
msculos
222
Se citan como mecanismos de disnea: el aumento del espacio muerto fisiolgico y de las
presiones intrapulmonares; la alteracin del control central de la ventilacin; la presencia de
patrones respiratorios anormales; y el aumento de la sensibilidad de receptores musculares.(Tabla
10-V).
La funcin pulmonar de por si no limita el nivel de ejercicio alcanzable por estos pacientes; hay
una gran reserva respiratoria (ndice de disnea) en el ejercicio pico que se calcula como la relacin
entre la mxima ventilacin durante ejercicio (VE) y la mxima ventilacin voluntaria en reposo
(MMV) o sea VE/MMV. Entre el 20 y el 40% de la capacidad ventilatoria se mantiene en los
pacientes con IC, an en niveles mximos de ejercicio[25]. Cuando el ndice supera el 50%, hay en
todos los casos disnea[23].
En numerosas investigaciones se ha encontrado asociacin entre acumulacin de lactato con
acidosis metablica, hiperventilacin e intolerancia al ejercicio . El lactato que se acumula durante
ejercicio provoca el incremento de bicarbonato (tampn o buffer) para mantener el pH fisiolgico,
dando asi una fuente secundaria de CO2 el cual estimula la ventilacin[25].
En la IC se observa aumento de la actividad nerviosa simptica y una cierta incoordinacin
cardiorrespiratoria. Es muy frecuente la inestabilidad respiratoria, tal como respiracin rpida y
superficial y a veces peridica, que se relacionan con la hiperactividad simptica[26]. Esto se
relaciona con una disminucin del volumen tidal de reposo y una atenuacin del efecto simpticoinhibitorio del reflejo de inflado pulmonar.
Mancini
[27]
el aumento del
[34]
[29-33]
trombosis
presencia del buffer HCO3 para el cido lctico - o cuando hay una disminucin de la PaCO2 vinculada a la
regulacin del pH arterial. Con respecto al excesivo VE el aumento de VD/VT y de la VCO2 en relacin al VO2 se
hacen ms importantes cuando ms limitado para ejercicio est el paciente.
[8,31]
El hecho de que el tratamiento agudo - pese a lograr una rpida mejora en el estado
hemodinmico - no modifica la ventilacin durante ejercicio, sugiere que la disnea de esfuerzo
est ligada a perturbaciones crnicas
[33]
224
difusin pulmonar, que se define por la tasa de captacin de monxido de carbono (CO), pero esta
alteracin es poco probable que sea determinante significativa de la capacidad para ejercicio.
Messner-Pellenc y col.
[36]
disminucin de la
Los mecanismos por los cuales se produce una respuesta ventilatoria excesiva en pacientes
con IC no estn completamente esclarecidos
[27]
[38]
perfusin y el estado metablico de los msculos que intervienen en el ejercicio, pueden inducir
un aumento excesivo de la ventilacin.
[38]
, pese a constatarse la
presencia de mltiples anormalidades en la funcin y ventilacin pulmonar en los pacientes con IC,
no se ha podido encontrar correlacin entre ellas y el sntoma de disnea de esfuerzo de los
pacientes. No hubo variables ventilatorias diferentes en pacientes que primariamente se quejaban
de disnea, comparados con pacientes que presentaban fatiga. Sullivan[34], luego del estudio de
parmetros pulmonares, hemodinmicos y ventilatorios durante ejercicio, no encontr diferencias
entre los pacientes que presentaban disnea y aquellos que presentaban fatiga como sntoma
primordial. En la IC crnica la sobreactividad de ergorreceptores y quimiorreceptores perifricos
pueden llevar a un aumento de la respuesta ventilatoria al ejercicio y contribuir al disbalance
autonmico[39]. La perturbacin autonmica se pone de manifiesto por la reducida variabilidad de
la FC.
Se ha presentado la hiptesis de una reubicacin de los quimiorreceptores mediadores de la hiperpnea por
[40,41]
ejercicio, con aumento de la sensibilidad central a la hipoxia y a la hipercapnia
. Si se suprime
farmacolgicamente la quimio-sensibilidad en la IC se produce una reduccin en la pendiente de VE/VCO2.
La IC se caracteriza por una potenciacin selectiva de respuestas ventilatorias y simpticas a la activacin
[42]
central quimiorreceptora por la hipercapnia .
Cuando se logra aliviar a los musculos respiratorios de la carga respiratoria se observa aumento de la
[43]
duracin y tolerancia al ejercicio . El trabajo muscular no es la seal predominante para la sensacin de disnea,
[44]
asi que deben existir otros mecanismos que la expliquen , tales como la activacin de quimioreceptores,
resistencia al flujo areo o perfusin muscular, solos o en combinacin.
225
El reflejo presor por ejercicio (RPE), es un reflejo circulatorio que se origina en el msculo
esqueltico, que contribuye significativamente a la hiperrespuesta cardiovascular. El brazo
aferente de RPE se genera por activacin mecnica y metablica de receptores musculares.
La activacin de esos receptores y de sus fibras aferentes asociadas aumenta reflejamente
la FC y la P.A. durante la actividad fsica. Smith SA, Mitchell JH, Naseem RH, Garry MG.:
Mechanoreflex mediates the exaggerated exercise pressor reflex in heart failure. Circulation
2005;112:2293-300
En la IC se observa broncoconstriccin, que cuando es aguda genera el cuadro de asma
cardiaca. Se piensa que hay una respuesta exagerada a los estmulos colinrgicos con
contraccin de los msculos bronquiales. La explicacin estara dada por una regulacin hacia
abajo de los receptores beta-adrenrgicos pulmonares con concomitante disminucin de la
actividad de la adenilciclasa, producindose disminucin de AMPc y as interfiriendo con la
relajacin muscular[45].
Disminucin de la capacidad para ejercicio. Fatiga
Clsicamente se explica la disminucin de la capacidad para ejercicio y la fatiga por la cada
del VM, que produce disminucin de la perfusin muscular y de all rpida formacin de cido
lctico. Pero actualmente se piensa que se debe tanto a anormalidades de la necesaria
vasodilatacin, como a cambios en el msculo esqueltico, o a factores pulmonares.
Segn Nveri y col.
[46]
funcin ventricular y la capacidad para ejercicio. Hay una dbil correlacin entre el VO2 pico y la
clase funcional (NYHA) en la IC
[48]
[49]
Wilson y col. , estudiando 52 pacientes con IC, encontraron que el grupo en general present en el esfuerzo
una reduccin del VO2pico, un aumento de la PW y un aumento de los niveles de lactato, pero hubo un 21% que
226
[51]
pacientes isqumicos.
Entonces puede decirse que la intolerancia al ejercicio en la IC es un hecho sine qua non . La
evaluacin de la IC requiere pruebas funcionales con ejercicios, pues las mediciones en
condiciones basales no se correlacionan bien con la capacidad al esfuerzo. El VO2 pico durante
ejercicio dinmico permite establecer pronstico
[52]
. (ver ms adelante)
La fatiga precoz durante la actividad fsica, puede explicarse por una deficiente perfusin del
msculo esqueltico[52]. Existira alteracin de la necesaria vasodilatacin muscular, consecuencia
del exceso de catecolaminas o de angiotensina, o por la presencia de disfuncin endotelial que
perturba la liberacin de ON. La disfuncin endotelial se acenta paulatinamente con la progresin
de la IC[53]; siendo selectiva en la evolucin de la enfermedad
[54]
. La activacin simptica
excesiva reduce el flujo sanguneo a las piernas, aumenta la glucolisis muscular y disminuye la
eficiencia muscular,
[54,55]
ejercicio
todas causas
. (Tabla 10-VII)
cardaco.
Tambin hay disminucin de la masa muscular, de la
fuerza, y de la resistencia. Tiene importancia el
desentrenamiento, pero tambin puede ser que factores neurohormonales o el mismo tratamiento
afecten el comportamiento del msculo. Schaufelberger y col.[57] investigaron si las anormalidades
musculares retroceden luego del trasplante cardiaco, pero vieron que stas persisten a los 6-9
227
meses del injerto. Estas anormalidades contribuyen a la limitada capacidad para ejercicio de los
trasplantados.
Es probable que en la fatiga intervenga una
documentada.
Por
ejemplo
[58]
Mancini
ha
. Debe recordarse
que pueden intervenir otros procesos que alteren la capacidad para ejercicio, tales como
problemas respiratorios o circulatorios de msculos perifricos. Entonces sera dable suponer que
las alteraciones musculares se deben a falta de uso por limitaciones impuestas por el propio
proceso (en cuyo caso el entrenamiento adecuado debera revertirlas); pero estudios antomopatolgicos y experimentales demuestran que no es as
Para Wilson
[60,61]
[59]
varios factores: a) reduccin del flujo sanguneo al msculo; b) alteracin de las enzimas
oxidativas; c) disminucin de la masa muscular; y d) alteracin de la contractilidad muscular - pero
sin haberse establecido con precisin el papel o grado de participacin de cada perturbacin. La
informacin que da la anamnesis sobre el grado de fatiga es irrelevante dado que la percepcin
del sntoma en las pruebas ergomtricas graduadas no se correlaciona con mediciones objetivas
tales como niveles de lactato. Un aumento del lactato sanguneo no indica necesariamente fatiga
muscular. Las pruebas funcionales
comportamiento muscular.
Para evaluar la fatiga se ha elaborado un ndice, monitoreando la tensin desarrollada durante
contracciones repetitivas del msculo cudriceps , que se relaciona cercanamente con el
desempeo mximo durante ejercicio y que es por ello el mejor de los actualmente disponibles
[60]
Un nmero sustancial de pacientes tiene un flujo normal a las piernas durante el ejercicio
Yamani y col.
[62]
[61]
en el acoplamiento excitacin-contraccin, en el
metabolismo muscular y en el aparato contrctil
muscular.
Se
han
descrito
anormalidades
histoqumicas,
metablicas y vasculares en los msculos de los miembros
en pacientes con IC. Los trastornos histopatolgicos
incluyen atrofia de las fibras, aumento de fibras tipo IIb y
reduccin de la actividad enzimtica lipoltica y
[63,64]
. Hay evidencias de que la sensacin de fatiga
oxidativa
y disnea provocadas por el ejercicio se vinculan, por lo
menos en parte, con problemas o seales de los msculos
[65]
esquelticos(ME) .
Parece ser que en la IC hay una reduccin de la funcin
[66,67]
[67]
. Segn van der Ent y col.
esta
mitocondrial del ME con alteracin de la capacidad aerbica-oxidativa
alteracin se presenta a muy modestos niveles de ejercicio (en condiciones en las cuales se ha evitado la acidosis
228
229
Respiracin de Cheyne-Stokes
Son conocidos los trastornos del ritmo respiratorio que se presentan durante el sueo,
consistentes en variaciones peridicas del volumen tidal o sea respiracin peridica, separadas o
no por una apnea central (respiracin de Cheyne-Stokes). La respiracin peridica vinculada con
el sueo, con episodios recurrentes de apnea (cese de la respiracin) e hipopnea (disminucin de
la respiracin), es de observacin frecuente en la IC.
La respiracin peridica vinculada con el sueo puede manifestarse en las formas siguientes:
1) Apnea, definida como cese de la entrada de aire inspiratorio durante un tiempo igual o mayor de
10 segundos. 2) Apnea obstructiva, que se define como la ausencia de flujo areo en presencia de
excursiones de la caja costal y abdominales. 3) Apnea central, cuando no hay excursiones de la
caja costal y abdominales con ausencia de flujo areo. 4) Hipopnea, que es la reduccin del flujo
areo (y/o de las excursiones traco-abdominales) durante 10 segundos o ms asociada a una
cada del 4% de la saturacin oxihemoglobnica o al despertar del sueo
ACTUALIZACIN 30/06/06
90]
.
La respiracin de Cheyne-Stokes se presenta en el
230
a) aumento de la
sensibilidad del SNC a los cambios en PaCO2 y PaO2; b) disminucin de los almacenes de CO2 y
O2 con inestabilidad de las tensiones parciales gaseosas en la sangre en respuesta a cambios en
la ventilacin y c) hipocapnia inducida por la hiperventilacin.
Tambin puede deberse a inestabilidad de los sistemas de retroalimentacin que controlan la
ventilacin[85], a consecuencia de: a) demora en la trasmisin de la informacin dada por el tiempo
de circulacin alargado; b) ganancia aumentada del controlador expresada por hiperactividad de
ergo y quimiorreceptores, y c) reduccin del amortiguamiento del sistema como pasa con la
alteracin de los barorreceptores arteriales.
Dentro de las anteriores las ms probables causas son la hiperventilacin y la hipocapnia[91-95],
aunque tambin estaran involucrados el retardo circulatorio[96] y el aumento de la sensibilidad de
los quimiorreceptores[97].
Intervienen como factores contribuyentes la hiperactividad de los ergorreceptores (aferentes intramusculares
sensibles a productos metablicos del trabajo del msculo esqueltico), y de los quimiorreceptores perifricos y
[90]
centrales que ocasionan aumento de la ventilacin con intolerancia al ejercicio . Esa hiperactividad inicialmente
puede ser un mecanismo compensador, pero en el estadio crnico da lugar o sobreactividad simptica y reducida
actividad vagal, y apagamiento del control barorreflejo caractersticos del sndrome de IC. En el estudio de
[90]
el componente ventilatorio del ergorreflejo fue el nico indicador independiente del VO2 y del
Ponikowski y col.
VE/VCO2 .
[98]
identifican como causas de respiracin peridica a la ganancia y retardo de quimiorreflejos.
Francis y col.
Adems piensan que la hiperventilacin y la hipocapnia favorecen la estabilidad de la ventilacin evitando la
respiracin peridica;. consideran que varios factores favorecen la respiracin peridica. Ver Tabla 10-IX
En un estudio de Mortara y col.[99] se encontr que los determinantes mayores asociados a las
[97-100]
, se observa disminucin de
[103-106]
, se observa disminucin de
estos muestran luego de la inyeccin de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R
La anormalidad de los barorreflejos ms
precoz es la reduccin del
Mortalidad acumulada (%)
100
alargamiento del
farmacolgicas
de
la
presin
80
60
arterial
40
2 aos
p<0.0001
20
0
12
18
24
30
36
Meses
42
48
TOTAL
p<0.0001
54
60
[106]
Puede
observarse
adems
la gravedad de la IC
[109-114]
. La
[111]
, destacan el
efecto nocivo de esa hiperactividad en pacientes con IC severa y hacen hincapi en la posibilidad
de proteccin que podran ejercer los bloqueantes beta-adrenrgicos y los supresores centrales
del SNS. Es muy probable que los grados mayores de activacin simptica cardaca que se
observan en la IC grave pueden ser una consecuencia refleja de las presiones de llenado
elevadas
[112]
tono simptico cardaco. La distensin de la aurcula izquierda o de las venas pulmonares provoca
aumento de la FC a travs de un reflejo vagal-aferente simptico-eferente; se ha demostrado que
correlacionado con el grado de hipertensin pulmonar hay aumento de la actividad simptica a
nivel muscular
[112]
Hay mecanismos originados en el SNC que intervienen en la activacin del SNS[113]. :1) El SNS
muscular, que ejerce una accin simptico-excitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibicin del
SNS muscular). 2) Los aumentos de insulina plasmtica que aumentan la actividad simptica,
residiendo esta accin en el SNC.3) La presencia de opioides endgenos que inhiben los
barorreflejos. 4) el ON que acta en el SNC inhibiendo la actividad del SNS.
El bloqueo de los receptores AT.1 aumenta el control barorreflejo de la actividad del SNS en la
IC, favoreciendo la reduccin del tono simptico. Cuando se bloquean los receptores AT.1, el
aporte de ON en estudios experimentales en conejos con IC - reduce la actividad del SNS[115].
La N-A est aumentada en la IC en funcin a la gravedad de la perturbacin funcional
los estadios precoces, cuando solo aparece disfuncin ventricular con
[110,111]
; en
el ejercicio fsico, se
estmulos beta-adrenrgicos
[116]
y menores las
pacientes con niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmtica tienen pobre pronstico y disminuida
expectativa de vida, mientras que los que tienen <= 400 pg/ml tienen un pronstico mucho mas
favorable.
[1]
BR. Hay
[104,117-123]
Hay adems respuestas autonmicas paradojales a ciertos estmulos en la IC, tal como sucede
al descender la presin por succin en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen
sanguneo), obtenindose como respuesta vasodilatacin en vez de vasoconstriccin. Los
pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles subnormales de trfico nervioso vagal
como lo prueba el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor
variabilidad de la FC. Las personas sanas tienen una fuerte inhibicin vagal y dbil estimulacin
simptica de la actividad cardiaca - por lo que se logra disminucin del R-R con el bloqueo
combinado colinrgico y beta-adrenrgico - mientras que en pacientes con IC puede suceder
exactamente lo contrario.
Algunos estudios han mostrado mejoras hemodinmicas a travs de la recuperacin funcional
de los BR por medio de reduccin de la pre y poscarga[124,125]
El control vagal de la actividad cardiaca est disminuido en la IC, segn Bibevski y Dunlap[126].
Los pacientes con IC pueden mostrar vasodilatacin en al antebrazo (objetivable por EcoDoppler) y disminucin en vez de aumento de la FC con el levantamiento de la cabeza (maniobra
que estimula al SNS), y en respuesta a disminucin del volumen central puede no observarse
aumento de N-A y de actividad simptica muscular y an descenso.
Estos signos estaran vinculados a aumentos de los niveles circulantes de catecolaminas y de la
FC de reposo. Asi la respuesta de la FC
alterada
reflejara
las
neurohormonales
que
estado
de
IC,
anormalidades
se
asocian al
fundamentalmente
Unidad Definicin
ms
cronotrpica
podra
incapacidad
de
incrementar
SDANN
ms
con IC crnica
[126]
SDNN index ms
RMSSD
ms
SDSD
NN
cuentas
pNN 50
que
adecuadamente la FC (Incompetencia
cronotrpica) en el 30% de los pacientes
ms
50
no es un factor limitante de la
G inhibitoria
234
significativamente
con
niveles
de
neurohormonas. En pacientes con IAM, SDANN (Desviacin estndar de todos los intervalos RR
medidos cada 5 minutos) y SDNN (Desviacin estndar de los intervalos RR/24 hs) son
premonitorios fuertes y consistentes
235
y col.
[139]
Disfuncin diastlica
En el Captulo 9 se ha estudiado la fisiopatologa de la IC diastlica (ICd) primaria. Zile y
Brutsaert[144] definen a la ICd como un sndrome de congestin circulatoria venosa pulmonar
causado por alteraciones en el llenado ventricular (LLv), en ausencia de anormalidades de la
funcin expulsiva del ventrculo izquierdo (VI). Los pacientes no pueden producir un adecuado
236
volumen minuto (VM) con las usuales presiones de llenado ventricular (LLv), pese a la presencia
de funcin sistlica (FS) normal, siendo necesario entonces incrementarlas para mantenerlo; hay
por ende elevacin de la presin auricular izquierda (PAI) con congestin venosa circulatoria
pulmonar e hipertensin venosa pulmonar, elementos conspicuos de la insuficiencia cardaca
diastlica (ICd). Disfuncin diastlica (DD), segn esos investigadores, define a las anormalidades
de la funcin mecnica cardiaca (prolongacin, enlentecimiento, falta parcial de algn elemento)
existentes en la distole.
Como consecuencia hay elevacin de la PAI con congestin venosa circulatoria pulmonar e
hipertensin venosa pulmonar. Tambin existe DD del ventrculo derecho. La FS es normal o
cercana a lo normal.
Criterios propuestos l Grupo de Estudio Europeo de ICD
a) Signos y sntomas de IC ;
b) Presencia de funcin sistlica normal o casi
normal, con medidas de dimensin y volumen
ventriculares normales, para excluir la DD
secundaria a alta carga y volumen sistlicos; y
c) Evidencias de anormalidades ventriculares
(Ecocardiograma):
1) relajacin isovolmica
ventricular lenta;
2) llenado ventricular temprano lento;
3) distensibilidad ventricularreducida y
4) aumento de rigidez de cmara y
miocrdica.
237
anormalidades de la motilidad parietal; 3) Hay taquiarritmia con disminucin del perodo de LLv;
4) Puede precipitarse el episodio por la infusin intravenosa de lquidos en poca cantidad; 5) Se
produce mejora clnica con tratamiento que haya sido dirigido a la causa de la ICd (disminuir la
presin arterial y la FC, restituir la sincrona AV). Es de destacar que para el diagnstico definitivo
o probable los autores no hacen participar al ecocardiograma.
Desde el punto de vista clnico en la ICd primaria se presentan disnea y la fatiga . Puede
decirse que la DS se evidencia por una reduccin de la Fr.Ey. (que como criterio diagnstico del
sndrome es <= 40-45%) mientras que en la ICd hay dificultad en el LLv pero la Fr.Ey es normal o
casi normal. Cuando se realiza ejercicio se produce vasodilatacin perifrica y aumento obligatorio
del volumen minuto (VM), pero como hay dificultad en el llenado ventricular se produce aumento
de PAI que va a originar congestin circulatoria venosa pulmonar y adems disminucin o falta
de incremento del VM.
Para el diagnstico de DD contribuye grandemente la ecocardiografa Doppler. Se han descripto
tres patrones de flujo transmitral alterado : a)
de relajacin anormal; b) seudonormal y c)
restrictivo. Este ltimo es el mejor premonitor
clnico de muerte cardaca en pacientes con
miocardiopata dilatada e IC.
Figura 10-3 y
10-4
Cmo se diagnostca entonces la DD ?:
El Grupo de Estudio Europeo de la IC
Diastlica
[151]
ha
reunido
establecido
diastlica,
tambin
la
observacin de la relajacin (an conceptuada como fenmeno sistlico por Brutsaert : ver
Captulo 9)) puede aportar evidencia de DD. Para caracterizar a (1) relajacin isovolmica lenta,
se determina el pico de la dP/dt negativa que si es menor de 1.100 mms de Hg/seg se considera
expresin de lentitud (normal 1.864 mms de Hg/seg con una Desviacin Standard (DS) de 390
mseg) Valores significativamente bajos se observan en la miocardiopata hipertrfica y en la
dilatada pero no en la enfermedad coronaria o en la HTA. El Tiempo de relajacin isovolmica es
influenciado por la edad, siendo lo normal para mayores de 50 aos 105 mseg. La constante de
caida de presin del ventrculo se representa por Tau (), siendo el ndice mas conocido de la
cintica de relajacin ventricular. Vara de 33 a 36 mseg, siendo aparentemente independiente de
la edad. Se ha encontrado una significativa prolongacin de Tau en la enfermedad coronaria y en
238
la cardiopata hipertensiva. Tau es igual al tiempo requerido por la presin intraventricular para
descender a 1/3 de su valor inicial.
Se estudia (2) llenado ventricular lento a travs de ventriculografa o por radiocardiograma
isotpico para obtener la tasa pico del llenado ventricular temprano. Por medio del Doppler los
ndices son el pico de la onda E , la relacin E/A (para mayores de 50 aos es 1,2 0,7), el tiempo
de desaceleracin de E, que para >50 aos es 210 mseg 36 mseg. El llenado ventricular
diastlico ocurre en tres fases: llenado rpido, diastasis y contraccin auricular. El llenado rpido
est
determinado
principalmente
ventricular
las
que
aumentos
en
el
[98]
La distensibilidad diastlica ventricular reducida (3) se pone en evidencia cuando la PFD es >
de 16 mms de Hg o la presin pulmonar media es > de 12 mms de Hg, con VFD normal o dimetro
diastlico (por ecocardiograma) con medidas normales. Tambin se la puede demostrar por medio
del ecocardiograma Doppler.
El aumento de rigidez de cmara y el de la pared (4), que como hemos visto son
independientes, tambin pueden ser calculados, estando el valor de la constante de rigidez de
cmara entre 0,21 y 0,27, Cuando es > de 0,27 hay evidencias de DD.
Un gran avance para el diagnstico de DD est dado por los actuales registros
ecocardiogrficos de Imagen Doppler Tisular[152],
239
aumento de rigidez de la cmara ventricular izquierda hace que sean especialmente proclives a la
presentacin del cuadro, y dados pequeos cambios en volumen se producen grandes cambios en
la presin diastlica venticular, y hasta pueden verse cambios (incrementos) de presin con
escasos o no detectables cambios de volumen ventricular[18]; el ventriculo no acepta el retorno
venoso sin altas presiones diastlicas, las que provocan a su vez disminucin de la complianza
pulmonar, que contribuye a la disnea. Los pacientes con DD tiene un sustancial incremento de las
presiones diastlicas ventriculares y de la presiones de venas pulmonares durante ejercicio (con
marcada limitacin de la capacidad para ejercicio); adems tiene escasa capacidad para
respnder de acuerdo a la Ley de Frank-Starling, o sea que no aumenta el volumen sistlico
durante ejercicio[153]. Asi durante ejercicio, el ventrculo rgido es incapaz de llenarse ptimamente,
y pese al aumento de la presin de llenado, el VM no aumenta. Los pacientes tienen una
relajacin activa anormal y un aumento de la rigidez pasiva[154].
Debe recordarse que la isquemia tiene efectos perjudiciales sobre la FD, que pueden
objetivarse ecocardiogrficamente por la presencia de enlentecimiento de la relajacin ventricular.
En el IAM se observan alteraciones complejas de la FD.
Para algunos autores es necesario el cateterismo cardiaco adems del Eco-Doppler para el
diagnstico de DD, pero en general se prefiere este ltimo procedimiento, por sus caractersticas
de no invasivo. Sin embargo, en un estudio de Aurigemma, Zile y Gaasch[155] los ndices por EcoDoppler de FD se correlacionaron pobremente con ndices obtenidos por cateterismo. Por ejemplo
para cualquier valor de Tau (ver ms arriba) el TRIV fue mas corto cuando las presiones de LLv
>30 mms de Hg, y ms largo cuando las presiones de LLv<20 mms de Hg. De all las serias
limitaciones (segn los autores) del uso del TRIV como ndice de relajacin. Llegan a la conclusin
de que la elevada Presin de Fin de Distole del VI (PFDVI) en sus pacientes no es consecuencia
de una relajacin miocrdica anormalmente prolongada, sino ms plausiblemente por un aumento
relativo del espesor de pared y una anormal rigidez pasiva de la cmara ventricular. Finalmente
sealan que en su opinin no se puede hacer el diagnstico de ICd en base a un simple signo del
Eco-Doppler, sino cuando se lo toma dentro de un contexto en el que deben estar las
observaciones clnicas.
Probablemente las limitaciones de los signos del Eco-Doppler expresadas en el prrafo
precedente, se superen mediante el uso del Doppler Tisular pulsado, midiendo la velocidad del
anillo mitral, y tomando la onda Ea como ndice de relajacin ventricular. La relacin E/Ea se
relaciona adecuadamente con la presiones de LLv, y predice las mismas aun en pacientes con FS
preservada: una relacin >15 es altamente especfica de presin >15 mms de Hg y una relacin
<8 es altamente sensitiva para el mismo punto de corte de presin[156].
Usando mtodos invasivos puede obtenerse datos mas fehacientes de los dos componentes
primarios de la FD: la relajacin de la cmara y la complianza de la cmara. La relajacin se
determina ptimamente con un micromanmetro montado en un catter, mientras que la
complianza requiere combinar la medicin con el cateter mencionado con la medicin de volumen
instantneo por medio de un catter de conductancia (usando datos de mltiples ciclos)[157]. An
240
[161]
importante de limitacin para ejercicio. Investigaron cuales son los factores que alterando la
tolerancia al ejercicio imponen restricciones para el mismo mayores de las esperables, de acuerdo
241
al grado de disfuncin sistlica en reposo y encontraron una fuerte correlacin entre capacidad
para ejercicio e ndices de llenado ventricular izquierdo. Tambin hay una correlacion significativa
entre capacidad al ejercicio y aumento relativo de VM durante el mismo.
La congestin
importante se afecta el VD y debe ser tenida muy en cuenta su disfuncin durante el manejo
clnico. Los pacientes con IM de VD tiene riesgo aumentado de muertes, shock y arritmias. La
Fr.Ey. de VD es un premonitor pronstico de importancia en pacientes con IC.
Las cifras normales de presin de la arteria pulmonar (PAP) son (en mms de Hg): Sistlica 18 a
25; Diastlica de 6 a 10; Media de 12 a 16. Se considera que existe Hipertensin Pulmonar
cuando la sistlica excede los 30
Tabla 10-X. Clasificacin de Hipertensin Pulmonar- Venecia, 2003
* Colagenopatas
* Hipertensin portal
* SIDA
arterio-venosa es de 2 a 10 mms de
* Drogas /toxinas
Hg.
(a) Anorexgenos
(b) Otros agentes
* Otras (Enfermedades tiroideas, tesaurismosis glucognica, Enfermedad de
Gaucher, Telangiectasia hemorrgica hereditaria, hemoglobinopatas, trastornos
mieloproliferativos, esplenectoma)
crnica
se
presenta
ventricular
presin
izquierdo,
venosa
incremento
Hipertensin venosa pulmonar
con
pulmonar.
tensional
Ese
pasivo
se
con
un
asocia
frecuentemente
perifrica
pulmonar
(RPp)
que
emblica
Wood.
Interviene
resistencia
viscosidad
adems
al
flujo
en
pulmonar
sangunea,
la
la
las
243
Cuando hay IVD se produce congestin circulatoria venosa en el territorio de las cavas, y la
presentacin clnica depende de si la falla es aguda o crnica: en caso de IVD aguda, como puede
ser en un infarto de VD o en la embolia aguda de pulmn, se presentan signos de disminucin del
VM juntamente con elevacin de la presin venosa, observndose en el pulso venoso una onda v
prominente y un amplio valle y; estos signos se acompaan con soplo de insuficiencia
triscuspidea, ritmo de galope y positividad del signo de Kussmaul, mientras que la IVD crnica,
como la observable en casos de hipertensin venocapilar reactiva por valvulopatas izquierdas,
estn presentes
hepatomegalia dolorosa (fluctuante de acuerdo a diuresis), retencin de sodio y agua con edemas
de miembros inferiores y ascitis (que pueden extenderse configurando anasarca); estos signos se
unen con los sntomas de disnea y fatiga. La dilatacin del ventrculo derecho (VD) puede afectar
el desempeo del VI (interaccin ventricular), ocasionando signos y sntomas de falla del mismo.
Cuando por procesos respiratorios crnicos, como la bronquitis crnica o el enfisema pulmonar, se
genera la presencia de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC), la restriccin del lecho
vascular pulmonar es causa de aumento de la RPvp, en cuya evolucin aparece dilatacin e
hipertrofia ventricular derecha, y finalmente IVD. Ese estado, llamado corazn pulmonar crnico,
representa la suma de la falla circulatoria ms la insuficiencia ventilatoria, con signos respiratorios
(cianosis por poliglobulia, disnea, hipoxia) y loa cardiovasculares descritos.
En la Tabla 10-X puede verse la Clasificacin Actual de la Hipertensin pulmonar, establecida
en Venecia, Italia, en el ao 2003, en el 3er. Simposio Mundial sobre Hipertensin Pulmonar[165].
Como puede verse se establecen 5 categoras.
En el caso de Hipertensin Pulmonar crnica por tromboembolismo los sntomas
predominantes son la disnea de esfuerzo y la fatiga, pudiendo aparecer episodios sincopales o
presincopales y tos seca y frecuente, acompaados de sensacin de cabeza vaca y aumento de
la disnea al flexionar el torso sobre el abdomen[166]. Puede presentarse dolor de pecho imitando
angina de pecho[167]. La disnea progresiva junto con intolerancia al ejercicio, tpicos de esta
enfermedad, son generalmente errneamente atribuidos a otras causas
Adems se presenta IVD en el 20% de los pacientes que han sido operados por padecer
Trasposicin de la Grandes Arterias (TGA), mediante las tcnicas de Mustard o Senning[167]. La
IVD es comn en pacientes con TGA . La ciruga reparadora de la Tetraloga de Fallot con
frecuencia ocasiona insuficiencia de la vlvula pulmonar, dilatacin de VD y eventualmente IVD.
La ecocardiografa es muy importante para el diagnstico y pronstico clnico, aunque muestra
cierta tendencia a sobrevaluar las cifras de presin arterial pulmonar. Tiene el inconveniente que
los indices ecocardiogrficos son dependientes de las cargas.
Probablemente el mtodo diagnstico de mayor relevancia sea la determinacin de la relacin
presin-volumen por medio del catter de conductancia, pero con el inconveniente de ser
invasivo[168].
244
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245
246
247
248
249
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
CAPTULO 10
(2da. Parte)
Ejemplos
Hipertensin
arterial;
enfermedad
coronaria; diabetes mellitas; historia de
teraputica con drogas cardiotxicas o
de abuso de alcohol; antecedentes de
fiebre reumtica: antecedentes familiares
de miocardiopata
B.
Pacientes
que
han
desarrollado
enfermedad
cardiaca
estructural
fuertemente asociada con la presencia de IC
pero que nunca han mostrado signos o
sntomas de IC
Hipertrofia
ventricular
izquierda
o
fibrosis; dilatacin ventricular izquierda
o menor contractilidad; valvulopata
asintomtica; infarto de miocardio previo
250
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
..De acuerdo a esta conceptuacin, los que integran el Estadio B representan a la Disfuncin
Ventricular Izquierda Asintomtica. Los del C se corresponden con las clases funcionales (NYHA)
I-IV. Los del estadio D son evidentemente casos de IC pre-trasplante o de exclusivo riguroso
tratamiento durante hospitalizacin , generalmente en Unidades especiales.
obtenidos
35
con
semiologa y
30
25
mtodos
20
Mujer
Hombre
15
10
5
0
uso
adecuada
de adecuados
complementarios,
no
de
perturbacin
funcional
indicadores
pruebas
de
capacidad o eficiencia.
Figura 10-5. Incidencia segn la edad y sexo (Framingham)
paciente con IC :Est actualmente con IC?. Cul es la etiologa?Cul ha sido la aparente
causa precipitante?Cules son las caractersticas del desempeo de la bomba cardiaca y del
sistema circulatorio?Cun severo es el sndrome?Cul es el pronstico a corto y largo
plazo?Cules son las mejores estrategias de tratamiento?Se modificar el pronstico con el
tratamiento?
Adems debemos considerar la heterogeneidad de los factores que influyen sobre el
pronstico. Los indicadores de pronstico que pueden existir permiten al mismo tiempo evaluar el
estado evolutivo de la afeccin. Estos indicadores pueden agruparse en distintas categoras, a
saber: A) Datos clnicos y alteraciones funcionales cuya presencia puede indicar mayor gravedad;
B) Alteraciones neurohormonales y humorales; C) Arritmias.
Edad y mortalidad
Obviamente es importante la influencia de la edad sobre el pronstico[161-174]. En el estudio
Framingham[172] y en un estudio en hospitales franceses[174] la edad promedio de iniciacin de la
251
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
enfermedad fue 70 10,8 aos y en el SOLVD 62 12 aos (el 60% de los pacientes fue mayor de
60 aos)[1].
[175]
O sea que la IC se presenta como una enfermedad que afecta predominantemente a los
ancianos.
Pulignano y col.[176], en el estudio IN-CHFO sealan que los pacientes ancianos presentan
estadios mas avanzados de IC,
muestran con ms frecuencia funcin
Prevalencia %
5
4
25-54 aos
55-64 aos
65-74 aos
3
2
1
0
Mujeres
Varones
Sexo
La IC es ms frecuente en el hombre que en la mujer. La mayora de los estudios indican que
la mujer tiene mayor sobrevida que el hombre, en caso de IC[178-181]. Adams y col.[182] sealan que
las mujeres con IC de origen no isqumico tiene mejor sobrevida que los hombres con IC de
etiologa isqumica o no isqumica. En el estudio Framingham la sobrevida fue mejor en la mujer
que en el hombre, aun despus de ajustar los datos segn la edad[180]. En clara contraposicin el
registro SOLVD encontr mayor riesgo de mortalidad en la mujer que en el hombre, en pacientes
de raza blanca[183].
252
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
Etiologa
Las causas mas comunes de IC en USA son[186] : a) Enfermedad aterosclertica de las arterias
coronarias; b) Hipertensin arterial (HTA); c) Miocardiopata dilatada idioptica; d) Valvulopatas y
e) Cardiopatas congnitas en el adulto.
La enfermedad coronaria (EC) es causa de IC en el 25-49% de los casos, y coexiste
[175,187]
representa el 40% de las causas de IC. En el 19% de los casos la causa es la EC.
Aproximadamente el 30-37% de los casos de IC tiene como causa o concausa la HTA. Hay
diferencias entre los sexos: en general la combinacin de EC con HTA constituye la etiologa de la
IC en el 40% de los casos tanto en la mujer como en el hombre; la HTA aislada el 30% en el
hombre y el 37% en la mujer; la EC aislada el 19% en el hombre y el 7% en la mujer; y otras
enfermedades el 11% en el hombre y 15% en la mujer
[172]
en la mujer mientras que en el hombre prevalece como causa la EC. Puede decirse que el 75%
de los casos de IC se asocian con HTA[179].
Cada una de las diferentes etiologas de la IC tiene caractersticas distintas en su evolucin
clnica. Para una descripcin que abarque a la mayora de ellas hemos tomado como ejemplo a
las miocardiopatas isqumica y no isqumica. Es necesario resaltar que muchas de las
253
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
Presente
N ev.%
100/ao
N ev.%
Semiologa.
100/ao
Incidenciapor
ao Log-rank
P=
13,3
< 0,001
Ausente
En
el
examen
fsico
se
20,3
796(36)
120(43)
23,8
658(30)
13,0
< 0,001
Muerte o internac
192(69)
38,1
1.118(51)
22,0
< 0,001
Muerte: falla
bomba
Muerte arrtmica
84(30)
12,4
374(17)
6,3
< 0,001
24(9)
3,6
190(9)
3,2
NS
137(49)
Internacin por IC
Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. NEJM 345:574,2001
pronstico[190].
Drazner
TERCER RUIDO
Punto Final
Presente
N ev.%
100/ao
100/ao
Incidencia
por ao
Log-rank
P=
Ausente
N ev.%
17,5
685(35)
13,0
< 0,001
Internacin por IC
247(11)
20,9
531(28)
12,1
< 0,001
Muerte o internac
366(61)
30,9
944(50)
21,4
< 0,001
Muerte: falla
bomba
157(26)
10,4
301(16)
5,9
< 0,001
Muerte arrtmica
57(10)
3,8
157(8)
3,1
NS
Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. NEJM 345:574,2001
Tablas 10-V y VI
ausentes
[191,192]
col.[191]
han
analizado retrospectivamente a
los 2.569 pacientes del estudio
SOLVD
Tratamiento,
han
estn
cada
independientemente
uno
asociados
signos de congestin
254
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
visto anteriormente que dentro de los signos de IC el de mayor valor predictivo positivo (61%) es la
presencia de tercer ruido, que tiene alta especificidad (95%) aunque su sensibilidad (31%) es baja,
o sea que puede estar ausente.
Otro sntoma/signo que indica la presencia de congestin circulatoria es la ortopnea, muy
caracterstica de la IC avanzada e importante indicador de mal pronstico.
Para Francis[193] el aumento progresivo de la presin venosa (a travs de la observacin de la
ingurgitacin yugular) es un signo de refractoriedad al tratamiento.
Generalmente los sntomas limitantes de los pacientes en reposo o ante ejercicios mnimos son
aquellos vinculados con presiones de llenado ventricular elevadas..
Algunos enfermos padecen
Tamao cardiaco
La disminucin de la tolerancia al ejercicio es uno de los sntomas fundamentales de la IC, pero
no se correlaciona con los trastornos hemodinmicos presentes tales como reduccin de la Fr.Ey.,
ndice cardiaco (I.C.) e incremento de las presiones de llenado de VI[193]; pero si hay correlacin
entre los cambios a travs del tiempo en las sucesivas mediciones objetivas del tamao y masa
del VI con la capacidad para ejercicio y la eficiencia respiratoria[194].
[195]
255
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
Clase funcional
La Clase funcional (NYHA) tiene importante valor pronstico: Los pacientes de clase III o IV
presentan disnea a esfuerzos menores (III) y an en reposo (IV) provocando en este ltimo caso
ortopnea. Los sntomas de clase IV indican mal pronstico, con una sobrevida al ao de
aproximadamente el 50%. La diferencia entre las Clases III y IV de capacidad funcional estriba
fundamentalmente en la presencia de signos de congestin circulatoria en la clase IV, que se
correlacionan con elevadas presiones de llenado[192]. En una serie de Stevenson[191,192] el 60% de
los enfermos de clase IV, con signos persistentes de congestin circulatoria, requirieron trasplante
o fallecieron al cabo de 2 aos. Lucas y col.[196] , han sealado que los enfermos de clase IV que
se mantienen libres de congestin tienen mejor pronstico. La clase III tiene una mortalidad a 1-2
aos del 20-30%.
Los pacientes de clase IV presentan marcada inestabilidad con excerbaciones frecuentes de
los sntomas de IC pese al tratamiento convencional de IECA, diurticos y digital, y en algunos
casos bloqueantes beta. Tienen disnea de reposo (ortopnea) y fatiga muy marcada. Es notoria la
sensacin de malestar general. Hay perturbacin cognitiva, con confusin mental en algunos
casos; en otros se observa gran intranquilidad y desasosiego. Es habitual la irritabilidad y la gran
ansiedad de estos pacientes. Pueden haber mareos con tendencia a lipotimias en el ortostatismo
por descenso de la presin arterial, que son importantes
Ventricular Izquierda con la del tratamiento ptimo con infusiones endovenosas de inotrpicos,
observando con los primeros una sobrevida a 6 meses del 60%, al ao de 49% y a dos aos de
28%, mientras que con los segundos (inotrpicos) la sobrevida fue de 39% a los 6 meses, de 24%
al ao y del 11% a dos aos.
256
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
Insuficiencia
mitral.
Hipertensin
pulmonar
secundaria.
Insuficiencia tricuspdea.
La presencia de insuficiencia mitral (InsM) en pacientes con IC complica grandemente la
evolucin, y debe ser especialmente considerada y atendida. Tambin puede existir insuficiencia
tricuspdea (IT). Estas regurgitaciones ventrculo-atriales son fcilmente diagnosticables con el
Ecocardiograma Doppler-color.
Cuando la InsM es severa en reposo (orificio regurgitante efectivo >20 mm) o cuando se
produce con ejercicio un aumento significativo de la regurgitacin, el riesgo de mortalidad es
mayor. Un alto grado de InsM se asocia con sntomas mas severos, con hipertensin pulmonar,
aumento de las presiones de llenado de VI, sobrecarga de volumen y remodelacin ventricular[199].
La InsM forma parte del proceso de remodelacin luego de IAM, que lleva a la IC. Hay
perturbaciones en torsin y retraccin elstica ventriculares, probablemente vinculadas a mayor
dilatacin. La torsin y retraccin alteradas contribuyen a la enfermedad ventricular de la InsM
crnica isqumica, la cual puede persistir aun despus de solucionar quirrgicamente la
insuficiencia valvular[200].
Hay una relacin inversa entre la presin de la aurcula derecha(PAD) y la funcin del
La mayora de los pacientes con IC an
de tipo leve o moderada tienen InsM
significativa. Esto no parece influir sobre la
capacidad para ejercicio, pero al asociarse con
mayores volmenes de sstole y de distole,
identifica a un subgrupo de pacientes en el
cual el VS puede mejorar importantemente
cuando se instaura tratamiento dirigido a
reducir la regurgitacin mitral[208].
hipertensin
pulmonar
(HP)
de VD sin elevacin de la PAD (en el 18% de los casos de Ghio y col.[203]), como ocurre cuando
hay un estado de bajo VM, o por un tratamiento diurtico exagerado. Hay alta prevalencia de
fibrilacin auricular en pacientes con PAD normal y baja Fr.Ey. de VD.
La HP puede llevar a la insuficiencia del VD, con aparicin de galope derecho, y los signos
venosos y auscultatorios de IT. (Ha sido tratada anteriormente)
La simple estimacin de la PAD puede guiar el tratamiento cuando hay aumento de la presin
de llenado de VI, en cerca del 80% de los pacientes con IC crnica (sin otra enfermedad no
cardiaca). En 1.000 pacientes con IC avanzada Drazner y col.[205] encontraron que la PAD est
ampliamente determinada por la presin de llenado de VI.
La presencia de InsM contribuye a la progresin de la remodelacin y la IC y es un indicador de
evolucin adversa[206,207].
257
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
sobrevivientes de IAM, pero es menos til cuando la IC ha llegado a clases III o IV. En estos
grupos los con Fr.Ey >30% tienen mejor sobrevida, pero en los por debajo del 30% hay poca
informacin pronostica adicional. Hay series que sealan que los pacientes con Fr.Ey =< 10-15%
tiene una especial mala evolucin, pero esas mediciones a esos tan bajos niveles presentan
grandes dificultades tcnicas como para el cardilogo pueda estar seguro de su realidad o
exactitud[192].
Sin embargo para Cohn y col.[213] las
disminuciones del Ix-C, del Indice de trabajo
sistlico, y de la Fr.Ey. de ambos ventrculos,
asi como el incremento del tamao de la
cavidad
ventricular,
se
correlacionan
directamente con mayor mortalidad en los
pacientes con IC. El aumento de la
resistencia vascular sistmica y el aumento
de la PW tambin son indicadores de mayor
mortalidad, asi como el aumento de la FC. El
pronstico empeora cuando se combinan
varias anormalidades hemodinmicas.
y por ello no
Aporta
informacin
sobre
el
sobre la funcin ventricular y/o la contractilidad. An uniendo sntomas de clase IV con una Fr-Ey.
< 25%, el pronstico a dos aos no es siempre funesto, como seala Stevenson, que ha
observado casos de ellos con una sobrevida del 45% sin haber recibido trasplante[192] .
La
presencia de Fr.Ey. de VD baja predice eventos adversos en pacientes con IC; cuando es mayor
del 35%, en pacientes de Clase funcional III-IV, la sobrevida es mayor y la variable es ms
relevante que el estudio de VO2 pico[211].
258
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
Volveremos sobre Fr.Ey. al tratar las arritmias ventriculares, cuya presencia tiene importante
influencia sobre la evaluacin clnica y el pronstico.
Segn Morley[212] no hay variable hemodinmica que sea indicador adecuado de sobrevida en
pacientes con indicacin de trasplante. Examinaron 138 pacientes en lista de espera agrupados
segn un puntaje de riesgo hemodinmico basado en anormalidades de la presin auricular
derecha (PAD), presin sistlica de la arteria pulmonar
(PAPs), gradiente transpulmonar, VM, ndice cardiaco (Ix-
Tabla
10-VII.
Indicadores
0,05
o Presin
diastlica
de
Arteria
poblaciones tales como los sobrevivientes de IAM, pero es menos til cuando la IC ha llegado a
clases III o IV[187]. En estos grupos los con Fr.Ey >30% tienen mejor sobrevida, pero en los por
debajo del 30% hay poca informacin pronostica adicional. Hay series que sealan que 10-15%
tiene una especial mala evolucin, pero esas mediciones a esos tan bajos niveles presentan
grandes dificultades tcnicas como para el cardilogo pueda estar seguro de su realidad o
exactitud[192].
ACTUALIZACIN 01/06/06
El porcentaje de Fr.Ey es mayor en la mujer que en el hombre, debido a un mayor VS para un dado
VFD. Esto debe ser tenido en cuenta para el diagnstico de IC con funcin sistlica preservada en la
mujer. Women have higher left ventricular ejection fraction than men independent of differences in left
ventricular volume. The Dallas Heart Study. Circulation 2006;113:1597-604
En el estudio FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial)[214], que investig el efecto
del epoprostenol en la IC, la PAP media elevada en pacientes ambulatorios fue la nica variable
hemodinmica que se asoci a mal pronstico.
ACTUALIZACIN 30/06/06
En pacientes con Fr.Ey. =<45% y clase funcional II-III, la presencia de baja presin arterial
sistlica y diastlica se asocia con mayor mortalidad. Los autores citan el estudio INVEST,
en el cual se encontr que disminuyendo la presin arterial diastlica a menos de 80 mms
de Hg, se incrementa el riego de IM. Lee TT, Chen J, Cohen DJ, Tsao L.: The association
between blood pressure and mortality in patients with heart failure. Am Heart J 2006;151:7683
[215]
Haywood y col. , en una lista de trasplante de 548 pacientes, encontraron que nicamente el VO2 pico y el VM
fueron factores de riesgo de valor pronstico. En los ultimos 141 pacientes consecutivos admitidos para trasplante
se analizaron el VO2 pico y el Ix-C.: Las muertes y el 88% de los empeoramientos al ao de seguimiento se
presentaron en pacientes con ya sea un Ix-C. < 2,0 lt/min/m o un VO2 pico < 12 ml/min/kg mientras que los que
presentaron un Ix-C. >= 2,0 lt/min/m y un VO2 >= 12 ml/min/kg sobrevivieron durante el seguimiento.
[216]
La PW es un fuerte indicador pronstico de riesgo para Campana y col , quienes evaluaron 388 pacientes en
lista de trasplante desde 1985 hasta 1989. El 47,5% padeca miocardiopata dilatada, el 42,4% cardiopata isqumica
, el 8,8% valvulopatas y el 1,5% otros trastornos. Se evaluaron 45 distintos parmetros en cada paciente. La
sobrevida fue del 70% al ao y del 59% a dos aos. Encontraron 7 factores independientes y significativos de
259
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
pronstico de riesgo, a saber: 1) etiologa ( p < 0,05); 2) Clase funcional de la NYHA (p < 0,05); 3) 3er. Ruido (p <
0,05); 4) presin diastlica de la arteria pulmonar (p < 0,05); 5) PW (p < 0,01); 6) presin arterial media ( p < 0,05) y
7) VM (p < 0,05). Ver Tabla 10-VII
[217]
Aaronson
, en la evaluacin inicial de 268
pacientes referidos para eventual trasplante cardiaco,
han comparado una estratificacin de riesgos obtenible
por procedimientos no invasivos (Etiologa isqumica,
FC de reposo, Fr.Ey., presin arterial de reposo,
+
VO2pico, trastorno de conduccin intraventricular, y Na
srico), versus las mismas determinaciones, pero con el
agregado invasivo de la determinacin de la PW. Lleg a
la conclusin que la seleccin de candidatos para
trasplante cardiaco puede beneficiarse con el uso de un
modelo no invasivo de estratificacin de riesgos.
Segn
Stevenson[192]
es
ms
normalizarla.
mejor
Los
pacientes
pronstico
si
son
[218]
como
del VM que les permiti dividir a sus pacientes en grupos de VM normal y VM disminuido. Por
anlisis multivariado encontraron que la asociacin de VO2 < 10 ml/kg/min con VM disminuido
predice una muy baja tasa de sobrevida al ao.
Mancini[219] encontr que las nicas variables hemodinmicas durante ejercicio que permitieron
calcular sobrevida fueron el trabajo sistlico del VI y el ndice de trabajo sistlico del VI. Ambas
son fuertemente influenciadas por el grado existente de insuficiencia mitral, perdiendo entonces
parte de su valor.
Anemia en IC
Hemos visto en el Cap. 1 que ciertas enfermedades ocasionan aumento de las demandas
metablicas perifricas, concurriendo a desencadenar o agravar la IC. Entre ellas se destacan la
anemia y las infecciones.. La prevalencia de anemia definida como Hb <12 gm/dl - llega al
55% (rango 9,9-55,6) y se ha visto que aumenta paralelamente con la severidad de la IC. En el
estudio all citado de Silverberg el 79,1% de los pacientes con IC diagnosticados como anmicos
estaban en clase funcional IV (NYHA).
Los pacientes con anemia tienden a ser ms aosos, de sexo femenino y ms fuertemente
sintomticos. Muestran mayor incapacidad funcional y tienen tasas de internacin ms altas, y en
sus antecedentes es frecuente la presencia de diabetes, insuficiencia renal e hipertensin arterial.
Los factores asociados con anemia que incrementan porcentualmente el riesgo de mortalidad son:
la edad (1% de aumento de riesgo por ao); el sexo femenino (aumento del riesgo en un 20%);
insuficiencia renal crnica (riesgo 3 veces mayor) e hipertensin arterial (riesgo 30% mayor). No
est claro si el efecto perjudicial de la anemia sobre la evolucin se vincula a la coexistencia con
insuficiencia renal, y ms bien se piensa que son concomitancias independientes.
ACTUALIZACIN 01/07/06
260
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
La enfermedad renal crnica (ERC) que evoluciona con una tasa de filtracin glomerular
(TFG) <60 ml/min es una enfermedad concomitante comn en la IC y es un fuerte
premonitor de anemia. La ERC se asocia con disminucin de la produccin de
eritropoyetina (EPO) y disminucin progresiva de los niveles de hemoglobina (Hb). La
anemia se asocia con con disminucin del ndice de masa corporal y presencia de
citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa y las interleucinas 1 y 6, quienes entre otros
efectos aumentan los niveles de hepcidina, hormona de origen heptico. Esta hormona
inhibe la absorcin intestinal de hierro interfiriendo asi con la sntesis de Hb.
El aumento de angiotensina II observable en la IC origina alteraciones renales tales como
incremento de especies reactivas de oxgeno (siglas en ingls ROS) quienes activan el
factor-1 inducido por isquemia (HIF-1) y la expresin del gen de EPO, de tal forma que en IC
hay un modesto aumento de EPO. Los IECA disminuyen la produccin de EPO.
En un estudio citado por los autores se seala que la expansin de volumen contribuye a la
anemia en la IC a travs de un proceso de hemodilucin (estos pacientes hemodiluidos
puebe empeorar con agentes que estimulen la EPO). .Podra ser que diurticos o
acuarticos puedan reducir en esos casos el volumen plasmtico mejorando asi la anemia.
Tang Y-D, Katz SD.: Anemia in chronic heart failure. Circulation 2006;113:2454-61
Sndrome de caquexia
El trmino proviene del idioma griego: = malo y = condicin. La caquexia es
consecuencia de enfermedades consuntivas crnicas tales como cncer, SIDA, hipertiroidismo y
artritis reumatoidea[220].La caquexia de
La caquexia es un indicador de disminucin de la
sobrevida, independientemente de la edad, la Clase
Funcional, Fr.Ey y consumo de oxgeno (VO2) pico,
siendo la mortalidad en quienes la padecen del 50% a
18 meses. Los pacientes caqucticos presentan
niveles plasmticos elevados de adrenalina, N-A y
cortisol. Hay hiperactividad del SRA con aumento de
aldosteronemia. Es habitual la hiponatremia.
prdida por tratamiento de edemas) es mayor del 7,5% del peso anterior operada en un perodo
no menor de 6 meses. La prdida es de tejido graso, muscular y seo (osteoporosis), explicando
la marcada astenia, debilidad y fatiga de estos pacientes.
Fisiopatolgicamente se relaciona a la caquexia con el aumento del TNF- , citoquina pro
inflamatoria. Pero intervienen adems mltiples factores metablicos y neurohormonales.
En estudios sobre IC los pacientes fueron clasificados como desnutridos cuando el contenido
de grasa corporal fue menor del 22% en la mujer y menor del 15% en el hombre, o cuando el
porcentaje del peso ideal fue menor del 90%[221]. Levine y col.[222] consideran que hay caquexia
cuando el contenido de grasa es menor del 29% en la mujer y 27% en el hombre, o cuando el
peso ideal fue menor del 85%.
En pacientes con IC de por lo menos 6 meses de duracin sin signos de otras enfermedades
consuntivas , se diagnostica caquexia cuando hay una prdida de peso mayor del 7,5% en un
periodo no menor de 6 meses (se exige que sea no menor de 6 meses para evitar la confusin con
otras enfermedades consuntivas concomitantes).
261
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
Anker y Coats[220] clasifican a la caquexia como severa cuando la prdida de peso es mayor del
15% o mayor de 7,5% de prdida de peso y peso menor de 85% del peso corporal ideal; y
moderada cuando la prdida de peso es mayor del 7,5 al 15% , o prdida de peso del 7,5% y
peso igual o mayor del 85% del peso corporal ideal.
ACTUALIZACIN 30/06/06
262
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
pacientes que murieron o recibieron trasplante tuvieron un ndice de VFC menor que los
sobrevivientes (2110 vs 339, p <0,0001).
Wijbenga y col.[233] han propuesto el uso del Indice de VFC, el cual se calcula dividiendo el
nmero total de todos los intervalos RR por la altura del histograma, en registros
electrocardiogrficos ambulatorios tipo Holter. Estudiaron 64 pacientes que fueron seguidos de 6
a 30 meses, siendo el punto final la muerte cardiaca o el trasplante. Se demostr que este ndice
est significativamente relacionado con la Fr.Ey. y con el patrn de llenado de VI ; cuando est
disminuido se asocia con riesgo aumentado de muerte cardiovascular o necesidad de trasplante
cardiaco.
Adems de la disminucin de la VFC y la incompetencia cronotrpica (segn Clark y Coats
presente en el 30% de los pacientes con IC[128]), existe una respuesta exagerada de la ventilacin
al ejercicio, que se traduce por intolerancia al mismo[234]. Como existe una fuerte correlacin entre
disminucin de la VFC y la hiperventilacin del ejercicio, se ha pensado que sta tambin es
consecuencia de la disfuncin autonmica[51].
Los pacientes con IC son incapaces de enlentecer la FC acelerada por ejercicio. Esta incapacidad se define
como <=12 latidos/min durante el 1er. minuto, a continuacin de un enfriamiento de 2 min luego de una prueba en
banda sin fin a una velocidad de 2,2 Km/h y pendiente de 2,5, o en los casos de eco-ejercicio donde el corte es
[235]
una recuperacin anormal de la FC es
<=18 latidos/min despus de cese brusco de ejercicio. Segn Chaitman
premonitora de mayor mortalidad a largo plazo.
La capacidad para ejercicio mejora precozmente luego de trasplante cardiaco, pero la respuesta fisiolgica
[236]
permanece anormal mostrando incompetencia cronotrpica . Esta estara causada por la denervacin cardiaca
[237]
han encontrado en sus estudios en 41
consecutivo al procedimiento quirrgico. Sin embargo Wilson y col.
pacientes trasplantados que hay una reinervacin del ndulo sinusal con restitucin parcial de la respuesta
normal al ejercicio.
Consumo de oxgeno.
Pruebas
funcionales
cardiorespiratorias
Como
secciones
hemos
visto
en
precedentes
Deterioro
Capac.funcional
>20
>14
Leve o ausente
las
16-20
11-14
Leve-Moderado
la
10-15
8-11
Moderado-Severo
<10
<8
Severo
neurohormonales,
263
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
anormalidades ventilatorias y a disbalances autonmicos; pero el VO2 pico representa una medida
segura de la funcin cardiopulmonar.
El porcentaje alcanzado del predecido VO2 da informacion importante usable para estratificar riesgos en
[238-241]
. Los pacientes candidatos a
pacientes ambulatorios con IC de etiologa isqumica o dilatada idioptica
trasplante que alcanzan ms del 50% del VO2 max tienen un excelente pronstico cuando reciben tratamiento
mdico, pudiendo diferirse el trasplante. Actualmente se prefiere determinar el VO2 pico en vez del mximo.
Dos razones explican la pobre correlacin entre VO2max y los parmetros hemodinmicos medidos en
[241]
reposo : 1) ninguno de esos parmetros investiga las reservas de la funcin de bomba, que solamente pueden
ser evaluadas durante ejercicio o estimulacin inotrpica. De esta forma el VM mximo y la reserva cronotrpca
se correlacionan con el VO2pico. La PW durante ejercicio no se correlaciona con el VO2 pico , o sea que la
congestin pulmonar no es el factor limitante. 2) Los parmetros hemodinmicos no tienen en cuenta los factores
perifricos que tiene un papel en la limitacin de la capacidad de realizar ejercicio en la IC. La reserva
vasodilatadora perifrica muscular est alterada en la IC.
[242]
El VO2 mximo es el producto del VM por la diferencia arteriovenosa de oxgeno en ejercicio exhaustivo . En
la determinacin se requiere que el mximo esfuerzo se mantenga durante =>1 minuto. Es tradicionalmente
definido como la meseta de consumo mximo de oxgeno alcanzada durante ejercicio (no aumenta ms all
mientras el trabajo externo se incrementa). Generalmente no es posible determinarlo en pacientes con IC crnica,
muy limitados por los sntomas de disnea y fatiga.
Tambin se calcula el umbral ventilatorio (VT = Ventilatory Threshold) o anaerbico, que es el nivel de ejercicio
en el cual la ventilacin comienza a incrementarse exponencialmente para un dado aumento en VO2, que se usa
como ndice de capacidad aerbica. Usualmente el VT se presenta al 47-64% del VO2max en atletas jvenes no
[243]
entrenados pero en mas alto porcentaje en entrenados en resistencia .
Durante el ejercicio el VM mximo se correlaciona con el VO2 pico siendo la reserva cardiaca
inadecuada la principal determinante de la alteracin de la capacidad aerbica en pacientes
asintomticos o levemente sintomticos. La PW mxima no se correlaciona con el VO2 pico. La
vasodilatacin muscular disminuida - en pacientes con IC de moderada a severa - en respuesta al
ejercicio parece ser un importante determinante de la disminucin del VO2 pico[243]. El paciente con
IC distribuye a los msculos en ejercicio solamente el 50-60% del VM, mientras que los normales
distribuyen el 90%. Probablemente interviene la vasoconstriccin neurohormonal y la disfuncin
endotelial.
De Marco y Goldman[244] estudiando la relevancia para el
VO2pico, encontraron que en pacientes con IC con VO2pico <14 ml/kg/m hubo un 48 % de
sobrevida libre de eventos a 2 aos, mientras que la sobrevida fue del 84% cuando fue mayor de
esa cantidad.
ACTUALIZACIN 30/06/06
Las mujeres con IC tienen mejor sobrevida que los hombres y adems presentan un VO2
pico ms bajo, siendo el pronstico por medio de esa determinacin menos seguro en la
mujer. Las mujeres en clases A, B y C de la clasificacin de Weber no tienen diferencias
significativas en sobrevida. El lmite indicativo de trasplante en la mujer sera entonces <10
ml/kgm/min. Elmariah S, Goldberg LR, Allen MT, Kao A.: Effects of gender on peak oxygen
consumption and the timing of cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol 2006;47:2237-42
Tambin se ha detectado excesiva estimulacin de los ergorreceptores, con respuestas
aumentadas circulatorias y ventilatorias que llevan a inapropiada hiperventilacin/disnea y a
precoz fatigabilidad/astenia.
Wasserman
[29]
264
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
moderada (VO2 pico 18,2 ml/kg/min y Fr.Ey. 38,8%) encontraron que las variables hemodinmicas
durante ejercicio (duracin del ejercicio, VO2 pico, pendiente VE/VCO2 , Fr. Ey. de VI) estuvieron
significativamente relacionadas con el pronstico cuando el punto final era muerte o trasplante.
Hay consenso sobre que el VO2 pico[245-251] y la Fr.Ey. ventricular izquierda estn entre los ms
importantes indicadores de pronstico. Estos datos coinciden con los de Stevenson y col. en que
el aumento del VO2 pico con el tiempo se asocia con mejor pronstico en pacientes con IC
crnica[250].
[48]
Smith y col.
, sin embargo, sealan que hay pobre correlacin entre el VO2max y la clase
[49]
[28,52,192,250,252]
[217]
trastorno de conduccin intraventricular, y Na srico), con otro en el us los mismos indicadores pero agregando
un procedimiento invasivo consistente en la determinacin de la PW, llegando a la conclusin que el PW no aade
nuevos datos para el pronstico.
[253]
encuentran que aquellos pacientes con VO2pico <= 14 ml/m/kg que no son capaces
Osada, Chaitman y col.
de alcanzar en ejercicio una presin arterial sistlica pico de 120 mms de Hg. tienen una sobrevida a 3 aos del
55%, mientras que los que alcanzan esa presin arterial sistlica tienen una sobrevida del 83% (p = 0.004);
proponen entonces esa determinacin para hacer una estratificacin de riesgos en pacientes ambulatorios
referidos para trasplante cardaco.
[254]
estiman que la reduccin del VO2 pico tiene escasa relacin con los ndices de funcin
Tabet y col.
ventricular en reposo y es determinado fundamentalmente por anormalidades de la circulacin perifrica. Segn
esos autores el patrn restrictivo de llenado ventricular determinado por Doppler se asocia con mal pronstico;
siendo un fuerte indicador de la capacidad que habr para ejercicio y de la evolucin, y es independiente de la
fraccin de eyeccin.
[192]
ejercicio, el lmite de corte de 10 ml/kg/min del VO2 pico identifica un grupo de alto riesgo,
y necesidad de trasplante. La mejora del VO2 pico a ms de 14 ml/kg/m con altas dosis
de diurticos y vasodilatadores, en candidatos a trasplante, indica que el mismo puede ser
diferido.
El valor pronstico del VO2 puede explicarse por su alta dependencia del VM pico de tal forma
que es un ndice de funcin cardiaca y tambin de la reserva cardiovascular del paciente; pero
puede ser influenciado por factores como la edad, el sexo, el rea corporal, y las caractersticas
del msculo esqueltico. Algunos pacientes, pese a bajo VO2 pico, pueden tener pronstico
favorable. La evaluacin directa de la hemodinamia en el ejercicio agrega importante informacin
pronstica. El ITS (Indice de Trabajo Sistlico) es el premonitor independiente mas importante ,
seguido de la natremia y la Fr.Ey., para mortalidad a un ao y trasplante urgente, mientras que
para dos aos lo son el VO2 y la natremia[247,249].
Otros indicadores que estudian las variables del intercambio gaseoso, tales como la pendiente
VE/VCO2, la dinmica de la captacin de oxgeno en la recuperacin y el umbral anaerbico han
sido investigados en IC[251].
265
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
En pacientes con IC con capacidad para el ejercicio conservada, el aumento exagerado de la respuesta
ventilatoria al ejercicio es un marcador de una amplia perturbacin del control reflejo cardiopulmonar, e indica mal
[255]
pronstico, en casos en que el VO2 pico no lo hace .
[256]
realizado en 344 pacientes con IC estudiados con pruebas funcionales
En un estudio de Ponikowski y col.
cardiorrespiratorias y ejercicio, se seleccionaron 123 con IC que haban permanecido estables en los ltimos
treinta das, sin signos de retencin de lquidos y con tolerancia al ejercicio preservada, con Fr.Ey promedio 28
11% y VO2 pico => 18 ml/kg/m. El 89% de los pacientes estaba en clase funcional I-II y el 13% en clase funcional III.
De esos pacientes el 33% mostr una anormal alta respuesta ventilatoria al ejercicio con una pendiente VE/VCO2
>34,0; un menor VO2 pico (21,8 versus 24,2 ml/kg/m; p=0,01) y una menor Fr.Ey (25% vs 30%) que el resto. Es
importante sealar que el VO2 pico no fue til para predecir la mala evolucin de los pacientes que tuvieron un
incremento de la pendiente VE/VCO2 . En pacientes con buena tolerancia al ejercicio, una respuesta ventilatoria
exageradamente alta marca una profunda perturbacin del control reflejo cardiovascular. Los pacientes
representativos del 33% mostraron una inesperada alta mortalidad de ~ 50% a 3 aos, pese al VO2 pico promedio
[243]
de 22 ml/kg/m .
[194]
ha destacado el importante valor predictivo de la pendiente de la relacin entre
Tambin Florea y col.
ventilacin (VE) y la produccin de anhdrido carbnico (VCO2). Este cociente se correlaciona fuertemente con la
[255-259]
. La pendiente VE/VCO2 es un marcador de la gravedad de la IC, indica la
capacidad para ejercicio
discordancia ventilacin/perfusin y se asocia con otras perturbaciones tales como disbalance autonmico,
[252]
[256]
la pendiente
inhibicin de barorreflejos y patrones de respiracin oscilatoria . Para Ponikowski y col.
empinada de la respuesta ventilatoria al ejercicio (VE/VCO2) predice un pobre pronstico en la IC avanzada.
[257]
Francis y col. , del mismo grupo de investigadores que Ponikowski, Anker, Coats, etc., consideran que el VO2
pico y el VE/VCO2 son comparables en valor pronstico, y contribuyen a la informacin y evaluacin de la
evolucin.
[258]
han medido el dficit de O2 durante ejercicio sub-mximo y lo correlacionaron con el
Cross e Higginbotham
umbral anaerbico (medido por anlisis de intercambio gaseoso), con la tasa pico de trabajo, y la capacidad de
realizar ejercicio con tasa constante de trabajo en 10 pacientes con IC de Clase II y en un grupo control. Llegaron
a la conclusin que el dficit de O2 observable en los pacientes durante trabajo constante es consecuencia de una
captacin de O2 anormalmente lenta, y que se correlaciona con la capacidad para ejercicio (medida por el umbral
anerbico) y la tolerancia mxima y submxima al ejercicio. El dficit de O2 merece, segn los autores, mayor
ulterior evaluacin como un ndice submximo de capacidad funcional en IC.
La leptina, producto de los adipocitos, interviene en la regulacin de la saciedad y del metabolismo lipdico,
pero tambin es mediadora en la fisiopatologa de la IC. Puede jugar un importante papel en la regulacin de la
respiracin, sobre todo de las respuestas ventilatorias al anhdrido carbnico. Hay una asociacin entre leptina y
[259]
pendiente de VE/VCO2 , o sea una relacin negativa entre grasa corporal y VE/VCO2.
[261]
. Reclutaron 898
pacientes del SOLVD Registry con evidencias de IC y Fr.Ey. 45% o menor, los que fueron
investigados con la prueba. Luego se realiz un seguimiento de 242 das. Se observaron como
puntos finales mortalidad e internacin. Durante el seguimiento el 6,2% falleci y el 30,3% requiri
internacin, siendo el 9,4% por IC. Los pacientes con el nivel mas bajo de desempeo o sea
menos de 305 mts de distancia alcanzada, comparados con los que alcanzaron ms de 443 mts,
tuvieron una significativa mayor posibilidad de fallecer (10,23% vs 2,99%; p = 0.01) o de ser
internados (40,91% vs 19,90%; p = 0.002) o de ser internados por IC (22,16% vs 1,99%; p =
0.0001) . La conclusin fue que la prueba de 6 minutos es un procedimiento simple y til que
permite predecir morbimortalidad.
266
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
10-
Estudio
caminata 6 minutos
Bittner,(SOLVD),
(1993)[233]
Cahalin (1996)[234]
Roul (1998)[235]
Lucas (1999)[236]
Zugck (2000)[237]
Demers, (RESOLVD)
(2001)[229]
Opasich[240] (2001)
Caractersticas
de
Resultados
los pacientes
833 pac
Clase 1,8
Fr.Ey. 3714
Distancia 374117 mts
45 pacientes
Clase 3,3
Fr.Ey. 206
VO2 pico 12,24
Distancia 310100 mts
121 pacientes
Clase 2.4
Fr.Ey. 3013
VO2 pico 17,04,5
Distancia 433108 mts
307 pacientes
Fr.Ey. 238
VO2 pico 145
Distancia 309104 mts
113 pacientes
Clase 2,2
Fr.Ey. 197
VO2 pico 15,45,4
Distancia 466107 mts
365 pacientes
Clase IIIb-IV
Fr.Ey. 17 (14-21)
Distancia 21890 mts
768 pacientes
Clase 2,5
Fr.Ey. <40
Distancia 38184
315 pacientes
Clase 2,4
Fr.Ey. 268
VO2 pico 14,64,4
Distancia 39692 mts
El
test
predice
con
independencia
morbimortalidad a largo plazo
Distancia gran correlacin con
VO2 pico. Si menos 300 mts el
40% a Tx dentro de 6 meses, y
si ms slo el 13%
Test se correlaciona con VO2
pico, solo cuando distancia
<300 mts.
mecnica,
circulatoria
pero
Fuerte
correlacin
entre
distancia y VO2. Informacin
similar a la de VO2
Distancia altamente predictiva
de sobrevida. Prueba simple
que aporta informacin mas
all de la obtenida en el
interrogatorio y el examen
fsico
Prueba altamente confiable
para
evaluar
tratamiento.
Moderada correlacion negativa
de distancia con Clase
Funcional
Sin correlacin. Test no
predice sobrevida u otra
informacin pronstica
predijo
caminada
en
la
Dbil
correlacin
entre
distancia y VO2 pico. Prueba
sin valor para pronstico
no
prueba
[263]
de
la
comparndola
evaluaron la
caminata
con
la
recorrida
estableci
no
diferencias
Pero los pacientes que caminaron una distancia de slo 300 mts o menos tuvieron peor pronstico
que quienes la sobrepasaron; en ste subgrupo hubo una correlacin significativa entre distancia y
VO2. El nivel de actividad diaria de los pacientes ms severamente afectados estaba
cercanamente relacionado con su capacidad mxima de ejercicio. La conclusin del estudio fue
que un distancia alcanzada de 300 mts o menos puede predecir evolucin, y que en esos casos
se correlaciona con el VO2 pico.
[264]
[263]
267
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
[265]
Lucas y col.
compararon los resultados de estudios en 307 pacientes (Fr.Ey. promedio 238%) realizados
por medio de la caminata de 6 minutos y la ergometra (bicicleta) limitada por sntomas. Los enfermos alcanzaron
una distancia promedio de 393104 mts y un VO2 pico de 145 ml/kg/min. Cuando el VO2 pico estuvo entre 10 y 20
ml/kg/min la correlacin con la prueba de 6 minutos fue dbil (r = 0,28). La distancia en metros recorrida en 6
minutos no predice sobrevida. Por ello no debe considerarse un sustituto del VO2 para evaluar capacidad aerbica
o pronstico en pacientes con IC avanzada.
[266]
Para Zugck y col.
la prueba de la caminata de 6 minutos se correlaciona con el VO2 pico cuando es
realizada seriadamente en el trascurso de la enfermedad. Arribaron a la conclusin que provee informacin
pronstica muy similar a la del VO2 pico en pacientes con IC por miocardiopata dilatada.
En 365 pacientes con IC avanzada de la poblacin estudiada en el multicntrico FIRST (Flolan International
[267]
realizaron la prueba de la caminata de 6 minutos en pacientes de clase
Randomized Survival Trial), Shah y col.
IIIb-IV, y llegaron a la conclusin que la distancia alcanzada es un fuerte e independiente indicador pronstico de
mortalidad y de internacin. La distancia media alcanzada fue de 218 mts, y los que no la alcanzaron tuvieron 4,6
veces mayor riesgo de mortalidad y hospitalizacin. Consideran entonces que es un mtodo simple y no invasivo
que aporta importante informacin ms all de la obtenida con la anamnesis y el examen fsico y que puede ayudar
para seleccionar estrategias de tratamiento.
[268]
Curtis y col. , estudiando 541 pacientes, encontraron que aquellos que caminaron en el prueba menos de 200
mts mostraron tener un riesgo de muerte marcadamente mayor.
Demers y col. han estudiado en los 768 pacientes reclutados del estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of
[269]
los efectos de candesartan, enalapril y metoprolol sobre Fr.Ey.,
Strategies for Left Ventricular Dysfunction)
prueba de caminata de 6 minutos, neurohormonas y calidad de vida, llegando a la conclusin con respecto a la
prueba de 6 minutos que es altamente reproducible y confiable y que se correlaciona con la clase funcional de la
NYHA y con la calidad de vida.
Sin embargo en una reciente investigacin de Opasich y col.[270] se lleg a la conclusin de que
Para Faggiano y col. , investigando pacientes con IC, el VO2 durante la caminata de 6 minutos es un 15%
menor que el consumo pico y est mantenido fundamentalmente por metabolismo anaerbico. Consideraron que
an no se sabe si la prueba es realmente til para cuantificar la discapacidad funcional o para el pronstico.
Investigaron el VO2 ambulatorio mediante un aparato porttil usado durante la caminata de 6 minutos: encontraron
una significativa correlacin entre el VO2 de la caminata y el ejercicio mximo, y tambin una fuerte correlacin
entre el VO2 durante ejercicio y el VO2 pico del ejercicio mximo, que fue mayor que aquel observado al fin de la
distancia lograda. Por eso la prueba de caminata puede usarse para predecir la capacidad funcional de pacientes
con IC. Aunque la reproducibilidad de la distancia alcanzada caminando en 6 minutos es pobre, la del VO2 durante
ejercicio parece ser buena sugiriendo el uso de implementos porttiles para medir el intercambio gaseoso para
estratificar funcionalmente a los pacientes con IC.
[273]
Delahaye y col. , usando el VEST (detector porttil de radionclidos) compararon los cambios de volumen
ventricular operados con distintas formas de ejercicio y encontraron que no haba correlacin entre la tolerancia al
ejercicio submximo y la Fr.Ey. en reposo o ejercicio y adems : 1) que los cambios de la F.Ey. son inadecuados
como indicador de cambios de volumen; 2) que las puebas de caminata de 6 minutos, subir escalera o bicicleta
268
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
(mxima) inducen diferentes cambios de volumen; y 3) que la prueba de 6 minutos induce cambios significativos
de volumen pero sin cambios de la F.Ey.
Diversos investigadores han estudiado las relaciones entre los resultados de la prueba de la caminata de 6
minutos con el VO2 de los pacientes, llegando a distintas conclusiones sobre las evidencias que avalan o no a
esta prueba como indicador pronstico. Un resumen de las mismas podemos ver en el cuadro propuesto pr
[245]
Sharma y Anker , que hemos reproducido y modificado. Ver Cuadro.
una revisin de la literatura sobre el tema, el clnico puede no realizar la prueba de la caminata si
su propsito es el de ganar informacin pronstica adicional en pacientes con IC crnica.
B. Alteraciones neurohormonales
La estratificacin pronstica en la IC puede efectuarse a travs de la combinacin del estudio
del grado de activacin neurohormonal con las pruebas de capacidad cardiopulmonar ante
ejercicio. La activacin neurohormonal se estudia fundamentalmente a travs de los niveles
plasmticos de N-A, ANP (Atrial Natriuretic Peptide) y endotelina-1 (ET-1).
En la IC se encuentran elevados los niveles plasmticos de N-A, tanto en pacientes
asintomticos como en severamente sintomticos[116,213]. Esta elevacin se vincula a la
hiperactividad simptica. Los pacientes con niveles iguales o superiores de 900 pg/ml tienen mal
pronstico y acortada expectativa de vida. Pero el nivel de N-A no se correlaciona con la Fr.Ey o
con la capacidad para ejercicio.
En un estudio de 264 pacientes con IC realizado por Isnard y col.[275]
se encontr que
Cohn y col.
269
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
un importante
papel
como indicadores
diagnsticos y pronsticos en la evaluacin clnica de la IC. Han sido propuestos para la deteccin
de IC en el paciente aoso[276,277], y adems aportan informacin muy til para la prevencin y
tratamiento. (Ver captulo 5)
Smith[278], por ejemplo, estudiando 155 pacientes entre 70 y 84 aos de edad, considera que la
determinacin de los niveles plasmticos del BNP (B-Type Natriuretic Peptide)
puede ser
empleada en la pesquisa de DVIA comunitaria en los ancianos; pero para establecer con firmeza
el diagnstico es preferible la ecocardiografa.
BNP parece un test sensible y especfico para identificar IC en los servicios de emergencia.
Podra decirse que en pacientes que se presentan con disnea los procedimientos diagnsticos
a realizar seran la determinacin de niveles de BNP y radiografa de trax, tal como lo ha sugerido
el estudio BNP (Breathing Not Properly Multinacional Study )[279].
El BNP es un estudio realizado en 7 centros de EEUU, Francia y Noruega, cuyo objetivo ha
sido valorar a las determinaciones de niveles plasmticos de BNP para el diagnstico de IC en
pacientes que se presentaren con disnea a los servicios de emergencias. Se incorporaron 1.586
pacientes (6417 aos de edad, 56% varones, y el 40% con historia de EPOC), que no haban
padecido IM, y que no tenan insuficiencia renal ni algn traumatismo que hubiera causado disnea.
Los mdicos participantes ignoraban los resultados del test de BNP. Los resultados mostraron
que los niveles medios de BNP fueron mayores en aquellos a los que se les diagnostic IC (~ 600
pgm/ml), que de los que padecan disfuncin ventricular pero no IC (~ 200 pgm/ml), mientras que
los que tenan disnea no vinculada a IC mostraron valores de ~ 40 pgm/ml. Pero como muy
importante , como se seala en el estudio, es que un nivel de BNP de 100 pg/ml o ms, tiene una
sensibilidad del 90% y una especificidad del 76% para diferenciar entre disnea producida por IC
con la de por otras causas
Los lugares preferenciales de almacenamiento del ANP son las aurculas y tambin en parte
los ventrculos, mientras que el BNP se origina en los ventrculos, donde es sintetizado como
proBNP. De all que se considere que tanto el BNP como el proBNP t-a tienen mayor sensibilidad
y especificidad que otros PN para mostrar alteraciones ventriculares; adems son ms tiles que
el ANP para pronosticar mortalidad. Los niveles de BNP se correlacionan con la PFD y con la
tensin de la pared ventricular, y adems con la clase funcional de la NYHA[280]. Por lo expuesto,
los niveles de BNP pueden identificar pacientes que presentan disnea por IC diastlica: segn
Maisel[281] en pacientes con IC diastlica el nivel promedio de BNP fue de 413 pgm/ml, mientras
que fue de 34 pgm/ml en pacientes con disnea no causada por IC. Los valores de BNP tienden a
ser mayores en los pacientes con IC con falla sistlica, y de all con la clase funcional[280,281].
Los niveles de BNP se correlacionan positivamente con la mortalidad. Harrison y col.[282]
sealan una posibilidad combinada de muerte, reinternacin y consultas de emergencia del 51,6%
a 6 meses en aquellos con un valor inicial de BNP => 480 pgm/ml. Los altos niveles de BNP
270
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
identificaran a un subgrupo de pacientes con IC que estn con riesgo aumentado de muerte
sbita (MS)[283].
El proBNP t-a tiene una vida media de 120 minutos mientras que el BNP 22 minutos, por lo
cual se pueden detectar cambios significativos hemodinmicas con dosajes del primero ~ cada 12
horas, mientras que determinaciones del BNP cada 2 horas pueden indicar cambios de la Presin
de Wedge[283]
Comparando entre si a los PNs y su valor en IC, las investigaciones indican que la elevacin
de niveles plasmticos de BNP es mas especfica como marcador de disfuncin ventricular
izquierda , por su origen ventricular, mientras que el ANP se produce principalmente en
la
aurcula. . En la IC experimental sin provocacin de IAM hay liberacin inmediata de ANP pero no
de BNP, apareciendo este ltimo tardamente luego de prolongada sobrecarga. Una constante en
IC crnica es la elevacin de ANP y de BNP.
Debe recordarse sin embargo que niveles de PN ms altos que los normales son
frecuentemente encontrados en pacientes aosos sin IC manifiesta[284]; esto se explica por ciertos
grados de disfuncin renal y disfuncin sistlica, HVI y funcin diastlica alterada sin evidencias de
IC.
Para Brandt y Burnett[285] el proANP terminal-amino (proANP t-a) (que es el fragmento no activo
biolgicamente pero es mejor dosable) tiene buena especificidad y sensibilidad para el diagnstico
de pacientes con DVIA. Est consistentemente aumentado en pacientes en clase I de la NYHA.
Hall y col.[286] sealan que el proANP t-a es un poderoso indicador pronstico independiente en
pacientes con DVIA luego de IM (246 pacientes del estudio SAVE).
El BNP elevado indicara mayor gravedad
[287]
importante informacin pronstica que es independiente de las determinaciones hemodinmicas tales como presin de wedge y Fr.Ey - para predecir mortalidad. La presencia de niveles elevados
de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es un fuerte indicador de pobre pronstico
[288,289]
. El
BNP tiene mayor potencial para ser usado en estratificacin de riesgos, aunque el ANP parece
ser mejor indicador de disfuncin ventricular. Por ejemplo en la evolucin de un IAM, la
concentracin de BNP puede ser un marcador til de remodelamiento con mala adaptacin[290].
En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron
ANP, BNP y proANP t-a en relacin a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma
continua por telemetra[291]. El BNP mostr el mayor incremento relativo. Los anlisis multivariados
evaluando cambios de los PN y las presiones auriculares mostraron que la presin auricular
izquierda (PAI) tuvo la ms fuerte correlacin con el BNP. Los PN se corrrelacionaron con la
presiones auriculares siendo el BNP el marcador mas sensible de las presiones de llenado
comparado con ANP y proANP t-a.
[292]
En el estudio SAVE
ventricular asintomtica con Fr.Ey. <= 40%, se vi que la determinacin de ANP, de aldosterona y
de N-A permite conocer la posibilidad de eventos cardacos futuros. De las tres hormonas el ANP
parece ser el mas importante como indicador pronstico.
271
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
En pacientes con sntomas que se suponen debidos a IC, los niveles plasmticos de BNP
indicaran cuales individuos es probable que padezcan la enfermedad y en los que es necesario
mayor evaluacin[293].
Bettencourt y col.[294] opinan que los niveles de BNP son seguros para el diagnstico de IC,
pero sobre todo para el caso de disfuncin diastlica primaria.
Fruhwald y col.[159,295] encuentran correlacin entre niveles elevados de PN y signos en el
Doppler de trastornos de llenado ventricular en pacientes con miocardiopata dilatada y disfuncin
diastlica. Sealan que el aumento de proANP t-a y de BNP indica mal pronstico, habiendo una
significativa diferencia entre niveles de PN y parmetros Doppler de disfuncin diastlica segn
sta sea leve o severa. El proANP t-a se correlacion con el dimetro auricular izquierdo, la Fr.Ey.,
y la relacin E/A por Doppler del flujo transmitral.
Con respecto al valor de los PN para el pronstico, Tsutamoto y col.[296] midieron los niveles
plasmticos de ANP, BNP, N-A, angiotensina II y ET-1 y monitorearon parmetros hemodinmicos
en 290 pacientes con DVIA o IC mnimamente sintomtica (clase funcional I-II, Fr.Ey. = 37%),
haciendo un seguimiento de 812 das. Evaluaron la asociacin de variables con mortalidad y
morbilidad. 24 pacientes murieron y 25 fueron hospitalizados por agravacin de su IC. Dentro de
21 variables tales como carctersticas clnicas, tipos de tratamiento, alteraciones hemodinmicas
y
presencia
de
neurohumorales,
factores
los
altos
100
80
(p=0,042),
mostraron
ndice
ser
de
90
70
60
predictores
40
independientes de mortalidad y
morbilidad.
Entre
todas
30
20
las
10
0
determinaciones nicamente el
premonitor
independiente de mortalidad
en esos pacientes (p<0,0001).
sensibil
especific
>17,9 pg/ml
10 pg/ml
76 pg/ml
50
272
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
McClure[299] estima que las concentraciones plasmticas de BNP no son tiles para identificar
disfuncin ventricular sistlica importante en sobrevivientes (estables) de IM.
En un estudio comunitario, diseado para investigar la efectividad de la determinacin de BNP
para diagnosticar disfuncin sistlica, Landray y col.[300]
plasmtica de BNP >17,9 pg/ml tuvo una sensibilidad del 88% y una especificidad del 34% con
respecto a deteccin de disfuncin; una concentracin de 10 pg/ml tuvo sensibilidad del 92% pero
una muy baja especificidad del 18%; y un valor de 76 pg/ml tuvo una sensibilidad del 66% y una
especifidad del 87%. Los autores concluyeron diciendo que parece haber una pequea ventaja
diagnstica al medir BNP adems de investigaciones de rutina (ECG y radiografa de trax)
aunque 1 de cada 7 pacientes tuvo un diagnstico negativo falso.
En 466 pacientes referidos al Laboratorio de Ecocardiografa de
273
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
La funcin renal alterada es ms fuerte premonitor de mortalidad que la Fr.Ey. y que la clase
funcional, y se asocia con niveles aumentados de proANP t-a[306].
La expresin de genes de ANP y de BNP en el VI est regulada en forma diferente en
corazones con sobrecarga de presin. La expresin de ANP se ve incrementada cuando se
desarrolla hipertrofia ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresin del
BNP es necesaria la transicin de HVI a IC[307].
La fibrilacin auricular[308,309] es un determinante independiente de aumento de niveles de
proANP t-a, y hace confundir la visualizacin de la relacin con la disfuncin ventricular que tienen
los PN. Es adems una arritmia de frecuente observacin en los ancianos, quienes como hemos
dicho muestran gran prevalencia de IC. Los niveles de BNP no son afectados por la presencia de
fibrilacin auricular
ACTUALIZACIN 30/06/06
[310-314]
, y se ha
comprobado la presencia del pptido en el corazn humano, habiendo sido detectado tambin en
otros rganos como la suprarrenal, pulmones, rin, rganos gastrointestinales y cerebro
[314]
. En
Endotelina (ET-1)
La endotelina-1 (ET-1) y la Big ET-1 presentan niveles plasmticos elevados en la IC,
correlacionados con los sntomas y las alteraciones hemodinmicas, y son fuertes premonitores de
274
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
[327]
C. Arritmias
Arritmias ventriculares
En la IC el 75% de los hombres y el 62% de las mujeres mueren dentro de los cinco aos de
presentacin de la IC[328]; siendo sbita la mitad de esas muertes, vinculada con seguridad a
arritmias.
. .Los pacientes con IC tienen alta incidencia de arritmias ventriculares: entre el 70 y el 95%
presentan extrasstoles ventriculares frecuentes y entre el 25 y el 80% episodios de taquicardia
ventricular (TV) no sostenida. En las miocardiopatas mas del 40% de las muertes son sbitas
(MS), generalmente causada por TV sostenida[329].
El Sistema Nervioso Autnomo (SNA) desempea un papel preponderante en la fisiopatologa
de la MS; ya se ha visto[226-233,330,331] que la hipertona simptica o una disminucin del tono vagal
pueden ser la causa del episodio fatal. Es por ello que la variabilidad de la frecuencia cardiaca
(VFC) anormal y la alteracin de los barorreflejos son fuertes indicadores de mal pronstico.
En el estudio ATRAMI[332] (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction), realizado
en 1.284 pacientes, se evaluaron como indicadores de mayor mortalidad a la disminucin de la
VFC y a la menor sensibilidad de los baroreflejos. La mortalidad aument sustancialmente con la
275
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
diferencias de potencial entre zonas vecinas que facilitan la produccin y espontaneidad de ciertas
arritmias
[333,334]
[335]
276
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
En
el
MUSTT
se
demostr que en los
pacientes estratificados
como de alto riesgo por
presentar TVn-s y TV
inducible, y una Fr.Ey
=< 40% el riesgo de
muerte por arritmia se
redujo en 76% luego de
la colocacin de un
CDI[344].
fundamentalmente los pacientes con muy baja Fr.Ey. (<26%) son los que se benfician con el CDI.
La VFC y la sensibilidad de los barorreflejos estratifican pacientes con bajo y alto riesgo, pero la
identificacin del grupo de alto riesgo
277
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
[353]
. La prevalencia de
la FA en pacientes con IC es del 10% en pacientes de clase II (NYHA) y del 40% en pacientes de
clase IV. La incidencia de F.A. en la IC aumenta con el estadio de la enfermedad y con la edad
del paciente, variando entre el 10% en el ensayo SOLVD (IC leve a moderada, edad promedio 60
aos) a 30 % en el estudio ELITE II (leve a moderada, promedio 73 aos); y a 50% en el estudio
CONSENSUS (clase IV, edad promedio 70 aos)[354].
La disminucin del llenado ventricular a consecuencia de la FA es de aproximadamente el 25%,
por prdida de la contraccin auricular. Si a ello se le une alta frecuencia cardaca se produce una
cada importante del VM, motivando una descompensacin grave. Adems se crean las
condiciones para la formacin de trombo auricular y por ende riesgo de tromboembolismo
sistmico[354]. Sin embargo en casos de IC leve a moderada los estudios en las poblaciones del VHeFT I y II no denotaron aumento de morbimortalidad por la presencia de FA
[353]
col.
[355]
. Stevenson y
Hay que
278
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
Koglin y col.[359] han propuesto un puntaje de sobrevida de insuficiencia cardiaca (Heart Failure
Survival Score=HFSS) que incluye: a) presencia o ausencia de cardiopata isqumica; b) FC; c)
Fr.Ey.; d) presin arterial media; e) presencia o ausencia de retardo de conduccin >120 ms; f)
VO2 mximo; y g) sodio srico. Han comparado los resultados con la determinacin de BNP
encontrando que los resultados son equivalentes, y concluyen con que bajos niveles de BNP
evitan la necesidad de otra estratificacin de riesgos.
Es importante considerar la influencia sobre el pronstico de la presencia de insuficiencia renal
crnica. En un estudio de Philbin, Santella y Rocco[360], en un poblacin geritrica, se constat que
existe disfuncin renal moderada o severa en el 17% de los pacientes hospitalizados por IC y que
las tasas de muerte y reinternacin son mayores cuando existe insuficiencia renal. Hallazgos
similares han comunicado Dries y col.[361].
En una cohorte de 754 pacientes con IC (estudio prospectivo), McAlister y col.[362] encontraron
que el 16% tuvo depuracin (clearance) de creatinina =<30ml/min y el 40% depuraciones entre 30
y 59 ml/min. La insuficiencia renal se acompaa de cambios vasculares que pueden empeorar la
evolucin incluyendo anormalidades del sistema de coagulacin, aumento de calcificaciones
vasculares,
disfuncin
endotelial,
mayor
estrs
oxidativo,
resistencia
la
insulina,
clearance de
mecanismo oxidativo
[364]
Se han presentado distintas hiptesis sobre los factores causantes de elevacin del cido rico
en las enfermedades vasculares. Existe por ejemplo elevacin del cido rico en la HTA. Se ha
propuesto que la hiperuricemia es consecuencia de estrs oxidativo[365]. Todo lo que aumenta el
cido rico provoca disminucin del ON.
El acido rico se encuentra elevado en pacientes con la forma caquctica de IC, siendo esta
elevacin independiente de los diurticos o de la suficiencia renal[366]. En el estudio Framingham
no se ha encontrado relacin causal entre el cido rico y el desarrollo de enfermedad coronaria,
muerte por enfermedad cardiovascular o por toda causa. Selase que cualquier aparente
asociacin entre estas evoluciones es probablemente debida a la vinculacin del cido rico con
otros factores de riesgo.
Cuando hay disfuncin renal el riesgo de mortalidad aumentada es ms evidente cuando la
cifra de creatinina supera 1,3 mg/ml y el valor del clearance de creatinina es inferior a 60/70
ml/min. Es indicativo un ascenso de 0,3 mg/dl en pacientes internados, hecho que ocurre en el 2545% de los mismos.. Un aumento de creatinina de tal magnitud tiene una sensibilidad del 65% y
una especificidad del 81% para predecir mayor mortalidad intrahospitalaria. Los pacientes
279
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
Indice de trabajo sistlico, y de la Fr.Ey. de ambos ventrculos, asi como el incremento del tamao
de la cavidad ventricular, se correlacionan directamente con mayor mortalidad en los pacientes
con IC. Agrega adems el aumento de la resistencia perifrica, de la PW, y de la FC. Segn Cohn
la evaluacin ptima del riesgo de mortalidad en la IC se hace usando mediciones de Fr.Ey. ,
VO2pico, RCT, N-A, y por la presencia de arritmias ventriculares
Haywood
Campana y col
[215]
[216]
[217]
280
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
Hemos visto que se han propuesto numerosos indicadores de mayor riesgo de mortalidad. En la
discusin han aparecido como destacados para el pronstico la Fr.Ey., el VO2 y el VE/VCO2, y las
perturbaciones del Sistema Nervioso Autnomo.
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292
CAPITULO 11
Miocardio atontado
El cese brusco o disminucin del flujo sanguneo hacia el miocardio provocada por una
obstruccin coronaria genera de inmediato una secuencia de alteraciones funcionales: a los 8
segundos el metabolismo aerbico normal cambia a metabolismo glucoltico anaerbico; a
continuacin la contractilidad primero disminuye para luego cesar;
disminuye el potencial de
293
El glucgeno disminuye mientras que aumentan la glucosa-1-fosfato, glucosa-6-fosfato, glicerolfosfato y el lactato. Disminuyen los nucletidos de adenina (ATP,ADP Y AMP) a niveles que
son el 30-40% del inicial[2].
Cuando se restablece la perfusin, y si la isquemia ha sido fugaz, las cosas vuelven a lo normal.
Pero hay circunstancias en las cuales - pese a que se ha reestablecido la perfusin - no se ha
producido una recuperacin funcional contrctil completa. Se dice en estos casos que el corazn
ha quedado
recuperacin funcional completa demorar desde horas a das, o semanas. O sea que hay
perfusin sangunea adecuada restablecida pero funcin contrctil inadecuada, implicando
[3]
[4]
reperfusin pese a la ausencia de dao irreversible y restitucin de flujo sanguneo normal o casi
normal. Los puntos esenciales de la definicin son: 1) la disfuncin luego de isquemia es una
anormalidad completamente reversible, sin que importe su severidad o su duracin; y 2) la
disfuncin no es causada por un falla primaria de la perfusin".
Bolli propone dos hiptesis sobre los mecanismos causales del atontamiento: 1) la hiptesis de
la accin oxidativa nociva de los radicales libres derivados del oxgeno (anin super-xido,
Cuadro 10-1. Mecanismos causales de miocardio
atontado
1) Radicales libres
2) Calcio
a) Alteracin xcito-contrctil por disfuncin del
Retculo Sarcoplsmico
b) Sobrecarga de calcio
c) Disminucin sensibilidad de miofilamentos
al calcio
[7]
falta de ATP lleva ms al rigor de las miofibrillas que a la prdida de tensin de la pared
muscular
[11]
hidrlisis del ATP; b) una tasa disminuida de refosforilacin del ADP citoslico; c) el desarrollo de
++
protenas,
lpidos
nucletidos
de
adenina
(ADN).
Producen
8-oxo-7,8-
dihidrodesoxiguanosn trifosfato (8-oxo-dGTP) quien modifica las bases del ADN dando 8-oxo-7,8dihidro-2-desoxiguanosin (8-oxo-dG)[13]. La 8-oxo-dGTPasa previene el dao oxidativo de los
radicales libres al ADN.
En el infarto de miocardio que ha sido revascularizado precozmente (trombolisis, angioplastia
primaria) puede coexistir infarto de miocardio sin-Q (o subendocrdico) con miocardio atontado.
Se ha visto la aparicin de miocardio atontado luego de ejercicio. Vatner e Hittinger
[14-17]
han
demostrado que en perros con hipertrofia ventricular el ejercicio puede inducir disfuncin
miocrdica isqumica y atontamiento miocrdico en ausencia de estenosis coronaria.
Cuando hay un defecto reversible de la contractilidad se plantea el problema de discernir si
se debe a atontamiento, a isquemia silente o a hibernacin. Es muy probable que en
determinadas circunstancias puedan producirse repetidos episodios de isquemia (silentes) que
van dejando al miocardio con atontamiento, producindose as una disfuncin contrctil
sostenida y que puede ser crnica. Bolli
[4]
295
completo siempre que el trastorno no se mantenga por largo tiempo y no se de tiempo para la
recuperacin del miocardio.
Los mtodos propuestos para el diagnstico de miocardio atontado pertenecen a dos grupos:1)
Los que pueden demostrar una discordancia entre perfusin y contraccin (disminucin de
contractilidad pese a perfusin normal), dentro de los cuales tenemos los estudios con Talio 201 y
con tecnesio sestamibi, y el PET (Positron Emission Tomography) y 2) Los que pueden demostrar
la preservacin del inotropismo, como el ecocardiograma con estrs farmacolgico usando
dobutamina.
Corazn hibernado
Uno de los importantes avances de las ltimas dcadas ha sido conocer que la IC crnica de
pacientes coronarios puede ser sustancialmente mejorada por medio de la revascularizacin. En
1978 Diamond y col.
[19]
[20]
, en un trascendente aporte,
planteando
"astuto"); 2) Que se alcanza un nuevo estado estable de equilibrio entre perfusin y contraccin y
3) Que ese equilibrio se mantiene a travs del tiempo.
Cuando se reduce o desaparece el flujo a consecuencia de una obstruccin arterial aguda la
demanda de energa del miocardio hipoperfundido supera al aporte que recibe. Pero la isquemia
[21,22]
. La cuanta de la disfuncin
contrctil est proporcionada a la disminucin del flujo, o sea que hay concordancia entre niveles
de perfusin y contraccin: menor perfusin acompaada de menor contraccin. Es el estado de
corazn hibernado agudo
[20]
[24]
[23]
y se
hay mejora metablica pese a la persistente disfuncin contrctil regional con reduccin del flujo y
del consumo de oxgeno
[25]
.Cuadro 10-2
296
miocrdicas por isquemia crnica que son reversibles. Es por ello que se buscan mtodos que
permitan establecer si el miocardio - pese a su disfuncin contrctil - conserva sus potenciales
fisiolgicos, o sea si es viable.
La prevalencia de hibernacin en pacientes con enfermedad miocrdica isqumica se la estima
en 25-40% para algunos mientras que para otros puede alcanzar al 50%[29].
Cuando la reduccin de flujo se mantiene a travs del tiempo, el corazn parece adaptarse a la
isquemia, disminuyendo su actividad contrctil como forma de preservar energa
cuadro fisiopatolgico de
miocardio hibernado
[20,25,29]
[11,20,25,29]
; es el
[29,30]
[31]
manejo de los pacientes con enfermedad coronaria crnica al establecer que la disfuncin
contrctil se debe a la reduccin mantenida del flujo coronario. Deben ser tenidas en cuenta la
297
Ferrari
[38]
Hay observaciones que sealan que el flujo regional basal no est necesariamente
significativamente disminuido en el corazn hibernado, habindose propuesto como
alternativa que el miocardio est sujeto a episodios repetitivos de isquemia seguida de
reperfusin que provocan un disbalance entre la demanda metablica miocrdica (que
puede aumentar durante ejercicio), y el aporte miocrdico de oxgeno, que no puede
aumentar apropiadamente debido a la presencia de enfermedad coronaria y disminucin de
la reserva coronaria. Este disbalance gatilla episodios repetidos de disfuncin isqumica
seguidos de atontamiento que eventualmente crean una depresin sostenida de la
contractilidad. De esta forma se establece una diferencia con la hiptesis de Rahimtoola de
que la alteracin primaria es la disminucin del flujo, mientras que la descrita propone una
alteracin de la reserva coronaria. Depre C, Vatner SF. Mechanisms of cell survival in
myocardial hibernation. Trends Cardiovasc Med 2005;15:101-110
Chen y col.
isquemia
[35]
aguda
por
una
moderada
reduccin
de
flujo
se
acompaa
299
del
corazn
sujetas
isquemia
crnica
300
. El tiempo de recuperacin
cuanta
ultraestructurales
de
[49]
las
lesiones
[47]
se
fueron precisamente los que mostraron una significativa recuperacin de la funcin tres meses
luego de la revascularizacin. Pero la normalizacin de la funcin no fue completa. En el grupo
que mostr un cierto ajuste entre disminucin moderada de flujo y metabolismo, la mitad obtuvo
una mejora de la F.Ey. regional, pero no hubo recuperacin de funcin a 3 meses. Estos ltimos
pacientes presentaron en las biopsias abundancia de clulas M con prdida considerable de
material contrctil (miolisis). El contenido de fosfatos de alta energa de estas clulas M parece
estar mas o menos preservado.
Flameng, que es uno de los co-autores del estudio de Shivalkar, encontr en aquellos
pacientes con estenosis severa de la arteria coronaria descendente anterior, y motilidad anormal
de pared (sin IM en el ECG), que el "pool" de adenilato estaba slo parcialmente disminuido pero
que la funcin mitocondrial era normal; el miocito mantena una morfologa viable aunque alterada,
a diferencia de lo que se ve en infartados que tienen una disminucin del adenilato del 52%,
acumulacin de inosina, y presentacin de cambios ultraestructurales irreversibles. Las
conclusiones a las que llegaron Shivalkar y Flameng fueron las siguientes: 1) hay un subgrupo de
pacientes (positivos para hibernacin) que muestran rpida recuperacin funcional despus de
revascularizacin y en los cuales la estructura celular est preservada. 2) otro subgrupo de
pacientes con miocitos viables pero con extensas alteraciones morfolgicas no muestran mejora
precoz aunque la pueden presentar a ms largo plazo. y 3) la baja F.Ey. regional en asociacin
con metabolismo cercano a lo normal es el mejor predeterminante de recuperacin funcional 4)
cuanto mejor el metabolismo menos la fibrosis transmural.
301
recuperables
corresponden
Estudiando pacientes
que mostraron una discordancia (hipoflujo con actividad metablica conservada) obtuvieron
marcada mejora de sus sntomas.
Pero no se conoce bien cuales son las respuestas metablicas del tejido hibernado a la
revascularizacin: Marwick y col
[52]
segmentos que haban estado hibernados mejoran su perfusin y motilidad y muestran reduccin
de captacin de FDG, pero que un cierto nmero de segmentos presentan captacin
anormalmente elevada de la sustancia, correspondiendo a los que tenan peor perfusin antes de
la intervencin. Entonces aunque hay mejoras de perfusin y motilidad del tejido hibernado con la
revascularizacin, el metabolismo puede permanecer anormal en un significativo nmero de
segmentos.
Para McGhie
[53]
[54]
(ver
Tabla 11-I):
Los radionclidos evalan la viabilidad estructural, mientras que la dobutamina baja-dosis
evala recuperacin de funcin. De esta forma la dobutamina parecera ser un indicador ms
directo de la recuperacin funcional. Solamente despus de la recuperacin de la funcin puede
302
demostrarse que los efectos de la isquemia han sido transitorios y que el miocardio disfuncionante
estaba hibernado.
El talio 201 ha mostrado su excelente capacidad para el estudio de viabilidad. ltimamente se
est usando el
99m
la fibrosis miocrdica, es decir que reflejara no solamente flujo sino tambin, en parte, viabilidad
miocrdica. Se usa un umbral ptimo de captacin de MIBI del 50%, para indicar viabilidad
Elhendy y col.
dobutamina y con
[56]
[55].
ecocardiograma con
201
Talio para ver la relacin entre los dos mtodos para diagnosticar viabilidad
[50]
[57,58]
actividad metablica por PET ni la perfusin por redistribucin de Talio o el incremento sistlico
durante el ecocardiograma estrs con dobutamina : el estndar adecuado es la recuperacin
funcional y reduccin de sntomas despus de revascularizacin. Las tcnicas mencionadas son
simplemente marcadores de viabilidad .
La gran mayora de los pacientes con disfuncin isqumica crnica y en los que
presuntamente hay miocardio hibernado tienen probablemente una combinacin de hibernacin
con IAM no transmural, siendo este ltimo el responsable del fracaso en la recuperacin de la
funcin basal. En estas circunstancias la recuperacin de la reserva cardiovascular cuantificada
idealmente por el aumento de la tolerancia al ejercicio y la disminucin de los sntomas es as
tambin un marcador de viabilidad[50].
Estudiando mtodos de evaluacin de la viabilidad miocrdica, Piscione y col.[59] analizaron la
reserva contrctil, el Talio201 SPECT, el ecocardiograma con estrs con dobutamina (ecodobutamina) y la circulacin colateral (angiogrfica) y concluyeron con que la circulacin colateral
tiene muy baja especificidad en la evaluacin de viabilidad, el eco-dobutamina muy baja
sensibilidad, y que el Talio SPECT es el mtodo ms confiable, sobretodo en segmentos
303
acinticos, y que adems identifica a los pacientes que ms habrn de beneficiarse con la
revascularizacin.
El ecocardiograma con reaccin inotrpica positiva a la dobutamina en baja dosis es un
poderoso premonitor de mejora espontnea de la motilidad regional de pared
[60,61]
[63]
se logr
SOSPECHA CLNICA DE DISFUNCIN DE VI
revascularizacin
mejora
de
la
Chequear
funcin
regional en el 22% de
segmentos
acinticos
severamente hipocinticos.
El
ecocardiograma
Descartar
con
Confirmar disfuncin de VI
Cuantificar Fr.Ey. y volmenes
especfico
un
positivo
valor
del
predictivo
85%
(95%
ENF.C (NO)
VIABILIDAD (-)
Revascularizacin
Miocardiopata dilatada
Valvulopata
Miocarditis
Miocardiopata peripartum
Hipertiroidismo
Amiloidosis
Descartar
trasplante
CI,80% a 90%) y un valor predictivo negativo de 93%. El Talio SPECT indic la presencia de
viabilidad mas frecuentemente que el ecocardiograma con dobutamina (103 de 170 vs 33 de
170); pero la tcnica fue menos apropiada que el ecocardiograma para predecir mejora funcional
postoperatoria. Por esa razn consideran que el ecocardiograma con dobutamina a baja dosis
debe ser la tcnica preferida para predecir la evolucin funcional de pacientes con IC severa que
deban ser sometidos a revascularizacin.
304
Cuando hay estenosis coronaria la dobutamina provoca un incremento no homogneo del flujo
miocrdico, que puede ocasionar un fenmeno de robo que provoca isquemia. Puede entonces la
dobutamina producir cierto aumento de la contractilidad al mismo tiempo que produce isquemia. El
segmento con redistribucin leve a moderada (Talio-201) en el rea peri-infarto responde a
dobutamina con aumento de la contractilidad, mientras que cuando la redistribucin marca
severidad la respuesta ser empeoramiento de la motilidad de pared.
Para Afridi
[65]
de cules segmentos mejorarn con la revascularizacin, o sea que identifica segmentos con
reserva contrctil. La observacin de que la respuesta bifsica puede presentarse en segmentos
con perfusin normal sugiere que la disfuncin en reposo de estos segmentos expresa
atontamiento miocrdico.
Sin embargo, Klaar y col.[66] obtuvieron resultados que desafan la aseveracin sobre que la
respuesta bifsica a la dobutamina es el mejor criterio para identificar miocardio hibernado.
Estudiaron 38 pacientes con enfermedad coronaria crnica y Fr.Ey.<35%, por medio de
ecocardiografa con estrs (dobutamina baja dosis y alta dosis) y cinecoronariografa cuantitativa
dentro de un margen de 4 semanas: encontraron que los segmentos miocrdicos disinrgicos que
mejoraron con la dobutamina baja-dosis estaban en su mayora con una irrigacin dependiente de
una arteria significativamente obstruida, pero slo un pequeo porcentaje de esos segmentos
mostr empeoramiento de su motilidad con altas dosis de dobutamina, o sea respuesta bifsica.
La estenosis coronaria, en promedio, fue ms importante en segmentos que mostraron respuesta
bifsica. El ~70% de los segmentos con mejoramiento sostenido de motilidad con dobutamina,
estaba tambin irrigado por arterias con amplias obstrucciones.
Wijns, Vatner y Camici[46] han propuesto un algoritmo para la investigacin de hibernacin.
Figura 11-1
El espesor diastlico de la pared ventricular menor de 5 mms en el ecocardiograma es el
mejor y ms simple
determinacin tiene alta sensibilidad pero baja especificidad para el diagnstico de miocardio
hibernado[67].
Cuando un infarto agudo de miocardio abarca una porcin sustancial del espesor de pared el
engrosamiento de la pared en reposo queda abolido. Pero si ha habido reperfusin a su debido
El ecocardiograma transesofgico con
dobutamina baja dosis es altamente sensible
y segn Baer y col. casi comparable al PET
para el diagnstico de viabilidad [70].
[68]
[69]
[71]
. Habra entonces una relacin entre captacin del Talio y la respuesta inotrpica a la
adrenrgica requieren mayor integridad funcional mioctica que aquellos vinculados a la captacin
del talio
[72]
[73]
se hara aparente una relacin casi linear entre actividad regional del
sensible
pero
menos
miocrdica.
atontamiento
Cuando
hay
una
del
miocardio,
eventualmente
reversible.
La
recuperacin
puede
hacerse
[78]
[77]
por medio de ecocardiografa miocrdica de contraste(EMC). Los parmetros por eco fueron
mayores en los segmentos con reserva contrctil y captacin de Talio201 >=60% e identificaron
segmentos como viables
sensibilidad de EMC para recuperacin functional fue del 90%, similar al Talio201 (92%) y la
especificidad fue mayor que con el Talio201 y el eco-dobutamina (63%, 45% y 54%,
respectivamente): O sea que el EMC identifica miocardio hibernado, siendo mejor usando
cuantificacin de flujo miocrdico, y aportando mayor seguridad que el eco-dobutamina y el
estudio con Talio201.
Flujo sanguneo conservado o disminuido?
Hemos dicho que la descripcin clsica de miocardio hibernado involucra el concepto de
perfusin cnicamente disminuida. Sin embargo Gerber, Vanoverschelde y col.
[79]
, en un estudio
de 39 pacientes con disfuncin de la motilidad de la pared anterior del ventrculo por medio de
ecocardiografa con dobutamina y con PET (13N amonio y FDG), llegaron a la conclusin que la
307
disfuncin isqumica crnica reversible estaba asociada a perfusin miocrdica de reposo casi
normal y que por consiguiente la hibernacin no es consecuencia de reduccin de la perfusin
miocrdica transmural en reposo.
Sawada y col.
[80]
[81]
308
[25]
con PET si bien muestran valores de flujo dentro del rango normal, solamente reflejan el flujo
transmural promedio, sin determinar el aporte al subendocardio. Destaca como ejemplo que una
eventual reduccin del flujo transmural en un 20% significara reduccin el subendocardio del
40%.
Estas posiciones antagnicas han sido motivo de una fuerte controversia entre los que
mantienen el concepto de hibernacin como fenmeno independiente con los que sostienen que
es simplemente consecuencia de episodios repetidos de atontamiento. La disfuncin contrctil en
presencia de estenosis coronaria severa sera para algunos investigadores probablemente ms
expresin de atontamiento que de hibernacin. Hay evidencias de que la perfusin disminuye
cuando hay reduccin de la contractilidad. Se ha observado adems que podran producirse
ajustes funcionales agudos o en el corto plazo durante disminuciones de flujo poco severas, con
regulacin hacia abajo de la demanda miocrdica de O2.
Kaprielian y col.[85] han sealado que la hipoperfusin crnica no es un requisito previo para el
desarrollo de disfuncin crnica en la presencia de estenosis coronarias. Presentan la hiptesis de
que las gap junctions donde interviene las conexinas, tienen un papel de importancia en la
fisiopatologa del corazn hibernado.
Heusch y Schulz
[86]
disfuncin contrctil crnica en los cuales es difcil discernir si la perturbacin funcional se debe a
hibernacin o es debida a atontamiento por isquemia repetitiva. Estos autores se plantearon las
siguientes preguntas: 1) Por cuanto tiempo puede el miocardio isqumico mantener su
integridad?; 2) Por cuanto tiempo el miocardio responder positivamente ante un estmulo
inotrpico?; 3)Cules son los mecanismos por los cuales un estado de disbalance entre aporte y
demanda se transforma en un estado en que concuerdan perfusin y contraccin?; y 4) Puede
inducirse o reforzarse la hibernacin miocrdica ?
Los mismos autores, pero en el ao 2002, presentan nuevas respuestas pero se plantean
nuevas preguntas[87], en una Editorial en la que comentan un importante trabajo de Thomas y
col.[88]. Citan los trabajos de Camici[81] y de Shen y Vatner[89], relatando que estos y otros autores
dejaron de lado el concepto de hibernacin como adaptacin a una reduccin persistente de flujo,
y propusieron al atontamiento acumulativo como el mecanismo actuante. Tambin citan el trabajo
de Canty y Fallavollita[90], quienes usaron un modelo experimental implantando una estenosis
coronaria fija en cerdos jvenes que se va haciendo progresivamente limitante del flujo con el
309
crecimiento del animal, y encontraron flujo normal pero reduccin de funcin 1 o 2 meses despus
de la colocacin de la estenosis, o sea atontamiento acumulativo, y a continuacin disminucin de
flujo y de funcin a los 3-4 meses despus de la colocacin de la estenosis, o sea hibernacin:
habra una progresin con el tiempo desde atontamiento con discordancia perfusin/contraccin a
hibernacin con concordancia perfusion/contraccin. En el trabajo de Thomas[88], (en el que
participaron Fallavollita, Canty y otros) se demuestra que la oclusin parcial coronaria durante 15
minutos y reperfusin a travs de una estenosis crtica da lugar a disminuciones concordantes de
flujo y funcin (hibernacin) despus de una semana, dejando de lado aquellas crticas sobre falta
de estudios experimentales de hibernacin crnica. Adems encuentran signos de miolisis y
aumento del contenido de glucgeno en el miocardio, similares a las que hemos mencionado son
observables en la hibernacin[52]. El miocardio disfuncionante tienen disminucin de SERCA2a y
de fosfolamban, dando lugar a la especulacin de la existencia de alteracin xcito-contrctil.
ACTUALIZACIN 30/06/06
Hay ciertas evidencias de que la hibernacin resulta de episodios repetitivos de
isquemia/reperfusin y una progresin temporal de discordancia entre perfusin y
contraccin hacia una renovada concordancia; esta renovacin podra deberse a que la
relacin entre flujo sanguneo y funcin contrctil en la hibernacin crnica es distinto a la
del corazn normal, sugiriendo alteracin en la regulacin metablica del flujo sanguneo
coronario. La isquemia seguida de reperfusin inicia un programa gentico de sobrevida
celular, en el cual participara la PK38. Hay asimismo evidencias de inflamacin en el
proceso, con aumento de quimioquinas y citoquinas inflamatorias (TNF-), infiltracin de
macrfagos, reclutamiento de leucocitos y mayor actividad de la MCP-1 . Heusch G, Schulz
R, Rahimtoola SH. Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2005;288:H984-H999
Para Bito y col.[91] la disfuncin existente en el miocardio hibernado se debe a la presencia de
remodelacin: hay hipertrofia mioctica, prolongacin de los potenciales de accin y disminucin
de la entrada de Ca++ por los canales L y de liberacin de Ca++ por el retculo sarcoplsmico.
Probablemente haya disminucin de la capacidad de respuesta del miofilamento.
ACTUALIZACIN 12/01/2006
Selvanayagam y col. demostraron recientemente, estudiando perfusin por medio de
Resonancia Magntica Cuantitativa con imagen de primer paso (que permite cuantificacin
absoluta del flujo sanguneo miocrdico), que existe reduccin significativa de flujo
miocrdico de reposo en segmentos miocrdicos disfuncionantes alimentados por arterias
coronarias con estenosis severas. Selvanayagam JB, Jerosch-Herold M, Porto I, Sheridan
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myocardial blood flow is impaired in hibernating myocardium. A magnetic resonance study
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.
310
y que se ponen en marcha ante la emergencia. Cuando perodos de isquemia son seguidos por
perodos de reperfusin se produce un estado - en el cual el miocardio queda protegido de nuevas
injurias isqumicas - que ha sido denominado en ingls preconditioning, que podra traducirse
como acondicionamiento por isquemia previa
[92]
[93,94]
[94]
[95]
[93,95]
. Mosca,
Miura y col.
a las 24 horas del ltimo de diez ciclos de isquemia de 2 minutos seguida de 2 m de reperfusin
(durante 3 das consecutivos), que desaparece a los 10 das del ltimo estmulo isqumico.
311
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314
315
CAPITULO 12
Bradiquinina
los
desencadenantes.
Se
buscar
Nitratos y dadores de ON
cada medicacin podr verse en los
Inhibidores de ADMA
prximos captulos y finalmente en el 19,
Pptidos natriurticos
donde se expondr sobre el Manejo de la
Inhibidores de la endopeptidasa neutral.
Insuficiencia cardiaca. Ahora se ver un
resumen
sobre
los
distintos
Omapatrilat
medicamentos
y
procedimientos
Adrenomedulin y CGRP (Calcitonin Gene
propuestos, como introduccin
Related Peptide)
Recapitulando, sabemos que hay
Inhibidores receptores de ET-1
mecanismos compensadores puestos en
Inhibidor de PKC
marcha ante la disminucin del volumen
Prostaglandinas
minuto, que mantenidos en el tiempo se
Adenosina
convierten en descompensadores. El eje del
Abridores canales de potasio
cuadro
fisiopatolgico
lo
ocupa
la
EDHF
vasoconstriccin,
vinculada
a
la
Levosimendan
hiperactividad del los sistemas nervioso
simptico
y
renina-angiotensina. Cuadro 12-2.
Contribuyen a la misma las perturbaciones
Accin sobre remodelado y HV.
endoteliales con disminucin de produccin
IECA y BRA
de agentes vasodilatadores como el xido
Bloqueantes beta.adrenrgicos
ntrico, prostaciclina y bradicinina, o la
Espironolactona y eplerenona
accin de vasoconstrictores como el
Resincronizacin
endoteln-1. Cuadro 12-1
Ciruga reparadora
La vasoconstriccin con aumento de la
resistencia perifrica causa aumento de la
postcarga, la que a su vez genera mas estrs de Cuadro 12-3. Atenuacin de precarga.
pared, y por ende mas consumo miocrdico de
Diurticos
oxgeno.
Ultrafiltracin
La compensacin central se procura por tres
Nitratos
modificaciones: la hipertrofia cardaca, el
Bradiquinina
aumento de la frecuencia cardaca y el mayor
inotropismo miocrdico; la primera provoca disminucin de la reserva coronaria, se acompaa
de fibrosis y cambio paulatino de su geometra, mientras que las dos ltimas incrementan el gasto
energtico y aumentan la demanda de oxgeno. El
317
corazn ante la alteracin hemodinmica ocasionada por una lesin miocrdica o por un mal
funcionamiento valvular, sufre las consecuencias de mayores cargas. Se dilata y se hipertrofia,
con
costos crecientes energticos y
finalmente claudica. Se perturba el metabolismo Cuadro 12-4. Modificacin de estrs
intrnseco del msculo cardaco, agregndose a las
oxidativo, y de citoquinas daosas
cargas la modificacin en menos del estado ON
contrctil. Cuadro 12-2
IECA y BRA
La
retencin
de
sodio
y
agua
CARVEDILOL
(aldosterona,vasopresina) y la venoconstriccin
SOD
provocan aumento del retorno venoso, que en el
ventrculo incrementa el volumen diastlico y la FOLATOS
contractilidad (Starling), efecto beneficioso, pero con ETARNECEPT
aumento de la precarga y de estrs de pared. Cuadro 12-3
El organismo adopta medidas tendientes a
Cuadro 12-5. Inotrpicos
regular o contrarrestar los efectos nocivos de
Digitlicos
las medidas compensadoras. Intenta preservar
Estimulantes beta-adrenrgicos
la estructura mioctica frenando la transmisin
Inhibidores de la fosfodiesterasa
simptica por medio de la disminucin del
Aumento de adenilciclasa
nmero de receptores o de su capacidad
(Transferencia genes)
receptiva.
Procura
recobrar
el
pleno
Aumento de SERCA2a
funcionamiento
de
los
barorreceptores
arteriales,
venosos
y
cardacos.
El
(Transferencia genes)
parasimptico busca su lugar. Se secretan
Modulacin fosfolamban
sustancias
hormonales
como
el
PNA,
(Transferencia genes)
natriurtico y vasodilatador y el adrenomeduln
Incremento AR y ARK
que se oponen a las acciones de la renina(Transferencia genes)
angiotensina-aldosterona.
Intervienen
Sensibilizadores al Ca++
mecanismos endoteliales que tratan de superar
Mejoramiento canales de Na+
los fenmenos oxidativos.
Existen adems efectos depresores de la funcin cardaca ejercidos por el estrs oxidativo,
muy vinculado como se ha visto con el SRA, o por citoquinas como el TNF alfa y la IL-6. Cuadro
12-4
El trastorno neurohormonal va mantenindose y
progresando, en una retroalimentacin positiva Cuadro 12-6. Otras medicaciones
continua. Es necesario intervenir estableciendo
Promover angiognesis (VEGF)
medidas que intentan interrumpir el proceso, o
Ejercicio
modificar las alteraciones fisiopatolgicas, tales
Anticoagulacin
como la depresin de la contractilidad o al menos
Hormona tiroidea
mejorar la sintomatologa y la calidad de vida de los
Dicloroactetato
pacientes. Cuadro 12-5
Asistencia ventricular
El tratamiento busca contrarrestar los efectos
Trasplante cardiaco
nocivos de estas alteraciones, o apoyar las acciones
Introduccin de clulas madre
consideradas
beneficiosas.
Cuanto
mas
precozmente se intervenga sern mayores las posibilidades de evitar la progresin de la
enfermedad
Puede verse en los Cuadro 12-1 a 12-6 una lista de medidas teraputicas actualmente
aplicables y de algunas que estn en investigacin, a la cual con seguridad habrn de agregarse
en el corto plazo otras intervenciones.
318
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
CAPTULO 13
ende
sus
efectos
9. Inhibicin de la sed
vasoconstriccin,
hormonales
facilitacin
como
simptica,
319
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
Los IECA han logrado prolongar la sobrevida y mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes
con disfuncin cardiaca, pero la mortalidad anual asociada con la IC severa permanece por arriba
del 40%; aun en las formas leves la mortalidad a 4 aos es del 40%
[3-7]
[15]
[8-14]
[8,12,16-18]
[8]
mecanismo dependiente de la BK
. Pero hay
de
la
BK
en
las
respuestas
col.
[26]
estudiaron
en
un
modelo
320
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
metabolismo cardaco; ste tambin mejora con baja dosis de IECA, en dosis que no previenen
hipertrofia ventricular o hipertensin arterial. Adems es muy importante el efecto de los IECA
atenuando
cardaca
% of Pacientes
0.2
Ramipril
Placebo
0.15
En
la
[27-29]
simptica
pacientes
con
cardiopata
P<0.001
0.1
internaciones
0.05
isqumica
0
0
actividad
500
1000
Das seguimiento
15000
por
la
enfermedad
frecuencia
de
321
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
indican dosis de 10 mg 2 veces por da. Las dosis de enalapril deben reducirse a la mitad cuando
el clearance de creatinina est debajo de 30 ml/min.
ACTUALIZACIN 30/06/06
322
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
est en valores normales, especialmente cuando existen factores de riesgo. El tratamiento con
ramipril tambin se asoci con riesgo reducido de paro cardiaco, de neuropata diabtica y
aparicin de diabetes, en aquellos que no haba padecido la enfermedad[36-38].
En
poblacin
un
del
estudio
HOPE,
basado
Arnold
en
la
col.
[39]
Ramip
r
Placeb
o
RR
Revasc.
16,6
18,6
0,8
4
<0,001
Intern.x AI
12.2
12.4
0,9
8
0,68
Compl. DM
6,2
7,4
0,8
4
<0,003
Intern. x IC
3,3
3,8
0,8
7
0,19
IC
9,2
11,7
0,7
7
<0,001
riesgo
Paro card
0,8
1,2
0,6
3
0,03
Peor
angina
23,8
26,2
0,8
9
0,003
Nueva DM
3,7
5,3
0,6
8
0,002
AI+ECG
3,9
4,0
0,9
6
0,72
pacientes)
presentaron:
hubo
muerte
951
atribuible
que
a
IC;
muerte
4,01
veces
mayor
coronaria,
hipertrofia
microalbuminuria,
edad
arriba de la media (139 mms Hg), comparados con los por debajo de sta. Tabla 13-II
El estudio SECURE (Study to Evaluate
Carotid Ultrasound Changes in Patients
Droga
Plbo
RR
Toda IC
9,0
11,5
0,77
<0,0001
IECA x IC
5,2
7,0
0,72
<0,0001
Internac x IC
3,0
3,5
0,87
NS
IC Fatal
0,5
0,6
0,88
NS
Semiol. IC
2,5
2,6
0,95
NS
M cv + IC
13,4
17,4
0,76
0,0001
sub-estudio
fue
la
pendiente
de
progresin anual del espesor medio de la ntima (relacin ntima-media carotdea); esta media fue
0,0217 mms/ao en el grupo placebo, 0,0180 mms/ao en el grupo baja dosis de ramipril y 0,0137
mms/ao en el grupo alta dosis de ramipril (P=0,033). La vitamina E no mostr efectos sobre la
tasa de progresin del espesor ntima-media carotdeo. O sea que la administracin a largo
plazo de ramipril redujo la tasa de progresin de la aterosclerosis carotdea.
Los resultados del HOPE y del SECURE indican que los IECA tienen efectos directos sobre los
vasos sanguneos, ms all de los hemodinmicos.(ver tambin ms adelante)
323
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
Tambin en la poblacin del HOPE se ha constatado el efecto preventivo favorable del ramipril
sobre la microalbuminuria, tanto en diabticos como en nodiabticos[41].
Los IECA aumentan el VM y reducen la resistencia perifrica sistmica asi como la presin de
capilar pulmonar de wedge. Producen dilatacin arteriovenosa balanceada y disminucin de la
retencin de sodio y agua al interferir con la sntesis de aldosterona[41]. En la IC reducen los
sintomas y signos.
Estos estudios han puesto sobre el tapete la posibilidad de intervenir preventivamente, adems
de teraputicamente, con los IECA. Sin embargo el estudio SCAT (The Simvastatin/Enalapril
Coronary Atherosclerosis Trial)[42] , que estudi 460 pacientes comparando los efectos del
enalapril con los de simvastatn, encontr ausencia de efectos antiaterosclerticos del primero
aunque si del ltimo.
En el modelo murino de sndrome de Alport (trastornos del metabolismo del colgeno IV, que
llevan a fibrosis renal), se ha observado efecto antiproteinrico y antifibrtico del ramipril mediado
por regulacin hacia abajo del TGF-1, y se ha propuesto el uso del IECA en la prevencin de las
consecuencias del sndrome en humanos[43].
Se ha observado que el quinapril administrado por va oral suprime la actividad de la ECA en el
[44]
estas drogas.
Podra haber algn efecto del
enalapril sobre la funcin diastlica.
En pacientes con disfuncin VI
sistlica
severa
la
dilatacin
se
de
ha
la
rigidez
visto
que
de
el
la BK
Jugdutt y col.[46] han demostrado que el tratamiento prolongado con enalapril despus de IAM
en perros produce reduccin de la precarga ventricular, aunque no de la postcarga. La menor
324
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
carga diastlica se asocia con disminucin de elementos de remodelacin tales como expansin,
adelgazamiento de zona infartada, HV, dilatacin progresiva, y abombamiento regional con
formacin de aneurisma. No hay cambios de la frecuencia cardiaca o del doble producto. El
enalapril a 6 meses se asocia con disminucin del contenido de colgeno de la cicatriz del infarto
de miocardio (IM) aparte de otros beneficios sobre remodelamiento y funcin[47].
Los mecanismos de estos efectos beneficiosos del enalapril seran: 1) Disminucin de las
cargas por dilatacin arterial y venosa; 2) mejor circulacin colateral: 3) reduccin de la injuria por
reperfusin y del tamao del IM; 4) reduccin de la actividad de la ECA circulante y de
neurohormonas cardiotxicas; 5) reduccin de la actividad local de la ECA y de factores de
crecimiento miocticos y fibroblsticos. En el modelo usado por Jugdutt no se vio aumento
marcado de la actividad del SRA (explicable por la accin antagnica del PNA). La accin del
inhibidor sobre la ECA local explicara la disminucin de la Ang II local y de factores de crecimiento
miocticos y fibroblsticos.
En el Cuadro 13-2 se han agrupado los
[48]
la
produccin
de
radicales
dilatacin ventricular y
[51]
. Como
[52]
alvolo-capilar en IC, y que la droga provoca vasodilatacin pulmonar y aumento del volumen
capilar, efectos ambos que son bloqueados por los inhibidores de la ciclooxigenasa. La limitacin
de la capacidad de difusin es un importante mediador de la sintomatologa provocada por
ejercicio en la IC.
325
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
[53]
ACTUALIZACIN 30/06/06
Los efectos de los IECA sobre los niveles de Ang II dependen del grado de respuesta de la
secrecin de renina. Todos los IECA disminuyen Ang II, aumentan Ang 1-7 y aumentan la
renina plasmtica. Cuando hay grandes aumentos de los niveles de renina a consecuencia
de los IECA se produce aumento de la Ang I y de sus metabolitos. Ang I puede producir
altos niveles de Ang II a travs de ECA no inhibida o de otros caminos alternativos,
atenuando as el efecto de la reduccin de la Ang II. Esto constituye el escape de la ECA y
puede contribuir a la reduccin de eficacia de los IECA cuando son usados crnicamente.
Quiere decir que los IECA con mayor poder de supresin a nivel tisular son los ms
importantes determinantes de proteccin renal. Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed., 2004
Evidencias que avalan el uso de los IECA en la IC
[9]
El CONSENSUS I (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study I), es el primero de una serie de
ensayos multicntricos aleatorizados que fueron a evidenciar los beneficios del tratamiento con IECA de la IC. Se
reclutaron 253 pacientes con IC de clase IV (NYHA), con edad promedio de 70 aos, que recibieron al azar enalapril
o placebo (sumados a tratamiento convencional de digital y diurticos, y nitratos en 50%). Las tasas de mortalidad
con el tratamiento convencional a 6 meses y a 12 meses fueron 44% y 54% respectivamente. Pero el grupo que
recibi enalapril mostr una reduccin del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31%
respectivamente. En pacientes
con IC progresiva la reduccin
CONSENSUS I
de mortalidad fue del 50%. No se
observaron
diferencias
con
Cumulative Probability of Death in the Placebo
respecto a Muerte Sbita (MS).
and Enalapril Groups
Figura 13-2
0.7
Se
observ
mejora
Placebo
significativa de clase funcional
0.6
31%
con
enalapril,
as
como
Enalapril
p=0.001 reduction
0.5
disminucin de la cardiomegalia
radiolgica
y
de
40%
0.4
[54]
p=0.002 reduction
medicaciones .
0.3
Recientemente
los
0.2
Investigadores del CONSENSUS
comunicaron los resultados del
0.1
seguimiento durante 10 aos de
0
los
pacientes
del
estudio
[55]
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
original . Hubo un perodo
Months
inicial
de
tratamiento
de
CONSENSUS Study Group
duracin promedio de 6 meses
N Eng J Med 1987
despus del cual el enalapril se
mostr efectivo. La efectividad
Figura 13-2. Resultados del CONSENSUS (New Engl J Med, 1987)
se mantuvo por lo menos
durante 4 aos. La conclusin
es que la mortalidad por IC en casos severos se reduce
significativamente con enalapril. En promedio el efecto
beneficioso se mantiene por varios aos y el tiempo de
sobrevida se prolonga en un 50% (de 521 a 781 das)
50
En otro estudio, el V-HeFT II (Second Vasodilator Heart[56]
45
Failure Trial) - en el que se compar el enalapril versus
40
hidralazina mas dinitrato de isosorbide - se demostr que
35
se logra menor mortalidad con enalapril. La reduccin de
30
la mortalidad fue del 33,6% al ao, 28,2% a dos aos, 14,4
Enalapr
25
a tres aos, y 10,3% a 4 aos. Se observ mayor beneficio
20
Hidr +dni
en los pacientes con miocardiopata dilatada que en los
15
10
con enfermedad isqumica. A diferencias con el SOLVD,
5
estudio que analizaremos a rengln seguido, el V-HeFT II
0
encontr disminucin de la frecuencia de muerte sbita
1 ao 2 aos 3 aos 4 aos
(MS). Figura 13-3
En estudios del SOLVD (Studies of Left Ventricular
Figura 13-3
Dysfunction) se ha estimado que se puede prolongar la
vida en un promedio de 9 meses con la adicin de
enalapril a la teraputica establecida de digital y
326
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
[30,57]
diurticos
. En el estudio se habilitaron dos ramas: Prevencin y Tratamiento
[30]
se estudiaron pacientes asintomticos con Fr.Ey. =< 35%. Los pacientes fueron
En el SOLVD Prevencin
aleatorizados a recibir placebo (2.117) o enalapril (2.111) en dosis de 2,5-20 mg/da, en doble ciego, con un
seguimiento de 37,4 meses. Hubieron 334 muertes por toda causa en el grupo placebo y 313 en el grupo enalapril y
por causa cardiovascular en 298 vs 265, respectivamente (indicando una no significativa reduccin del riesgo de
muerte del 12%). Considerando los pacientes en los cuales se desarroll IC clnica y los que murieron, y
combinndolos se observ que el nmero de estos casos fue menor en el grupo enalapril, con una reduccin de
riesgo del 29% (p = 0,001). Adems menos pacientes del grupo enalapril fueron hospitalizados por IC o murieron
por la misma causa, con una significativa reduccin de riesgo del 20% (p = 0,001). La conclusin fue que el
enalapril reduce la incidencia de IC y de subsecuentes hospitalizaciones y tambin hay una tendencia a menor
nmero de muertes. Durante el seguimiento a cuatro aos el tratamiento con enalapril disminuy el riego de
aparicin de IC clnica y de hospitalizaciones en un 37 y 36% respectivamente.
[57]
En el SOLVD Tratamiento (2.568 pacientes) el enalapril redujo la mortalidad por toda causa en 16% y por IC
progresiva en el 22%, sin efectos sobre MS. La conclusin fue que cuando se tratan 1.000 pacientes con IECA
durante tres aos se previenen 50 muertes prematuras y 350 internaciones.
En el SOLVD no se encontr disminucin de mortalidad estadsticamente significativa cuando la Fr.Ey. estuvo
entre 30 y 35%. La disminucin de mortalidad en este grupo se debi exclusivamente a disminucin de MS,
[57]
sugiriendo una explicacin de los beneficios logrados no basada en la vasodilatacin .
La mayor prolongacin de sobrevida con enalapril se observa en aquellos pacientes con ms baja Fraccin de
Eyeccin.
Otros estudios sobre la accin beneficiosa de los IECA en la IC se han realizado en pacientes que han padecido
[7]
un IAM. Son el SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) , usando captopril; el AIRE (Acute Infarction Ramipril
[6]
[58]
Efficacy) y el AIREX (continuacin del AIRE, AIRE Extension) , ambos con ramipril; y el TRACE(Trandolapril
[59]
Cardiac Evaluation) ; que analizaremos mas adelante.
En el Fosinopril Heart Failure Study Group se estudiaron 241 pacientes de ambos sexos con IC clase II-III a los
[60]
cuales se les administr fosinopril (10/20 mg/da) o placebo en doble-ciego durante 24 semanas . Los objetivos
finales fueron el cambio de la duracin en ejercicio mximo en banda sin-fin y la presentacin de sndromes
clnicos indicativos de empeoramiento de la IC (muerte, abandono, internacin, necesidad de mayor suplemento
de diurticos, emergencias), o no. Los pacientes reciban concomitantemente diurticos pero no digital. Se vi
mejora del tiempo de ejercicio en treadmill en el grupo fosinopril. Fue ms frecuente la mejora de clase funcional
con fosinopril que con placebo. La mayora de los tratados con fosinopril (66%) permanecieron libres de eventos
clnicos indicativos de empeoramiento de la IC. Los sntomas de disnea, fatiga y disnea paroxstica nocturna
mejoraron , y el edema mostr tendencia a mejoramiento. Estos beneficios clnicos no requirieron tratamiento
digitlico concomitante. El fosinopril tuvo un aceptable perfil de inocuidad. Un estudio similar, el FEST(Fosinopril
[61]
Efficacy/Safety Trial) , que estudi a 308 pacientes, obtuvo resultados similares. En ambos estudios no se
lograron mejoras porcentuales significativas de la sobrevida.
En un subestudio del SOLVD se analiz el efecto del enalapril - en 333 pacientes del brazo prevencin y en
129 del tratamiento - sobre la N-A plasmtica y la actividad de renina plasmtica (ARP), y en un subgrupo sobre
[62]
el Pptido natriurtico atrial (PNA) y la vasopresina , al inicio y a 4 y 12 meses de seguimiento . Los participantes
en tratamiento tenan niveles
de
neurohormonas
[64]
Garg y Yusuf , en una revisin de ensayos clnicos
significativamente mas altas de
sobre el uso teraputico de los IECA en la IC, encontraron
los del brazo prevencin. En
el
tratamiento
los
que
que estas drogas producen una significativa reduccin en la
tomaron enalapril tuvieron un
mortalidad total, y en la combinacin mortalidad u
mayor descenso de N-A que el
hospitalizacin. Beneficios similares se vieron con distintos
grupo placebo ( p = 0,08). Es de
IECA, aunque los datos se basaron fundamentalmente en
destacar que en el SOLVD se ha
estudiado
la
significacin
estudios con enalapril, captopril, ramipril, quinapril y
pronstica de los niveles
lisinopril. Los pacientes con mas baja Fr.Ey. aparentan tener
plasmticos de N-A, ARP y PNA
los mayores beneficios. Los efectos mas grandes se vieron
en pacientes con disfuncin VI
a los tres meses y continuaron al proseguir el tratamiento
asintomtica, y se ha llegado a
la conclusin que el aumento de
niveles de N-A en esos
pacientes predice mayor mortalidad general y cardiovascular y desarrollo de cuadros clnicos relacionados con
aparicin clnica de IC o de sndromes isqumicos agudos. Sugieren que la modulacin de la liberacin de N-A
[63]
podra mejorar el pronstico y/o reducir la mortalidad .
Como resumen, de acuerdo los distintos ensayos clnicos realizados, debe concluirse que los IECA son
ciertamente beneficiosos en la IC y que es mandatoria su indicacin teraputica.
[65]
.
McKelvie, McConachie y Yusuf
sealaron, en 1994: Ahora tenemos datos concluyentes de que los IECA
reducen la mortalidad, morbilidad, y sntomas en pacientes con baja fraccin de eyeccin y/o IC. De tal forma los
IECA deben ser usados en forma rutinaria en tales pacientes mientras no existan claras contraindicaciones. El uso
rutinario de IECA llevar a la prolongacin de la sobrevida y a reduccin en el nmero de internaciones por IC y
eventos isqumicos. La reduccin de costos asociada con la prevencin de esos eventos es probable que
compense sustancialmente los gastos que ocasione el uso de esta terapia. De tal forma, los IECA deben ser
prescriptos tan pronto como sea posible en los pacientes con disfuncin ventricular izquierda.
Podemos decir entonces que ha sido plenamente demostrado que los IECA mejoran los
sntomas de IC, y que tambin mejoran la capacidad para ejercicio, tal como se demuestra
327
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
[66]
328
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
menor mortalidad que el tratamiento sin la droga. Estos hallazgos contradicen los estudios que
sugieren atenuacin de los efectos beneficiosos de los IECA cuando se usa aspirina.
ACTUALIZACIN 30/06/06
El estudio WASH (Warfarin or Aspirina Study in Heart Failure Trial), reclut a 279 pacientes.
Mostr tendencias a peor evolucin y a un significativo riesgo de internacin por IC en el
grupo aspirina, comparado ste con los grupos warfarina o placebo. Cleland JG, Finlay I,
Jafri S, Sutton G, et al.: The Warfarina/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): a randomized
trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J
2004;148:157-64
Dosis aconsejables de los IECA
Se ha planteado el interrogante sobre si la dosis de IECA en el tratamiento de la IC debe ser alta. Por ejemplo
[5]
[56]
en el CONSENSUS la dosis de enalapril fue de 40 mg/da en 2 tomas, en el V-HeFT II
fue de 20 mg/da en una
[57]
toma, y en el SOLVD de 20 mg/da en dos tomas, es decir dosis altas.
El estudio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival), sobre 3.164 pacientes de clase
funcional II-IV y con Fr.Ey. =<30%, ha demostrado que las dosis altas de lisinopril (32,5-35 mg), si bien no
disminuyen ms la mortalidad que las dosis bajas (2,5-5 mg), provocan una significativa reduccin de la incidencia
[76]
de la combinacin de muerte y reinternacin .
Si se comparan los resultados de altas dosis del
Tabla 13-IV. IECA y dosis diarias aconsejadas
ATLAS con los de los ensayos CIBIS II, MERIT-HF, y
IECA
Dosis
Dosis
RALES (ver ms adelante), sus beneficios son
extremadamente modestos. De tal forma, se debe pensar
inicial
mantenimiento.
en aadir bloqueantes beta-adrenrgicos antes que
Benazepril
2,5/d
5-10 x 2
incrementar la dosis del IECA. Y en casos de IC severa
Captopril
12,5 x 3
25-50 x 3
el agregado de espironolactona tambin evitar recurrir
a grandes dosis de IECA.
Enalapril
2,5/d
10-20 x 2
[77]
Por las razones expuestas Nicklas, Cohn y Pitt
Lisinopril
2,5/d
20-40/d
consideran que no se deben usar dosis mayores de
Perindopril
2/d
4-8/d
aquellas probadas como efectivas en estudios de
mortalidad en IC controlados por placebo: enalapril 10
Quinapril
5/d
10-20 x 2
mg 2 veces por da, captopril 50 mg 3 veces por da y
Ramipril
1,25-2,5/d
5-10 x 2
lisinopril 10 mg por da.
[78]
Cilazapril
2,5-5/d
20-40/d
no demostr relacin entre
El estudio NETWORK
Trandolapril
2/d
4-8/d
dosis de enalapril y evolucin clnica, usando dosis de
2,5 mg, 5 mg y 10 mg en cada caso 2 veces diarias, o sea
5 mg/da, 10 mg/da y 20 mg/da, durante 6 meses.
[79]
las dosis de IECA recomendadas no inhiben completamente a la enzima, efecto que si
Para Jorde y col.
[80]
[81]
y Massie
proponen altas dosis de
puede conseguirse doblando las mismas. Sharpe y Swedberg
mantenimiento para los distintos IECA en el tratamiento de la IC (Ver Tabla 13-IV)
La optimizacin de la dosificacin de los IECA puede mejorar importantemente las tasas de internacin y bajar
[82]
significativamente los costos de atencin de los pacientes con IC . La Agency for Health Care Policy and
[83]
[84]
Research (AHCPR) as como las guas de AHA/ACC y el ACTION-HF recomiendan una dosis de enalapril =>20
mg/d o su equivalente como tratamiento de primera lnea en IC.
Efec.colateral.
Enalapril
Control
Valor P
Hipotensin
14,8
7,1
<0,0001
Hiperazoemia
3,8
1,6
<0,0001
Tos
5,0
2,0
<0,0001
Fatiga
5,8
3,5
<0,0001
Hiperkalemia
1,2
0,4
0,0002
Angioedema
0,4
0,1
<0,05
Retiro de droga
15,2
8,6
<0,0001
Total
28,1
16,0
<0,0001
de
an
neutropenia
fatal,
sumamente
enfermedad
renal
329
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
El angioedema permanece como un riesgo serio aunque muy infrecuente. La incidencia sera
de alrededor del 0,4%. Se presenta como edema subcutneo de la cara, lengua, faringe y glotis[1].
El mas frecuente efecto colateral es la tos seca persistente y molesta que se presenta en
aproximadamente el 3-22% de los casos[1], ms frecuentemente en mujeres. Algunas veces obliga
a suspender el tratamiento. Es probable que se debe a los niveles aumentados de BK, razn por la
cual los bloqueadores del receptor de Ang II no produciran ese indeseable efecto. Hay quienes
sostienen que la tos se mejora en algunos casos puntuales incrementando la dosis del IECA, dado
que podra ser una manifestacin de insuficiente tratamiento. Otros sugieren cambiar de inhibidor
como forma de superar el problema.
La hipotensin arterial es un efecto colateral adverso que dificulta la iniciacin del tratamiento o
la optimizacin de dosis, sobre todo en ancianos, o en hiponatrmicos. Se presenta en pacientes
con IC avanzada, tratada con altas dosis de diurticos. El uso de pequeas dosis iniciales de
IECA, o evitando transitoriamente el uso de diurticos, puede permitir establecer la teraputica.
Cuando se dispone de captopril, que es de corta vida media, las pequeas dosis con controles
cada 2-4 hs de la presin arterial permiten establecer la dosificacin adecuada. Con enalapril la
hipotensin aparece 4-5 horas despus de la primera dosis. Ha sido dicho que el perindopril no
provoca descenso tensional con primera dosis
La insuficiencia renal es comn en la IC y el empeoramiento de la funcin renal es un frecuente
efecto colateral del tratamiento con IECA. Es conveniente entonces el control seriado de la
creatininemia. Los IECA tienden a incrementar el potasio srico a travs de la reduccin de la
liberacin de aldosterona Por eso deben tenerse precauciones con el uso de espironolactona en
casos severos de IC (usar dosis pequeas de 25 mg/d y hacer control con monogramas
Uso de los IECA en el remodelado luego de IAM, y como prevencin secundaria
Una desfavorable evolucin del IAM es la remodelacin ventricular con aumento del volumen
ventricular. La dilatacin es en principio un mecanismo de adaptacin, y se presenta en
aproximadamente en el 30% de los infartos. De ese porcentaje el 20% muestra progresin de la
dilatacin que lleva a la IC; de all el uso de los IECA para el tratamiento y/o prevencin de la IC.
[7]
En el estudio SAVE , usando en pacientes con IAM captopril (3 a 16 das despus del IAM),
asintomticos con Fr.Ey. =<40%, se observ una reduccin de mortalidad del 19% y una
significativa reduccin de la aparicin clnica de IC. Resultados similares aunque menos
[85]
SAVE
y el ISIS-4
[86]
. Tanto en el SOLVD
[30,57,62,87]
como en el
disfuncin cardaca.
Es decir que los IECA ocupan un lugar importante en la prevencin de la IC en caso de
pacientes que han sufrido un IAM[89]. Se debe fundamentalmente a la accin de la droga,
contrarrestando los efectos del remodelado ventricular y probablemente mejorando la sobrevida.
330
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
En Tabla 13-VI se enlistan estudios en los que se ha usado IECA, tanto para la prevencin
secundaria como para el remodelado ventricular o para tratamiento del IAM, asi como para el
tratamiento de la IC crnica.
Se ha pensado que existen diferencias en los resultados cuando la administracin del IECA en
el IAM es hecha precozmente. De all se han suscitado varios ensayos multicntricos que han
estudiado ese aspecto.
En el CONSENSUS II se trataron 6090 pacientes usando enalaprilat endovenoso dentro de las 24 horas de
producido el IAM. Al mes y al cabo de 6 meses no hubo diferencias con respecto a mortalidad entre el grupo con la
[90,91]
. O sea que el tratamiento precoz, dentro de las 24 hs de iniciacin del IAM no mejor la
droga y el placebo
sobrevida en los 180 das de seguimiento. El estudio se termin prematuramente por esa causa.
[86]
En el estudio ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) se reclutaron 58.050 pacientes con sospecha
de IAM asignados en forma aleatorizada a captopril o placebo (aparte recibieron nitratos y magnesio) admitidos
dentro de las 24 horas del inicio del IAM, para evaluar los efectos sobre morbilidad y mortalidad a 5 semanas.
Captopril redujo la mortalidad a
5 semanas en 7,19% (p=0,02). Ni
Tabla 13-VI. Ensayos de IECA en IAM: Prevencin
los nitratos ni el magnesio
secundaria y remodelamiento. NE: No especificado; NS no
cambiaron
las
cifras
de
mortalidad. La disminucin del
significativo
riesgo de mortalidad del 7,19%
Estudio
Droga
Npac
Durac
RR
P
a las 5 semanas implica una
diferencia de 4,9 2.2 menos
.
%
muertes
por
cada
1000
ACE IMIC
IECA
100.00
30 d
7
0,004
pacientes tratados por un mes,
pero este beneficio absoluto
0
podra ascender a 10 muertes
AIRE
Ramipril
2.006
15 m
27
0,002
menos en subgrupos con
[82]
infarto previo o IC severa . El
AIREX
Ramipril
603
3a
36
0,002
beneficio sobre mortalidad se
mantuvo a 12 meses (5,4 2,8
CATS
Captopril
298
3m
NE
casos menos por 1000 tratados
CCS-1
Captopril
13.634
1m
NE
NS
en 12 meses.
En el GISSI-3 hubo un
CONSENSUS
Enalapril
6.090
6m
NS
Susp.
reduccin de riesgo del 11%,
II
usando lisinopril (5 mg per os) y
trinitrato de glicerilo en 18.895
ECCE
Captopril
208
4s
NE
NS
pacientes
,
administrados
dentro de las 24 horas del inicio
FAMIS
Fosinopril
285
2a
29
0,04
[85,92]
.
Tambin
se
del
IAM
GISSI 3
Lisinopril
6.405
6s
11
0,03
observ el efecto de lisinopril
precoz en el IAM (dentro de las
HEART
Ramipril
352
14 d
NE <0,05
24 hs) en pacientes con
diabetes mellitus, obtenindose
ISIS 4
Captopril
58.050
5s
7
0,02
una marcada reduccin de la
SAVE
Captopril
2.331
42 m
19
0,019
mortalidad a 6 semanas (30% vs
5%) y a 6 meses (20% vs
SMILE
Zofenopril
1.156
1a
29
0,01
[93,94]
.
0%)
TRACE
Trandolap.
1.749
4a
22
0,001
Las evidencias que hemos
destacado, juntamente con la
[88]
[94]
[36]
del SAVE , la del TRACE , y la del HOPE , permiten decir que los IECA son fundamentales en el manejo del
paciente diabtico con un IAM.
El
estudio
ACE
Collaborative Group)
[95]
IMIC
(Angiotensin-converting-enzyme
Inhibitor
Myocardial
Infarction
. Los resultados
permitieron arribar a las siguientes conclusiones: 1) Los IECA deben ser instituidos de inmediato
durante la fase aguda del IAM, juntamente con la medicacin de rutina; 2) Los beneficios se
observan durante los primeros das del IAM, indicando que no son consecuencia de accin
favorable sobre remodelamiento; 3) Los beneficios son mayores en los subgrupos de mas alto
riesgo. El riesgo y la contraindicacin de los IECA es la hipotensin arterial marcada, como puede
331
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
En el SMILE
(Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study) 1.556 pacientes con IAM
recibieron zofenopril o placebo y luego de 6 semanas se observ una reduccin de Riesgo Relativo de la
combinacin de muerte o IC grave del 34% (p = 0,018). La mortalidad al ao fue menor en el grupo zofenopril que
en el control (Reduccin de riesgo 29%, p=0,011). Hubo tambin reduccin de la incidencia de IC grave en
pacientes con IAM de cara anterior que tuvieron tratamiento de reperfusin.
[98]
En el CATS (Captopril and Thrombolysis Trial) se investigaron 298 pacientes . El estudio investig los efectos
del captopril administrado conjuntamente con la trombolisis. Se observ, a los 12 meses, una significativa menor
incidencia de dilatacin ventricular y progresin hacia IC, comparando con placebo, sobre todo en pacientes con
IAM de mediano tamao. Hubo disminucin de incidencia de episodios isqumicos posinfarto.
[99]
se estudiaron 208
En el estudio ECCE (Effects of Captopril on Cardiopulmonary Exercise Parameters)
pacientes con IAM, y se observ el desarrollo de IC (midiendo consumo de O ) en 4 semanas. Se observ una
2
disminucin significativa del riesgo de la combinacin muerte y/o IC de ms del 10% (p = 0,03).
[7,88]
En el SAVE
se redujo la necesidad de hospitalizacin por IC con una disminucin de riesgo del 22%, y con
respecto a mortalidad una reduccin de riesgo del 19% (resultados estadsticamente significativos).
[58,94]
, donde se estudiaron 1.749 pacientes sobrevivientes
En el TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation Study)
de IAM, se administr trandolapril desde los 3-7 das de iniciado el cuadro. En el seguimiento a 4 aos se vio que el
tratamiento con trandolapril reduce las tasas de muerte, mortalidad cardiovascular, muerte sbita y progresin a
IC severa.
[100]
En el estudio HEART (Healing and Early Afterload Reducing Trial), en 352 pacientes con IAM de cara anterior,
usando ramipril precozmente (llegando a la dosis de 10 mg) se obtuvo buen efecto sobre remodelado y
recuperacin de la Fr.Ey..
[6,101]
investig a 1.986 pacientes con IAM e IC, quienes fueron
El estudio AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy)
asignados al azar a placebo o ramipril 2,5 mg dos veces al da, pasando a las 48 hs a 5 mg dos veces al da. Se hizo
un seguimiento de 15 meses (mnimo de 6 meses), y el objetivo primario fu la mortalidad por toda causa y el
objetivo secundario una mezcla de: tiempo transcurrido hasta el primer nuevo episodio (muerte, progresin a IC
severa/resistente, IAM o stroke). Se busc adems un grupo en el que la mayora haba recibido un diurtico o un
vasodilatador alguna vez antes del IAM. No se estudi Fr.Ey. En determinados casos la teraputica comenz a los
3-10 das despus del IAM.. Hubo una marcada reduccin de la mortalidad del 27% (I.C. 95%, 11-40%; p = 0,002).
[58]
El estudio AIREX fue una extensin del AIRE, y reclut 603 pacientes provenientes del mismo. Se los sigui
por un mnimo de 42 meses y un promedio de 59 meses. Al terminar el estudio hubo muerte por toda causa en el
38,9% de los 301 que recibieron placebo y en 27,5% de los 302 pacientes que recibieron ramipril, representando
una RRR(Reduccin Relativa de Riesgo) del 36% (p=0,002) y una RAR (Reduccin Absoluta de Riesgo) del 11,4%.
Esos resultados indican que la administracin de ramipril a pacientes con IC despus de infarto de miocardio
proporciona un gran y sostenido beneficio.
[102]
sufrieron un IAM, y que tenan una Fr.Ey. <40%, que el tratamiento con IECA luego del IAM
mejora la funcin ventricular en presencia de: 1) una disminucin de la relacin entre masa y
volumen de la cmara ventricular; 2) una disminucin de la relacin entre espesor de pared y
Tabla 13-7
Eventos
Muertes
IM
Procedimientos
revascularizacin
IC
Paro cardiaco
Complicaciones Diabticas
Nueva diabetes
Ntotal de eventos prevenidos
Nde personas en las que es
prevenido un episodio (NNT: N
necesario de tratar)
18
16
26
26
5
12
16
128 (NNT=8)
59 (NNT=17)
volumen
ventricular
del
miocardio no infartado; y 3) un
aumento del estrs de pared de
fin de sstole.
Estos hechos
VFD
significativamente
incrementado no es balanceado
por
un
aumento
de
masa
sealando
hipertrofia
la
Fr.Ey
mejor
332
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
sustancialmente son el IECA. Podr ser entonces que los IECA aumenten la sensibilidad al calcio
de las miofibrillas ?. Este es uno de los aspectos que debern investigarse en el futuro.
El estudio CARMEN (Carvedilol Ace inhibitor Remodelling Mild CHF EvaluatioN)[103] fue el
primer estudio en comparar en pacientes con IC los efectos de un IECA (enalapril) sobre el
remodelamiento ventricular, con un bloqueante beta-adrenrgico (carvedilol),. Se reclutaron 572
pacientes, en su mayora de Clase funcional II (NYHA). La combinacin de las drogas
mencionadas produjo una reduccin del Indice de VFS de VI en 18 meses de aproximadamente 6
ml/m (P<0,002). La mortalidad fue similar en los grupos de tratamiento. Este estudio sugiere que
la combinacin de un bloqueante beta con un IECA es la mejor opcin para la mayora de los
pacientes.
Flather, Yusuf, Kber, Pfeffer y col.[104], en un meta-anlisis de los estudios
SAVE,AIRE,TRACE y SOLVD, publicado en el ao 2.000, sealaron: En pacientes con
disfuncin ventricular izquierda despus de IAM, hubo una disminucin del 28% de las
tasas de muerte, infarto de miocardio e internaciones en aquellos tratados con inhibidores
de la ECA. La Reduccin Relativa de Riesgo implica la prevencin de por lo menos un
episodio en 70 pacientes por cada 1.000 pacientes tratados. Los mayores beneficios se
vieron en los enfermos con ms baja Fr.Ey. Los beneficios de los IECA se observan
fundamentalmente en los infartos grandes, proclives a dilatacin ventricular. Los
resultados beneficiosos de los IECA no se modificaron por la administracin coetnea de
aspirina. Se observ un efecto favorable aditivo cuando se usaron IECA en pacientes que
estaban recibiendo beta bloqueantes. Este y otros trabajos demuestran palmariamente que
el uso de los IECA despus de IAM aporta claros beneficios a un amplio espectro de
pacientes
En un estudio observacional de Aronow, Ahn y Kronzon[105], 196 hombres y 281 mujeres con IM
previo y disfuncin ventricular izquierda asintomtica (Fr.Ey. <=40%) fueron seguidos
prospectivamente, observndose la incidencia de nuevos episodios coronarios y de IC, y su
relacin con la medicacin que mantenan. El 22% recibi solamente bloqueantes betaadrenrgicos(BB), el 19% solamente IECA, el 28% BB ms IECA, y el 31% ninguna de las dos
drogas.. Hubo una reduccin de nuevos episodios coronarios del 25% con tratamiento con slo
BB, del 17% con slo IECA y del 37% con el tratamiento de BB ms IECA. Hubo una significativa
reduccin del desarrollo de IC del 41% con solamente BB, del 32% con slo IECA, y del 60% con
la combinacin BB con IECA.
Efectos antiaterosclerticos de los IECA
Anticipndose a estudios posteriores Kiowski, Sutsch y Dosseger
[106]
los IECA pueden reducir la incidencia de reinfarto al prevenir la ruptura de placa y la formacin de
trombo. A travs de un meta-anlisis que abarc a distintos ensayos (CONSENSUS, SOLVD, VHeFT, SAVE, AIRE, SMILE) afirmaron que los IECA son efectivos no solamente porque
333
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
Yusuf
dice en una reciente Editorial: el estudio HOPE tiene importantes implicancias clnicas, de
investigacin y de salud pblica. Las aplicaciones del estudio probablemente mejorarn la salud de millones y
aportarn una gua para futuros desarrollos teraputicos de la enfermedad cardiovascular terotrombtica y la
diabetes.
[107]
El QUIET
(Quinapril Ischemic Event Trial) evalu el efecto antiaterosclertico del quinapril despus de
intervenciones coronarias por cardiopata isqumica y aterosclerosis coronaria. Se estudiaron 1.750 normotensos
sometidos a angioplastia o aterectoma, con cifras normales de LDL y Fr.Ey >40%. No se apreciaron diferencias en
tasa de reestenosis entre grupo quinapril (20 mg/d) y grupo placebo, luego de 3 aos de seguimiento. Pero los
pacientes con LDL aumentado que recibieron placebo tuvieron una ms rpida progresin de aterosclerosis que
los tratados con quinapril (sin diferencias estadsticamente significativas).
[36-39,108]
El MICRO-HOPE , es un subestudio del HOPE, para evaluar el efecto del ramipril en la evolucin
cardiovascular y microvascular de pacientes con diabetes mellitus. Se seleccionaron 3.577 pacientes mayores de
55 aos de edad, con diabetes e historia de enfermedad cardiovascular, que recibieron hasta 10 mg diarios de
ramipril y 400 UI/da de vitamina E, en un seguimiento a 4,5 aos (el estudio fue suspendido por el Consejo Asesor
en funcin de los evidentes beneficios de la droga). El ramipril baj el riesgo del punto final combinado (IM, stroke,
muerte cardiovascular) en un 25% (IC 95% 12%-36%, p=0,0004); IM en 22%(p=0.01); stroke en 33%; muerte
cardiovascular en 37%(p=0,0001), revascularizacin en 17%; y nefropata manifiesta en 24%(p=0.027). Tambin se
redujo la tasa de aparicin de IC (p=0,019). Es decir que el ramipril fue beneficioso para prevencin de episodios
cardiovasculares y nefropata manifiesta, ms all de su efecto hipotensor, mostrando propiedades protectoras
vasculares y renales en diabticos.
[40]
Tambin hemos mencionado al SECURE , subestudio del HOPE que muestra que el ramipril previene la
[35]
progresin de la ateroesclerosis carotdea .
En el estudio PEACE
(Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition trial) se
investigaron 8.290 pacientes con enfermedad coronaria y Fr.Ey.>40%, asignados al azar a trandolapril (4 mg/d) o
placebo durante 5 aos, con control a doble-ciego; los pacientes reciban tratamiento convencional con aspirina,
hipolipemiantes, bloqueantes beta-adrenrgicos y antagonistas clcicos. El punto final primario fue mortalidad
cardiovascular, IM no fatal o revascularizacin. El seguimiento fue de 4,8 aos (promedio). La hiptesis era que los
pacientes con enfermedad coronaria estable y funcin ventricular normal o ligeramente disminuida obtienen
beneficios por el aditamento de IECA a la terapia moderna convencional. La incidencia del punto final primario fue
del 21,9% en el grupo trandolapril y de 22,5% en el grupo placebo (P=0,43; no significativa). La conclusin final fue
334
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
que no obtuvieron evidencias de que la aadidura de IECA aporte ulteriores beneficios disminuyendo muerte por
causas cardiovasculares, o infarto de miocardio, o revascularizacin
Bloqueadores del
Receptor de la Ang II (
BRA)
La
angiotensina
de
RENINA
Angiotensina I
Willebheimer R. et al
EurHeart J 1999;20:997
VASOCONSTRICCION
RETENCION SAL/AGUA
REMODELACION
[112-114]
corazn
ECA
Bradicinina
Angiotensina II
Productos
Inactivos
RECEPTOR AT1
se encuentran en tejidos
Catepsina.
Quimasa.
CAGE
BRA
IECA
receptores
vascular
Angiotensingeno
(Ver
RECEPTOR AT2
ANTIPROLIFERACION
DIFERENCIACION CEL.
REPARACION TISULAR
despus
RECEPTOR
BK II
del
nacimiento,
ON
VASODILATACION
DIURESIS/NATRIURESIS
ANTIANTI-REMODELACION
13-4.
El receptor AT-1 recibe a la
Ang II, y por medio de la
protena Gq activa la fosfolipasa
++
contractilidad. En la rata se han descripto dos isoformas del receptor AT-1 : AT-1a y AT-1b, siendo
la primera la predominante en el MLV , corazn y pulmn e hipotlamo . El primer antagonista del
receptor AT-1 descubierto fue el losartn, molcula no peptdica.
Actualmente se conocen
335
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
Estos inhibidores del receptor AT-1 o antagonistas del receptor de Ang II (AIIa) han sido
introducidos en la prctica como hipotensores, siendo ms reciente su uso en el tratamiento de la
IC. Actualmente se los denomina en ingls ARB (Angiotensin Receptor Blocker), en vez de AIIa y
en nuestra exposicin los llamaremos BRA (Bloqueadores del Receptor de Angiotensina)
Comparten con los IECA efectos protectores cardacos (Cuadro 13-3) como lo sealan Huber y
[115]
col.
Cuadro 13-4. Actividades mediadas por AT.1
y AT.2[116]
Receptor AT.1
Receptor AT.2
*Vasoconstriccin
*Sntesis/liberacin
aldosterona
+
*Reabsorcin renal de Na
*Crecimiento cardiaco
*Proliferacin CMLV
*Facilitacin actividad
SNS
*Aumento actividad SNS
*Liberacin vasopresina
*Disminucin flujo renal
*Inhibicin renina
*Estimula apoptosis
*Antiproliferativo
*Diferenciacin, desarrollo
embriolgico
*Crec. clulas endoteliales
*Vasodilatacin
del
edema
angioneurtico.
Al
de Ang II, habindose supuesto que este exceso podra activar a los receptores AT.2. Es decir que
tanto con los IECA como con los BRA hay niveles normales o algo elevados de Ang II.
Los inhibidores de AT-1 bloquean los efectos cardiovasculares de la Ang II. Ver Cuadro 13-4,
tomada de Johnston y Risvanis
Dickstein, Chang y col.
[117]
[116]
336
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
a estimulacin del receptor AT2, y a apoptosis celular en la placa. Es tambin probable que
exista un incremento de PAI-1, a consecuencia de activacin del receptor AT4, por parte de
los BRA. El losartan tiene un metabolito que inhibe a la COX-2, y asi inhibe la produccin de
PGI2. El estudio VALUE encontr que el valsartan se asoci con un aumento significativo
(15%) de infarto de miocardio (IM), comparado con amlodipina, en pacientes hiper6ensos de
alto riesgo. En el CHARM Alternative el candesartan se asoci con un significativo
incremento del 52% de IM comparado con placebo. Strauss MH, Hall AS.: Do angiotensin
receptor blockers increase the risk of myocardial infarction?. Circulation 2006;114:838-54
[118]
Los BRA empleados aisladamente no consiguen los mismos efectos de los IECA y los IECA no
llegan a inhibir mas del 70% de la produccin de Ang II, pues hay caminos alternativos de su
produccin que no requieren la enzima; pero usando ambas sustancias conjuntamente se
obtendran efectos aditivos con beneficios significativos de la geometra ventricular y de la funcin,
y adems modulacin de la actividad neurohormonal
[125]
De all la idea de combinar los efectos de los IECA con la de los BRA, buscando una supresin
[125-127]
[127]
Krombach y col.
han combinado un BRA, el valsartn, con un IECA, el benazaprilat, en un modelo de IC
experimental por marcapaseo en el cerdo, y sus resultados indican que en la IC en desarrollo la combinacin de
esas drogas disminuye la resistencia perifrica y mejora la distribucin de flujo regional , en mayor grado que cada
droga separadamente. Las drogas combinadas confieren un singular beneficio en este tipo de IC.
[128]
Spinale y col. , del mismo grupo de investigadores que Krombach y usando el mismo modelo experimental,
han estudiado si los efectos de los IECA en la IC en desarrollo se deben exclusivamente a la reducida activacin
del receptor AT-1, y si la combinacin de estas drogas con los BRA confiere mayores beneficios en el sndrome. El
marcapaseo crnico a frecuencia rpida provoca dilatacin ventricular izquierda y falla de bomba. El BRA no
atena el grado de dilatacin, y no mejora la fraccin de acortamiento y el volumen sistlico. Pero combinando el
valsartn con el IECA se logra reduccin de la dilatacin ventricular y mejora de la funcin cardaca (mejor
fraccin de acortamiento y mejor volumen sistlico). Con ambas drogas disminuye la postcarga, como tambin la
presin pulmonar. Se observa disminucin de la frecuencia cardaca probablemente por reduccin del tono
simptico. Con respecto a los niveles de N-A, el IECA causa una significativa reduccin de sus niveles, pero no
pasa lo mismo con el BRA, que no muestra efectos sobre la N-A. Ninguna de las drogas separadamente tuvo
acciones inhibitorias sobre el endoteln que se muestra elevado en este tipo de IC, pero s si son administradas
conjuntamente. La combinacin de las drogas tambin produce efectos favorables de descenso de la aldosterona.
[129]
Spinale y col.
han demostrado (en el cerdo marcapaseado) que el bloqueo combinado con IECA y BRA
normaliza la duracin del potencial de accin mioctico y produce efectos beneficiosos sobre la contractilidad del
msculo cardaco. Los BRA no reducen o impiden la dilatacin ventricular, mientras que los IECA atenan la
dilatacin significativamente. O sea que el valsartan no interviene favorablemente en el remodelamiento, pero si lo
hace el IECA. La conclusin final es que en los experimentos mencionados el valsartan no confiere efectos
protectores similares a los de benazaprilat con respecto a funcin y geometra ventriculares, pero que la
[129]
combinacin de ellos aporta importantes beneficios adicionales .
[130]
En nuevos estudios de este grupo de investigadores , se ha encontrado que una baja dosis de BRA reduce
las resistencias vascular sistmica, pulmonar y coronaria. Cuando se pone al animal con IC en ejercicio la
administracin de dosis tanto bajas como altas de valsartn provoca reduccin de la resistencia coronaria. La
dosis alta de valsartn durante ejercicio causa reduccin del flujo parenquimatoso pulmonar y muscular
337
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
esqueltico, e incrementa los niveles plasmticos de endoteln-1. Esto significa que la actividad elevada de los
[130]
receptores AT-1 se presenta tanto en reposo como en ejercicio . La mejora del flujo miocrdico indica que ste
est reducido en este modelo experimental, sin necesidad de obstrucciones coronarias. Esta isquemia relativa
provocada por marcapaseo influye lgicamente sobre el desempeo del ventrculo. Seran entonces los receptores
AT-1 y la hiperactividad de la Ang II los responsables de este aumento de resistencia coronaria. Se ha investigado
con bajas dosis no hipotensoras para evitar el efecto hemodinmico de la disminucin de presin de perfusin
sobre la circulacin coronaria. El valsartn (baja o alta dosis) no modific el flujo renal o de msculos esquelticos
durante ejercicio.
[125,128-130]
, se ha observado incremento
Con el desarrollo de IC por marcapaso en el cerdo que venimos viendo
importante de los niveles plasmticos de endotelna, que se correlaciona con el grado de aumento de la
[131-133]
resistencia vascular pulmonar
.
El RESOLVD
[134]
338
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
Un estudio que despert grandes expectativas fue el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure
Trial)[139], cuyos resultados se publicaron en el ao 2002. El Val-HeFT fue un estudio con
asignacin al azar a valsartan (160 mg 2 veces diarias) o placebo, doble-ciego, que reclut a
5.010 pacientes con IC de ambos sexos mayores de 18 aos, de clase funcional de la NYHA II-IV,
que estaban clnicamente estables y que estaban recibiendo un tratamiento que inclua IECA
(93%), diurticos(86%), digoxina (67%) y bloqueantes beta-adrenrgicos (36%) por al menos dos
semanas. Los pacientes deban tener una Fr.Ey. <40% y un ndice Dimetro Diastlico de
VI/superficie corporal >2,9 cm/m. Valsartan redujo significativamente mortalidad y morbilidad y
mejor signos y sntomas cuando fue aadido al tratamiento convencional. Pero hubo una
observacin de un efecto adverso afectando la sobrevida en el subgrupo que reciba valsartn,
IECA y bloqueante beta adrenrgico, creando preocupacin acerca de la inseguridad de esta
combinacin.
Del total de pacientes del Val-HeFT hubo un grupo de 366 pacientes que no haban sido
tratados o no estaban siendo tratados con IECAs. Tanto la mortalidad por toda causa como la
morbimortalidad en pacientes con IC no tratados con IECA se vio significativamente reducida en
el grupo valsartan demostrando ser un tratamiento efectivo en los los pacientes intolerantes a los
IECA.[140].
Segn el registro SPICE (Study of Patients Intolerant of Converting Emzyme inhibitors)[141]
aproximadamente el 20% de los pacientes con funcin ventricular izquierda deprimida no reciben
IECA a consecuencia de intolerancia a la droga.
Otros estudios importantes sobre los BRA son el OPTIMAAL, el CHARM, el VALIANT, el HEAL, el
ONTARGET y el TRASCEND..
En el OPTIMAAL(OPtimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist
Losartan)[142,143] se evalu si el losartan (50 mg/da) fue superior o no inferior al captopril (150
mg/da) en una poblacin de pacientes de alto riesgo, posinfarto de miocardio. El estudio fue
multicntrico, a doble ciego, controlado por captopril. La poblacin inicialmente se calcul en 5.000
pero alcanz a 5.477 pacientes, mayores de 49 aos de edad, con IC durante la fase aguda del
IAM o con un nuevo infarto Q anterior o reinfarto. Se excluyeron los tratados con un IECA o una
BRA.Los pacientes fueron seguidos hasta que ocurran 937 muertes. El punto final primario fue
mortalidad (por toda causa). Los puntos finales secundario y terciario fueon muerte sbita (MS) (o
reanimado luego de MS) y reinfarto (fatal o no). El seguimiento dur 2,7 aos, durante el cual
hubieron 946 muertes, 763 reinfartos, 272 ACV y 3.580 hospitalizaciones por toda causa.
El estudio OPTIMAAL[143] mostr una ligera tendencia a favor del captopril, y no se pudo
demostrar que losartan sea igual o mejor que el captopril. Ver Tabla 13-VIII. Se ha aducido que las
dosis usadas de losartan fueron excesivamente bajas.
ACTUALIZACIN 30/07/2005
El estudio STRETCH (The Symptom, Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan
Cilexetil in Heart Failure) compar candesartn (4; 8; 16 mg/da)con placebo en IC, en 844
pacientes que no reciban IECA, con Fr.Ey entre 30 y 45%, en clase funcional NYHA II-II;
siendo el punto final duracin de ejercicio. Hubo un significativo aumento de la tolerancia al
339
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
ejercicio con la dosis de 16 mg/da. El estudio SPICE (The Study of Patients Intolerant of
Converting Enzyme Inhibitors) enrol 270 pacientes intolerantes a los IECA, con sntomas
clase II-IV y Fr.Ey.<35%, comenzando con 4 mg/da de candesartan para llegar a una dosis
de 16 mg/da, siendo el punto final la tolerancia al tratamiento. No hubo diferencias entre
droga y placebo. Tampoco hubo diferencias en eventos cardiovasculares o en clase
funcional. Theal M, Demers C, McKelvie RS.: The role of angiotensin II receptor blockers in
the treatment of heart failure patients. CHF 2003;9:29-34
Tabla 13-VIII. Estudio OPTIMAAL, resultados
Punto final
Muerte
Losartan
Captopril
(%)
(%)
18.2
16.4
En
RR (95% CI)
1.13 (0.99-
0.069
27.2
25.2
1.10 (0.99-
0.085
15.3
13.3
1.17 (1.01-
0.032
1.34)
ACV
5.1
4.8
VALIANT
1.07% (0.841.36)
Heart
Failure,
Left
Dysfunction, or both)
Ventricular
[144]
, a pacientes
1.22)
Muerte cv
estudio
Muerte/IAM
el
0.587
ms captopril (4.885 pacientes); captopril (4.909 pacientes). El punto final fue muerte por cualquier
causa. En el seguimiento de 24,7 meses promedio fallecieron 979 pacientes en el grupo valsartan,
941 pacientes en el grupo valsartan ms captopril y 958 pacientes en el grupo captopril. No
hubieron diferencias estadsticas entre los grupos. El grupo valsartan-captopril tuvo mayor
frecuencia de eventos adversos. La conclusin fue que el valsartan es tan efectivo como el
captopril en pacientes de alto riesgo despus de haber padecido un iAM. La combinacin de
valsartan con captopril aumenta el nmero de efectos adversos sin mejorar la sobrevida.
Muy importantes resultados se han obtenido en el estudio CHARM (Candesartan in Heart
Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM): Rationale and design)[145,146]
fue programado para investigar la utilidad clnica del BRA, candesartan cilexetil, en un amplio
espectro de pacientes con IC. El ensayo incluy disfuncin sistlica o funcin sistlica conservada.
Se dividi en tres ramas o brazos: 1) El CHARM alternativo (alternative), con pacientes con
disfuncin ventricular izquierda (DVI) con intolerancia para los IECA; 2) El Charm aadido (added)
en pacientes con DVI que estaban recibiendo IECA y a los que se les aadi candesartan; y 3) El
CHARM preservada (preserved), en pacientes con funcin sistlica preservada (Fr.Ey- >40%). El
punto final combinado fue la mortalidad cardiovascular o la internacin por IC. Ver resultados de
las tres ramas del CHARM en la Tabla 13-IX.
340
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
Punto final
Candesartan %
Placebo %
N pac. 1.013
N 1.015
33,0
Muerte CV
Internacin por IC
Muerte CV
Hazard Ratio
Valor de p
40,0
0,70 (0,60-0,81)
<0,0001
21,6
24,8
0,80 (0,66-0,96)
0,02
20,4
28,2
0,61 (0,51-0,73)
<0.0001
/Internacin por IC
Candesartan %
Placebo %
N pac. 1.276
N 1.272
37,9
Muerte CV
Internacin por IC
Muerte CV
Hazard Ratio
Valor de p
42,3
0,85 (0,75-0,96)
<0,01
23,7
27,3
0,83 (0,71-0,97)
0,021
24,2
28,0
0,83 (0,71-0,97)
0,018
/Internacin por IC
Candesartan %
Placebo %
N pac. 1.514
N 1.509
22,0
24,3
0,86 (0,74-1,00)
0,051
Muerte CV
11,2
11,3
0,95 (0,76-1,16)
0,635
Internacin por IC
18,3
18,3
0,84 (0,70-1,00)
0,047
Muerte CV
Hazard Ratio
Valor
de p
/Internacin por IC
El estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial)[147] es un mega-estudio doble ciego, con grupo paralelo, con tres brazos de
tratamiento: 1) telmisartan (80 mg); 2) ramipril (10 mg) y 3) telmisartan + ramipril (80 y 10 mg,
respectivamente). La poblacin ser de aproximadamente 23.400 pacientes, y el seguimiento 5,5
aos. El TRASCEND (Telmisartan Randomized ASsessment Study in Angiotensin-Converting
Enzyme inhibitor-intolerant patients with Cardiovascular Disease) comparar tratamiento de
telmisartan versus placebo en aquellos que no toleren los IECA (5.000 pacientes).
Punto final
Mortalidad
por
toda
Candesartan %
Placebo %
Hazard Ratio
Valor de p
N pac. 3.803
N 3.796
23,3
24,9
0,90 (O,82-0,99)
0,032
30,2
34,5
0,82 (0,75-0,88)
<0,0001
causa
Muerte CV +
341
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
Internacin por IC
Muerte CV
18,2
20,3
0,87 (0,76-0,96)
0,006
Internacin por IC
19,9
24,2
0,77(0,70-0,84)
<0,0001
342
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
mg/da) versus atenolol (50 mg/da), para constatar, al cabo de 48 semanas, cual de las dos
drogas hubo de ser ms efectiva en reducir la masa ventricular izquierda hipertrofiada, segn las
determinaciones ecocardiogrficas. Se observ mayor reduccin en el grupo irbesartan (p=0.024).
En una comunicacin posterior del mismo grupo de investigadores[153] se seal que irbesartn
reduce la dispersin del QT, independientemente de la reduccin de masa ventricular, indicando
un efecto antiarrtmico de importancia. El atenolol no mostr efecto sobre la dispersin del QT.
En el estudio IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study
Group)[154], se ha probado el efecto del irbesartn en 590 pacientes hipertensos con diabetes Tipo
2 e HTA con tasas normales de filtracin glomerular pero con microalbuminuria como indicio de
afectacin renal. El irbesartn tuvo menores niveles de albuminuria comparndolo con placebo,
indicando proteccin del rin, implicando preservacin de la tasa de filtracin glomerular a lo
largo del tiempo. No se encontraron diferencias en morbimortalidad cardiovascular, que fue un
punto final secundario.
El irbesartn demostr ser protector renal, independientemente de su efecto hipotensor, en el
ensayo IRMA 2 (Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes and Microalbuminuria)[155].
Lewis y col., en el IDNT(Irbesartan Diabetic Nephopathy Trial)[156], compararon en 1.715
pacientes los efectos de irbesartan, amlodipina y placebo usados como tratamiento de HTA,
sobre la evolucin de la nefropata en diabticos Tipo 2. Se compararon los grupos de acuerdo al
punto final combinado de duplicar la concentracin plasmtica inicial de creatinina, el desarrollo de
enfermedad renal terminal, y la muerte por toda causa. En el seguimiento a dos aos el riesgo con
irbesartan de alcanzar el punto final combinado fue un 20% menor que en el grupo placebo
(p=0,02) y un 23% menor que en el grupo amlodipina(p=0,006), y el riesgo de alcanzar
aisladamente la duplicacin de creatinina fue menor en un 33% comparado con placebo y en un
37% menos comparado con amlodipina.
Un estudio de gran trascendencia es el LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction)[157159]
. Si bien este estudio se realiz en hipertensos, es muy lgico analizarlo aqu, por la gran
significacin de sus resultados desde el punto de vista preventivo. La HTA es una de las etiologas
predominantes en la IC, y dentro de sus complicaciones evolutivas se destacan las
cardiovasculares, una de las cuales es justamente - la IC. El LIFE ha sido un estudio doble
ciego, aleatorizado, controlado, en ms de 9.193 pacientes con HTA esencial con signos
electrocardiogrficos de hipertrofia ventricular izquierda, que recibieron 100 mg/da de losartan
(4.605) o 100 mg/da de atenolol (4.588) a los cuales se poda aadir diurticos u otros
hipotensores (con excepcin de los IECA, u otros BRA, o bloqueantes beta) cuando fueran
necesarios para normalizar la presin arterial. La duracin del ensayo se estableci de por lo
menos 4 aos, y hasta que 1.040 pacientes tuviesen un evento primario (muerte, IAM, ACV).
Despus de un seguimiento de 4,8 aos (media) no hubo diferencias en en el control de la presin
arterial entre los dos grupos. Hubo un 13% de reduccin de riesgo (RR) con losartan en el punto
final primario de mortalidad cardiovascular, stroke fatal y no fatal, e IM fatal o no fatal (p=0,021). El
riesgo de mortalidad cardiovascular descendi un 11,4% con losartan (p=0,21, no significativo). El
riesgo de IM aument en un 7,3% (p=0,49, no significativo). Hubo una significativa reduccin de
343
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
stroke fatal y no fatal del 24,9% (p=0,001). Tambin fue significativa la reduccin en un 25% de la
aparicin de diabetes (p<0,001).
Punto final
Losartan
Frec.%
n (%)
Punto final primario
Atenolol
Frec.
hazard ratio
Valor de
ajustado(95% CI)
n (%)
508 (11%)
23.8
588 (13%)
27.9
0.87 (0.77-0.98)
0.021
Mortalidad cv
204 (4%)
9.2
234 (5%)
10.6
0.89 (0.73-1.07)
0.206
ACV
232 (5%)
10.8
309 (7%)
14.5
0.75 (0.63-0.89)
0.001
IAM
198 (4%)
9.2
188 (4%)
8.7
1.07 (0.88-1.31)
0.491
Mortalidad total
383 (8%)
17.3
431 (9%)
19.6
0.90 (0.78-1.03)
0.128
160 (3%)
7.4
141 (3%)
6.6
1.16 (0.92-1.45)
0.212
Intern. por IC
153 (3%)
7.1
161 (4%)
7.5
0.97 (0.78-1.21)
0.765
Revascularizacin
261 (6%)
12.2
284 (6%)
13.3
0.94 (0.79-1.11)
0.441
(mortalidad CV,
ACV, IAM)
Tabla 13-VIII. Resultados del estudio LIFE. Resaltados los hallazgos con significacin estadstica
344
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
nmero de evidencias de buenos resultados, pero debe recordarse que los BRA son una buena
opcin cuando no se tolera a los primeros.
Los resultados del HOPE y del LIFE sugieren que los IECA y los BRA que la modulacin del
Sistema Renina Angiotensina (SRA) puede lograr efectos protectores vasculares y miocrdicos.
Las alteraciones del SRA contribuyen a la fisiopatologa de la HTA, de la IC y de la insuficiencia
renal, y estas alteraciones pueden ser modificadas por medio de los IECA y los BRA. Un
importante aporte de Dzau[160] seala la intervencin de la Ang II en la fisiopatologa de la
aterotrombosis.
Dzau propone un modelo fisiopatolgico[160] que muestra como la ECA y la Ang II estn
aumentadas en las lesiones aterosclerticas, probablemente a consecuencia de estrs oxidativo
(ste vinculado a factores de riesgo como la presin arterial elevada, la diabetes, la LDL y el
tabaquismo). La Ang II estimular a distintos receptores que llevarn a la produccin de
mediadores, quienes son la causa de vasoconstriccin, trombosis, inflamacin, ruptura de placa y
formacin de lesin vascular. Ver
Figura 13-5.
ESTRS
OXIDATIVO
Antagonistas
de
DISFUNCIN ENDOTELIAL
ACTIVACIN MSCULO LISO
la
ON - Mediadores locales - ECA y Ang II
aldosterona
La participacin del sistema
PAI-1
VCAM/ICAM
ET-1Agreg.plaquet.
Citoquinas
Catecolaminas
FT
Renina-Angiotensina-Aldosterona
en la fisiopatologa de la IC es de
gran trascendencia, como hemos
Vasoconstriccin
en
el
Trombosis
Inflamacin
Proteolisis
Inflamacin
Fact.crecimiento
Citoquinas
Matriz
Rupt.placa
Lesin vascular
Remodelado
metabolismo
antialdosterona
Angiotensingeno
Renina
Angiotensina II
ACTH
IECA reduce
niveles Ang II
K+
miocrdica
remodelado
166]
ALDOSTERONA
Otros
es
la
prevencin de la fibrosis
Angiotensina I
ECA
Na+
en
el
ventricular
[161-
, y tambin evitar o
amenguar
la
fibrosis
artica.
HVI, fibrosis
miocrdica
Retencin
lquidos, edema
K+, Mg++
Na+
Morbilidad
Mortalidad
345
Figura 13-6- Aldosterona en la IC. En cuadros blancos agentes que estimulan
su produccin.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
++
[167]
toda causa (punto final) en pacientes con IC severa y Fr.Ey. =<35% que venan siendo tratados
con IECA, diurtico de asa, y en su mayora con digoxina. 822 pacientes fueron aleatorizados a
recibir espironolactona 25 mg/d y 841 pacientes recibieron placebo. Ambos grupos continuaron
con el tratamiento original.
El estudio se interrumpi tempranamente despus de un seguimiento de 24 meses dado que
un anlisis demostr la eficacia de la espironolactona. Hubo 386 muertes en el grupo placebo y
284 en el grupo espironolactona (35%; Riesgo Relativo de muerte 0,70; IC 95% 0,60 a 0,82;
p<0,001). Esta reduccin del 30% del riesgo de muerte se atribuy a menor riesgo de muerte por
progresin de la IC y tambin a la aparicin de MS por causas cardiacas. La frecuencia de
internaciones por IC fue un 35% menor en el grupo espironolactona. Los que recibieron la droga
tuvieron una significativa mejora de los sntomas de IC, evaluada por clase funcional (p<0,001).
Se observ ginecomastia en el 10% de los que recibieron la droga.
Se debe destacar que en el estudio RALES solamente el 11% de los pacientes estaban
concomitantemente en tratamiento con bloqueantes beta adrenrgicos. La presentacin de
hiperpotasemia, en la dosis de 25 mg/d fue irrelevante.. La dosis puede ser elevada a 50 mg/d
despus de 8 sermanas cuando la IC empeora y no hay signos de hiperkalemia. Un criterio de
exclusin en el estudio fue la presencia de una creatininemia mayor de 2,5 mg/dl y un potasio >5
mmol/lt.
Las complicaciones con el uso de espironolactona en la IC son mayores que las sealadas en
los trials; las principales complicaciones son la insuficiencia renal(IR) y la hiperkalemia[168]. Los
AINE complican el uso de la espironolactona. Sobre 377 pacientes el 24% desarroll hiperkalemia
y el 12% tuvo severa hiperkalemia (nivel > 6 mEq/lt). El 31% desarroll hiponatremia y el 25%
present IR. Slo el 2% present ginecomastia. El 7% present hipotensin arterial.
346
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
la rata espontneamente
hipertensa propensa a stroke (SHRSP) que hay niveles plasmticos elevados de renina y
aldosterona, y que su muerte se produce a los 13 o 18 semanas de edad a consecuencia de
stroke. Cuando estos animales son tratados con eplerenone, 6 de 7 sobreviven 18 semanas. Los
no tratados presentan importante necrosis fibrinoide de vasos cerebrales, con marcado
engrosamiento de paredes vasculares y evidencias de daos titulares, estando todas estas
alteraciones ausentes en las ratas con tratatamiento
El estudio EPHESUS[172] en ms de 6.600 pacientes con IAM con disfuncin ventricular
izquierda (Fr.Ey. =<40%), sintomticos, mostr que la eplerenona administrada en una dosis de
hasta 50 mg/da (media 42 mg) iniciada entre los das 3 y 14 despus del IAM (promedio 7,3 das)
y aadida a tratamiento estndar que poda incluir reperfusin, aspirina, statinas, IECA, BRA, y
bloqueantes beta-adrenrgicos, logr una reducin del 15% de la mortalidad total (p=0,008) y 17%
de mortalidad cardiovascular (p=0,005), debida sta a un 21% de reduccin de muerte sbita
(p=0,03).. Hubo adems reduccin del 13% (p=0,002) en los puntos secundarios combinados
mortalidad cardiovascular/internacin cardiovascular (incluyendo internacin por stroke no fatal, IM
no fatal, IC y arritmias ventriculares. La reduccin de la internacin cardiovascular se atribuye a
una reduccin del 15% (p=0,03) de la internacin por IC y a una reduccin del 23% (p=0,002) de
episodios de internacin. Tambin hubo una reduccin del 8% (p=0,02) en la relacin entre
mortalidad total y totalidad de internaciones.
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353
CAPITULO 14
BLOQUEANTES BETA-ADRENRGICOS EN LA
INSUFICIENCIA CARDIACA
El uso de los beta bloqueantes (BB) adrenrgicos en el tratamiento de la IC es actualmente
casi obligado, despus de haber vencido grandes oposiciones vinculadas al antiguo concepto de
que eran perjudiciales en la disfuncin cardiaca, por sus efectos depresores de la contractilidad.
Adems hasta hace dos dcadas se pensaba que el principal mecanismo fisiopatolgico operante
en la IC era la perturbacin hemodinmica; luego irrumpi el concepto de que la hiperactividad
simptica continua a travs del tiempo es el eje fisiopatolgico del sndrome y un poderoso
determinante de la severidad y progresin de la enfermedad[1-5]. (Ver Captulos 2 y 3).
regulacin
receptores
hacia
abajo
beta-adrenrgicos
de
los
(AR)
niveles
de
N-A
se
encuentran
[7-10]
354
alteraciones en la va
de
transduccin -adrenrgica, que llevan a perturbacin del ciclo de calcio. Hay una merma en la
densidad de los receptores beta-adrenrgicos (AR) miocrdicos, probablemente por una
disminucin de la expresin del gen del AR. Los receptores beta forman parte del sistema de la
adenilciclasa.
355
En investigaciones de Reiken y col.[23,24] se ha visto que los bloqueantes beta logran normalizar
el funcionamiento del complejo RyR2 y la funcin de los canales, por lo cual se producira
reversin de la remodelacin ventricular, explicando la participacin perjudicial de la actividad
beta-adrenrgica como contrapartida.
El sistema de AR est alterado en la IC. Al haber disminucin de la cantidad y sensibilidad de
los receptores 1(o sea regulacin hacia abajo de los mismos),- por actividad de la quinasa del
receptor beta-adrenrgico (bARK), la respuesta est disminuida. La cuanta de la regulacin hacia
abajo de los receptores se relaciona con la severidad del proceso, habindose interpretado
tradicionalmente a este fenmeno como perjudicial para la comprometida funcin del corazn
insuficiente, por lo cual se supuso en su momento que la restitucin de la respuesta del receptor 1
poda ser una estrategia adecuada para mejorar el desempeo cardiaco. Sin embargo
actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulacin sostenida o
la mayor expresin de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuacin de la IC, mientras que
el bloqueo de los ARs mejora la sobrevida en la IC. La disminucin de respuesta de los
receptores 1 es entonces un mecanismo protector.
Cuando hay expresin en exceso de la subunidad de la protena Gs hay aumento de la
respuesta a las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia mioctica, fibrosis e IC. Tambin es
de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede estar la
hiperfosforilacin de los receptores ryanodnicos, llegndose por ese mecanismo a la IC. Esto
conceptos basados en resultados experimentales explicaran porqu cuando se aumenta la
remocin del Ca++ intracelular en la distole por medio de la fosforilacin ampliada del fosfolamban
no se llega a compensar la liberacin exagerada de Ca++ por el RS[19].(Captulo 8) .
La alteracin del sealamiento -adrenrgico es conspicua en la IC. Est involucrada la ARK
cuyos niveles estn aumentados en el sndrome
[25]
que la hiperactividad del SNS despertada por la IC inicia las alteraciones del sealamiento adrenrgico, includa la desensibilizacin. Los ARs con su acoplamiento a la protena Gs son los
mayores determinantes de la contractilidad. La estimulacin por catecolaminas de los ARs gatilla
una serie de eventos del sealamiento que llevan a mayor produccin de AMPc. La consecuencia
es un aumento del inotropismo, dromotropismo y cronotropismo. La exposicin aguda a las
catecolaminas genera una serie de acciones contrarregulatorias que llevan al desacople funcional
de los ARs, (desensibilizacin).
Se piensa que el carvedilol ejerce un efecto beneficioso en la IC a travs de la disminucin de
expresin de la ARK1. Puede decirse entonces que la estimulacin del AR aumenta la
expresin de la ARK1, mientras que el bloqueo -adrenrgico la disminuye.
La desensibilizacin se inicia por kinasas de los receptores acoplados a la protena G (Gprotein-Related Kinases = GRKs), presentes normalmente en el corazn; estas enzimas son
rpidamente activadas despus de que el receptor es ocupado por el agonista y por la fosforilacin
mediada por las kinasas, y pierden el acoplamiento con la protena G al ligarse al -arrestn. Los
niveles de las GRKs estn elevados en la IC, en la isquemia experimental, en la HTA leve y en la
356
sobrecarga de presin del VI. Los mecanismos de regulacin hacia arriba de las GRKs son
desconocidos, pero se ha planteado la hiptesis que involucran mayor actividad del SNS. La
GRK2 y el -arrestn pueden actuar como reguladores primarios de la funcin endotelial, mientras
que la distribucin celular de GKR3 y GKR5 indica que esas isoformas actan como reguladores
alternativos de la funcin de los miocitos cardiacos[26].
escaln inicial de una especie de escalera
[25]
Proten-quinasa A (PKA) que los fosforila permitindoles ligar a CBP (CREB binding protein) y
reclutar la maquinaria de transcripcin basal. La N-A estimula la fosforilacin de los CREB. Esta
fosforilacin es parcialmente inhibida con propranolol y prazosin (el prazosin es un bloqueante 1).
Juega tambin su papel la prevencin de la activacin de la MAP kinasa (MAPK), asi como
reducir la formacin del complejo receptor--arrestina que es la plataforma usada por la tirosinakinasa para promover crecimiento.
Para
Katz[37]
todos
estos
que tienen
primera
generacin son los no selectivos como el propranolol y el timolol, con propiedades inotrpicas
negativas y vasoconstrictoras que hacen su uso contraindicado en la IC (el propranolol fue
introducido en teraputica primero como antianginoso, y posteriormente fue usado como
hipotensor). El timolol ha sido ampliamente empleado en hipertensin arterial (HTA), y tambin como el propranolol - en prevencin secundaria. b) los de segunda generacin son los selectivos
1 como el atenolol, metoprolol y bisoprolol, carentes de efectos agregados.
Estas drogas fueron investigadas y usadas en un principio en el tratamiento de la HTA, y mas
recientemente las dos ltimas en la IC (hay algunas publicaciones sobre el uso del atenolol en la
IC). 3) En los de tercera generacin estn los selectivos o no selectivos como el carvedilol,
358
de
de
miocardio,
la
logr
una
del
26%
mortalidad
96-98
Carvedilol
88-95
Nebivolol
94
Labetalol
Ventricular
(Acute
Enlargement)
Infarction
Ramipril
AIRE
Efficacy)
Metoprolol
Bisoprolol
Propranolol
79-96
?
79
tolerancia
Agonismo inverso.
Vasodilatacin-leve
Leve selectividad -1 a
bajas dosis.
Vasodilatacin
moderada
Selectivo -1.
Vasodilatacin.
Agonismo inverso bajo.
Vasodilatacin. moderada
Selectivo -1
Selectivo -1
Ninguna
mostraron que los BB tiene efectos favorables en pacientes infartados con IC en su evolucin,
tratados con IECA[39].
Tambin se ha visto que los BB administracin previa a angioplastia producen un efecto
cardioprotector limitando la liberacin de CK-MB, y ello asociado a disminucin de mortalidad en
un seguimiento a mediano plazo[40].
La mayora de los BB tienen actividad agonista inversa que es la capacidad de inactivar receptores que
[5]
permanecen en estado activo . Hay ligandos beta-adrenrgicos que inhiben la actividad espontnea del 2AR
(independiente del agonista), que
son llamados agonistas inversos,
Tabla 14-III. Caractersticas de los distintos BB
y que tienen grados diversos de
Agente
Bloq.
Bloq.
ASI
Up
Bloq.
Vasodi
Antiox.
eficacia inhibitoria, que van
b1
b2
reg.
a1
lat.
desde el antagonismo neutro al
Bisoprolol
++
0
0
+
0
0
0
[41]
agonismo inverso completo . La
Bucindolol
++
++
0
0
0
+
0
AR
desensibilizacin
del
2
Carvedilol
++
++
?
0
+
+
++
promovida
por
el
agonista
potencia las acciones inhibitorias
Celiprolol
++
0
+
0
0
+
0
de los agonistas inversos, en un
Labetalol
++
++
0
+
++
+
0
grado proporcional a su actividad
Metoprolol
++
0
0
+
0
0
0
intrnseca; en el caso del
Nebivolol
++
0
0
+
0
+
0
labetalol la accin
agonista
Pindolol
++
++
+
0
0
0
0
inverso dbil que posee es
incrementada
por
la
Propranolol
++
++
0
+
0
0
359
La accin antagonista del manejo simptico no es una explicacin suficiente del efecto
favorable de los BB en la IC, dado que un simpaticoltico como la moxonidina es netamente
perjudicial para la funcin cardiaca, como lo seala Bristow[45] en una reciente Editorial. Es que
esta droga provoca una remocin irreversible del apoyo adrenrgico con incapacidad de recurrir a
la conduccin simptica cuando se la necesita para mantener la funcin cardiaca. Por el contrario
los efectos de los BB pueden revertirse fcilmente por competicin con N-A. El bucindolol acta
como importante simpaticoltico, y quizs esa sea la explicacin de ciertos efectos desfavorables
observados en el estudio BEST( The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial)
[46,47]
. (ver ms
adelante)
Tanto los BB selectivos como los no selectivos tienen efectos similares favorables sobre la
dispersin del QTc y de esta forma disminuyen la incidencia de muerte sbita (MS)[48,49] en
pacientes en IC tratados con estas drogas.
Para Prabhu y col.[50] la activacin del sistema adrenrgico durante el desarrollo de la IC
contribuye al incremento de la expresin miocrdica de TNF- y de IL-1. Un mecanismo que
podra explicar los efectos favorables de los BB en la IC sera ste, relacionado con la disminucin
de expresin de esas citoquinas.
La reduccin de los niveles circulantes de TNF- en pacientes con miocardiopata dilatada,
est fuertemente relacionada con las alteraciones de los niveles circulantes de IL-10 y de sTNFR2
(receptor soluble 2 de TNF). Entonces el efecto beneficioso de los BB puede deberse a la
atenuacin de TNF y el aumento de la liberacin de sTNFR2 por aumento de los niveles de
citoquinas antinflamatorias, configurando un importante efecto inmunoregulatorio[51].
Los bloqueantes beta normalizan la expresin de las protenas encargadas del manejo del
calcio, contribuyendo a mejorar la funcin cardiaca en las miocardiopatas[52].
360
[59]
en
la
Fr.Ey.,
lograda
con
BB,
como en
bloqueante alfa-1 redujeron el riesgo de muerte en un 46% mientras que los BB selectivos
lograron una reduccin de muerte del 18%.
En la IC la eficiencia energtica miocrdica est reducida, probablemente por el indebido
aumento del uso de cidos grasos libres - inducido por las catecolaminas - quienes actan como
el sustrato metablico para el miocardio por su ciclaje a travs de liplisis, reesterificacin y
supresin del metabolismo de la glucosa[62]. Una explicacin de la accin favorable de los BB en la
IC es que el bloqueo beta cambia el uso de los cidos grasos libres como sustrato miocrdico por
la oxidacin de la glucosa, contribuyendo a los efectos preservadores de energa[63].
361
dosis
recomendadas
de
carvedilol
causan
un
relevante
beta-bloqueo
clnico
diferencia
disminucin
del
de
metoprolol)
liberacin
la
no
nocturna
de
[65-68]
10.
11.
12.
diferencia de la accin del metoprolol no produce regulacin hacia arriba de los receptores betaadrenrgicos.
Otro efecto que se le atribuye es el de accin protectora contra la remodelacin[79-81]. Se puede
decir en el momento actual que las acciones favorables del carvedilol superan a las del metoprolol
o del bisoprolol[82]. (Cuadro 13-1).
El carvedilol tiene efectos protectores renales[83]. Un estudio de Heitmann y col.[84] en un
reducido nmero de pacientes, seala que carvedilol combinado con IECA y diurticos en el
tratamiento de IC de moderada a severa, caus aumento de la vasodilatacin inducida por el IECA
con descenso de la presin arterial, y disminucin de la tasa de filtracin glomerular pese a un
leve incremento del flujo plasmtico renal efectivo. Por ello los autores ponen nfasis en la
necesidad de controlar la funcin renal durante el tratamiento de la IC con carvedilol
Se ha comprobado que incrementa el VEGF circulante existiendo de esta forma aumento de la
angiognesis[85].
El carvedilol no modifica la conductancia vascular de la pantorrilla, ni bloquea la respuesta
vasoconstrictora al hand-grip indicando la ausencia de bloqueo alfa-1-adrenrgico efectivo durante
tratamiento a largo plazo de IC[86].
Actualmente se ha extendido la
indicacin del tratamiento con BB a los
pacientes con IC severa. Se discutirn
esos
aspectos
ms
adelante,
en
363
comparado
con
el
placebo
Tabla 14-IV.
Sub-estudio
MERIT_HF
droga
Plbo
(N)
Reducc.
Riesgo (%)
p
value
45
40
22
13
72
70
39
28
39%
44%
45%
55%
0.0086
0.0028
0.024
0.015
273
363
27%
0.0037
105
187
45%
<0.0001
Punto final
Mortalidad total
Mortalidad CV
Muerte Sbita
Muerte por
peora de IC
Total
internaciones
Total internac. x
empeor. de IC
era observable en las mujeres, aunque en un estudio posterior[99,] en el que se agruparon los
resultados del MERIT-HF, del CIBIS II y del COPERNICUS se encontr la misma disminucin de
mortalidad que en el grupo masculino.
..En un subgrupo de pacientes del MERIT-HF con IC e historia de HTA se encontraron idnticos
beneficios que los del grupo total[100].
El metoprolol y su uso en la IC ha sido objeto de numerosos estudios e investigaciones
centradas en sus efectos o comparndola con el carvedilol, pero en definitiva para el anlisis de la
droga es obligatorio remitirse a los resultados del MERIT-HF.
En un interesante estudio experimental en perros investigando los efectos del metoprolol
CR/XL sobre remodelado y progresin de IC (provocada por microembolizacin coronaria), la
droga mostr un 46% de reduccin de fibrosis de reemplazo, 54% de reduccin de fibrosis
intersticial y un 20% de reduccin del rea de seccin mioctico[101]. Estos resultados indican que el
metoprolol CR/XL mejora la funcin ventricular y atena el remodelamiento progresivo.
Bisoprolol
El CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)[102,103], publicado en 1994, fue un estudio acerca
de los efectos del bisoprolol en 641 pacientes con IC (el 50% con cardiopata isqumica), que no
mostr beneficios con respecto a mortalidad, pero si
365
16
placebo
14
12
Los
datos
10
Mort.TC
M.Sbita
Internac.
8
6
0,81).
La
mortalidad
2
0
(17,3%).
placebo
(33%
vs
39%,
366
Carvedilol
Packer, Bristow et al.[108-113], en el U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group incorporaron 1.094
pacientes con IC crnica en un estudio estratificado a doble ciego y controlado por placebo en el
367
cual los pacientes fueron asignados a uno de cuatro protocolos distintos de acuerdo a su
desempeo en el ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos). Los que caminaron menos de 150
mts fueron incluidos en el grupo de casos severos, los que lograron entre 150 y 425 mts fueron al
grupo de disfuncin moderada, y los que alcanzaron entre 425 a 550 mts fueron al grupo de IC
leve. Luego se reunieron los datos de esos tres estudios y se agregaron casos severos en el
cuarto, donde se emitieron las conclusiones finales.
[109]
El US Carvedilol Clinical Trial[108] estudi el efecto de la droga sobre la mortalidad, tomando los
datos de los 3 subestudios anteriores y aadiendo 105 casos de IC severa. La mortalidad fue del
7.8% en el grupo placebo y del 3,2% el grupo carvedilol, siendo la reduccin del riesgo de
muerte del 65% (p= 0,001). El tratamiento con carvedilol se acompa de una reduccin del 27%
del riesgo de hospitalizacin por causas cardiovasculares y de una reduccin del 38% del riesgo
combinado de internacin y muerte. El progresivo empeoramiento de la IC durante el tratamiento
fue menos frecuente en el grupo carvedilol.
Este estudio (U.S. Carvedilol) recibi en su momento fuertes
programacin, pero sus conclusiones son siempre citadas y han sido confirmadas por estudios
posteriores.
El tratamiento a largo plazo con carvedilol mejora la funcin ventricular cardaca en reposo y disminuye los
[112]
, empleando radionclidos y
sntomas en la IC, como ha sido sealado en un estudio de Olsen y col.
ecocardiografa en reposo y en esfuerzo, en 60 pacientes con clases funcionales II-III - causada por miocardiopata
isqumica o idiomtica - y Fr.Ey. <35% . Segn esos autores el ndice de VS sistlico aumenta significativamente
con la droga, pero no se ven cambios en el VM de reposo dada la importante disminucin de la frecuencia
cardaca,. La droga disminuye significativamente la sintomatologa, pero el consumo mximo de oxgeno no
cambia. No se observ mejora de la capacidad para ejercicio, probablemente por la falta de incremento de la
frecuencia cardaca.
[113]
Quaife y col. , en un sub-estudio de la investigacin de Olsen, demostraron que en la IC crnica moderada el
desempeo sistlico - pero no el diastlico - mejora con carvedilol. El Indice de Volumen de Fin de Distole (IVFD)
no cambi con carvedilol pero el VFD aument en el grupo placebo, siendo significativa la diferencia entre los dos
grupos a los 4 meses de tratamiento. A los 4 meses el ndice de VS fue menor con carvedilol que con placebo.
En el US Carvedilol, asi como en el PRECISE se ha observado reduccin de la mortalidad pero el
[114]
ANZ (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group), publicado en 1995, no mostr mejora
y hasta cierta tendencia a empeoramiento luego de 6 meses de tratamiento con carvedilol. En el estudio ANZ Heart
Failure se investigaron los efectos de la droga sobre el desempeo ante ejercicio mximo y submximo y los
sntomas y signos agregados en 445 pacientes. La conclusin fue que en pacientes con IC de origen isqumico el
tratamiento con carvedilol durante 6 meses mejor la funcin ventricular izquierda y mantuvo el desempeo del
ejercicio a una tasa mas baja de Doble Producto, aunque los sntomas evaluados por clase funcional empeoraron
ligeramente. Despus de 6 meses de tratamiento la Fr.Ey. aument un 5,2% en el grupo carvedilol, mientras que
disminuyeron las dimensiones ventriculares de fin de sstole y de fin de distole. Los sntomas evaluados por la
368
Gilbert , Abraham y col.[122] compararon los efectos del carvedilol y del metoprolol sobre la
vasodilatadores efectuado menos de 4 das antes del estudio. Se excluyeron los pacientes con
369
P.A. sistlica < 85 mms Hg, frecuencia cardiaca < 68 pm (la FC en el grupo placebo fue de 8313
y en carvedilol 8412), creatinina >2,8 mg/dl, potasio <3,5 mEq/lt o >5,5 mEq/lt, los con aumento
de creatinina de 0,5 mg/dl o cambio en el peso corporal > 1,5 kg durante el perodo de
enrolamiento (3 a 14 das). La dosis inicial de carvedilol fue 3,125 mg 2 veces por da, que fue
titulada hasta una dosis blanco de 25 mg 2 veces por da. Los pacientes reciban medicacin
estndar de IC. El punto final primario fue muerte por toda causa y riesgo combinado de muerte u
hospitalizacin. El seguimiento promedio fue de
10,4 meses. Murieron 190 pacientes en el grupo
placebo
130
en
el
grupo
carvedilol,
final
combinado
de
muerte
Placebo
Carvedilol
Disminuc.
23.8%
18.9%
-30%
59.9%
46.3%
47.2%
30.3%
-33%
-39%
52.1%
34.6%
-41%
370
con
IC
severa
Pacientes
Placebo
Carvedilol
Mort
Valor P
%.
de
190/1.133
130/1.156
35
0,0014
70/316
43/308
39
0,009
Todos
Con Descomp-
aproximadamente
muertes
prematuras
20
que
40
seran
pacientes con sntomas leves o moderados, y con las aproximadamente 50 muertes prematuras
que se prevendran si se prescribiese un antagonista de la aldosterona durante un ao a 1.000
pacientes con sntomas de severidad.
371
Segn Kaye y col.[128] es probable que los efectos beneficiosos del carvedilol en la IC se deban
a enlentecimiento de la frecuencia cardiaca, al antagonismo de las acciones txicas sobre el
miocardio de las catecolaminas y a la disminucin del consumo energtico, pudiendo revestir
importancia el antagonismo 2. En el estudio de Kaye el carvedilol provoc un importante aumento
de la Fr.Ey sin observarse cambios en el VM; tampoco descendi la PW y hasta hubo al revs un
modesto incremento. La FC de reposo se redujo significativamente con el carvedilol. La droga no
tuvo efecto en los niveles plasmticos de N-A o de Adrenalina, y no hubo cambios en el clearance
de N-A. No se observaron cambios en consumo miocrdico de oxgeno, aunque se detect un
significativo incremento de consumo de oxgeno por latido. Consideran los autores que el efecto
antioxidante es de dudosa relevancia.
El ensayo aleatorizado CARMEN[129] (Carvedilol and ACE-Inhibitor Remodelling Mild Heart
Failure EvaluatioN) ha sido planeado para comparar los efectos de carvedilol nicamente y de
carvedilol ms un IECA (enalapril) con el efecto de un IECA exclusivamente, en distintos
parmetros de remodelacin ventricular asi como de morbimortalidad - en pacientes con IC
crnica leve - para de esta forma llegar a conclusiones acerca de si el tratamiento combinado
puede ser reemplazado por el carvedilol como nica droga.. La evaluacin de remodelacin se
realiz por medio de ecocardiografa (al inicio y a los 6 y 18 meses de seguimiento); el estudio se
realiz en 13 paises europeos, reclutando a 572 pacientes, con Fr.Ey. =<39%, aleatorizados a tres
grupos: a) carvedilol ms enalapril (191 pacientes); b) slo carvedilol (191 pacientes); c) slo
enalapril (190 pacientes). La remodelacin ventricular izquierda en casos de IC leve puede ser
significativamente mejorada por la temprana administracin de carvedilol en combinacin con un
IECA. Este estudio fue presentado en el Congreso del ao 2002 de la Sociedad Europea de
Cardiologa (Berlin), y la conclusin final fue el temprano agregado de carvedilol al tratamiento
con IECA en la IC leve puede revertir los efectos de la remodelacin cardiaca. En los pacientes
que recibieron carvedilol ms enalapril y en aquellos con slo carvedilol se encontr una mejora
altamente significativa de la remodelacin cardiaca y una significativa reduccin del tamao
cardiaco, mientras que los con slo enalapril no tuvieron beneficios. Los tres grupos no mostraron
diferencias significativas en morbimortalidad, y tuvieron comportamientos similares de seguridad y
tolerancia.
El CHRISTMAS[130] (Carvedilol Hibernation Reversible Ischaemia Trial, Marker of Success) ha
sido un estudio con asignacin al azar de dorga, a doble ciego, y con grupo paralelo. Ha
comparado al carvedilol con placebo en pacientes con IC crnica estable (disfuncin sistlica)
debida a enfermedad coronaria. El diseo estableci formar dos grupos de 200 pacientes cada
uno, uno con hibernacin y el otro sin evidencias de hibernacin. Esos grupos recibieron al azar
carvedilol o placebo. El diagnstico de hibernacin se defini como una discordancia entre la
funcin contrctil y la viabilidad regional por ecocardiografa y Tc99 MIBI. El punto final primario
fue la comparacin del cambio promedio de la Fr.Ey. determinada por el radionclido, desde el
inicio de la medicacin a la ltima visita, entre los grupos hibernado y no hibernado. Otros puntos
finales incluyeron la prevalencia de hibernacin, la relacin entre el volumen de miocardio en
372
con
mayor
a que
cuanta
de
Plbo
Plbo
Carv.
Carv.
Valor de
Tc 99
Basal
Segu.
basal
Segu.
<50%
3.3
3.8
3.4
3.3
0.003*
>60%
3.7
3.4
3.6
3.8
0.003*
Segu..= Seguimiento
placebo
pero
aumenta
en
los
en
la
disfuncin
ventricular
estudio
Post-Infarct
Ventricular
CAPRICORN[131]
Survival
(Carvedilol
Control
dysfunction)
reclut
in
Left
1.959
Punto final
Carv.%
Plac.%
Muerte toda
12
Muerte o
Muerte
Internac
0,031
35
37
0,92(0,80-1,07
0,296
----
0,098
12
14
----
0,215
11
14
0,75(0,58-0,96)
0,024
----
0,083
0,59((0,39-0,90)
0,014
0,71(0,57-0,89)
0,002
por IC
Muerte por
IC
IAM no
fatal
hemodinmicamente
0,77(0,60-0,98)
sbita
cv
Los
15
internac
Mortalidad
intolerancia.
Valor P*
causa
Hazard R
IAM fatal
14
20
373
Resultados, que pueden verse en la Tabla 14-VIII indican que el tratamiento a largo plazo con
carvedilol, juntamente con IECA y medicacin habitual, consigue disminucin de muerte y de
recurrencia de IAM en pacientes con IC despus de un IAM.
Bucindolol
El estudio estudio BEST (The Beta Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators)[46] fue
realizado para determinar si el bucindolol reduce mortalidad en pacientes con IC avanzada. Se
estudiaron 2.708 pacientes, de los cuales el 23% eran de raza negra. Los pacientes recibieron al
azar bucindolol (dosis inicial 3 mg 2 veces por da hasta llegar a 50-100 mg dos veces por da de
acuerdo al peso corporal). El resultado final con respecto a los pacientes en clase III-IV no mostr
mejora de la sobrevida, sobre todo en pacientes de raza negra. Hubo una tendencia a mejor
sobrevida en pacientes con IC leve o moderada
Segn Andreka y col.[47] el bucindolol promueve la formacin de AMPc , en forma similar al
xamoterol, o sea que despliega actividad simptico-mimtica intrnseca (ASI).
En el mismo orden de cosas, Ponicke y col.[132] han comunicado que en ratas el bucindolol en
bajas concentraciones puede incrementar la sntesis de protenas inducidas por N-A, mientras que
ese efecto es inhibido por el carvedilol.
Estas acciones que implican activacin simptica explicaran los efectos negativos del
bucindolol.en el estudio BEST.
Debe recordarse que el bucindolol es vasodilatador, como hemos visto en la discusin en
general de los BB.
Nebivolol
Se han investigado los efectos sobre
mortalidad del nebivolol en una poblacin de
sujetos ancianos en el estudio SENIORS[133].
Mort. Toda
Causa +
Nebiv.,
Plbo
HR
N %
N %
(IC 95%)
332 (31,1)
375(35,3)
0,86(0,73-
0,039
0,99)
Internac x IC
Mort. Toda
169(15,8)
192(18,1)
causa
0,88(0,71-
0,214
1,08)
374
bloqueo
con
TABLA 14-X
. ESTUDIO COMET
Punto Final
Carvedilol
Metoprolol
HR
(n=1511)
(n=1518)
(95%
(%)
(%)
CI)
33.9
39.5
0.83
Mortalidad toda
causa (Mtc)
0.0017
(0.74-
0.93)
Mtc o
73.9
76.4
0.93
internacin
(0.86-
toda causa
1.10)
0.1222
375
simpticos de magnitud tal que hasta igualan a los que ejercen los 1). Tambin es importante el
efecto sobre los receptores beta-2 presinpticos, que son estimuladores de la liberacin de N-A.
Aparte de lo sealado, carvedilol y bucindolol tienen efectos vasodilatadores; en el caso de
bucindolol efecto vascular directo, y en el de carvedilol, bloqueo alfa-1. La vasoconstriccin por
accin alfa-1 es perjudicial en el lecho coronario y en el renal .
Tambin vinculado con el uso de bloqueantes beta en ancianos, como se ha visto en el estudio
SENIORS con nebivolol, se realiz el estudio COLA II en 1.000 pacientes de 70 o ms aos de
edad que estaban recibiendo carvedilol (durante por lo menos tres meses y en una dosis de por lo
menos 12,5 mg/da). De esos pacientes el 75% reciba un IECA, el 13% un BRA y el 25%
espironolactona. La poblacin se dividi en tres grupos segn la edad: 70-74, 75-79 y 80 ms. El
80% del total pudo tolerar el carvedilol, pero la tolerabilidad declin con la edad avanzada,
permaneciendo en tratamiento el 84,3 % del grupo etario 70-74 comparado con 76,8% de los con
75 aos o ms[140].
etario y la Fr.Ey. mejor en aproximadamente 4-5% en cada grupo etario. El carvedilol fue menos
bien tolerado en pacientes con IC severa y en aquellos con EPOC o en tratamiento con
amiodarona, pero fue bien tolerado en los diabticos. Este estudio fue presentado por el Dr. Henry
Krum en la reunn European Society of Cardiology Heart Failure Update 2004.
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Clin Invest. 2003; 112: 10671079
376
377
378
379
380
381
382
CAPITULO 15
Inotrpicos en la Insuficiencia
cardiaca
Como falla miocrdica implica funcionalmente un dficit de la contractilidad, y esto se evidencia
habitualmente por disminucin de la expulsin sistlica o a veces por perturbacin de la relajacin, es
lgico que los investigadores hayan buscado, en determinado momento, solucionar la disfuncin a
travs de sustancias o intervenciones que logren incrementar o recuperar la capacidad contrctil.
Pero, como hemos visto en los Captulos 13 y 14, la teraputica actual de la IC est orientada a
intervenir oponindose al remodelamiento, al aumento del gasto energtico y a los efectos daosos
de las catecolaminas sobre los miocitos.
TABLA 15-I. EFECTOS DEL AMPC EN EL CORAZN, SEGN OPIE[
Las
1]
catecolaminas
en
exceso
Lugar
Efecto
Ndulo sinusal
Descarga acelerada
Ndulo A-V
Conduccin acelerada
Fibras Purkinje
Conduccin acelerada
Potencial de Accin
(Protein
entrada de Ca++)
Bloqueo
Potencial
de
Kinase
A),
quien
produce
Accin
Troponina-I
Retculo Sarcoplsmico
SERCA2a
definitiva
Sarcolema
++
Fosforilacin canal L de Ca
del mismo
Glucgeno
de
Ca++
con
la contraccin al intervenir en la
Estimulacin
Lipasas
sobrecarga
fosforilasa,
>conversin
ba
++
++
++
++
intracelular,
por el RS.
382
383
Clasificacin
[2]
En la Tabla 15-II se puede ver la clasificacin clnico-farmacodinmica propuesta por Leier de los
agentes inotrpicos positivos.
[3]
Digital
2.
Catecolaminas
rol
3.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
4.
5.
6.
positivo
7.
beta-adrenrgicos y b) Inhibidores de la
8.
desempear
teraputicas
alteraciones
en
de
por
la
la
determinadas
correccin
fisiologa
de
de
la
afectan las bombas y canales de la membrana celular: Digoxina. Clase III: Agentes que modulan el
ciclo de Ca++ : a) Liberacin de inositol-tri-fosfato; b) Aumento de sensibilidad al calcio de las
protenas contrctiles. Clase IV: Mecanismos mltiples: Pimobendan, levosimendan, vesnarinona
A los fines de esta exposicin, seguiremos la clasificacin de Leier, por su sencillez.
Digital
En el ao 1990 dijimos en el Comentario Final
[4]
383
384
de tres drogas como base del tratamiento; y en la necesidad de discernir entre disfuncin sistlica y
diastlica, tal como se sustenta en general en el momento actual.
La digital sufri un proceso de desacreditacin durante las dcadas del 70 y del 80, y parte de la
del 90, con respecto a su uso en pacientes en IC que estaban en ritmo sinusal (aproximadamente el
75% de los pacientes con el sindrome). Pero hubo quienes aportaron con su opinin tratando de
[5]
poner las cosas en su lugar. Por ejemplo William Parmley , en el ao 1988, opin que la digital
ejerce efectos inotrpicos moderados que pueden beneficiar a pacientes con IC en ritmo sinusal,
especialmente a aquellos con disfuncin sistlica, dilatacin ventricular y tercer ruido. En ese mismo
ao Milton Packer
[6]
clinicamente en la IC durante los pasados diez aos, hay evidencias disponibles como para avalar la
eficacia y seguridad de solamente tres drogas: la digoxina, el captopril y el enalapril. Gheorghiade y
[7]
Kulick y Rahimtoola , en 1990, luego de comentar los resultados del Captopril-Digoxin Multicenter
[9]
Resarch Group , en el cual se vi que la digoxina mejora la Fr.Ey mas que el captopril, concluyeron
diciendo que los pacientes de Clase II deben recibir primero digital y diurticos y luego, si no hay
control de los sntomas, IECA, mientras que a los clase III-IV se les debe prescribir las tres drogas y la
teraputica adicional que sea necesaria. Estos conceptos han cambiado, y en la actualidad la
mayora de los cardilogos tiende a prescribir IECA, diurticos y digoxina (en ese orden o al mismo
tiempo) y en segundo pero casi inmediato momento bloqueantes beta adrenrgicos.
ACTUALIZACIN 30/06/06
Las evidencias actuales sealan que el tratamiento de la IC debe incluir - en primera instancia a los IECA y los bloqueantes beta-adrenrgicos, acompaados del uso cuidadoso de
diurticos y digoxina, y en casos de Clase III-IV, de antagonistas de la aldosterona. Nota del
Autor
Marcus
[10]
[11-17]
. Milton Packer,
[16,17]
su
contribuy
Desde esos aos se sucedieron investigaciones sobre el uso de la digital y se puso nfasis en
su papel regulador de los barorreflejos que intervienen en el control de la actividad cardiovascular
[18-26]
384
Ferguson y col.
385
la digital. Poco despus demostraron que la administracin aguda de digital a pacientes con IC de
moderada a severa produce una inhibicin simptica profunda y sostenida y rapidamente normaliza
los mecanismos mediados por barorreceptores
[22]
Mancia
[15]
registros
microneurogrficos
midiendo
el
nivel
Aumento Fr.Ey
[26]
Krum y col.
Efectos neurohormonales:
[27-29]
Brower y col
[29]
Efectos electrofisiolgicos:
Ndulo sinusal: Disminuye automatismo;
de la aldosterona
[30]
inhibicin
simptica
que
precede
385
386
membrana. Existe adems . En resumen la digital incrementa la entrada de Ca++ en el citosol y por
ese mecanismo la contractilidad. La inhibicin de la bomba de sodio tambin mejora la sensibilidad de
los barorreceptores y explica los efectos neuroendocrinos de la droga.
Hasenfuss[34] ha demostrado (en el perro>) que el aumento de contractilidad se hace sin
importante gasto de oxgeno, indicando que es una droga metablicamente eficiente
Las anormalidades de las funciones barorreceptoras y la sobreactividad simptica forman parte del
eje principal de la fisiopatologa de la IC, y la digoxina interviene modulando ambos aspectos[33].
Krum[26] ha demostrado en 26 pacientes con IC que la digoxina administrada durante 4-8 semanas
reduce los niveles plasmticos de N-A y aumenta la variabilidad de la frecuencia cardiaca. O sea que
reduce la actividad simptica e incrementa la parasimptico
La digoxina oral, se administra en dosis que alcanzan niveles teraputicos cuando llegan a
concentraciones plasmticas de 0,8-0,9 a 1,7-2,0 ng/ml[35]
A fines de la dcada pasada y principios de la actual se publicaron estudios que demostraron
efectos beneficiosos de la digital en la IC (pacientes en ritmo sinusal), consistentes en aumento de la
duracin del ejercicio, mejora de la Fr.Ey y disminucin de los sntomas
[7,9,24-33,36,37]
, pero fueron
[38]
[39]
(Randomized Assessment of
Digoxin and Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme trial). Los resultados de ambos ensayos
fueron publicados en 1993.
El estudio PROVED incluy 113 pacientes con IC de clase funcional II-III y ritmo sinusal que
estaban recibiendo digital y diurticos, de los cuales 88 pasaron a la fase de doble-ciego, entrando al
azar 46 en el grupo placebo y 42 en el grupo digoxina. Los pacientes deban tener una historia de IC
bien documentada ( edema perifrico, ingurgitacin yugular, evidencias radiolgicas de edema
intersticial pulmonar o de congestin circulatoria pulmonar, con una presin de wedge (PW) >12 mms
de Hg). La Fr.Ey. por radionclidos deba ser <= 0,35, y el dimetro interno de fin de distole
ventricular medido por ecocardiograma >= 60 mms o 34 mm/m. Los criterios de exclusin fueron:
historia de IAM ocurrido menos de los tres meses a la iniciacin del estudio, angina inestable, ACV
dentro de los 12 meses, enfermedad valvular primaria, miocardiopata hipertrfica, arritmias severas
ventriculares no controladas, historia de fibrilacin- aleteo auricular o de taquicardia paroxstica
supraventricular, disfuncin heptica, funcin renal anormal, EPOC, hipertensin arterial con presin
diastlica >95 mms de Hg, hipotensin sistlica (<90 mms de Hg de presin sistlica), enfermedad
tiroidea no controlada, miocarditis, amiloidosis, enfermedades malignas, uso de antidepresivos, uso
de vasodilatadores incluyendo IECA y nitratos, bloqueantes beta-adrenrgicos, bloqueantes clcicos
y antiarrtmicos con efectos depresores del inotropismo. Los objetivos primarios del estudio fueron, en
funcin de retirar la digoxina: 1) Modificacin del tiempo mximo de ejercicio en treadmill; 2)
Modificacin de la distancia recorrida en 6 minutos; 3) Incidencia de falla del tratamiento; 4) Tiempo
desde iniciacin del tratamiento hasta la falla del mismo. Los objetivos secundarios fueron : 1)
386
387
Cambios de signos y sntomas de IC; 2) Cambios de calidad de vida (Puntaje del cuestionario del
Minnesota Living with Heart Failure) 3) Grado de IC 4) Fr-Ey. por radionclidos; 5) dimensiones
ventriculares por ecocardiografa, y 6) signos vitales y peso corporal. Analizando los resultados se
vieron significativas diferencias entre los grupos en los objetivos primarios: a) los que recibieron
placebo mostraron significativamente empeoramiento de su desempeo en el ejercicio mximo
comparados con los que recibieron digoxina; b) los con placebo tuvieron un mayor porcentaje de
fallas de tratamiento y una disminucin del tiempo entre inicio del tratamiento y falla del tratamiento.
Con respecto a objetivos secundarios los que recibieron digoxina tuvieron Fr.Ey. significativamente
mayor. .
La conclusin del PROVED fue que los datos obtenidos aportan fuertes evidencias de
efectos favorables de la digoxina en pacientes con IC con disfuncin sistlica de leve a
moderada con ritmo sinusal normal
El estudio RADIANCE vino a complementar los resultados del PROVED. En este caso se
investig que efecto produce el retiro de la digital en pacientes que estn recibiendo al mismo tiempo
diurticos e IECA. Los criterios de inclusin de los 178 pacientes fueron: 1) Fr.Ey. =<0,35; 2)
Dimensin interna ventricular de fin de distole => 60 mms o => 34 mms/m; 3) Clase funcional II-III y
4) Evidencias de reduccin de capacidad para ejercicio; 5) Ritmo sinusal normal. Los criterios de
exclusin fueron similares a los del PROVED. El estudio tuvo un fase previa en la cual se ajsutaron
las dosis de digoxina para obtener un rango de concentracin plasmtica entre 0,9 y 2,0 ng/ml. Los
diurticos tambin se ajustaron hasta obtener un balance lquido ptimo, y la dosis de captopril o de
enalapril diarios fue de 25 mg o 5 mg respectivamente. Despus de la fase previa los pacientes
fueron distribuidos al azar en dos grupos: un grupo (93 pacientes) que reciba placebo en vez de
digoxina, y otro con digoxina (85 pacientes). El estudio con retiro de la digital dur tres meses.
A las 12 semanas la gravedad clnica de la IC empeor en 23 pacientes en el grupo placebo que
requirieron que
RADIANCE, sealan que - aparte de los pacientes con clases funcionales moderada a severa - an
aquellos con IC leve estn en riesgo de deterioro clnico cuando se les retira la digital del tratamiento,
por lo cual debe inferirse que la digital debe mantenerse en casos de disfuncin leve. A una misma
conclusin haban llegado van Veldhuisen y col
[30]
La conclusin del RADIANCE fue que el retiro de la digoxina del tratamiento acarrea
considerables riesgos para los pacientes con IC crnica con disfuncin sistlica que haban
permanecido clnicamente estables mientras reciban digoxina e IECA
El estudio DIG
[41]
pues vena a zanjar diferencias o a arbitrar una vieja disputa entre defensores y detractores de la
digital como droga til en el tratamiento de la IC de pacientes con preservacin del ritmo sinusal
[42]
387
388
En el DIG se estudiaron 7.788 pacientes de los cuales 6.800 fueron el grupo principal de pacientes
con IC con Fr.Ey. <= 45%; el grupo accesorio para aquellos con Fr.Ey >= 45% fue de 988 pacientes.
Del principal se separaron 3.397 al grupo digoxina y 3.403 al placebo, elegidos al azar. En el
accesorio fueron 492 al grupo digoxina y 496 al placebo..
Los criterios de inclusin fueron : padecer IC y tener una Fr.Ey. de 0,45 o menos, y estar en ritmo
sinusal. En el ensayo accesorio se incluyeron a aquellos con IC que presentaron una Fr.Ey. mayor de
0,45. Se establecieron como bases para el diagnstico de IC : sntomas actuales o anteriores de
limitacin de actividad, fatiga, y disnea u ortopnea y signos como edemas perifricos, ingurgitacin
yugular, rales, o galope ventricular. Los pacientes fueron elegibles aunque hubiesen tomado digoxina
previamente. La Fr.Ey. se calcul por
medio
Eventos
de
radiostopos,
Plbo (3,403),
Droga (3.297)
N y %
3,397) N y %
Toda causa
1,194 (35.1)
1,181 (34.8)
0.80 (NS)
Eventos cv
1,004 (29.5)
1,016 (29.9)
0.78 (NS)
Empeoramiento IC
449 (13.2)
394 (11.6)
0.06 (NS)
Razn internacin
Eventos cv
1,850 (54.4)
1,694 (49.9)
<0.001
Empeoramiento IC
1,180 (34.7)
910 (26.8)
<0.001
Npac. internados
2,282 (67.1)
2,184 (64.3)
0.006
ventriculograma..
De acuerdo a clase funcional en el
Proporciones
Valor de P
paracticamente
y col.
: 1) 2/3 de los pacientes estaban en clase I-II (NYHA), siendo que los mejores efectos de la
digital se observan en los casos mas severos (clases III-IV). Se preguntan los autores si se justifica
tratar a pacientes de clase I (el 13,7% de la poblacin estudiada). Por nuestra parte hemos sealado
388
389
que solamente el 34,6 % tenan una relacin cardiotorcica por arriba de 0,55, indicando que el 65,4
no tenan cardiomegalia, segn ese criterio radiolgico. 2) Otra objecin con respecto a la muestra es
que el 69% de los pacientes tenan cardiopata isqumica
[35]
pecho. Aparte de la posibilidad de mayores efectos txicos de la digital en esos pacientes, acotamos
si no cabe preguntarse si no contribuan a cuadros de principalmente disfuncin diastlica, dado que
la muestra aceptaba casos de Fr.Ey. =< 45%, siendo que habitualmente se considera disfuncin
[43]
, enrol pacientes
con disfuncin cardaca asintomtica con Fr.Ey. <= 35%, y que el tratamiento preventivo con enalapril
vs. placebo no logr diferencias significativas con respecto a mortalidad, aunque si en menos
progresin hacia IC. 3) Se objeta la dosis empleada
[35]
plasmtica menor a 1,0 ng/ml, implicando un amplio rango de concentraciones para todo el grupo (0,5
a 2,0 ng/ml).
[44]
neutra entre grupo tratado y placebo en mortalidad, se sugiere que el resultado puede haberse debido
al bajo riesgo de la poblacin elegida. Adems el hecho de haberse aceptado pacientes tratados
previamente con digoxina puede haber introducido un sesgo importante, porque aquellos que no
toleraron la digoxina podran haber muerto antes de la inclusin
[44]
Con respecto al bajo riesgo de la poblacin del DIG, debe destacarse que la eleccin de una Fr.Ey
>= 45%, con tres formas posibles de determinacin, para el reclutamiento, unido al diagnstico clnico
en mas de 300 instituciones (gran participacin de generalistas) facilita el error tipo alfa. Es
[45]
sntomas para el diagnstico de IC: Los estudios futuros sobre IC deberan basarse en la poblacin
toda de los enfermos con el sindrome si es que se quiere medir realmente la incidencia y pronstico
de casos no seleccionados del mismo. Los ensayos clnicos de nuevos tratamientos deberan
idealmente ser realizados en toda la poblacin, pero dado que inevitablemente hay seleccin de
casos, incumbe al mismo ensayo definir cual es la poblacin - a travs de registros - de la cual los
pacientes sern aleatorizados. Recin entonces ser posible describir que proporcin de pacientes
con IC tienen probabilidad de mejorarse con tales tratamientos en el futuro.
Las dificultades comienzan o se acentan por la falta de una definicin adecuada del sindrome.
Las conclusiones de los estudios difieren cuando la poblacin seleccionada como representativa de
IC adolece defectos de caracterizacin. Mas an, el sindrome presenta en si mismo cuadros
absolutamente dismiles vinculados a alteraciones funcionales de distinta cuanta: es absolutamente
distinto el pronstico y la evolucin de pacientes de clase III-IV que los de clase I-II y de aquellos con
disfuncin sistlica comparados con los de disfuncin diastlica.
En un subestudio del DIG[46] se compararon 298 pacientes que recibieron digoxina con 291 que
integraron un grupo placebo con respecto a diferencias en la calidad de vida luego de 4 y 12 meses
de tratamiento. Para medir el comportamiento de ambos grupos se usaron escalas de depresin,
ansiedad, rabia, Escala de vida, funcionamiento squico, prueba de la caminata de 6 minutos y el
formulario interrogatorio del Minnesota Living with Heart Failure. Las caractersticas de ambos grupos
digoxina y placebo fueron muy similares a las de la poblacin completa del estudio DIG. A los 4
389
390
meses solo mejor, en el grupo digoxina, la percepcin de salud. A los 12 meses no hubieron
diferencias significativas en alguno de los procedimientos de evaluacin mencionados, siendo la
conclusin que la digoxina no tiene efecto sobre la calidad de vida en pacientes con IC en ritmo
sinusal. Este estudio presenta sin embargo algunas fuertes limitaciones y posibilidades de
confundidores estadsticos, que obligan a proponer estudios ms amplios como para confirmar o
denegar estas conclusiones.
[47]
Marantz y col.
aceptada, pese a que distintos criterios han sido publicados por varios investigadores; no hay un
patrn de referencia, pese a que la Fr.Ey. da una apreciacin cuantitativa de la funcin sistlica y es
til para predecir el pronstico. Compararon entonces la Fr.Ey. en reposo obtenida por radionclidos
en 407 pacientes con el diagnstico clnico de IC. De 153 pacientes con baja Fr.Ey. (<= 40%) el 20%
no present alguno de los criterios de IC. De los 204 con Fr.Ey normal (>= 50%) el 51% present por
lo menos uno de los criterios. Concluyeron que los distintos criterios tendrn variable utilidad
dependiendo de la poblacin examinada y que es necesaria una combinacin de la clnica con una
medida objetiva del desempeo cardaco para diagnosticar IC. Por ejemplo Remes y col.
[48]
Estudiando los datos del DIG, en 3.782 hombres con IC con Fr.Ey. =<45%, en un anlisis posterior a
su presentacin de resultados del estudio principal, demostraron que las altas concentraciones sricas
de digoxina se asociaron con mayor mortalidad y han sugerido que la efectividad de la droga en hombres
puede ser optimizada con una concentracin en un rango de 0,5 a 0,8 ngm/ml. Rathore SS, Curtis JP,
Wang Y, Bristol MR, Krumholz HM.: Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients
with heart failure. JAMA 2003;289:871-78
ACTUALIZACIN 10/01/2006
En un anlisis retrospectivo del DIG de Adams, Patterson, Gattis y col. , se vi que el DIG indica que la
digoxina es un tratamiento efectivo para la IC sistlica en la mujer cuando se la prescribe de tal forma de
que las concentraciones plasmticas esten entre 0,5 a 0.9 ngm/ml. Adams KF, Patterson JH, Gattis WA,
OConnor CM, Lee CR, Schwartz TA, Gheorgiade M; Relationship of serum digoxin concentrtation to
mortality and morbidity in women in the Digitalis Investigation Group Trial. J Am Coll Cardiol
2005;46:497-504
----------------------------------------------------------Seala Young, en una Editorial comentando el trabajo de Adams y col., que la digoxina an debe ser
prescripta para el tratamiento de la IC salvo contraindicacin. Las bajas dosis de digoxina son efectivas y
seguras. Young JB: Whither Witherings legacy?Digoxins role in our contemporary farmacopeia for heart
failure. J Am Coll Cardiol 2005;46:505-07
ACTUALIZACIN 01/08/06
En el caso de pacientes con IC diastlica, en ritmo sinusal, que estn recibiendo tratamiento con IECA y
diurticos, la digoxina no tuvo efectos sobre mortalidad total o cardiovascular, o sobre frecuencia de
internaciones. Inesperadamente se observ un aumentado riesgo de internacin por angina inestable en
tratados con digoxina. Ahmed A, Rich MW; Fleg JL,Zile MR, Young JB, Kitzman DW, Love TE, Aronow
WS, Adams KF, Gheorghiade M.: Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure.
Circulation 2006;114:397-403
Pero estos comentarios no implican invalidar los hallazgos del DIG. Este estudio ha permitido
establecer que la digital previene el deterioro clnico y el subsecuente empeoramiento en pacientes
con disfuncin sistlica y ritmo sinusal
[49]
modestos. Quizs el hallazgo mas importante en el estudio DIG es que no se produce aumento de
mortalidad en los pacientes que reciben digital, indicando que con dosis entre 0,125 a 0,500 mg
(habitualmente 0,25-0,35 mg) es una medicacin sin riesgos.
390
Para Campbell
[50]
391
obtuvo en el DIG con la digital sugieren que se ha logrado mayor tolerancia de la insuficiencia. Seala
que siendo una droga barata y al alcance de todos, y carente de efectos adversos sobre mortalidad,
se ha ganado un lugar en el manejo del sndrome en pacientes en ritmo sinusal. Concluye diciendo
que debera mantenerse su prescripcin en todos los pacientes en los cuales se observe que la droga
ha logrado beneficios en la calidad de vida.
Un aspecto importante que debe ser explicado es el beneficio obtenido, en el estudio DIG, por
aquellos pacientes con Fr.Ey. > 45 %. Es decir, por definicin, IC sin disfuncin sistlica, o
simplemente disfuncin diastlica (Ver.Captulos 8 y 9). En la disfuncin diastlica se ha considerado
contraindicado el uso de inotrpicos como la digital. Sin embargo pareciera ser, a travs del DIG, que
aportan algn beneficio, quizs por su accin reguladora del sistema nevioso autnomo o sobre la
[51]
remodelacin
[18-30,53,55]
a largo plazo
[18,19,52-55]
. Tiene efectos
[56]
de la dehidrogenasa lctica se correlaciona con la capacidad para ejercicio, con la fuerza muscular y
con la presin auricular derecha. Los pacientes tratados con digoxina tienen una significativamente
mas baja actividad oxidativa enzimtica que los no tratados. Tambin se ha observado un efecto
favorable de la digoxina sobre la adaptacin funcional del ventrculo izquierdo al esfuerzo
Tsutamoto y col.
[58]
[57]
[59]
Los pacientes con las formas mas severas de IC son los que mas beneficios obtienen con el
tratamiento digitlico
[41]
[40]
[29]
En personas normales la digoxina aumenta el tono vagal mediado por receptores vagales, quienes
a su vez sensibilizan a los receptores muscarnicos y aumentan la trasmisin neural parasimptica
[59]
An no han sido evaluados los efectos a largo-plazo del tratamiento del exceso de actividad
simptica.
.
Catecolaminas:
Dopamina
La dopamina en dosis entre 0,5 y 2,0 g/kg/m acta sobre los receptores dopaminrgicos causando
aumento del flujo renal y natriuresis. Ha sido establecida la existencia de dos receptores
391
392
[2,60,62]
renal,
mesentrica,
cerebral
coronaria,
mas
natriuresis
[60]
Receptores
[60,62]
392
393
La dopamina produce importantes efectos beneficiosos, pero su aplicacin est limitada por la
falta de una forma farmacutica que permita su administracin por va oral.
Ibopamina
La ibopamina es el ster di-isobutrico de la N-metidopamina (epinina) que, despus de administracin oral, se
[63,64]
. Tambin
hidroliza por estearasas plasmticas dando epinina que mantiene plena actividad sobre el receptor DA1
[63]
Dentro de los agonistas dopaminrgicos esta la dopexamina , que tiene acciones similares a las de la dopamina y
la dobutamina. Posee propiedades dopaminrgicas y es agonista beta-2- adrenrgico produciendo inhibicin de la
[69]
recaptacin de N-A neuronal. Logra efectos beneficiosos renales y hemodinmicos en la IC severa . Los efectos
hemodinmicos se deben principalmente a la vasodilatacin que produce la droga, aunque hay tambin ligero
inotropismo. La dopexamina puede tener accin diurtica y natriurtica. Comparada con la dopamina la dopexamina
tiene mayor efecto de reduccin de la resistencia vascular sistmica (RVS) y de la PW, asi como del doble producto,
[2]
pero es taquicardizante, y adems puede provocar hipotensin arterial . Es de utilidad en el tratamiento agudo de la
IC. Es efectiva y segura en el manejo de pacientes con sndrome de bajo volumen minuto depues de ciruga de bypass
[70]
coronario . En dosis de 4 g/kg/min aumenta el ndice cardaco en un 78% y disminuye de la RVS en un 43%,
juntamente con un 24% de aumento de la frecuencia cardaca y tambin disminuye la PW. Como la dopamina es
usable solamente por va endovenosa pero se diferencia de ella en que no activa receptores 1 o -adrenrgicos. Se ha
[71,72]
visto aparicin de tolerancia a las 6-12 horas de iniciada la perfusin endovenosa
, hecho que limita fuertemente su
uso. Actualmente es investigada en algunos paises donde ha sido autorizado su empleo.
Dobutamina
La dobutamina es un agente simpaticomimtico sinttico que estimula los receptores 1
produciendo efecto inotrpico positivo y adems los 2 induciendo vasodilatacin
[2,3,73]
. La actividad 2
es modesta y estimula debilmente los 1. Causa un aumento significativo del VM juntamente con
reduccin de la RVS, y no modifica mayormente la presin arterial aunque en algn paciente puede
presentarse hipotensin. Cuando la dosis es mayor de 10-15 g/kg/m
393
394
[75]
. En
[77]
dobutamina (24 hs. de infusin cada 2-3 semanas durante 6 meses) y 9 a recibir placebo; ambos
grupos reciban tratamiento convencional con diurticos, digital e IECA. A los 6 meses no se
encontraron efectos distintos estadsticamente en el grupo dobutamina con respecto a internacin. La
sobrevida media para el grupo placebo fue de 7,97 meses y de 4,6 meses en el dobutamina (p=0.7),
o sea no significativa (NS). La conclusin fue que las infusiones intermitentes de dobutamina no
tienen efectos sobre frecuencia de internacin o sobre mortalidad.
Marius-Nunez y col.
[78]
pacientes en clase funcional III-IV, que no mostraban mejora pese a recibir mximo tratamiento
convencional, enrolados en un programa de manejo externo de pacientes que inclua infusiones
inotrpicas, educacin intensiva del paciente, y seguimiento cercano. Los efectos de esta estrategia
se valoraron a travs de : 1) nmero de internaciones; 2) tiempo de estada en cada internacion; 3)
Nmero de visitas a guardias de emergencia. 36 pacientes recibieron milrione o dobutamina para
manejar su insuficiencia en un programa de atencin
dobutamina. La observacin fue durante 294 das. Antes de entrar en el programa los pacientes
haban concurido 21 veces a las guardias, se haban internado en 75 oportunidades y haban pasado
528 das en el hospital. Despus del programa, en un perodo similar de tiempo, las visitas a las
guardias fueron 10, las internaciones 34 y el nmero de das internados 150. Para los autores el
tratamiento intermitente con la medicacin inotrpica mencionada juega un importante papel en el
manejo de este grupo de pacientes con IC severa.
Caldicott, Hawley y col.
[79]
394
395
El ensayo clnico DICE (ambulatory Intermitent 6 month low dose Dobutamine Infusion in severe Cardiac failurE) ,
que incluy a 38 pacientes estables de clase III/IV, con un Indice Cardaco =< 2,2 lt/min/m y Fr.Ey. =<30%, us
tratamiento ambulatorio intermitente con dobutamina (2,5 mgm/kgm/min durante 48 hs dos veces por semana) por
medio de una bomba porttil durante 48 hs/semana durante 6 meses y encontr mejora en clase funcional, Indice
Cardaco y disminucin de nmero de internaciones, sin incrementos significativo de la mortalidad. A seis meses el
tratamiento con dobutamina intermitente en bajas dosis fue bien tolerado en casos de IC severa, pero no mejor el
estado funcional ni aument significativamente la tasa de mortalidad (como se encontr en otros estudios con altas
dosis). Las internaciones por toda causa y por empeoramiento de la IC tendieron a ser menos frecuentes en el grupo
dobutamina.
Cuando los pacientes con IC crnica tratados adecuadamente con BB y otras drogas se
descompensan, necesitan casi seguramente internacin y tratamiento con infusiones endovenosas
de algn agente inotrpico o inodilatador. Ante el beta bloqueo la dobutamina puede no conseguir
aumento del VM y puede provocar aumento de la RVS, mientras que los inhibidores de la
fosfodiesterasa mantienen su efecto pese al bloqueo. O sea que los que vienen siendo medicados
con BB deben ser tratados con inhibidores de la fosfodiesterasa y no con dobutamina, que es un beta
agonista[82]. (Ver ms adelante Enoximona y Levosimendan)
Inhibidores de la fosfodiesterasa
El sistema de las fosfodiesterasas (FDA) incluye por lo menos siete isoenzimas que actan en
distintos rganos y tejidos. En el corazn y tejido vascular interviene la FDA III. La FDA provoca la
ruptura del AMPc. El AMPc activa a la Proten-Quinasa A (PKA) quien fosforila distintos sistemas
proteicos de intervencin fundamental en la contraccin y la relajacin mioctica cardiaca y del
msculo liso vascular (ver Captulo 8). Los inhibidores de la FDA (IFDA) van a provocar entonces
[3]
aumento intracelular de AMPc. Se describen tres tipos qumicos de IFDA : 1) Derivados bipiridnicos
(amrinona, milrinona); 2) Derivados imidazlicos (enoximona y piroximona); y 3) Derivados
bencimidazlicos (sulmazol, pimobendn, adibendam, levosimendn). Todos ellos tienden a producir
efectos similares. Son fundamentalmente vasodilatadores y tambn aunque en menor cuanta
inotrpicos positivos (por ello algunos los denominan inodilatadores). Han sido usados en
exacerbaciones agudas de IC, en tratamiento de IC avanzada, o como terapia de sostn pretrasplante.
Amrinona
La amrinona se administra por va endovenosa y aumenta agudamente la contractilidad, el volumen sistlico y el
VM y al mismo tiempo desciende la RVS y pulmonar. Generalmente se suministran inyecciones en bolo de 0,75 a 2
mg/kg en 3-5 minutos. La infusin de mantenimiento usa dosis de 5 a 30 g/kg/min. Se ha sealado que la amrinona y
la milrinona mejoran la relajacin ventricular y aumentan el dP/dt negativo. Es ligeramente taquicardizante. Tiene
efectos favorables para el desempeo ventricular derecho . Fue investigada para el tratamiento oral a largo plazo de la
IC, y los resultados han sido desalentadores. Adems presenta importantes y serios efectos colaterales.
395
396
Milrinona
La milrinona tiene efectos hemodinmicos similares a la amrinona pero es mejor tolerada y tiene
menos efectos colaterales nocivos. Las dosis de carga de milrinone van de 37,5 a 75 g/kg en 10
minutos (promedio 50 g/kg). Las infusiones de mantenimiento van de 0,375 a 0,75 g/kg/min.
Los efectos mximos de milrinona se observan ya a los 15 minutos de comenzada la infusin. Si la
presin de llenado ventricular es baja puede precipitarse hipotensin arterial con la milrinona dada la
reduccin (puede ser intensa) que produce de la PW[83]. Es por eso que se recomienda el uso de
catter de Swan-Ganz para control en el tratamiento con milrinone
La administracin por boca de milrinona se acompaa de mayor mortalidad sin mejora sintomtica
significativa (vs.placebo). Eso qued demostrado en el ensayo PROMISE (Prospective Randomized
Milrinone Survival Evaluation)
[84]
[85]
, estudiaron los
del Indice
Cardaco y a la vez disminucin de la PW, con pocos efectos colaterales adversos de importancia.
Concluyeron diciendo que la milrinona es una teraputica efectiva y segura para el tratamiento del
{86]
se compararon
[87]
llenado ventricular izquierdo, y del dP/dt , indicando un efecto inotrpico positivo debido a
estimulacin directa del miocardio. En esa misma investigacin la infusin de la droga en la arteria
braquial aument el flujo sanguneo del antebrazo y disminuy la RVS, indicando efecto vasodilatador
directo de la droga. Estos estudios demuestran que los efectos hemodinmicos de la milrinona
resultan de la combinacin de acciones vasodilatadoras e inotrpicas, y no de exclusivamente las
primeras.
En el posoperatorio de ciruga de revascularizacin la milrinona provoca aumento de flujo en el
injerto de mamaria interna, o sea que est presente su efecto vasodilatador, comparndola con
adrenalina en baja dosis (que no muestra efectos beneficiosos o adversos)[88,89].
396
397
Droga
Plbo
Valor P
IAM
1,5
0,4
0,178
Empeoram. IC
7,9
6,6
0,536
F.A. nueva
4,6
1,5
0,004
Hipotensin
10,7
3,2
<0,001
Mort. hospitalaria
3,8
2,3
0,194
Mort. a 60 das
10,3
8,9
N.E.
crnica, con Fr.Ey.<40%. Los pacientes recibieron al azar milrinona endovenosa (0,5 gm/kg/min) sin
dosis de carga. Los resultados pueden verse en la Tabla 15-IV, y no sustentan el uso rutinario de
milrinona endovenosa como adjunto de la teraputiica estndar en el tratamiento de pacientes con IC
crnica internados a consecuencia de exacerbacin sintomatolgica aguda.
..En un nuevo anlisis del OPTIME-CHF[92], se estudio la relacin de la etiologa con la respuesta la
tratamiento con milrinona. La conclusin fue que la droga puede ser muy perjudicial en la
miocardiopata isqumica, pero neutra o beneficiosa en miocardiopatas no isqumicas.
Enoximona
La
amrinona y milrinona en pacientes con IC , es decir aumento del VM y disminucon de la RVS, tanto
con la administracin oral como con la endovenosa. Su metabolismo es mas reglado y conocido y
no es impredecible como en la caso de la amrinona; por esta razn y por menores efectos
colaterales, la droga ha despertado expectativas. Puede mejorar la funcin diastlica.
Hemos visto anteriormente el estudio de Caldicott y col.
[79]
[93]
el exceso de mortalidad que tuvo el grupo enoximona (p = 0,05), aunque los medicados haban
presentado mejora de la calidad de vida comparados con los del grupo placebo.
En pacientes en IC avanzada en tratamiento endovenoso con dobutamina, en oportunidades no se
puede retirar la droga por que se excerban los sntomas. Jondeau y col.
[94]
boca mientras que se fue paulatinamente disminuyendo la dosis de dobutamina. Estos investigadores
consideran que la enoximona oral es til para poder retirar la infusin de dobutamina.
La enoximona ha mostrado en general efectividad muy leve en tratamientos prolongados, asi
como efectos colaterales adversos. Es por esta razn que no se la ha continuado estudiando en el
tratamiento de la IC crnica
[95,96]
397
398
ACTUALIZACIN 22/01/2004
En los estudios ecocardiogrficos con estrs farmacolgico para evaluar reserva contrctil, en
pacientes con IC tratados con bloqueantes beta adrenrgicos, la enoximona es preferible a la
dobutamina, por ser ligeramente ms potente y tener un mejor perfil de seguridad. Ghio S,
Constantin C, Raineri C, Fontana A, Klersy C, Campana C, Tavazzi L. Enoximone
echocardiography: a novel test to evaluate left ventricular contractile reserve in patients with
heart failure on chronic beta-blocker therapy. Cardiovasc Ultrasound. 2003;1:13.
[97]
doble-ciego,
controlado
por
(NYHA)
II-III,
isqumicos
no
Hemos
sealado
previamente,
al
discutir dobutamina, que esta ltima pierde
efectividad en pacientes que estn en
tratamiento con carvedilol y requieren
tratamiento
endovenoso
por
una
descompensacin aguda importante. O sea
que el carvedilol inhibe las respuestas
favorables a la dobutamina, y tambin lo
hace el metoprolol, aunque en menor
cuanta. Estas acciones inhibitorias del
carvedilol
no
actan
sobre
la
enoximona[99].
Sensibilizadores al Ca++
Dentro de los IFDA se encuentran las drogas que producen sensibilizacin al calcio, o sea
++
++
citoslico y del
AMPc puede ser proarrtmica en el sndrome, asi que la sensibilizacin de las protenas contrctiles
++
[101]
sin aumentar
Hay numerosos agentes que presentan la propiedad de sensibilizar las protenas contrctiles al
++
Ca . Los ms conocidos son el sulmazol (AR-L 115-BS), retirado de la investigacin por efectos
[2]
399
Pimobendn
[85-110]
El pimobendn (UD-CG 115BS)
es un derivado bencimidazlico cuyo efecto inotrpico se debe a la
++
sensibilizacin de las protenas contrctiles al Ca , mientras que la accin vasodilatadora es por inhibicin de la FDA .
El pimobendn administrado por boca aparece rpidamente en el plasma, y tiene una vida media de 1,5 h. La droga
produce en los pacientes aumento del VM y disminucin de la PW.
[102-105]
es bien tolerado y puede llevar a mejora de los sntomas. En distintos estudios ha
Para Hagemeijer
demostrado que aumenta la duracin del ejercicio.
[108]
En el estudio de 198 pacientes de clase III-IV en el Pimobendn Multicenter Research Group
se encontr que
mejora la duracin del ejercicio, el consumo pico de oxgeno y la calidad de vida. No se observ mejora de la Fr.EY.
La dosis fue de 2,5 a 5,0 mg.
[109]
se compararon las dos drogas en 242 pacientes con IC moderada.
En el Pimobendn-Enalapril Study Group
Ambas drogas mejoraron la duracin del ejercicio pero el perfil mas favorable fue con enalapril, quien tuvo mejor
efecto en la hemodinmica del ejercicio y en la relacin cardiotorcica.
[110]
En el estudio PICO
(Pimobendn in Congestive Heart Failure Trial) se reclutaron 317 pacientes, y se estudi
como primer objetivo la duracin del ejercicio. Pimobendn aument significativamente la duracin del ejercicio
despus de 4, 12 y 24 semanas de tratamiento cuando se lo aadi a tratamiento crnico con IECA y diurtico. Hubo
tendencia a mayor mortalidad en el grupo pimobendn, pero sin significacin estadstica.
[111]
ha estudiado los efectos del pimobendan en el
El EPOCH(Effects of Pimobendan on Chronic Heart Failure)
tratamiento a largo plazo de la IC crnica, para lo cual se reclutaron 306 pacientes de clase funcional (NYHA) II-III
estable, con Fr.Ey. (ecocardiograma o radionclidos) =<45%, aadidos a tratamiento convencional, a los que se les
administr al azar pimobendan (1,25 2,5 mgm 2 veces diarias) o placebo (a doble ciego), durante hasta 52 semanas.
Terminado el perodo de seguimiento ocurrieron eventos cardiacos en 19 pacientes del grupo pimobendan (15,9%) y
en 33 pacientes del grupo placebo (26,3%). La incidencia acumulada de eventos adversos combinados fue un 45%
menor (p=0,035) en el grupo pimobendan que en el placebo. Muerte e internacin como punto final combinado se
present en el 10,1% del grupo pimobendan y en el 15,3% en el grupo placebo, (sin significancia estadstica). Los
resultados indican que el tratamiento a largo plazo con pimobendan desciende y mejora la actividad fsica
significativamente en pacientes con IC leve a moderada.
Sulmazol
Como ha sido dicho el sulmazol (AR-L 115BS), fuertemente emparentado con el pimobendn, ha sido retirado de la
investigacin por sus efectos adversos colaterales, dentro los que se destacan trastornos visuales y
[2]
gastrointestinales .
Levosimendn y dextrosimendn
[2]
dinitrile), es sensibilizador del miofilamento al Ca , y adems es IFDA, modulador del tono simptico,
e inhibidor de la liberacin de endotelna-1 por el tejido vascular. Es inotrpico positivo aumentando el
volumen sistlico y el VM y vasodilatador, produciendo disminucin de la RVS
[2,112]
. No parece
[115]
[112,114]
399
400
VM, lt/min
Dobut .
Levos
tiene
una
vida
media
de
levosimendan
el
P
OR-1896,
tiene
una
vida
media
de
080
109
0048
PW (mms Hg)
-3
-7
0003
VS, ml
10
0262
P. diast. Art.pulm.
-3
-6
0001
(mms Hg)
RVS (mms
Hg/lt/min)
-46
-58
0068
400
401
dobutamina (15%), con un Hazard Ratio de 1,9 (IC del 95%, 1,1-3,3; p=0,022). Tambin se constat
que la mortalidad a 180 das fue del 26% en el grupo que haba recibido levosimendan y del 38% en
el grupo dobutamina (Hazard Ratio 0,57 [IC 95% 0,34-0,95; p=0,029]). Ver Tabla 15-V
Harjola y col.[122] administraron levosimendn por va oral a 10 pacientes con IC severa, que tenan
una PW de 22 mmHg y una Fr.Ey. de 23%, encontrando efectos favorables cardacos y
hemodinmicos similares a los obtenibles con tratamiento intravenoso. Han sugerido entonces la
posibilidad del tratamiento a largo plazo de la IC con levosimendn.
.
Mecanismos
Acciones, comentarios
endovenoso
Inotropismo ++
Sensibilizacin al calcio (y
que
se
les
La reduccin de precarga
neutral
diastlica
Acortamiento tiempo de
recuperacin de ndulo
taquicardia refleja
sinusal
Vasodilatacin
los
diferenciadas in vitro.
Lusitropismo
Cronotropismo +
Apertura de canales de K+
dependientes de ATP y
ellos.
pacientes
fueron
aumento de AMPc
401
402
Vesnarinona
[124]
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----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
406
CAPTULO 16
VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO
DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Vasodilatadores
Dentro de la concepcin hemodinmica de la fisiopatologa de la Insuficiencia cardiaca (IC)
hasta hace pocos aos se ha hecho particular hincapi en la reduccin de la poscarga, como
forma de disminuir el costo energtico del corazn para el mantenimiento del volumen minuto
(VM). La funcin de bomba cardaca depende fundamentalmente de las cargas (pre- y poscarga) y
del estado contrctil del miocardio. La vasoconstriccin, mecanismo inicial despertado por la
hiperactividad simptica como forma de adecuar la circulacin ante la disminucin del VM por la
IC, genera aumento de la impedancia artica, y asi de la poscarga. Diversas drogas
vasodilatadoras han sido propuestas para el tratamiento de la IC. En el captulo 11 puede
consultarse un listado de medicaciones existentes o propuestas de la IC, dentro de la cual estn
diversos vasodilatadores.
407
Es til agrupar a los vasodilatadores segn su lugar y mecanismo de accin (la mayora de
ellos han sido descriptos en los captulos correspondientes). Sin embargo en la exposicin no se
respetar estrictamente el listado, pues algunas de estas drogas no han mostrado aplicabilidad
alguna en IC
1) IECA (Inhibidores de la Enzima de Conversin de la Angiotensina), cuyo lugar de accin es
la ECA y su mecanismo impedir el acmulo de angiotensina II, y los bloqueadores del receptor de
la Angiotensina II (BRA).
2) Vasodilatadores que son fundamentalmente venodilatadores, cuyo mecanismo es el
aumento de GMPc intracelular, y que estn representados por los nitratos y el molsidomine.
3) Vasodilatadores por accin directa sobre el msculo liso vascular (MLV), como la hidralazina
y el flosequinan
4) Antagonistas de receptores adrenrgicos, que pueden ser : a) antagonistas de los
receptores 1- adrenrgicos, dentro de los que estn el prazosn, el doxazosn, el terazosn y el
labetalol (es a su vez bloqueante -adrenrgico) y b) antagonistas 1 y 2 , como la fentolamina y
la fenoxibenzamina
5) Agonistas adrenrgicos, que comprenden: a) estimulantes de receptores 2, como el
salbutamol, el pirbuterol y la dobutamina. b) Estimulantes dopaminrgicos, como la dopamina,
ibopamina, dopexamine. c) agonistas centrales 2, como la clonidina.
6) Abridores de canales de potasio: pinacidil, cromacalim, minoxidil, nicorandil
7) Inhibidores de la fosfodiesterasa.(ver Inotrpicos, Captulo 15)
8) Antagonistas clcicos.
9) El Pptido Natriurtico Atrial: nesiritide. Otros pptidos, como la adrenomedulna, el
Vasointestinal (VIP), el PHI (Pptido Histidina-Isoleucina) y el CGRP (Calcitonin Gene Related
Peptide). Inhibidores de la endopetidasa nuclear.
10) Inhibidores del receptor de endotelina-1
11) Hormona de crecimiento
Son prodrogras que actan como donantes de xido ntrico, producindose la bioconversin en
las cercanas de la membrana celular de la clula muscular lisa vascular (CMLV); para algunos
investigadores all se uniran a receptores con grupos sulfhidrilo (-SH) para producir xido nitrico
o
S-nitrosothioles[1]
que
son
poderosos
(ON)
VASODILATADORES
Dinitrato de isosorbide
sus
metabolitos
sin
intervencin
de
receptores
[2]
Mononitrato de isosorbide
especficos .
Juntamente con otros nitrovasodilatadores como el
Nitroprusiato sdico
Molsidomine
de
la
expresin
actividad
del
citocromo P450, o sea que aumentando ste puede mantenerse el efecto de los nitratos.
Hay aumento de produccin endotelial de anin superxido luego de tratamiento con NTG,
generndose mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la Ang II y la N-A, quienes juegan un
papel importante en el fenmeno de tolerancia[6]. Se debera a anormalidades de la funcin de la
ONs que lleva a la produccin de anin superxido. Se comprueba la disfuncin endotelial luego
de NTG con la administracin de acetilcolina, y se hipotetiza que la ONs produce una sustancia
vasoconstrictora.
Wada y col.[7] sugieren que la angiotensina II puede atenuar los efectos vasodilatadoras de los
nitratos, probablemente incrementando el estrs oxidativo.
Habitualmente al poco tiempo de la administracin
tolerancia, que generalmente primero se manifiesta por disminucin o desaparicin de los efectos
venosos. Este tiempo puede ser tan corto como 24 horas. Dentro de esas horas se mantienen los
efectos sobre las grandes arterias de conductancia - an en presencia de activacin
409
neurohormonal - pero aparece tolerancia a los efectos sobre coronarias (que son vasos de
resistencia). Quiere decir que la activacin de angiotensina y vasopresina que se ve consecutiva a
la iniciacin del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores de la
droga sobre las grandes arterias de conductancia pero si pueden inducir vasoconstriccin
arteriolar. Este fenmeno no es realmente tolerancia, es decir progresiva prdida de efectos , sino
seudo-tolerancia o sea efectos vinculados a la presencia de otras sustancias. A los 3-4 das de
administracin continua de NTG aparece tolerancia en las grandes arterias en ausencia de ulterior
activacin neurohormonal[8,9]. Es probable que la prdida de sensibilidad de las grandes arterias a
la NTG se deba a un aumento de la destruccin del ON por los radicales libres, o a que las arterias
se vuelven mas sensibles a los vasoconstrictores[10]. La presencia de estrs oxidativo induce
efectos paradojales opuestos a los habituales con la NTG, que pueden prevenirse administrando
antioxidantes[11].
En un estudio de Sage y col.[12] se demuestra la contribucin de la alteracin de la conversin
de NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y ON, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Un factor
de menor importancia sera la produccin excesiva de anin superxido.
Una de las teoras actuales sobre la tolerancia a los nitratos es que aumentan la produccin de
anion superxido por el endotelio vascular; es la llamada teora de los radicales libres[13].
Tambin pueden haber problemas en la metabolizacin de estos compuestos nitrogenados. La
aldehido deshidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformacin de la NTG.
Habran evidencias de que en el tratamiento continuado con NTG se observa reduccin de la
transformacin de la NTG por la ALDH-2, a lo que se agrega un incremento de la produccin
mitocondrial de ROS (Reactive Oxygen Species). Siempre se ha creido que los nitratos orgnicos
son drogas con cierta inocuidad con respecto a toxicidad a largo plazo, pero actualmente se ha
visto que no son drogas con un margen aceptable de seguridad. El tratamiento con NTG produce
disfuncin endotelial, en las arterias perifricas y en las coronarias.
ACTUALIZACIN 21/01/2005
La tolerancia a los nitratos responde a mltiples causas, dentro de las cuales se encuentran
la disminucin de sulfhidrilos, la activacin de factores neurohumorales, la expansin del
volumen plasmtico y el aumento del estrs oxidativo. Una explicacin sera que la
activacin de angiotensina lleva a mayor produccin de anin superxido, el que va a
inactivar al ON endotelial, causando a su vez disminucin de produccin de GMPc; de all
que se especule que los IECA seran efectivos para evitar la tolerancia a los nitratos. A este
respecto se ha visto que los bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) tienen efecto
antioxidante. En el trabajo de Hirai y col. se ha observado que los BRA suprimen el
desarrollo de tolerancia en caso de de tratamiento transdrmico con NTG. Hirai N, Kawano
H, Yasue H, et al: Attenuation of nitrate tolerance and oxidative stress by an angiotensin II
receptor blocker in patients with coronary spastic angina. Circulation 2003;108:1446-50
Muchas de las anormalidades sistmicas y locales inducidas por el tratamiento con NTG se
vinculan con el estrs oxidativo. Los nitratos inducen produccin de radicales libres, disfuncin
endotelial y activacin simptica, o sea que es de suponer que tienen efectos nocivos a largo
plazo. Pareciera ser que aumentan el riesgo de ruptura de placa ateromatosa a travs del
incremento de las mtalo-proteinasas. Segn Nakamura (cit. por Gori), en un metaanlisis de
410
pacientes que haban sufrido un infarto de miocardio, los tratados con nitratos tuvieron mayor
riesgo de muerte sbita[14].
La administracin concomitante de Inhibidores de la Enzima de Conversin de la Angiotensina
(IECA) parece posponer la aparicin de tolerancia. Pero es necesario que el paciente haya sido
tratado previamente con el IECA, antes de la indicacin del nitrato (por lo menos 7 das antes), y
que la dosis del IECA sea en lo posible elevada. Se requieren muy altas dosis de enalapril (1
mg/kg) para prevenir tolerancia[15].
Como hemos visto en la tolerancia a los nitratos interviene el estrs oxidativo[16]. Adems se
asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad muscular lisa vascular a la angiotensina II,
serotonina, fenilelfrina, potasio, etc. La presencia incrementada de endotelina-1 (ET-1) en la capa
media de las arterias que tienen tolerancia, sera la causante del aumento de sensibilidad
vascularl[17-19].
Otro fenmeno observable con el uso de nitratos es el de la resistencia. Segn Elkayam[20] hay
respondedores y no respondedores a los nitratos. Los no respondedores presentan cifras mayores
de presin de aurcula derecha, como expresin de distensin mxima de vasos de capacitancia
incapaces de responder al estmulo vasodilatador.
Provocan relajacin del msculo liso en los vasos sanguneos, en el esfago, en vas biliares,
en el ureter y en el tero[1], pero su accin predominante es sobre las CMLV. En el aparato
cardiovascular se destacan las acciones en el lecho coronario, pero tambin en el sistmico. La
vasodilatacin provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga simptica refleja, capaz
de provocar una segunda ola de vasoconstriccin.
Los nitratos causan un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardaca y de la
contractilidad miocrdica que tienden a normalizar el consumo de oxgeno y an a disminuir el
mismo por descenso de la tensin de pared y mejora del dolor de la angina de pecho.
Las enzimas que generan ON metabolizando nitratos no se relacionan con las sintetasas de
ON, pero hay alguna relacin entre ON orgnico y el que se forma por la administracin de
nitratos: p. ej. la remocin del endotelio produce hipersensibilidad del vaso a donantes exgenos
como la NTG o el NPS. Esto puede deberse a una regulacin hacia arriba de la guanilatociclasa o
a un cambio de la concentracin de GMPc. Cuando el endotelio est intacto habra una disminuida
respuesta a nitratos exgenos.
La
vasodilatacin
arterial
y
arteriolar
coronarias
alivian
la
isquemia miocrdica a travs de
reduccin de la presin arterial, y de
la
poscarga.
Se
dilatan
fundamentalmente
las
arterias
epicrdicas, sobre todo las distales.
Los nitratos dilatan los vasos
colaterales aumentando el flujo
colateral
da descenso de las presiones venosa y arterial y cada del volumen minuto (VM). La menor
precarga significa menor volumen sistlico (VS), y el VM permanece bajo pese a la presencia de
411
taquicardia que pretende compensar y solo limita. El corazn tiene menor volumen de fin de
distole y de fin de sstole (VFD y VFS), por lo cual hay disminucin del consumo de oxgeno.
En el caso de IC el efecto sobre la poscarga permite un mejor vaciado, una aumento del VS y
del VM, y de la Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey:). Son tambin muy manifiestos los efectos sobre la
precarga.
Jay N. Cohn con sus investigaciones y coordinacin de ensayos aleatorizados ha contribuido
grandemente a fomentar el uso de vasodilatadores en el tratamiento la IC. Aparte de numerosos
trabajos al respecto, son ya clsicos los aportes de los estudios V-HeFT . Con respecto al uso de
nitratos en el tratamiento de la IC Cohn seala[21]: La eficacia de los nitratos est relacionada con
la generacin de xido ntrico, sustancia vasodilatadora y antiproliferativa que puede estar
disminuida en enfermedades cardiovasculares. La accin hemodinmica de los nitratos reduce la
impedancia a la eyeccin ventricular izquierda, aumenta la capacitancia del sistema venoso
reduciendo la presin de llenado ventricular, con el resultado de aumento de la capacidad para
ejercicio. Los efectos antiproliferativos inducen regresin del remodelado ventricular izquierdo.
Los nitratos provocan una sustancial reduccin en las presiones de llenado
ventriculares, en la resistencia vascular sistmica y en la presin arterial. El VM aumenta
por la disminucin de la poscarga y se reduce la cuanta de la regurgitacin mitral. Estos
efectos son especialmente observados en la IC aguda, o descompensacin aguda de la
forma crnica. En la IC crnica los efectos beneficiosos hemodinmicos durante el ejercicio
consisten en disminucin de la presin capilar pulmonar de wedge y aumento del Indice
cardiaco, con descenso de la resistencia vascular sistmica[20,22].
En un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado por placebo, Tingberg y col.[23]evaluaron
los efectos de mononitrato de isosorbide (60 mg/da) en un seguimiento de 11 meses de 47
pacientes con evidencias clnicas de disfuncin ventricular izquierda despus de IM, comparando
con 45 pacientes que recibieron placebo. Las determinaciones hemodinmicas no mostraron
diferencias entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal =<40% el grupo isosorbide produjo
menos aumento en el ndice de volumen de fin de distole, y redujo significativamente la
concentracin de PNA; adems se redujo la proporcin de pacientes que requirieron aumento de
diurticos. Se observ menor dilatacin ventricular en aquellos con mayor disfuncin. En
conclusion obtuvieron efectos clnicos beneficiosos, probablemente por modificacin del
remodelamiento, ms que por vasodilatacin.
Jugdutt[24] considera que en el IAM durante la fase aguda los nitratos, aisladamente o como
adjuntos al tratamiento con trombolticos pueden limitar la remodelacin ventricular precoz y que
el tratamiento prolongado con vasodilatadores puede prevenir la tarda. A conclusiones similares
llegan McDonald y col.[25].
Mahmarian y col.[26] han demostrado en un estudio multicntrico con 291 pacientes el
mejoramiento de la funcin ventricular y accin favorable sobre la remodelacin ventricular de los
nitratos despus de infarto agudo de miocardio.
412
Estas evidencias experimentales son apoyadas por los resultados del V-HeFT[27], estudio
que ha demostrado que el dinitrato de isosorbide administrado con hidralazina produce aumento
de la Fr.Ey. y reduccin de la mortalidad. (Ver Hidralazina)
La NTG activa a las mtalo-proteinasas (MMPs) de los macrfagos e inhibe la TIMP (Tissue
Inhibitor Metalloproteinase), siendo perjudicial para la placa ateromatosa[28].
Caramori, Adelman, Azevedo[29] y col han demostrado que el tratamiento con NTG
transdrmica se asocia con aumento de la vasoconstriccin coronaria epicrdica en respuesta a la
acetilcolina, persistiendo la vasoconstriccin hasta 3 hs despus de discontinuado el nitrato.
Mnzel[14]ha demostrado que el tratamiento con NTG lleva a un aumento de la produccin de
anin superxido en el
endotelio de la
NTG
provoca
una
respuesta
cicatrizado
los
que
se
les
413
Hidralazina
La hidralazina es un vasodilatador perifrico directo. Hay una respuesta simptica pero es
compensadora. Su mecanismo es el de relajacin del msculo liso arteriolar por un efecto directo.
La administracin de hidralazina se asocia con estimulacin del SNS, siendo este un mecanismo
compensador y no una accin farmacodinmica. La hidralazina es selectiva arteriolar. En el
tratamiento de la HTA no tiene accin sobre la HVI, y hasta ms bien la exacerba.
La hidralazina ha sido usada con xito en el tratamiento de la IC como se ha visto en el estudio
V-HeFT I. La hidralazina ms dinitrato de isosorbide es superior al enalapril para mejora de los
sntomas, pero ste confiere mayores beneficios con respecto a sobrevida[16].
En el estudio Hydralazine-Captopril se estudiaron 117 pacientes con IC clase III-IV y se vi que
el grupo hidralazina tuvo mayor mortalidad por muerte sbita, sin diferencias con respecto a
mortalidad por progresin de la enfermedad[38]. La conclusin es que los vasodilatadores directos
hacen pensar en la posibilidad de mayor incidencia de muerte sbita, razn por la cual se ha
perdido inters en su uso teraputico.
ACTUALIZACION 23/12/2005
En el ao 2004 se presentaron los resultados del estudio realizado por los
Investigadores del A-HeFT (African-American Heart Failure Trial), en pacientes de raza
negra con IC en clase funcional III, sobre los efectos de agregar la combinacin de dinitrato
de isosorbide con hidralazina al tratamiento habitual (que inclua IECA y bloqueantes beta
adrenrgicos, siendo estratificados los que no reciban estos ltimos). 518 pacientes
recibieron la combinacin y 532 recibieron placebo. El resultado de la medicacin permiti
llegar a la conclusin de que la combinacin es eficaz y aumenta la sobrevida en pacientes
de raza negra con IC. Taylor AI, Ziesche S, Yancy C, etal., for the African-American Heat
Failure Trial Investigators. N Engl J Med 2004;351:2049-57
414
Se preconiza su uso, juntamente con nitratos, en casos severos de IC que no toleran los IECA,
o cuando se requiera una vasodilatacin ms efectiva.( Ver mas adelante, en Cap. 19: Manejo de
la IC)
Antagonistas adrenrgicos
Tanto los antagonistas alfa-1 (prazosn, doxazosn, terazosn, etc.) como los alfa1 y alfa 2 (fentolamina) no son
usados actualmente en el tratamiento de la IC. Debe recordarse que el carvedilol es un bloqueante betaadrenrgico que tiene accin vasodilatadora por poseer propiedades (leves) de antagonismo alfa-1
Agonistas adrenrgicos
Los agonistas beta-2 fueron ampliamente estudiados en aos anteriores. Tan el salbutamol como el pirbuterol
merecieron numerosas publicaciones, pero se vi que al efecto inotrpico se agregaba un efecto cronotrpico
importante con presentacin de taquicardia, por lo cual su uso en IC perdi sentido lgico.
La dobutamina ha sido estudiada juntamente con las drogas inotrpicas, en el Captulo 15, asi como los agentes
dopaminrgicos.
la poscarga. La inhibicin simptica se consigue con bajas dosis de clonidina del orden de 50-100
mg. Los autores han encontrado que la droga es bien tolerada en pacientes con IC (clase II-III de
la NYHA).
Grassi y col.[40]. sealan que la IC congestiva se caracteriza por activacin simpatica que se
acopla a alteracin barorrefleja. En 26 pacientes normotensos con IC clase functional II-III (NYHA)
tratados con furosemida y enalapril, midieron la presin arterial media, la frecuencia cardiaca, la NA plasmtica venosa y el trfico nervioso muscular (microneurografa) en reposo y luego de
estimular y desactivar barorreceptores con infusiones endovenosas de fenilefrina y nitroprusiato
sdico. El mismo procedimiento se repiti dos meses despus de haber colocado parches de
clonidina transdrmica (14 pacientes) o placebo transdrmico (12 pacientes), en forma
aleatorizada, a doble-ciego. La clonidina caus una significativa reduccin de la N-A plasmtica y
del trfico nervioso simptico muscular, pero no hubieron cambios en funcin ventricular o
capacidad para ejercicio. Tampoco se vieron cambios en los barorreflejos. O sea que la clonidina
tiene marcados efectos inhibidores simpticos sin mostrar efectos adversos sobre la funcin
cardiaca y/o el estado clnico
Moxonidina
En el mismo orden de cosas que con la clonidina la moxonidina ha sido propuesta para atenuar los efectos
simpticos. En la fisiopatologa de la IC la hiperactividad simpatica (Ver Captulo 3) se pone de manifiesto por
aumento de los niveles plasmticos de N-A y aumento del trfico nervioso muscular, y el grado de la misma es
indicador diagnstico y pronstico. Hemos visto (Captulo 14) .los efectos beneficiosos de los bloqueantes betaadrenrgicos en la IC. De alli que se hay buscado otras formas para inhibir la actividad simpatica.
La moxonidina acta sobre receptores imidazlicos en el Sistema Nervioso Central (SNC) en el ncleo pontino
del locos ceruleous y en los ncleos bulbares ubicados rostroventrolateralmente. Es un efectivo tratamiento para
la hipertensin arterial siendo equipotente con la clonidina, aunque con menos efectos colaterales.
Con la moxonidina puede interferirse con el mecanismo del sistema nervioso central que media la activacin
simptica, actuando al mismo tiempo sobre los efectos centrales y perifricos, con la ventaja de que los cambios
(descenso) de los niveles de N-A pueden servir para controlar el grado de bloqueo y de esta forma individualizar el
tratamiento. Esta regulacin simptica sera mejor tolerada y ms rpidamente instituida que la lograda con
bloqueantes beta.
[48]
Swedberg y col. presentaron los resultados del estudio MOXSE (Moxonidine Safety and Efficacy), que reclut
a 268 pacientes, donde se investig el efecto de moxonidine de liberacin sostenida sobre las concentraciones de
N-A en IC clase functional II-IV (NYHA). Los pacientes con Fr.Ey. =<35% fueron aleatorizados a placebo o a una de
5 dosis (0,3 / 0,6 / 0,9 / 1,2 / 1,5 mg 2 veces al da). Loa pacientes estaban tratados con IECA o BRA. El uso de
bloqueantes beta en los ltimos treinta dias fue criterio de exclusin. La N-A fue determinada basalmente, luego
semanalmente durante titulacin, y luego antes y 4 horas despus de administracin de la droga despus de 7 y 19
semanas de tratamiento
A la dcimonovena semana hubo una significativa disminucin de N-A relacionada a la dosis, cayendo en un
50% en el grupo con la dosis mas alta. Adems hubo un significativo aumento relacionado con la dosis de la Fr.Ey
(P=0,015). Pero hubo un aumento tambin significativo del nmero de pacientes con efectos adversos (P=0,038).
De las 10 muertes que ocurrieron, 9 fueron de los grupos con dosis de 0,9 mg o ms, y ninguna en el grupo
placebo.
[49]
fue un estudio multicntrico (425 lugares
El MOXCON (Moxonidine for Congestive Heart Failure)
asistenciales en 17 paises), aleatorizado, controlado por placebo, en 1.934 pacientes (programado para 4.533
pacientes) con IC de clase funcional II-IV, que recibieron placebo o moxonidine (0,25 mg x 2, titulado hasta 1,5 mg
x 2, si tolerada). El punto final primario fue mortalidad por toda causa. Desafortunadamente el MOXCON se inici
antes que los resultados del MOXSE fueran analizados y estuvieran disponibles para su consideracin. No podr
saberse si con un diseo distinto, reclutando solo pacientes con claras evidencias de sobreactividad simptica,
[50]
podra haberse dado un resultado menos decepcionante con el uso de moxonidina .
El estudio fue suspendido prematuramente por el Date and Safety Monitoring Board dada la excesiva mortalidad
en el grupo moxonidina. (muerte sbita y la causada por progresin de IC, en cifras 54 muertes en grupo
moxonidina vs. 32 en placebo, con P=0,005). Tambin fueron mas frecuentes efectos colaterales adversos sobre
todo gastrointestinales. La N-A experiment un fuerte descenso .
[51]
Una muy importante contribucin al tema la aporta Lechin y col. quienes parten de la base (determinaciones
en 30.000 individuos) que la relacin normal Nor-Adrenalina/Adrenalina es >4,5. Esta relacin est severamente
disminuida en mamferos estresados y en seres humanos severamente enfermos (<1). La actividad nerviosa
simptica depende de la tasa de descarga del ncleo locus coeruleus, mientras que la actividad adrenomedular
depende de los ncleos bulbares ubicados en la regin rostroventrolateral. En el caso de enfermedades en
humanos se produce agotamiento del locus ceoeruleus con profundas reducciones de la relacin N-A/Adr.
Los agonistas imidazolnicos actan en el area bulbar preferentemente. Por esa razn la clonidina provoca una
profunda reduccin de las catecolaminas plasmticas y de la presin arterial en la primera dosis, efectos que
disminuyen con la repeticin de dosis, probablemente por regulacin hacia abajo de los receptores 2 e
416
Amiodarona
La amiodarona fue introducida como agente teraputico de la isquemia miocrdica, por su
efecto vasodilatador coronario. Posteriormente se observ su gran potencial antiarrtmico, sobre
todo
Uso
en
las
arritmias
ventriculares
Arritmias
1. Reanimados de paro cardiaco
Uso establecido
2. TV sintomtica
Uso establecido
Ampliamente usada
4. Tratamiento de IC
GESICA
CHF-STAT
CAMIAT
Miocardiopata hipertrfica
Eficacia variable
Fibrilacin auricular
los
bloqueantes
beta-
y mas
Conversin
Eficacia variable
53-78% eficacia
Bajar frecuencia
antagonistas clcicos. Tambin tiene cierta accin bloqueadora de los canales de sodio, pero slo
a frecuencias cardacas rpidas. A diferencias de los agentes de Clase I no aumenta la mortalidad
ni deprime la funcin cardaca. Es decir que tiene propiedades de las 4 clases
electrofisiolgicas[53].
La amiodarona disminuye la poscarga por su efecto vasodilatador, aumenta el VM y disminuye
la presin de llenado ventricular, asi como la resistencia vascular coronaria[54]. Se ha comunicado
sobre efectos inmunomoduladores de la amiodarona, consistentes en la inhibicin de la
produccin del Tumor Necrosis Factor-alfa (TNFalfa) por las celulas mononucleares humanas[55].
Hemos visto, en el captulo 5, la participacin del TNF en la fisiopatologa de la IC.
Las actuales indicaciones de la amiodarona pueden verse en Tabla 16-I. La revisin de sus
propiedades farmacolgicas va mas all de los lmites de ste libro. Una excelente revisin ha sido
publicada por Singh[53].
Interesan en nuestra discusin su indicacin en la taquiarritmias ventriculares que acompaan
o complican a la IC, o su accin sobre el desempeo cardaco en el sndrome.
La amiodarona ha sido ampliamente investigada y es de gran valor como antiarrmico en la
extrasistolia ventricular, taquicardia ventricular y en la prevencin de recurrencias de Muerte
Sbita (MS)[55-57] . Uno e los aspectos centrales de la investigacin sobre la conducta en arritmias
417
ventriculares complejas es la opcin entre drogas antiarrtmicas - como la amiodarona y el sotalol y el cardiodesfibrilador implantable (CDI).
El estudio BASIS (Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival)[43] enrol 3.127 pacientes
para tratamiento con amiodarona versus placebo de arritmias complejas asintomticas despus
de infarto de miocardio, obteniendo con la droga una significativa mejor sobrevida (p = 0,048) al
ao de seguimiento.
Los estudios que se exponen a continuacin se refieren fundamentalmente a comparacin con
el Cardio-Desfibrilador- Implantable (CDI), y muestran la evolucin de los conocimientos y de la
tecnologa. Veremos en el Captulo 20, enManejo de la IC las indicaciones actuales del CDI.
Se estudi la efectividad de la amiodarona en el ensayo CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional
[59]
versus Amiodarone Drug Evaluation Study) , en el que se la compar con otros drogas antiarrmicas y con el
cardiodesfibrilador implantable (CDI). Se estudiaron 228 pacientes entre 1984 y 1991, que no haban padecido IAM
o tuviesen una causa primaria reversible de fibrilacin ventricular (FV). En aquel tiempo los pacientes resucitados
por haber padecido FV iban a estudio electrofisiolgico seriado o a monitoreo Holter para evaluar la eficacia de las
drogas antiarrtmicas en la supresin de la inductibilidad de arritmias ventriculares o extrasistolia espontnea y
arritmias no sostenidas. Se compararon el uso emprico de amiodarona (113 pacientes) sin que existiese estudio
electrofisiolgico o monitoreo Holter con el tratamiento convencional estndar antiarrtmico guiado por esos
procedimientos de evaluacin (115 pacientes). Estos ltimos recibieron procainamida, quinidina, disopiramida,
tocainide, mexiletine, encainide, flecainide, propafenona o combinacin de drogas, hasta obtener adecuada
supresin de las arritmias. Se implant un CDI en 105 pacientes (53 del grupo amiodarona y 52 del grupo de
tratamiento convencional)
Los puntos finales primarios del estudio fueron la tasa de mortalidad total, el paro cardaco reanimado y el
choque por CDI, que fueron reducidos por la amiodarona de 23% a 9% a 1 ao y de 44% a 24% a 3 aos. Aadiendo
taquicardia ventricular sostenida que requera cardioversin y choques por CDI a los puntos finales primarios se
observ que presentaron algunos de esos, en el grupo amiodarona el 15% a 1 ao y el 34% a 3 aos, mientras que
el grupo convencional los present el 34% a 1 ao y 55% a 3 aos. La muerte cardiaca fue reducida por
amiodarona de 22% a 15% a 2 aos. CASCADE demostr que la amiodarona usada empricamente fue mas efectiva
para la prevencin de MS que el tratamiento convencional antiarrmico guidado por pruebas electrofisiolgicas.
Pese a todo an en el grupo emprico hubo una alta tasa de paro cardaco recurrente.
Tambin ha sido estudiada y comparada con el CDI en el CASH (Cardiac Arrest Study in
Hamburg), en el CIDS (Canadian Implantable Device Study) y en el AVID (Antiarrhythmic Versus
Implantable Defibrilator).
El CASH[60] compar el cardiodesfibrilador implantable (CDI) con propafenona, amiodarona y
metoprolol, en relacin a mortalidad. El estudio comenz en 1987 y en 1992 se interrumpi la
rama propafenona, por excesos de mortalidad de sta, continundose con metroprolol,
amiodarona y CDI. En el seguimiento (5734 meses) de 288 pacientes se observ una reduccin
no significativa de la mortalidad por toda causa, del 23%.
En el CIDS[61] se compararon 328 pacientes con CDI con 331 pacientes con amiodarona, en
relacin con mortalidad por toda causa, y secundariamente con la incidencia de muerte arrtmica.
La mortalidad por toda causa fue ligeramente menor en el grupo CDI (p = 0,07), o sea una
reduccn con CDI de la mortalidad por toda causa, modesta y no significativa estadsticamente.
En el AVID[62] se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostr claras ventajas por lo cual el
estudio fue prematuramente detenido. El CDI mejor la sobrevida a tres aos (75,4% vs 64,1%),
que implica una significativa reduccin de mortalidad del 31%, siendo el resultado independiente
de la edad o del tipo de arritmia. Luego de esa presentacin en el ao 1997, en anlisis
posteriores, se constat que el efecto beneficioso en la sobrevida del CDI no se observa en los
pacientes con Fr.Ey.>35%[63,64].
418
Si bien los resultados del CASH y del CIDS no mostraron diferencias significativas con respecto
a mortalidad, un meta-anlisis[65] sumando las poblaciones de esos dos estudios ms la del AVID,
demostr con el CDI una reduccin del 28% del riesgo de muerte que es debida a una merma de
las muertes por arritmias (el 50% de las muertes es por arritmias). El CDI prolonga la vida en un
promedio de 4 meses durante 6 aos de seguimiento.
Hay pocos estudios aleatorizados controlados sobre el uso de la amiodarona en la IC. Pinto y
col. revisaron en el ao 1997 una serie de estudios[67]. Resaltan el estudio de Cleland sobre 152
pacientes en el cual se vi reduccin de la mortalidad con amiodarona comparada con los IECA.
Otro estudio que es citado es el de Nicklas y col.[68], en el que 101 pacientes con miocardiopata
dilatada, de clase III-IV y Fr.Ey. < 30% recibieron amiodarona o placebo, al azar, y se observ
disminucin de las extrasstoles pero sin diferencias en mortalidad cardaca o sbita.
TABLE 16-II. Resumen de ensayos con CDI para la prevencin primaria de muerte sbita
Estudio
[12]
MADIT
Multicenter
Poblacin
Diseo
Resultados
IM previo, Clase
Reduccin significativa de
Automatic Defibrillator
convencional
Implantation Trial
=<35%. TV nS, TV y
grupo CDI
FV inducibles y no
suprimibles
[13]
MUSTT
Enfermedad arterial
Tratamiento guiado
Multicenter Unsustained
coronaria. Fr.Ey.
por electrofisiologa
Tachycardia Trial
=<40%. TV nS.
(incluyendo CDI) vs no
trat. antarrtmico
[14]
MADIT II
Fr.Ey. =<30%. IM
CDI vs tratamiento
Reduccin significativa de
Multicenter Automatic
previo
medico convencional.
[10]
CDI
IC sintomtica por
CDI vs tratamiento
miocardiop. no isqu..
medico convencional
Cardiomyopathy Treatment
Fr.Ey. =<35%. TV nS
Evaluation
o >10 extrasistoles/h.
[9]
En marcha
En marcha
comentado en toda la literatura mundial. En este estudio se evalu el efecto de bajas dosis (300
mg/da) de amiodarona en la mortalidad a 2 aos en pacientes con IC moderada a severa. Se
incluyeron 516 pacientes que fueron distribuidos al azar entre un grupo que recibi amiodarona y
un grupo control con tratamiento convencional considerado ptimo de la IC. Hubo una mortalidad
del 33,5% en el grupo amiodarona, y del 41,4% en el grupo control (Reduccin de Riesgo 28%,
con un Intervalo de Confianza al 95% de 4-45% y p = 0,024). Hubo reduccin de MS del 27% (p =
0,16) o de muerte por progresin de la disfuncin cardaca de 23% (p = 0,16). Las internaciones
por empeoramiento de la IC fueron menores (Con reduccin de riesgo del 31%, p = 0,0024). Se
419
presentaron efectos colaterales en el 6,1% de los pacientes. La conclusin de los autores es que
la amiodarona es un tratamiento confiable y efectivo, que reduce mortalidad e internaciones por IC
- en casos severos - independientemente de la presencia de arritmias ventriculares complejas.
Otro estudio - con diferentes resultados - sobre el uso de la amiodarona en la IC es el CHFSTAT[70] (Survival Trial of Amiodarone in Patients with Congestive Heart Failure). Enrolaron 674
pacientes sintomticos con IC, agrandamiento cardaco, extrasstoles ventriculares (>=10 pm), y
Fr.Ey <= 40%, y los aleatorizaron a amiodarona o placebo. El objetivo principal fue cambios
favorables en la mortalidad, en un seguimiento promedio de 45 meses, en pacientes con IC y
arritmias ventriculares asintomticas. No se encontraron diferencias en mortalidad entre los dos
grupos. La droga fue efectiva en la supresin de arritmias ventriculares y en mejora de la funcin
ventricular, pero no reduzco la incidencia de MS o prolong la sobrevida entre pacientes con IC,
excepto por una tendencia a reduccin de mortalidad entre aquellos con miocardiopatas no
isqumicas (p = 0,07).
Estas diferencias en los resultados han motivado una prolongada controversia. Las causas de
estas diferencias podran provenir de caractersticas distintas de la poblacin seleccionada[71]. Por
ejemplo es importante que el 41% de los pacientes del CHF-STAT suspendieron el uso de la
amiodarona durante el seguimiento, y slo lo hizo el 6% en el GESICA[72]. En el CHF-STAT la
frecuencia cardaca promedio fue de 80 latidos/m mientras que el GESICA fue de 90 latidos/m.
Este aspecto fue considerado en un trabajo posterior del grupo GESICA donde se evalu la
reduccin de la mortalidad con amiodarona y en funcin de la frecuencia cardaca basal
inicial[72,73],
encontrando
frecuencia cardaca mayor de 90 latidos/m (p<0,02). Adems el GESICA incorpor casos mas
severos de IC que el CHF-STAT. Segn los investigadores del CHF-STAT, la diferencia podra
deberse a una mayor proporcin de casos miocardiopticos en la poblacin estudiada por el
GESICA.
El estudio EMIAT[74] (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) incorpor a 1.486
pacientes con Fr.Ey <= 40%,
[80]
)C
por el
miocardio
o Aumento de flujo miocrdico
[81]
(Tabla 16-IIII).
ACTUALIZACIN 24/09/2005
Una de las drogas ms frecuentemente usadas en la prctica cardiolgica es la
amiodarona: La droga es efectiva en la fibrilacin auricular, no slo por su capacidad
potencial de revertir la arritmia, sino tambin por su poder para enlentecer la frecuencia
cardiaca cuando esta est exageradamente aumentada. Adems tiene muy buenos efectos
en las arritmias ventriculares. Muchas veces se la administra a pacientes con CDI, para
evitar arritmias repetitivas ventriculares. Dorian P, Mangat I.: Role of Amiodarone in the Era
of the Implantable Cardioverter Defibrillator. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14 Suppl
9:S78-S81
ACTUALIZACIN 12/12/2005
El estudio SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) observ las diferencias
en resultados sobre mortalidad de la administracin de amiodarona versus CardioDesfibrilador Implantable (CDI) en pacientes con IC leva a moderada y lleg a la conclusin
que la amiodarona no tiene efectos favorables sobre mortalidad. Bardy GH, Lee KL, Mark
DB, Poole JE, Packer DL, Boineau R, Domanski M, Troutman C, Anderson J, Johnson G,
McNulty SE, Clapp-Channing N, Davidson-Ray LD, Fraulo ES, Fishbein DP, Luceri RM, Ip JH;
Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators.: Amiodarone or an
implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med
2005;352:225-37
421
Epoprostenol (Prostaciclina)
El estudio FIRST[82] ( Flolan International Randomized Survival Trial) evalu los efectos del
epoprostenol (que es la prostaglandina I2 o prostaciclina, PGI2) en pacientes con IC severa. La
conclusin fue que la infusin crnica de epoprostenol en IC severa provoca aumento de tasas de
mortalidad sin evidencias de mejoras de la calidad de vida. La PGI2 tiene actualmente su lugar en
el tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria y en vasculopatas perifricas..
En vista de ese trabajo Stsch, Kiowski y col. observaron el efecto de bosentn oral aadido al tratamiento
convencional de la IC con tres drogas, en un estudio piloto en un grupo reducido de pacientes (6). Se administr
una dosis oral de 500 mg de bosentan (dos veces por da), y se obtuvo la impresin que la droga era segura y que
provea beneficio hemodinmica adicional.
[87]
estudi a 36 pacientes de sexo masculino de clase funcional III (que
A continuacin el mismo grupo
permanecan en esa clase pese a ser tratados con IECAs, diurticos y digoxina), y se les administr al azar
bosentan oral (1 gm 2 veces al dia) durante 2 semanas, agregados al tratamiento de base o placebo. Desde el
422
ACTUALIZACIN 02/02/2005
En los ENABLE 1 y 2 la mayora de los pacientes se declararon empeorados ms que
mejorados, siendo un problema la retencin de lquidos con formacin de edema. Spieker
LE, Lscher TF. Endothelial receptor antagonists in heart failure a refutation of a bold
conjecture?. Eur J Heart Failure 2003;5:415-17
--------------------------------423
En el estudio HEAT (Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial) se investigaron los efectos de la inhibicin
selectiva del receptor ETA, usando la droga darusentan. Se investigaron distintas dosis de darusentan (30, 100 o
300 mg/da) en 157 pacientes de clase III (NYHA), con PW =>12 mms de Hg, y un Indice cardiaco =<2,6 lt/min/m. La
administracin a corto plazo mejor el Indice cardiaco, aunque no significativamente (segn determinacin
estadstica). Pero luego de tres semanas esa mejora dio un valor de P<0,0001. Otros parmetros hemodinmicos
no mostraron modificaciones, salvo la resistencia vascular sistmica, que descendi en forma significativa
(P=0,0001).
Aunque no hay aun conclusiones definitivas con respecto al lugar de estas drogas inhibidoras de los
receptores de ET-1 en el tratamiento de la IC, puede decirse que hasta ahora no han alcanzado a conformar las
expectativas, por lo cual no es posible recomendar su uso, hasta tanto nuevos estudios aporten evidencias
positivas, unidas a las del RITZ-2, del ENABLE, del EARTH y del HEAT.
Antagonistas clcicos
Las experiencias con los antagonistas de canales de Ca++ en la IC no han arrojado resultados
beneficiosos[100,101]. Mas an si se tienen en cuenta publicaciones que demostraran mayor
mortalidad en hipertensos con insuficiencia coronaria sometidos a tratamiento hipotensor con
dihidropiridnicos de primera generacin[102]. Esto ha suscitado una gran controversia , pero se
refiere casi excluvamente al uso de antagonistas clcicos como hipotensores.
En el caso de la IC el estudio PRAISE[103](Prospective Randomized Amlodipine Survival
Evaluation Study Group) puso de manifiesto la falta de efectos adversos de la amlodipina en
pacientes con la enfermedad, y hasta sugiri un efecto favorable de mayor sobrevida en los casos
de etiologa no isqumica.
Un reciente estudio experimental de Spinale y col.[104], provocando IC en cerdos por medio del
marcapaseo con frecuencia rpida, demuestra que el tratamiento con amlodipina produce efectos
favorables hemodinmicos, neurohormonales y contrctiles. Los mecanismos invocados por los
autores para estas reacciones favorables son: Disminucin de la poscarga, mejor flujo sanguneo
miocrdico y un efecto protector sobre la contractilidad miocrdica. Aparte la amlodipina parece
reducir los niveles plasmticos de catecolaminas, como sostienen Spinale[104] y Nayler[105].
Sin embargo de Vries y col[106] consideran que sus investigaciones no les permiten sostener
que la amlodipina tenga algn efecto benefioso sobre la disfuncin endotelial en la IC.
ACTUALIZACIN 04/02/2005
TH. Novel vascular biology of third-generation L-type calcium channel antagonists: ancillary
actions of amlodipine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2155-63.
----------------------------------------------------------En el estudio PRAISE-II, la administracin de amlodipina a pacientes con IC tratados con
IECA, digoxina y diurticos no provoc modificaciones de las neurohormonas circulantes
o de los indicadores de estrs oxidativo en pacientes con IC por miocardiopata no
isqumica. Se observ bajo nivel circulante de pro-PNA terminal amino y de PNMC (BNP)
indicando efecto favorable y buen pronstico. Wijeysundera HC, Hansen MS, Stanton E,
Cropp AS, Hall C, Dhalla NS, Ghali J, Rouleau JL; PRAISE II Investigators. Neurohormones
and oxidative stress in nonischemic cardiomyopathy: relationship to survival and the effect
of treatment with amlodipine. Am Heart J. 2003;146:291-7.
En trabajos previos se haba demostrado que la amlodipina no tiene efectos inotrpicos
negativos, y en 1991 Packer y col.[107] comunicaron su experiencia con amlodipina en pacientes
con IC leve a moderada, sealando que la droga aumenta la capacidad para ejercicio de los
pacientes, probablemente por reduccin de la actividad simptica.
La nicardipina es un potente vasodilatador arterial con insignificante efecto inotrpico negativo.
Se ha probado la eficacia de su uso endovenoso en casos de IC aguda[108]. Produce efectos
hemodinmicos favorables que comienzan a los 30 m despus del inicio de la infusin, con
aumento del IC y disminucin de la presin diastlica pulmonar . Quiere decir que la
administracin IV de nicardipina es efectiva aumentando el VM y disminuyendo la presin de
wedge (PW).
En el ensayo
sostenido en pacientes en IC tratados con enalapril, pero el nico efecto a largo plazo fue una
tendencia a mejor tolerancia del ejercicio y menor depresin nerviosa (efecto sobre calidad de
vida) en el 2do. ao de tratamiento.La droga parece segura pero no tiene clara eficacia en IC.
Comparando felodipina con verapamil, en ratas obesas, Park[110] observ que en animales
aosos el 75% de los tratados con verapamil desarrollaron IC terminal, mientras que los controles
y los tratados con felodipina permanecieron saludables. El verapamil produce IC en ratas
hipertensas, obesas.
En el estudio DEFIANT II[111](Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac
Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy)
mortalidad en el grupo tratado con nisoldipina. La nisoldipina no produce aumento del tiempo de
ejercicio pero mejora la funcin diastlica, es segura y bien tolerada en pacientes infartados con
disminucin de la funcin ventricular izquierda.
En el UK Study Group[112] se aleatorizaron 252 pacientes a doble ciego en un estudio paralelo
comparando felodipina versus placebo, y la felodipina no mostr ser beneficiosa en pacientes con
IC leve a moderada.
Se ha probado la lacidipina[75]: esta droga ha mostrado ser de utilidad al aumentar el VM y
disminuir la resistencia perifrica, sin provocar aceleracin del pulso.
Mejora el consumo de
[113,114]
funcin diastlica. Los primeros antagonistas clcicos (dihidropiridinas, diltiazem, verapamil) son
depresores de la contractilidad o despiertan mecanismos neurohormonales indeseados.
Antagonistas clcicos mas modernos, de vida media mas prolongada, han demostrado efectos
beneficiosos, como hemos visto en el estudio PRAISE con el uso de amlodipina, en el DEFIANT II
con la nisoldipina y tambin con la lacidipina. Es decir fundamentalmente antagonistas clcicos de
vida media larga o de liberacin lenta. Asi se evita la discordancia valle-pico y el uso de estas
drogas
combinadas con las tres bsicas (diurticos, digital IECA)pueden obtener mejores
Nesiritida
En IC aguda clase III-IV por falla de bomba aguda por lesin miocrdica, o en la exacerbacin
aguda de la IC en pacientes con disfuncin crnica, se ha estudiado el efecto de nesiritida, que es
un pptido natriurtico recombinante (BNP sinttico). En la primera experimentacin clnica con
nesiritida vs. placebo , en un estudio con asignacin de droga al azar, a doble ciego, se observ
que produjo rpida mejora sintomtica y hemodinmica (relacionada a dosis), mas alla de la
gravedad de la enfermedad de base[117].
En distintos estudios[118-122], entre los cuales se encuentra el Nesiritide Study Group[122] se
han encontrado respuestas hemodinmicas favorables a la droga nesiritide . En cada estudio la
droga logr una rpida reduccin de las presiones de llenado y un aumento moderado del VM.
En el estudio VMAC (Vasodilation in The Management of Acute Congestive Heart Failure)[123]
se compararon los efectos de nesiritida versus placebo y NTG en 498 pacientes internados por
descompensacin aguda de su IC, con disnea de reposo, con aumento de las presiones de
llenado ventriculares por estimacin clnica o con PW =>20 mms, todos con tratamiento
convencional previo.. La dosis de nesiritida fue 2 gm/kg ms infusin de 0,01 gm/kg/min. . El
punto final fue la PW a las 3 horas y puntaje de disnea a las 3 horas. A las 3 hs. hubo mayor
descenso de PW en el grupo nesiritida que en el placebo o NTG, con p<0,05 para nesiritida y
placebo. La conclusion final fue el nesiritida en dosis fija es ms efectivo vasodilatador que la NTG
426
(o placebo) en pacientes con IC agudamente descompensada.. Los datas del VMAC sugieren un
importante papel de la nesiritida en el tratamiento de la descompensacin aguda de la IC
ACTUALIZACIN 2/12/2005
En otro estudio se compar nesiritida con el tratamiento estndar en 432 pacientes, que
tenan una Fr.Ey. de 22%. La droga redujo la PW a las 6 horas , mejorando el estado clnico
general a las 6 hs en comparacin con el grupo placebo, pero no hubieron diferencias en
los puntos finales de sntomas a las 6 hs, 24 hs y 7 das. A los 7 das haba presentado
hypotensin arterial en el 17% de los pacientes con nesiritida, contra el 4% en los con
tratamiento estndar. Poole-Wilson PA, Xue S-R : New Therapies for the management of
acute heart failure. Curr Cardiology Reports 2003;5:229-36
.
En el PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or
Natrecor Therapy)[124].se compar la seguridad y efectividad de la nesiritida versus las de la
dobutamina, en pacientes internados por descompensacin de su IC. La conclusion fue que la
dobutamina tiene efectos cronotrpicos y proarrtmicos en los pacientes con IC descompensada,
mientras que la nesiritida tiene accin neutra sobre las arritmias o tiende a disminuirlas; o sea que
nesiritida puede ser menos riesgoso en un tratamiento a corto plazo.
Ha habido alguna voz recientemente custionando la inocuidad del tratamiento con nesiritida.
Son de esperar nuevos estudios que aclaren controversias planteadas
ACTUALIZACIN 22/02/2006
La droga nesiritida es ms eficaz que la NTG para obtener una rpida y significativa
disminucin de las presiones de llenado de ventrculo izquierdo, con alivio sintomtico. No
requiere monitoreo para su uso, ni necesita combinarse con diurticos. El efecto colateral
adverso de la droga es la hipotensin arterial, aunque es generalmente leve. Han habido
controversias acerca de la repercusin negativa sobre la funcin renal de la droga, pero
esto deber ser aclarado en ensayos con adecuado diseo estadstico acerca de la
existencia o no de deterioro de la misma. Mehra MR.: Optimizing outcomes in the patients
with actue decompensated heart failure. Am Heart J 2006;151:571-79.
--------------------------------------------------------El estudio FUSION-1 (Follow-up Serial Infusions of Natrecor)muestra que se pueden
administrar durante tres meses infusiones semanales de nesiritida, sin efectos adversos, en
pacientes dados de alta de internacion reciente. Gehi AK, Pinney SP, Gass A.: Recent
diagnostic and therapeutic innovations in heart failure management. Mount Sinai J of Med
2005;72:176-83
Inhibidores de la vasopeptidasa
La endopeptidasa neutral 24.11 - (siglas en ingls NEP) tambin llamada vasopeptidasa - degrada el PNA, por
lo cual han aparecido inhibidores de la NEP, como el candoxatril, para el tratamiento de la hipertensin arterial y la
[125,126]
[127]
. Sin embargo Munzel y col.
comunicaron que el candoxatril administrado en forma intermitente en
IC
infusin no mejoraba el VM aunque lograba una persistente pero modesta reduccin de la presin de wedge
durante 24 horas en pacientes con IC severa.
Se ha demostrado que el candoxatril aumenta los niveles circulantes de endotelina-1 y del CGRP (Calcitonin
[128]
Gene Related Peptide) asi como los de los PNA . El candoxatril tiene efectos diurticos similares a los de 20 mg
[129]
de furosemida, sin activar al sistema renina-angiotensina .
La participacin en la regulacin del volumen fluido orgnico y de la presin arterial de los sistemas ReninaAngiotensina, Pptidos natriurticos y Kalicrena-cinina, y su indudable participacin en la fisiopatogenia de la IC y
la hipertensin arterial han dado el fundamento para el intento de modular al mismo tiempo estos sistemas con
drogas que acten en todos esos escenarios. Por esa causa se ha buscado combinar un inhibidor mixto de la
endopeptidasa y de la Enzima de Conversin de la ECA.
Los primeros inhibidores de la endopeptidasa tuvieron serias limitaciones por su escasa potencia, corta
duracin de accin y pobre biodisponibilidad en administracin oral. Un nuevo agente, el omapatrilat (u
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CAPTULO 17
Tipos de diurticos
DIURTICOS
DE ASA
K+
Na+
Na+
ATP
2 ClK+
(-)
ADP
K+
H2O
K+
ClNa+, K+
Ca2+, Mg2+
ORINA
SANGRE
Figura 17-1. Punto de accin del diurtico de asa en la clula del asa
de Henle
Diurticos de asa
Tiazidas
En el tbulo contorneado distal
actan las tiazidas (incluida la
clortalidona), la metolazona y la
indapamida,
inhibiendo
el
transporte de sodio. En este
segmento tubular tambin actan la
amilorida y el triamtirene, quienes
bloquean los canales de sodio.
Aqu la espironolactona inhibe la
funcin
de
la
aldosterona
promoviendo excrecin de sodio y
retencin de potasio.
Figura 17-3. Lugar de accin de los diurticos
Las tiazidas actan en el tbulo
contorneado distal, lo que permite un rpido ajuste de la absorcin de agua y solutos en segmentos
ms proximales del nefrn, implicando que estas drogas parecen tener poca utilidad usadas como
nica teraputica; actan sobre el cotransportador Na+Cl-; aumentan la reabsorcin de Ca++ pero no
la de Mg++, y la prdida de este ltimo es menos importante que la observable con diurticos de
asa[5]. Su potencia salurtica es menor que la de los diurticos de asa pues dependen mas del filtrado
326
Ahorradores de potasio
En el tubo colector la amilorida inhibe la reabsorcin a travs de los canales de sodio en las culas
epiteliales y con la actividad de la bomba de sodio disminuyendo al mismo tiempo la excrecin de
potasio.
En este sector ejerce su accin la Hormona Antidiurtica (vasopresina) y su inhibicin produce
diuresis acuosa. Figura17-3
El efecto beneficioso de los diurticos se produce por la reduccin del volumen plasmtico y del
retorno venoso, sistmico y pulmonar. No hay efecto directo miocrdico pero la mejor oxigenacin y el
alivio de la congestin pulmonar, y quizs tambin la menor carga ventricular derecha y por ende
repercusin sobre ventrculo izquierdo por la interdependencia ventricular.
Los diurticos provocan activacin del eje neurohormonal, con aumentos de la actividad de renina
plasmtica, la N-A y la vasopresina. Esta sera la razn por la cual la administracin endovenosa de
los mismos puede ocasionar un transitorio empeoramiento.
Tambin en la parte final del tbulo distal y en tbulo colector actan la espironolactona (inhibidora
de la aldosterona), el triamtirene y la amilorida, que son diurticos ahorradores de potasio (retienen
potasio) pero de menor accin que los de asa o las tiazidas.
En la IC se usa en la gran mayora de los casos los diurticos de asa, sobre todo si hay una
disminucin importante de la filtracin glomerular (~ 30-40 ml/min).
Los diurticos, sobre todo tiazdicos, son ampliamente usados en la hipertensin arterial, habiendo
sido considerados en los ltimos aos como tratamiento de primera lnea. En esa enfermedad se usa
furosemida slo en casos de disfuncin renal. Cuando el hipertenso desarrolla IC las tiazidas son los
diurticos preferidos, por su accin mas sostenida.
En la IC el diurtico no se debe administrar como droga nica, siendo conveniente asociarlo a los
IECA.
En el estudio MISCHF[1] (Management to Improve Survival in Congestive Heart Failure) se
investig la relacin entre uso de diurticos, y la evolucin de acuerdo a la respuesta clnica a los
mismos. Llegaron a la conclusin que una respuesta diurtica dbil o atenuada se relaciona con un
pronstico mas pobre y mayor riesgo de muerte durante la internacin en pacientes con IC
descompensada. Habra una idea que dosis mas frecuentes de diurticos significa mayor riesgo de
evolucin fatal. La medicacin oral con diurticos no tiene relacin con mortalidad en pacientes
internados por IC[1,4]. Su uso depende del grado de retencin lquida existente. Clinicamente deben
pesquisarse signos tales como ingurgitacin yugular, hepatomegalia congestiva y edemas perifricos,
o sntomas como disnea, oliguria, nocturia o nicturia, hinchazn vespertina de pies y tobillos; o
aparicin en la radiografa de trax se signos de retencin lquida a nivel hiliar-pulmonar.
En la mayora de los pacientes los diurticos de asa con sus dosis habituales producen mejoras
sintomticas apreciables. Como control de la efectividad del diurtico usado tiene plena vigencia el
antiguo mtodo de la pesada, o sea controlando diariamente el peso corporal con la balanza.
En algunos casos, sin embargo, no se logra revertir la retencin de lquidos. En la llamada IC
refractaria la tasa de filtracin glomerular es <= 30 ml/min a consecuencia de factores pre-renales
(bajo VM, vasoconstriccin renal por hiperactividad simptica) y renales[6]. Se puede administrar
dosis mucho mayores de furosemida (por boca o por infusin) que pueden variar entre 250 y 4.000
mg/da[7]. Hay sin embargo estudios que indicaran que la furosemida disminuye la filtracin
glomerular[8] . Los diurticos mal manejados pueden ser sumamente daosos para el rin.
Pero hay casos en que an estas mega-dosis no consiguen efectos diurticos adecuados. Aqu es
muy til la combinacin de diurticos de asa con las tiazidas. Tambin, usando mega-dosis de
furosemida, puede aadirse tiazidas para mejorar la respuesta teraputica.
En pacientes con IC severa se usan dosis elevadas de furosemida por boca (hasta 240 mg). Es
til guiarse por el grado de ingurgitacin yugular[9]. Si no existe o es mnima no se requiere
mayormente diurticos o se los administra en forma intermitente. Tambin es aconsejable no
exagerar las dosis de diurticos pues pueden interferir con dosis adecuada de IECA, al provocar
deshidratacin con hipotensin postural[9].
327
ACTUALIZACIN 30/07/2005
Inhibidores de la vasopresina
La vasopresina es una hormona producida por el hipotlamo que tiene importantes efectos
cardiovasculares[16], mediados por receptores V1A y V2, estando ubicados los primeros en las clulas
musculares lisas y en el miocardio, mientras que los segundos se encuentran en el rin en el tbulo
contorneado distal, siendo responsables estos del efecto antidiurtico de la hormona.
El estudio de Shimizu investig los efectos de un antagonista del receptor V2 de la vasopresina, el
OPC 31260 aadido al tratamiento con furosemida, versus control con placebo ms furosemida,
sobre la excrecin libre de agua y concentracin srica de Na+. La conclusion fue que la combinacin
fue particularmente efectiva en el tratamiento de edema e hiponatremia en estados edematosos[17].
El efecto de los inhibidores de la vasopresina es de acuaresis, es decir que promueven
fundamentalmente la excrecin de agua y no de sodio
Se han realizado otros estudios sobre el uso de los inhibidores del receptor de vasopresina en
distintas enfermedades con retencin de lquidos como el sndrome de secrecin inapropiada de
hormona antidiurtica, la cirrosis heptica y la IC congestiva: Se han usado por va oral el
relcovaptan, lixivaptan, tolvaptan y conivaptan.[18]
[19]
El estudio ADVANCE (A Dose evaluation of a Vasopressin ANtagonist in CHF) es un estudio
aleatorizado, doble-ciego, controlado por placebo, que investiga los efectos del conivaptn sobre la
capacidad funcional de pacientes con IC.
El conivaptan ha demostrado experimentalmente en perros con IC, que puede mejorar
dramaticamente la IC inducida por arginina vasopresina, sugiriendo una utuilidad potencial del
inhibidor en el tratamiento de la disfuncin cardiaca[20].
Mayor informacin en Cap. 19 de este Libro (Manejo de la insuficiencia cardiaca)
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329
330
CAPITULO 18
- Distintos mediadores intervienen para lograr modificaciones favorables a travs del ejercicio
de factores de riesgo como la obesidad, la hipercolesterolemia y la hipertensin arterial. Es
ahora aceptado que el ejercicio afecta la funcin endotelial aumentando la capacidad
vasodilatadora vascular. (Hambrecht R, N Engl J Med 2000). Hambrecht R (Circulation 2003)
destaca el incremento de produccin de ON por medio del ejercicio. La biodisponibilidad del
ON se regula por tres mecanismos diferentes: 1) Regulacin transcripcional hacia arriba de la
eONs; 2) Activacin posttranscripcional de la eONs y 3) Reduccin de la inhibicin del ON por
los radicales libres al aumentar las defensas antioxidativas. La fosforilacin por la
serina/treonina kinasa Akt (proteinkinasa B) del aminocido Ser177 es crtica para la activacin
de eONs. El shear stress estimula al Akt que es responsable de la activacin de la eONs.
Dimmeler S, Sller AM: Exercise and cardiovascular health. Get active to AkTivate your
endotelial nitric oxide synthase. Circulation 2003;107:3118-20
---------------------------------------------------------------------El ejercicio aerbico de moderada intensidad aumenta la vasodilatacin dependiente del
endotelio a travs del aumento de la produccin de ON mientras que el ejercicio de alta
intensidad probablemente aumente el estrs oxidativo. Goto CM, Higashi Y, Kimura M, eta l:
Effect of different intensities of exercise on endothelium-dependent vasodilation in humans.
Circulation 2003;108:530-35
----------------------------------------------------------------------El entrenamiento fsico en pacientes con IC provoca dramticas reducciones en la actividad
simptica de reposo. La actividad nerviosa muscular simptica deja de ser mayor que la de
controles sanos entrenados. Roveda F, Middlekauff HR, et al: The effects of exercise training
on sympathetic neural activation in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:854-60
-----------------------------------------------------------------------
lactato disminuye, coincidiendo con la idea que el mayor impacto favorable del entrenamiento fsico
se observa en los msculos.[27]
La prueba de la caminata durante 6 minutos es cada vez mas usada en la IC crnica dado que es
un procedimiento simple que permite predecir morbimortalidad. Se ha popularizado luego de ser
empleada en un subestudio del SOLVD[28]. Para Faggiano y col.[29] no se sabe an si la prueba es
realmente til para cuantificar la discapacidad funcional o para el pronstico.
En una reciente investigacin de Opasich y col.[30]se concluye con que la caminata de 6 minutos
no se relaciona con la funcin cardiaca y slo moderadamente con la capacidad para ejercicio. Para
estos autores el desempeo durante la caminata no da informacin pronstica que pueda
complementar o sustituir al VO2 pico o a la clase funcional de la NYHA, o sea que la prueba es de
limitada utilidad como indicador de decisiones de manejo en la prctica clnica.(Ver Captulo 10,
Clnica de la IC)
Meyer y col.[31] han evaluado si los registros hemodinmicos y la capacidad para ejercicio pueden
predecir la mejora del VO2 despus de entrenamiento fsico con ejercicio en pacientes con severa IC
crnica congestiva. Encontraron mejoria al ver un mayor aumento del VO2 en el umbral ventilatorio
despus de entrenamiento fsico en aquellos pacientes con mayor desacondicionamiento perifrico
basal. La mejora no se relacion con cambios de la hemodinamia central. La conclusin fue que los
pacientes con IC severa - potencialmente candidatos a trasplante - y aquellos que esperan trasplante
pueden beneficiarse con un programa de entrenamiento con ejercicio, por supuesto bien reglado y
controlado.
Los mismos autores[32] estudiaron - con prueba de caminata de 6 minutos - a 18 pacientes
hospitalizados con IC severa (Fr.Ey. promedio 21%) a quienes indicaron tres semanas de
entrenamiento fsico (en bicicleta y banda sin-fin) y tres semanas de restriccin de actividades, en un
estudio con cruzamiento aleatorizado. Despus de entrenamiento la mxima distancia caminada
aument en un 65%, mientras que despus de restriccin de actividades no aparecieron cambios con
respecto al estado de base. Cuando menor haba sido la distancia caminada en el estado de base
mayor fue la prolongacin de la distancia caminada lograda por entrenamiento.
En pacientes con enfermedad coronaria estable aparece hipertrofia ventricular izquierda despus
de 6 a 12 meses de entrenamiento. Se han visto efectos perjudiciales del ejercicio en la rata que ha
tenido un gran infarto de miocardio[33], y Jugdutt encontr deterioro de la funcin ventricular en
pacientes sometidos a entrenamiento fsico durante 12 semanas[34]. No se conoce el mecanismo de
incremento de la HVI en IC cuando se realiza entrenamiento fsico. Es probable que el aumento de la
presin de llenado provoque un aumento del estrs de pared (Demopoulos[17]). Sin embargo el estudio
de Jugdutt no ha sido confirmado por otras observaciones.
Este aspecto de la discusin se ha tornado muy importante por la posibilidad que el ejercicio
pueda ser perjudicial acentuando la remodelacin patolgica. Como sabemos la presencia de
remodelacin o su acentuacin es indicador de peor pronstico en IC. Recordemos que los
mecanismos aparentemente involucrados en la remodelacin ventricular incluyen el aumento del
estrs de pared vinculado a la sobrecarga de volumen (aumento de precarga), pero tambin a la
poscarga. Influye en la remodelacin la persistencia de la isquemia; de all la trascendencia que se
asigna a la fluencia de la arteria responsable (teora de la arteria abierta)
Contrastando con la opinin de Jugdutt y concordando con los resultados del EAMI y del ELVD,
Dubach y col.[35] no encuentran efectos perjudiciales del ejercicio sobre volumen ventricular izquierdo,
funcin, o espesor ventricular en infartados (sin importar la extensin del rea de necrosis).
Giannuzzi, Temporelli y col., del estudio ELVD[36](Exercise in Left Ventricular Dysfunction) llegaron
a la conclusin que en pacientes con disfuncin sistlica posinfarto de miocardio, el entrenamiento
fsico con ejercicio a largo plazo puede atenuar la respuesta desfavorable de la remodelacin y an
mejorar la funcin ventricular a travs del tiempo.
Parece que lo mas importante es la
Este estudio incluy a 77 pacientes con un primer
duracin del entrenamiento intra y
IAM reciente (3 a 5 semanas), sin trastornos del
extrahospitalario, sea o no supervisado.
ritmo cardaco y con una Fr.Ey. < 40%. En el grupo
La conclusin pareciera ser que el
control (38 pacientes) - a los 6 meses de
entrenamiento por medio de ejercicio
seguimiento - aument progresivamente el volumen
fsico del paciente con IC, es en el
ventricular izquierdo, la Fr.Ey. permaneci baja, y
momento actual merecedor de una muy
los ndices de funcin regional no mejoraron. En los
especial consideracin como medida
entrenados (39 pacientes) el VFD permanecin sin
teraputica beneficiosa.
cambios, disminuy el VFS y mejor la Fr.Ey..
Es entonces importante el entrenamiento fsico
[21,37]
[38]
en la IC
. Segn Hambrecht y col.
el entrenamiento fsico regular aumenta la tolerancia al
333
334
20 m 4-5 das por semana a 70-80% de la frecuencia cardaca predeterminada, al que se le agrega
calistnico de 12 m de duracin.
Wilson[44] seala que los pacientes con respuestas normales del VM generalmente mejoran con el
entrenamiento, pues su problema radica en la adecuacin perifrica vascular y muscular al ejercicio.
Pero que si hay disfuncin severa no se observa mejora, sugiriendo una limitacin dada por factores
circulatorios centrales. Quizs se trate de pacientes que tienen limitada su capacidad de incrementar
el VM.
Belardinelli y col.[45] estudiaron 110 pacientes con IC estable, y los distribuyeron al azar en dos
grupos, uno que realizaba ejercicio, y el otro que no lo haca. Encontraron que el entrenamiento con
ejercicio moderado a largo plazo determinan una sostenida mejora de la capacidad funcional y de la
calidad de vida; los beneficios parecieran dar lugar a una mas favorable evolucin.
Algunos pacientes con miocardiopata isqumica podran mejorar su flujo colateral, a travs del
entrenamiento con ejercicio[57].
.
ACTUALIZACIN 30/01/2008
En el estudio EXERT (Exercise Rehabilitation Trial) se realiz entrenamiento fsico en 90
pacientes comparndolos con 91 pacientes en grupo control, todos ellos con IC de >Clase
Funcional (NYHA) I-III, con Fr.Ey.<40% y distancia en prueba de caminata de 6 minutos <500
mts. Los medicamentos usados fueron IECA en el 91%, diurticos en el 83%, digoxina el 63%
de los casos, nitratos el 42%, y bloqueantes beta el 22%. Se realiz seguimiento durante 12
meses el entrenamiento. Como resultado se encontr 1) que no hubo mejora en la prueba de
caminata; 2) el consumo de oxgeno aumento en un 14% al cabo de l ao de entrenamiento; 3)
la fuerza muscular aument en un 16% a los 3 meses sin mayores modificaciones al ao. Es
decir que se observ mejora con el entrenamiento en el corto plazo, pero no a largo plazo. No
se observaron diferencias en la funcin cardiaca entre el grupo entrenamiento y el control a
los 3 meses, o sea que el entrenamiento no tiene efectos adversos sobre la funcin cardiaca.
No se encontraron diferencias en presentacin de eventos clnicos. McKelvie RS, Teo KK,
Roberts R, et al: Effects of exercise training in patients with heart failure: the Exercise
Rehabilitation trial (EXERT). Am Heart J 2002;144:23-30
---------------------------------------------------------------------------En distintas investigaciones en paises europeos el entrenamiento fsico en la IC ha
demostrado ser beneficioso. Pero hay diferencias entre los estudios con respecto a resultados
que pueden haber dependido del tipo de entrenamiento y el control y la existencia o no de
supervisin del mismo. Hay cambios fisiolgicos que han sido atribuidos al ejercicio, pero los
resultados son conflictivos en lo que se refiere a mejora en morbilidad y mortalidad. An el
estudio mencionado de Belardinelli deja dudas a ese respecto, por tener poca potencia
estadstica para demostrarla . Colonna P, Sorino M, DAgostino C, Bovenzi F, De Luca L, Arrigo
F,
de
Luca
I:
Nonpharmacologic
care
of
heart
failure:counseling,
dietary
restriction,rehabilitation, treatment of sleep apnea, and ultrafiltration. Am J Cardiol
2003;91(suppl):41F50F.
-------------------------------------------------------------En el estudio Leipzig Heart Failure Training en pacientes de Clase Funcional III (NYHA) de IC, el
entrenamiento a largo plazo aument la capacidad fsica para ejercicio, mejor el VM y
provoc reduccin de la cardiomegalia. Erbs S, Linke A, Gielen S, Fiehn E, Walther C, Yu J,
Adams V, Schuler G, Hambrecht R : Exercise training in patients with severe chronic heart
failure: impact on left ventricular performance and cardiac size. A retrospective analysis of the
Leipzig Heart Failure Training Trial. J Cardiovasc Risk. 2003;10:336-44. (abstract).
----------------------------------------------------------------------------------El entrenamiento fsico reduce significativamente la expresin de citoquinas proinflamatorias
como TNFalfa, IL-1, IL-6 y de la ON sintetasa inducible en el msculo esqueltico de pacientes
con IC. Gielen S, Adams V, Mobius-Winkler S, Linke A, Erbs S, Yu J, Kempf W, Schubert A,
Schuler G, Hambrecht R.: Anti-inflammatory effects of exercise training in the skeletal muscle
of patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003;42:861-8.
Coats[46], comenta en una Editorial el trabajo de Belardinelli, y seala que hay tres preguntas
mayores que permanecen an sin ser contestadas: 1) Si los efectos del entrenamiento pueden
mantenerse a travs del tiempo; 2) Si el entrenamiento es practicable en las distintas condiciones de
335
la prctica clnica, mas all de la esfera de especialistas entusiasmados con la idea y 3) Si el ejercicio
tendr un efecto sobre la morbimortalidad, beneficioso o adversoLos beneficios del entrenamiento
con ejercicio en la IC incluyen mejoramiento de la tolerancia al ejercicio evaluada principalmente por
el VO2 aunque tambin por la duracin del ejercicio[14,35,38,45,46].
La declaracin del Comit de Ejercicio, Rehabilitacin y Prevencin de la American Heart
Association del ao 2003 ha enfatizado sobre distintos aspectos de los beneficios obtenibles con el
ejercicio como forma de rehabilitacin y tratamiento. Se expondr a continuacin las principales
conclusiones de ese importante documento[47], que en gran parte se basan en los estndares para
pruebas y entrenamiento presentadas por la American Heart Association en el ao 2001[48].
Los estndares A, B, C son expuestos en las Tablas 17-I, 17-II y 17-III. En el estndar D se
encuentran los siguientes diagnsticos, que lo contraindican : 1) Angina inestable; 2) Valvulopatas
severas, estenosis o regurgitaciones; 3 )Cardiopatas congnitas (Informe Bethesda); 4) Insuficiencia
cardiaca descompensada, tambin llamada IC avanzada; 5) Arritmias ventriculares no controladas y
6) otras enfermedades o condiciones que el ejercicio podra agravar.
En esos estndares se seala que el VM usualmente no muestra cambios con el entrenamiento,
aunque si aumenta el VS, acompaado de una disminucin de la frecuencia cardiaca submxima. No
se conoce el mecanismo de estos cambios. Los niveles de catecolaminas son ms bajos en reposo y
despus de ejercicio submximo en los entrenados.[48].
Las conclusiones del Comit de Ejercicio, Rehabilitacin y Prevencin de la American Heart
Association del ao 2003 establecen que el entrenamiento con ejercicio mejora la tolerancia al
ejercicio, no slo en su duracin sino tambin en el VO2 pico, como medicin.
Hay cambios musculares despus de
Tabla 17-I. Clasificacin de riesgo para
entrenamiento con ejercicio consistentes en
entrenamiento con ejercicio:
aumento de la enzimas oxidativas, de la
Clase A: Individuos aparentemente normales. Esta
densidad de los capilares, de la
clasificacin incluye:
concentracin
de
hemoglobina,
del
1. Nios, adolescentes, hombres <45 aos, y mujeres <55
glucgeno muscular y del cambio a fibras
aos asintomticos o presencia conocida de enfermedad
musculares del tipo I. Todos estos cambios
cardiaca o con factores de riesgo coronarios mayores.
contribuyen a mayor resistencia y mayor
2. Hombres >=45 aos y mujeres >=55 aos
capacidad de uso del oxgeno.
asintomticos o presencia conocida de enfermedad cardiaca
El entrenamiento por medio de ejercicio
o con <2 factores de riesgo coronarios mayores.
fsico puede hacerse en la casa del paciente
o bajo supervisacin, en institutos o
3. Hombres >=45 aos y mujeres >=55 aos
establecimientos especializados, y el mtodo
asintomticos o presencia conocida de enfermedad cardiaca
vara desde la bicicleta fija y la banda sin fin,
o con >=2 factores de riesgo coronarios mayores.
hasta los ejercicios calistnicos, la marcha,
Guas de actividades: Sin restricciones salvo bsicas.
el trotar y an los circuitos de ejercicios con
*
Supervisin: No requerida .
aparatos y pesas, que incluyen los
ECG y monitoreo de presin arterial: no se requiere
isomtricos con rpidas repeticiones. El
mejor VO2 en respuesta al entrenamiento
parece ser mas fcilmente logrado en los
*Los A-2 y sobre todo los A-3: examen medico y una
PEG previos antes de ir a ejercicios vigorosos.
pacientes
con
miocardiopatas
no
isqumicas. El aumento de VO2 se
correlaciona con disminucin de la ventilacin pulmonar y aumento de las mitocondrias
musculares[47].
El mencionado Comit de Ejercicio cita resultados beneficiosos sobre duracin del ejercicio y VO2
pico, del European Heart Failure Training Group[43], en 134 pacientes de clase II-III, con una Fr.Ey.
promedio del 25%, que realizaron un entrenamiento de 6 a 16 semanas de duracin, en su mayora
domiciliario, con bicicleta (en el 40% de los pacientes se agregaron ejercicios calistnicos).
Se han logrado beneficios similares a los obtenibles con el ejercicio mediante la estimulacin
elctrica muscular de las piernas. Ese mtodo puede ser un sustituto del ejercicio fsico para realizar
rehabilitacin domiciliaria.[49] .
El entrenamiento con ejercicio en pacientes seleccionados con IC leve a moderada, estable,
puede aumentar la tolerancia al ejercicio y disminuir los sntomas. En un estudio prospectivo y
controlado comparando entrenamiento versus reposo en pacientes clase functional (NYHA) II-III,
Coats y col.[50] demostraron que un entrenamiento con ejercicio durante 8 semanas que alcanzaba el
60-80% de la frecuencia cardiaca pico, durante 20-60 minutos 3 a 5 das en la semana, llev a un
aumento significativo de la tolerancia al ejercicio y una reduccin de sntomas durante las actividades
cotidianas.
336
Clase B: Presencia de enfermedad cardiovascular estable con bajo riesgo de complicaciones con ejercicio
vigoroso, aunque ligeramente mayor que el de individuos aparentemente sanos. Se incluyen siguientes
diagnsticos
1. Enfermedad arterial coronaria (IM, bypass, angioplastia, angina pectoris, PEG anormal, CCG anormal) cuya
condicin es estable y que tiene las caractersticas clnicas detalladas ms abajo.
2. Enfermedad valvular, excluyendo estenosis valvular severa o insuficiencia. Caractersticas clnicas detalladas
ms abajo
3. Cardiopata congnita: riesgo segn Guas de la 27ma. Conferencia de Bethesda.
4. Miocardiopata con Fr.Ey. <31%; incluye pacientes estables con IC con caractersticas detalladas ms abajo
pero no miocardiopata hipertrfica o miocarditis reciente.
5. Anormalidades de prueba de ejercicio que no alcanzan alguno de los criterios de alto riesgo sealados ms
abajo en clase C (Tabla 17-II).
Caractersticas clnicas (deben incluir algunas de las siguientes):
1. Clase funcional (NYHA) I II.
2. Capacidad para ejercicio <=6 MET.
3. Sin evidencias de IC.
4. Sin evidencias de isquemia miocrdica o angina de reposo o en la prueba de ejercicio <= 6 METs.
5. Aumento apropiado de la presin arterial sistlica durante ejercicio.
6. Ausencia de taquicardia ventricular sostenida o no sostenida en reposo o con ejercicio.
7. Capacidad para autoevaluar la intensidad de la actividad.
Guas de actividad : La actividad debe ser individualizada, con prescripcin de ejercicio provista por
profesionales calificados y aprobada por el proveedor primario de salud.
Supervision requerida: La supervisin mdica durante la prescripcin inicial es beneficiosa.
La supervisin por personal no mdico apropiadamente entrenado para otras sesiones de ejercicio debe existir
hasta que el individuo aprenda a evaluar su propia actividad. El personal mdico debe ser entrenado y diplomado
en Soporte Vital Cardaco Avanzado. El personal no medico debe ser entrenado en Soporte Vital Bsico (que dene
incluir resucitacin cardiopulmonar).
Monitoreo ECG y de presin arterial. 6 a 12 primeras sesiones
pesas.
Una interesante investigacin de Schulz y Kromer[50] indica que en el 19% de los pacientes con
IC leve a moderada se produce un aumento de la troponina I (cTnI)despus de ejercicio de intensidad
limitada por sntomas. Estos pacientes presentaban en reposo valores normales de troponina. Las
troponinas cardiacas estn elevadas en la IC severa y en forma notable durante la descompensacin.
337
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340
CAPTULO 19
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recibe el paciente que puede ser ptima, aceptable o deficiente. Los medicamentos y dosis usadas
son elementos a considerar para el pronstico.
Ejemplos
Hipertensin
arterial;
enfermedad
coronaria; diabetes mellitas; historia
de
teraputica
con
drogas
cardiotxicas o de abuso de alcohol;
antecedentes de fiebre reumtica:
antecedentes
familiares
de
miocardiopata
Un muy importante aporte ha sido el del consenso del American College of Cardiology y la
American Heart Association, contituidos en Comit para revisar las Guas del ao 1995 para la
[9]
Evaluacin y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca , y desarrollado en colaboracin con la
International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure Society of
America, estableciendo una nueva modalidad de clasificacin en Estadios (A,B.C.y D) a la IC, que
toma nfasis en la evolucin y progresin de la enfermedad[10]. (Captulo 10).
Para el diagnstico es necesario un buen estudio semiolgico que no escatime esfuerzos para
detectar sntomas y signos.
2) Exmenes complementarios
El examen fsico debe acompaarse de los examenes cardiolgicos de rutina, ECG, radiografa de
trax y ecocardiograma. Con esos elementos pueden objetivarse lesiones miocrdicas por isquemia,
hipertrofia ventricular consecutiva a sobrecargas o arritmias en caso de sustrato favorecedor.
El ecocardiograma es fundamental, dado que permite conocer las anormalidades anatmicas y
funcionales de las distintas estructuras que puedan estar involucradas, determina la Fraccin de
Eyeccin (Fr.Ey.), evala la funcin de bomba, la motilidad parietal, el tamao de cavidades y el
llenado diastlico. La incorporacin del Eco Doppler tisular, el estudio de los movimientos del anillo
mitral, la ecocardiografa con contraste (perfusin miocrdica), y los registros tridimensionales han
ampliado considerablemente la aplicabilidad y utilidad del mtodo, hacindolo casi indispensable.
El American College of Cardiology y la American Heart Association recomiendan ecocardiografa
en todos los pacientes con IC congestiva[10]. Para Senni y col., en el estudio del Olmstead County y
329
del Rochester Epidemiologic Project,[11] el bajo uso de la ecocardiografa se asocia con ms pobre
sobrevida y menor empleo de IECA. Ver Figura 19-1.
Los
estudios
con
radionclidos son de gran
Paciente en Estadio B, asintomtico
importancia en los procesos
isqumicos y miocardiopticos,
y permiten a la vez mediciones
Investigar presencia de IC, por medio de
H.cl., Rx, ECG, PNA, Prueba de caminata 6 m
de la funcin global y regional.
La
electrocardiografa
Normal: IC poco probable
ambulatoria
(Holter)
ECOCARDIOGRAFIA
contribuye a detectar arritmias
ventriculares complejas y a
Normal: IC poco probable
evaluar la posibilidad de
indicacin de marcapasos o
ECO ANORMAL: Evaluar etiologa, grados, tipos
cardiodesfibriladores.
de disfuncin cardiaca. Otras pruebas
diagnsticas si necesarias
La cinecoronariografa es
obligada en pacientes con
cardiopata isqumica, para su
ELEGIR TRATAMIENTO
evaluacin y eleccin de conducta
Figura 19-1. Algoritmo de diagnstico en Estadio B, asintomtico
teraputica.
Determinacin de la etiologa
En el Captulo 1 hemos presentado una extensa lista de las causas de IC. El diagnstico etiolgico
permite modificar o corregir la causa productora cuando esto es posible. Conociendo la etiologa se
puede anticipar la evolucin y el pronstico. Ac cobra importancia el estudio de los pptidos
natriurticos, para el diagnstico diferencial y la evaluacin pronstica.
Factores desencadenantes
En el Captulo 1 se han discutido factores desencadenantes que siempre deben ser considerados
para el manejo de pacientes con IC
Enfermedades concomitantes
[12]
Diversas enfermedades pueden presentarse al mismo tiempo con la IC , tales como anemia,
ACV, EPOC, vasculopatas perifricas, diabetes, insuficiencia renal, hepatopatas, endocrinopatas,
enfermedades infecciosas, alcoholismo, toxicomanas, neuropatas, leucosis, artritis, tumores, formas
de demencia senil, etc.. Cada patologa aade o puede aadir perturbaciones y agravar el cuadro
1
clnico, complicando el manejo del paciente. ACTUALIZACIN (09/07/03) . ACTUALIZACIN
2
3
09/10/03 ACTUALIZACIN 12/11/03
1
Entre la tercera parte y la mitad de los pacientes con IC presentan anemia, definida
por una concentracin de hemoglobina <12 gm/dl. La anemia es ms frecuente cuanto
ms grave es la insuficiencia. La presencia de anemia confiere mal pronstico. Debe
intentarse corregir la anemia por medio de la eritropoyetina (administracin
subcutnea) e hierro intravenoso (sucrosa frrica). Wexler D, Silverberg D, Sheps D,
Iaina A : The importante of correction of anemia with erythropoietin and intravenous
iron in severe resistant congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2003, Suppl 2/2:22530
2
.- En pacientes diabticos tipo 2 con IC, la insulina mejor la eficiencia ventilatoria
durante ejercicio y el VO2; tambin mejor la conductancia alvolo-capilar. Estos
efectos no estuvieron relacionados con variaciones en la glucemia. La infusin de
insulina provoca aumento de la perfusin muscular y del VM en pacientes diabticos
tipo 2 con IC. Guazzi M, Tumminello G, Matturri M, Guazzi MD.: Insulin ameliorates
exercise ventilatory efficiency and oxygen uptake in patients with heart falure-type 2
diabetes comorbidity. J Am Coll Cardiol 2003;42:1044-50
3
.- En mujeres con IC avanzada el reemplazo hormonal se asocia con una marcada
mejora de la sobrevida, de acuerdo a la observacin realizada en el estudio BEST
(Beta-blocker Evaluation of Survival Trial). Lindenfeld J, Ghali JK, Krause-Steinrauf
330
Diagnstico anatmico
Un buen diagnstico anatmico obtenible con los buenos recursos no invasivos actuales clarifica
la valoracin diagnstica y da pautas para el manejo.
Complicaciones eventuales
El tromboembolismo sistmico o el pulmonar, la hipertensin pulmonar secundaria con
claudicacin ventricular derecha, las arritmias malignas con episodios de paro cardaco, la caquexia,
etc. son las principales y temibles complicaciones.
Indicaciones puntuales
[14]
Tratamiento farmacolgico
Distintas drogas o intervenciones ejercen efectos moduladores del exceso de actividad
neurohormonal existente. Por supuesto que aqu se incluyen los IECA, los bloqueantes betaadrenrgicos y la digital. Los efectos perjudiciales del aumento del retorno venoso (mayor precarga)
son combatidos con los diurticos. Estn buscando su lugar dogas como los inhibidores de los
receptores de ET-1, o los inhibidores de los receptores de vasopresina. Ya tienen un importante papel
los inhibidores de la aldosterona (espironolactona, eplerenona)
Es decir que con diurticos, digital, IECA y bloqueantes beta-adrenrgicos (BB), y en clase III-IV
espironolactona, se manejan la gran mayora de los casos.
En casos especiales de IC refractaria a los diurticos, sobre todo en aquellos casos con
hiponatremia (sodio < 132 mEq/lt), puede apelarse a la hemofiltracin. Con respecto a indicaciones
[15]
Ferreirs seala que los pacientes con IC clase IV refractaria al tratamiento diurtico convencional
y sin dao renal parenquimatoso son los que parecen obtener mayor beneficio con la hemofiltracin.
[16]
En clase II-III no hay evidencias definitivas de beneficio con el procedimiento. Dormans opina que
el uso de hemofiltracin intermitente es de valor limitado en IC crnica con edema, refractaria al
tratamiento convencional mximo.
Se est investigando el uso de antagonistas de la vasopresina (Captulo 17) ACTUALIZACION
14/07/034
La digital est indicada en todas las clases funcionales an cuando el paciente tenga ritmo
sinusal. Aparentemente no tendra sentido prescribirla en la disfuncin diastlica pura, aunque el
estudio DIG - refirindose a un subgrupo de pacientes con IC con fraccin de eyeccin >= 45%, o
sea con disfuncin diastlica - seala mejora con el tratamiento con digoxina, como lo destacan
[17]
[13]
Massie y Abdalla . Las Guas de la Sociedad Europea de Cardiologa
no la indican
sistemticamente en clase II, pero sealan que si el paciente muestra mejora pasando de clase III a
II con digital y tiene ritmo sinusal la droga debe ser mantenida.
El grupo ACTION HF[14] seala que se recomienda la digoxina como droga de segunda lnea para
mejorar el estado clnico de los pacientes con disfuncin sistlica ventricular izquierda y que debe ser
usada en tratados previamente con diurticos e IECA y conjuntamente con un BB. Puede ser de
primera lnea en pacientes con IC que presenten fibrilacin auricular con respuesta ventricular rpida
(aunque aclaran que los bloqueantes beta pueden ser preferibles para moderar la frecuencia).
Los IECA deben ser administrados en todos los casos de IC. Son preferibles las dosis altas, como
[18]
lo afirma el estudio ATLAS , aunque no hay una conclusin definitiva al respecto. Es importante la
dificultad que plantea la hipotensin arterial para el manejo con IECA de pacientes ambulatorios.
En caso de efectos colaterales de los IECA, como es la tos o el edema angioneurtico, pueden
usarse los bloqueadores del receptor de Ang II (BRA).
Hemos visto que los estudios actuales indican en el manejo de la IC superioridad de los IECA con
respecto a los BRA. Pero tambin que se han obtenido buenos resultados con la combinacin de
ambas drogas (ver Captulo 13). Los BRA son eficaces, pero su uso - salvo en combinaciones - se
limita a los casos de intolerancia a los IECA. Las combinaciones se justifican ante efectos poco
evidentes de los IECA. Hay una tendencia a considerar a los BRA como opcin en el tratamiento de la
IC en el anciano.
El grupo ACTION-HF[14], en 1999 consideraba imprescindible aadir los bloqueantes betaadrenrgicos (BB) al tratamiento de los pacientes de clase funcional II-III . Desde los resultados del
COPERNICUS[19], publicados en el 2002, la indicacin se extiende a los pacientes con IC severa.
Deben recordarse las reacciones adversas observables con los BB, que pueden ser : a) hipotensin
arterial, que puede unirse a la provocada por el IECA, obligando a reduccin de una o las dos drogas,
y tambin de los diurticos. b) retencin de lquidos que puede llegar al edema agudo de pulmn o
incrementar los edemas perifricos denotando empeoramiento de la IC. Los pacientes deben pesarse
diariamente, sobre todo en la primeras dos semanas del tratamiento, y los diurticos deben ser
ajustados para su mxima efectividad. y c) bradicardia y bloqueo de la conduccin aurculoventricular;
en cuyo caso debe analizarse el papel de la digital o de drogas como la amiodarona.
El BB habitualmente usado en nuestro medio es el carvedilol. Con respecto a los selectivos 1
metoprolol y bisoprolol; con ambas drogas se han obtenido importantes resultados favorables, como
se ha visto en los estudios MERIT-HF y CIBIS II.
Muy recientemente se ha conocido
adelantadamente a su publicacin resultados parciales del estudio COMET, que compar en ms de
10.000 pacientes al carvedilol con el metoprolol. Habran diferencias muy significativas a favor del
carvedilol.
En general es til el agregado de nitratos, recordando medidas para tratar de evitar la tolerancia
(se ha sugerido pulsos con parches drmicos de nitratos en dosis altas).
4
En casos severos (Clase Funcional III-IV) est indicado administrar espironolactona en dosis
que no superen los 50 mg. El uso de esta droga se ve avalado por los resultados del estudio RALES
[20]
indican una reduccin del 27% de la
(Randomized Aldactone Evaluation Study), cuyos resultados
mortalidad, un 36% de disminucin de internaciones y un 22% de reduccin de la combinacin de los
riesgos de muerte y de internacin, siendo todos estos resultados altamente significativos desde el
punto de vista estadstico(p <0,0002) .Un nuevo inhibidor de la aldosterona es la eplerenona, con los
mismos eefetos beneficiosos de la espironolactona pero sin los efectos colaterales, como se
demuestra en el estudio EPHESUS. Ver Tabla 19-II.
Dentro de otras drogas que pueden tener su lugar en el tratamiento de la IC debe mencionarse a
la amiodarona, que aparte de
Tabla 19-II. Estudio EPHESUS
su importante rol como droga
Punto final
Eplerenone,
Placebo,
Riesgo
Valor
antiarrtmica se muestra en
N. (%)
N. (%)
relativo
de p
algunos estudios como un
(95% CI)
tratamiento
efectivo que
Mortalidad
478 (14.4)
554 (16.7)
0.85
0.008
contribuye a reducir mortalidad e
(0.75-0.96)
internaciones
en
casos
Mortalidad
407 (12.3)
483 (14.6)
0.83
0.005
severos - aparte de la presencia
cardiovascular
(0.72-0.94)
o no de arritmias ventriculares
Mortalidad CV o
885 (26.7)
993 (30.0)
0.87
0.002
internacin por
(0.79-0.95)
complejas. Su rol ser analizado
eventos CV*
mas adelante en la discusin
sobre tratamiento antiarrtmico
Despiertan gran inters actualmente las drogas que ejercen efectos inhibitorios mixtos sobre la
ECA y sobre la vasopeptidasa o NEP (Neutral Endopeptidase 24.11 que es inhibidora del PNA) como
el omapatrilat. (ver Captulo 17). Pese a resultados favorables, la presentacin de angioedema como
efecto colateral adverso, ha detenido su aplicabilidad en el tratamiento de la IC.
Los anticoagulantes deben ser considerados en casos de dilatacin cardiaca con gran
[14]
disminucin de la Fr.Ey . Por supuesto que deben ser indicados en casos de tromboembolismo
pulmonar o sistmico, y cuando existe fibrilacin auricular crnica.
La IC leve a moderada se asocia con un riesgo anual de stroke de aproximadamente 1,5% y en
clase IV , 4%[21]. Habra un aumento de riesgo de stroke del 18% por cada 5% de reduccin de la
Fr.Ey., segn el SAVE[22]. Est en marcha
Sirajuddin, Millar y Geraci plantean que una
el estudio WATCH (Warfarin Antiplatelet in
aproximacin de cierta utilidad para la
Chronic Heart Failure) estudiando el uso de
indicacin teraputica de anticoagulacin es
anticoagulantes en la IC.
la sugerencia de que el riesgo de
Ambarus y col.[23] han controlado en un
tromboembolismo corre paralelo con el grado
seguimiento de 5 aos, la cantidad de
de dilatacin ventricular, el cual a su vez se
muertes en 150 pacientes de clase
asocia con niveles anormales de marcadores
funcional III-IV (NYHA) que no recibieron
hemostticos. Pero eso an no ha sido
tratamiento anticoagulante (grupo A),
comprobado en ensayos clnicos. Concluyen
versus un grupo de 325 pacientes en el
diciendo que la nica indicacin de
cual 75 fueron tratados con acenocumarol
anticoagulacin con apoyo de la evidencia en
y 250 con aspirina (grupo B). El grupo A
pacientes con IC es la presencia de fibrilacin
tuvo, en 5 aos, 30 muertes (tasa anual
auricular, evento tromboemblico previo, o
4%), mientras que el grupo B tuvo 20
trombo ventricular en estudios de imgenes.
muertes (tasa anual 1,2%), o sea que la
mortalidad fue un 70% menor en el grupo
B. La conclusin de estos autores es que el tratamiento anticoagulante o antiplaquetario es
fundamental.
En una extensa revisin de Sirajuddin, Miller y Geraci[24] se lleg a la conclusin de que las
evidencias existentes no muestran en forma convincente que la anticoagulacin con warfarina
modifique la evolucin clnica. Tampoco se encuentra justificativos para el tratamiento antiplaquetario,
salvo enfermedades concurrentes arteriales cerebrales o coronarias.
335
En un centro de rehabilitacin donde aquellos que experimentaron paro cardiaco fueron tratados
dentro de los 30 segundos de producido ste, el 92% present FV y solo el 8% TV[46].
Se continua buscando un indicador simple que permita anticipar la presentacin de eventos
arrtmicos o de MS. El indicador ms habitualmente empleado es la Fr.Ey.., que cuando est
fuertemente descendida se presenta como importante marcador de tasa elevada de mortalidad.
La Fr.Ey. baja es el ms importante marcador independiente de riesgo de MS en pacientes que
han padecido un IM. En cuatro grandes estudios multicntricos que incluyeron 3.000 pacientes que
haban sufrido un IM, aquellos con una Fr.Ey.<40% tuvieron 1,6 veces mas posibilidades de arritmias
ventriculares que los que estuvieron por arriba de ese porcentaje.
Para Santini y col.[48] la Fr.EY disminuida es el indicador mas poderoso de mortalidad total y de
MS. En los ensayos sobre Cardio-Desfibrilador Implantable (CDI) se demuestra que son los pacientes
con muy baja Fr.Ey. (<26%) son los que ms se benefician con el CDI. La VFC y la sensibilidad de los
barorreflejos estratifican pacientes con bajo y alto riesgo, pero la identificacin del grupo de alto riesgo
solo es posible determinando la Fr.Ey. El
estudio electrofisiolgico positivo, sumado a la
Pero debe recordarse que hay un gran
Fr.Ey disminuida y presencia de TVNS permiti
porcentaje de casos de disfuncin
seleccionar a los pacientes de alto riesgo en los
[49]
diastlica con Fr.Ey. normal, pero con
ensayos MADIT
(Multicenter Automatic
[50]
remodelamiento
concntrico
o
Defibrillator Implantation Trial) y MUSTT
aumento de masa ventricular, con
(Multicenter Unsustained Tachycardia Trial).
fibrosis miocrdica, en los que la
Pero se sabe que an en los grupos de
pacientes considerados de bajo riesgo por los
alteracin
antomo-patolgica
es
mtodos mencionados, la frecuencia de MS es
tambin sustrato de arritmias. Es por
elevada.
ello que no debe pensarse en la Fr.Ey.
Tambin en los pacientes con miocardiopata
como nico mtodo para evaluar
dilatada no isqumica la Fr.Ey. baja se muestra
pronstico con respecto a arritmias y
como mejor marcador de riesgo de MS y
MS.
eventos arrtmicos, como se seala en la
[47]
amplia revisin de Windhagen-Mahnert .
Otros marcadores como la VFC, <SBR, >dispersin del QT, alternancia de la onda T o los
pospotenciales determinados por el electrocardiograma de seal promediada, no tienen tanta
facilidad de empleo y los resultados tampoco superan a los obtenibles con la determinacin de la
Fr.Ey.
El estudio prospectivo ATRAMI[51] (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction), con
1071 pacientes, demostr que los indicadores de actividad vagal reducida, como la <SBR y la VFC
permiten predecir con mucha seguridad mayor mortalidad despus de IM. En especial cuando la
Fr.Ey. est descendida, la <SBR identifica a una gran nmero de pacientes en alto riesgo de
mortalidad cardiaca y por arritmia que pueden beneficiarse con la colocacin del CDI.
En pacientes que han padecido un IM, hay diversos estudios que muestran que las extrasstoles
frecuentes - o sea ms de 10 por hora - y las arritmias complejas, se asocian con riesgo aumentado
de MS. Singh y col.[52] encontraron en 674 pacientes con IC (la mayora por haber padecido un IM)
que la TVNS no predice independientemente MS.
En pacientes con miocardiopata dilatada no isqumica, se encuentra frecuentemente TVNS (18 al
48%). En casos con Fr.Ey. muy disminuida, Doval y col., en el estudio GESICA-GEMA[53],
demostraron que la TVNS es un marcador independiente de MS, y que su ausencia indica una baja
probabilidad de la misma.
Tratamiento medicamentoso de las arritmias ventriculares
[54-56]
Evidentemente los resultados negativos del CAST I
(Cardiac Arrhythmia Supression Trial) y
del CAST II han creado fundados temores con el uso de antiarrtmicos de clase I (flecainida,
encainida y moricizina) por el demostrado aumento de la mortalidad que provocan . En cardiopata
isqumica la encainida y la flecainida tienen mayor nmero de casos fatales que la moricizina. Con
estas drogas de clase I el mecanismo en los casos fatales es la proarritmia. Por estas razones deben
considerarse proscriptos los antiarrtmicos clase I en la IC.
La amiodarona es practicamente la nica droga antiarrtmica que actualmente se prescribe para
las arritmias ventriculares en nuestro pas. Puede ser usada por va endovenosa para el tratamiento
de fibrilacin auricular (F.A) y TV, y por va oral para la extrasistolia ventricular y la TV no sostenida.
336
[57]
337
al tratamiento convencional. El seguimiento fue de una ao. La droga no tuvo efectos sobre la
mortalidad por toda causa, y se observ una probable asociacin con proarritmia.
Quizs se olvida en la prctica diaria - en pacientes con IC con arritmias ventriculares - el papel
beneficioso que desempean los bloqueantes beta-adrenrgicos. Debe recordarse que los
bloqueantes beta prescriptos luego de IAM mejoran la sobrevida. Los bloqueantes beta tienen
muchas propiedades que contribuyen a su efecto antiarrtmico incluyendo su efecto antiadrenrgico y
prevencin de FV. Los estudios de prevencin secundaria en infartados sugieren un potente efecto
[68]
antiarrtmico de los BB[67]. Gottlieb y col. revisaron los registros clnicos de 201.752 pacientes con
infarto de miocardio resumidos por el Cooperative Cardiovascular Project y compararon la mortalidad
entre tratados y no tratados con BB durante los dos aos posteriores al IAM (solamente el 34% de los
pacientes recibieron BB): La mortalidad fue menor en los tratados con BB. Cuando el IAM no tuvo
complicaciones la mortalidad se redujo en un 40% con BB, tanto en IAM transmural como en IAM sinQ. Ver Tabla 19-V
[69]
Para Andresen y col. no se puede comprender porqu tanto en EE UU como en la mayora de
los paises europeos solo un reducido 40% de los pacientes que han padecido un IAM son tratados
con BB. Sealan que an en casos de TV sostenida o FV la droga mejora la sobrevida, y que los BB
deben ser usados como tratamiento de base en los pacientes con riesgos de MS.
El tratamiento de las arritmias ventriculares en la IC se hace con amiodarona, aunque debe darse
lugar a los BB que bien pueden ser parte del tratamiento bsico.
Cardiodesfibrilador Implantable (CDI)
Para aquellos reanimados que tuvieron un paro cardaco por TV o fibrilacin ventricular (FV) el
tratamiento de eleccin actual es el cardiodesfibrilador implantable (CDI). En ciertos casos de TV
puede intentarse la ablacin quirrgica o por cateterismo.
En el Captulo 16 hemos revisado los estudios CASH, CIDS y AVID sobre cardiodesfibriladores
implantables (CDI).
Recordemos que en el estudio AVID[70] se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostr claras
ventajas por lo cual el estudio fue prematuramente detenido. El CDI mejor la sobrevida a tres aos
(75,4% vs 64,1%), que implica una significativa reduccin de mortalidad del 31%, siendo el resultado
independiente de la edad o del tipo de arritmia. Luego de esa presentacin en el ao 1997, en
anlisis posteriores, se constat que el efecto beneficioso en la sobrevida del CDI no se observa en
los pacientes con Fr.Ey.>35%[71,72].
Si bien los resultados del CASH y del CIDS no mostraron diferencias significativas con respecto a
mortalidad, un meta-anlisis de Connolly y col.[73], sumando las poblaciones de esos dos estudios
ms la del AVID, demostr con el CDI una reduccin del 28% del riesgo de muerte que es debida a
una merma de las muertes por arritmias (el 50% de las muertes es por arritmias).
El estudio CABG-PATCH (Coronary Artery Bypass Graft-Patch)[74] investig los resultados del uso
profilctico del CDI en pacientes con alto riesgo de arritmias ventriculares despus de ciruga de
bypass coronario. Se seleccionaron para el estudio a 900 pacientes, de los cuales 446 recibieron el
CDI y 454 no lo recibieron. Para ser elegidos deban tener una Fr.Ey.=<35%, ser menores de 80
aos, y no presentar anormalidades en el ECD de seal promediada. El seguimiento promedio fue de
3216 meses. Los pacientes no podan recibir drogas para arritmias ventriculares asintomticas.
Luego de 32 meses hubo 101 muertes en el grupo CDI y 95 en el grupo control. Las muertesde causa
cardiaca fueron 71 en el grupo CDI y 72 en el grupo control, o sea sin diferencias. La sobrevida no fue
mejorada por el uso profilctico del CDI en el momento del bypass coronario.
En el ensayo MADIT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial)[49], se evalu el uso
profilctico de un desfibrilador cardioversor, comparndolo con tratamiento mdico convencional, con
respecto a reduccin de mortalidad en 196 pacientes que haban padecido un IM, y que presentaban
baja Fr.Ey. y episodios asintomticos de TVNS. Se realiz un seguimiento promedio de 27 meses.
Hubo 15 muertes en el grupo desfibrilador y 39 muertes en el grupo de tratamiento mdico (p=0,009).
..Una investigacin sobre si el estudio electrofisiolgico, guiando la conducta teraputica, disminuye
la prevalencia de MS en pacientes coronarios, se realiz en el MUSTT (Multicenter Unsustained
Tachycardia Trial Investigation)[50]. Se estudiaron 704 pacientes con enfermedad coronaria, con Fr.Ey.
<=40%, con TVNS asintomtica (que se present ms all de 4 das despus de IM) a los que se les
indujo TVS en el estudio electrofisiolgico. En los que fueron inducidos se instituy al azar tratamiento
antiarrtmico guado por estudio electrofisiolgico, o no tratamiento.. Si en la prueba electrofisiolgica
(tomando una droga) mostraba no inductibilidad o taquiarritmia inducible de menos de 15 complejos,
338
la droga empleada poda ser usada para el tratamiento a largo plazo. Al principio cuando fallaban tres
drogas los pacientes eran asignados a CDI, pero despus de enrolar 358 pacientes, se procedi a
implantar el cardiodesfibrilador cuando fallaba una sola droga. 351 pacientes fueron asignados a
tratamiento guiado por estudio electrofisiolgico, y el 46% recibi un CDI, el 26% antiarrtmicos clase
I, 10% recibieron amiodarona y 9% sotalol. Despus del seguimiento las tasas a 5 aos de paro
cardiaco o muerte por arritmia entre el brazo sin tratamiento y el con tratamiento guiado por el estudio
electrofisiolgico fueron 32% y 25%, respectivamente (p=0,04). La mortalidad total a 5 aos en los
mismos dos grupos fue de 48% y 42% respectivamente (p=0,06). Entre los pacientes asignados a
tratamiento guiado electrofisiolgicamente, la tasa de mortalidad a 5 aos de los que recibieron CDI
fue del 9%, contra 37% de aquellos que no lo recibieron (p<0,001), sugiriendo fuertemente que las
diferencias marcando beneficios se deben al implante del cardiodesfibrilador..
El MADIT II[28] reclut a aproximadamente 1.200 (planeados 1.232) pacientes con IM, que tenan
una Fr.Ey. <=30% y >9 extrasstoles ventriculares por hora en el monitoreo Holter, y los distribuy al
azar en un grupo control de tratamiento mdico, o un grupo con el desfibrilador implantable, sin uso
de agentes antiarrtmicos. Se excluyeron los pacientes con altos riesgos de arritmias, por
interpretarse que todos ellos deban recibir el CDI. El 70% de los pacientes de ambos grupos estaban
recibiendo bloqueantes beta-adrenrgicos. Despus de 20 meses de seguimiento hubo una reduccin
absoluta de la mortalidad de 5,6% en el grupo que recibi al azar el CDI (P=0,016), que implica una
reduccin del riesgo de muerte del 31%. Al concretarse esa ltima cifra, el estudio fue interrumpido
En la Tabla 19-VI pueden verse los estudios aleatorizados realizados y en marcha de colocacin
de CDI[75]. Obsrvese que los estudios DEFINITE y SCD-HeFT estn en marcha, sin conocerse
resultados
Son importantes las conclusiones del estudio DAVID (The Dual Chamber and VVI Implantable
Defibrillator Trial)[76]. En este ensayo se coloc un marcapaso bicameral y cardiodesfibrilador en 506
pacientes que tenan una indicacin estndar de
El marcapaseo ventricular en pacientes
colocacin de CDI, una Fr.Ey. <=40% y no
que no lo necesitan empeora la IC al crear
indicacin de marcapaseo antibradicardia. Luego
asincronismo en el corazn
del implante los pacientes fueron asignados al
azar a marcapaseo ventricular VVI a una
frecuencia de 40/m (256 pac.) o DDDR con una frecuencia ms baja de 70/m (DDDR-70, 250 pac.).
Todos los pacientes reciban tratamiento farmacolgico completo por su IC. El punto final fue una
combinacin de muerte y primera internacin por IC. El seguimiento medio fue de 8,4 meses. El
resultado fue que el grupo VVI-40 no present muerte o internacin por IC, luego de un ao, en el
84% de los casos, mientras que el porcentaje fue del 73% en el grupo DDDR-70, permitiendo concluir
con que los pacientes con baja Fr.Ey. que requieren un CDI, el marcapaseo bicameral aumenta el
riesgo de alcanzar el punto final, comparando con lo que ocurre con el marcapaseo ventricular de
resguardo. A una conclusin similar arrib el MADIT II. Quiere decir que el CDI debe ser programado
de forma tal que sea mnimo el marcapaseo ventricular y, si es necesario el marcapaseo, debe
considerarse como mejor opcin el marcapaseo biventricular. (Ver ms adelante ReS en el
tratamiento de la IC)
Fibrilacin auricular
La prevalencia de la fibrilacin auricular (F.A) en pacientes con IC va de menos del 10% en los de
clase funcional I de la NYHA, a aproximadamente el 50% de los de clase IV. Los factores que
intervienen en la fisiopatologa de la IC y factores mecnicos y elctrofisiolgicos locales propician la
aparicin de F.A, la cual implica una complicacin y agravacin de la IC. Interviene el agrandamiento
y remodelamiento anatmico y elctrico auricular, y la afectacin de las miofibrillas auriculares por la
taquicardia y las catecolaminas[77].
La F.A exacerba la IC y la IC promueve la aparicin de F.A. La fibrilacin auricular no debe ser
considerada como un simple espectador, dado que es muy probable su participacin activa en el
desarrollo del sndrome. Asi lo comprobara su incidencia del 31%, y que en el 5% de los casos se
presenta como nica etiologa[78].
En ambos sexos la aparicin de F.A es predicha por la edad avanzada, la presencia de
hipertensin arterial y diabetes, las valvulopatas y la IC[79]. Es decir que los factores de riesgo para
enfermedades cardiovasculares predisponen a la F.A.
La IC y la F.A son ambas consecuencia de la presencia de enfermedad estructural cardiaca.
Cuando la F.A se acompaa de alta respuesta ventricular, la taquicardia tiende a inducir mayor
[80]
morbimortalidad. La fibrilacin auricular (F.A) se presenta en el 15 al 30% de los pacientes con IC .
La prevalencia de la F.A en pacientes con IC es del 10% en pacientes de clase II (NYHA) y del 40%
339
en pacientes de clase IV. La mayor edad implica mayor incidencia de F.A. La incidencia de F.A. en la
IC aumenta con el estadio de la enfermedad y con la edad del paciente, variando entre el 10% en el
estudio SOLVD (IC leve a moderada, edad promedio 60 aos) a 30 % en el estudio ELITE II (Leve a
moderada, promedio 73 aos); y a 50% en el estudio CONSENSUS[81].
La disminucin del llenado ventricular a consecuencia de la F.A es de aproximadamente el 25%,
por prdida de la contraccin auricular. Si a ello se le une una alta frecuencia cardaca resulta en una
cada importante del VM, motivando una descompensacin hemodinmica importante. Adems se
crean las condiciones para la formacin de trombo auricular y por ende riesgo de tromboembolismo
sistmico. Sin embargo en casos de IC leve a moderada los estudios en las poblaciones del V-HeFT
[82]
I y II no denotaron aumento de morbimortalidad por la presencia de F.A . Contrariamente, en un
estudio retrospectivo del SOLVD se concluye que la presencia de F.A. se asocia con mayor riesgo de
mortalidad por toda causa, principalmente por falla cardaca. En este y otros estudios se obtuvieron
datos que sugieren que la F.A. contribuye a la progresin de la IC[39,83].
En los estudios recientes se ha visto que la F.A es un factor de riesgo independiente de mayor
morbimortalidad[84-86]. ACTUALIZACIN 28/07/035
Adems se asocia con aumento de riesgo de embolia perifrica y puede contribuir al deterioro
hemodinmico por la rpida respuesta ventricular y por la prdida de la contraccin auricular (patada
auricular). ACTUALIZACIN 28/07/036
[87]
Pardaens y col. , estudiaron el consumo mximo de oxgeno en relacin a la presencia de F.A en
IC avanzada, en una poblacin inicial de 243 pacientes pretrasplante de los cuales se seleccionaron
111 (solamente hombres), y se excluyeron las valvulopatas, la hipertensin pulmonar primaria, las
congenitopatas, los casos con marcapaso colocado, los con aleteo auricular, y los que no pudieron
cumplir la prueba de ejercicio. El resultado fue que en los pacientes con IC severa la F.A se asocia
con una disminucin del 20% del consumo mximo de oxgeno, sugiriendo que la contraccin
auricular o el ritmo regular, o ambos, son crticos para mantener VM y desempeo ante ejercicio.
Una de las razones invocadas para restablecer el ritmo sinusal en pacientes con F.A es el control
de la frecuencia cardaca apropiada. Se conoce el efecto desfavorable de la taquicardia sobre el
desempeo ventricular, tanto es asi que se han observado casos de miocardiopata originada por
[88]
taquicardia . Tambin es probable que el ritmo irregular contribuya a provocar o agravar la
[89-91]
.
disfuncin ventricular
La conversin elctrica de la F.A en ritmo sinusal se logra en casos agudos, y tambin en la F.A
crnica, debidamente premedicada con anticoagulantes. El mantenimiento del ritmo sinusal luego de
cardioversin puede lograrse con amiodarona y eventualmente con sotalol.
La amiodarona se ha mostrado efectiva en la F.A, disminuyendo la frecuencia cardaca y
manteniendo el ritmo sinusal por mas de un ao en el 50% de aquellos pacientes en los cuales otros
tratamientos fueron inexitosos. La digital, adems de su efecto inotrpico leve, bradicardiza
favorablemente en caso de F.A. Los BB contribuyen a reducir la frecuencia cardaca, siendo muy
tiles en este y otros aspectos.
Una droga de actualidad es la dofetilida[92]. Es bloqueadora especfica del componente rpido de la
corriente de potasio (Ikr) hacia fuera rectificadora retardada y representa la primera droga con
propiedades relativamente puras de clase III que ha sido autorizada por la FDA.. En el miocardio
auricular la dofetilida prolonga el potencial de accin y el perodo refractario efectivo, casi ms del
doble que en el miocardio ventricular, aunque la prolongacin de la duracin del potencial de accin
341
del marcapaseo ventricular derecho se produce movimiento paradjico del tabique interventricular que
acarrea disminucin del VM[104]. ACTUALIZACION 28/07/037
Para Saxonhouse y Curtis[105] hay dos formas de manejo de los pacientes con fibrilacin auricular
recurrente, consistentes en restaurar y mantener el ritmo sinusal por medio de la cardioversin y
luego el uso de antiarrtmicos, o simplemente controlar la frecuencia cardiaca. Hacen una revisin del
tema y citan a los estudios PIAF, STAF, AFFIRM y RACE.
El estudio PIAF (The Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation)[106], demostr en 252
pacientes con F.A sintomtica y persistente (se excluyeron pacientes con IC clase IV, con sndrome
coronario agudo, enfermedad del nodo sinusal, WPW, ciruga reciente, embolismo en los ltimos tres
meses, miocardiopata hipertrfica, tratamiento con amiodarona en los ltimos 6 meses, disfuncin
tiroidea aguda, marcapaso, embarazo y contraindicacin de tratamiento anticoagulantes) que luego
de un ao de seguimiento, tanto la restitucin del ritmo como el control de la frecuencia son
comparables con respecto a mejora sintomtica, aunque el desempeo durante ejercicio fue mejor
con el control del ritmo, pero como contrapartida result en mayor nmero de internaciones.
[107]
El estudio STAF (The Strategies of Treatment in Atrial Fibrillation)
aleatoriz a 200 pacientes
con F.A a una estrategia de control de la frecuencia ventricular versus otra de cardioversin y
mantenimiento del ritmo sinusal.. Las conclusiones fueron similares a las del estudio PIAF. Pero hubo
una alta tasa de fracaso en mantener el ritmo sinusal en pacientes del grupo cardioversin. Sin
embargo hubo un solo evento (ACV despus de cardioversin) en los mantenidos en ritmo sinusal
contra 18 eventos en los pacientes que se mantenan con F.A.
De gran importancia han sido los resultados del estudio AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up
Investigation of Rhythm Management Investigators)[108](Tabla 19-VII) . Se estudiaron 4.060 pacientes
con F.A, de edad promedio 69,79,0
aos, con antecedentes de HTA el
En el AFFIRM solo el 10% de los pacientes
70,80% y de enfermedad arterial
padeca disfuncin ventricular izquierda
coronaria el 38,2%. En 3.311 pacientes
significativa, o sea que sus resultados no
se tomaron ecocardiogramas y en ese
pueden ser aplicados a la poblacin de
estudio hubo agrandamiento auricular
pacientes con IC y FA, quienes tiene una
izquierdo en la poblacin investigada en
mayor cantidad de eventos y en los cuales
el 64,7%, y depresin funcional
debe repararse en la accin farmacolgica de
ventricular en el 26%.. Se separaron dos
los antiarrtmicos y la respuesta a los
grupos: un grupo donde se intent
mismos[110]. Un nuevo estudio es necesario
mantener el ritmo sinusal, usando
drogas
antiarrtmicas
(amiodarona,
para aclarar estos aspectos cuestionados, El
disopiramida,
flecainida,
moricizina,
estudio AF-CHF[110] plantea como hiptesis
procainamida, propafenona, quinidina,
primaria que le restitucin y posterior
sotalol, dofetilida y combinaciones de
mantenimiento del ritmo sinusal reduce la
estas drogas, con autorizacin del uso
mortalidad cardiovascular en pacientes con FA
de
cardioversin
cuando
fuere
e IC, comparando con el resultado de controlar la
necesario); y otro grupo procurando
frecuencia cardiaca
mantener dentro de una rango normal a
la frecuencia cardiaca (bloqueantes beta-adrenrgicos, antagonistas clcicos, digoxina,
y
combinaciones de esas drogas); la frecuencia deba ser menor de 80 latidos por minuto en reposo y
110 latidos por minuto en esfuerzo (caminata de 6 minutos).. En esa poblacin hubieron 365 muertes
entre los pacientes asignados a control de ritmo y 310 muertes en los asignados a control de
frecuencia cardiaca (mortalidad a 5 aos 23,8% y 21,3%, respectivamente; p=0,08 o sea datos
estadsticamente no significativos). Ms pacientes del grupo de control de ritmo necesitaron
internacin, y ms efectos adversos de las drogas se presentaron en el grupo de control de ritmo. En
7
.- En pacientes con enfermedad del ndulo sinusal el marcapaseo con modo DDDR
aumenta el riesgo de internacin por IC en 2,6 veces. El modo VVIR actuando el 80%
del tiempo tambin mostr un significativo riesgo de internacin por IC. La
desincronizacin como consecuencia del marcapaseo desde el pex ventricular
derecho, aun cuando se mantenga la sincrona AV, aumenta el riesgo de IC y de FA
en pacientes con enfermedad del ndulo sinusal y duracin del QRS basal normal.
Sweeney MO, Hellkamp AS, Ellenbogen KA, Greenspon AJ, Freedman RA, Lee KL,
Lamas GA, for the Mode Selection Trial (MOST) Investigators. Circulation
2003;107:2932-37
342
ambos grupos la mayora de los ACV ocurrieron cuando la warfarina haba sido interrumpida o
cuando el RIN estaba por debajo de los niveles aconsejados.
Del estudio AFFIRM surge la conclusin de que el manejo de la F.A con control de ritmo no
logra mayor sobrevida que la estrategia de controlar la frecuencia cardiaca, y an que hay
mayores ventajas con esta ltima por el menor riesgo de efectos adversos de las drogas.
En el estudio RACE (Rate Control Versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial
Fibrillation)[109] se reclutaron 522 pacientes con F.A persistente despus de una cardioversin
elctrica previa, los que fueron aleatorizados a recibir tratamiento apuntado a control de frecuencia o
a control de ritmo. Los de control de frecuencia recibieron anticoagulantes y medicacin para
mantener la frecuencia cardiaca en valores normales. Los pacientes para control de ritmo recibieron
cardioversiones seriadas y drogas antiarrtmicas y anticoagulantes. El punto final fue una combinacin
de muerte por causas cardiovasculares, IC, complicaciones tromboemblicas, sangrados, colocacin
de un marcapaso y severos efectos adversos de las drogas. Hubo un seguimiento de 2,30,6 aos. El
punto final se present en el 17,2% en el grupo control de frecuencia y en 22,6% en el grupo de
control de ritmo. La conclusin fue que el control de frecuencia no es inferior al control del ritmo para
la prevencin de muerte y morbilidad por causas cardiovasculares y puede ser un tratamiento
adecuado en pacientes con recurrencia de fibrilacin auricular persistente despus de cardioversin
elctrica.
Estos estudios, AFFIRM y RACE, asi como los previos PIAF y STAF, son importantes para
establecer conductas en pacientes con F.A. Pero debe tenerse en cuenta que no se tratan de
poblaciones con IC predominante, por lo cual la estrategia puede variar cuando se plantea
inestabilidad hemodinmica o descompensaciones severas.
.
La existencia de nuevas drogas[111], como la ya mencionada dofetilida, la dronedarona[112] y la
azimilida[113], pueden modificar la estrategia de manejo de los pacientes con IC que presentan F.A.
Cuando no hay IC, para la conversin medicamentosa de la F.A de reciente comienzo los
antiarrtmicos de clase I-c han demostrado ser los ms eficaces. En la F.A persistente tanto la ibutilida
intravenosa(droga de Clase III) como la dofetilida por boca, se han mostrado superiores a placebo
para lograr la conversin a ritmo sinusal. La dofetilida es ms efectiva que el sotalol para mantener el
ritmo sinusal en pacientes que han padecido F.A . Las drogas como sotalol y dofetilida tiene menos
efectos adversos que la quinidina. En pacientes con enfermedad cardiaca orgnica la flecainida, la
propafenona y el d,l-sotalol son las drogas de eleccin inicialmente, dada su eficacia razonable y baja
incidencia de efectos colaterales adversos, asi como de toxicidad.
Pero tratar a pacientes con IC por su F.A es dificultoso por las perturbaciones electrofisiolgicas
asociadas, y los efectos proarrtmicos e inotrpicos negativos de las drogas antiarrtmicas. En
pacientes que han padecido IM, el d,l-sotalol, la dofetilida y la amiodarona no han mostrado efectos
adversos sobre la sobrevida. Lo mismo puede decirse en caso de IC. En el CHF-STAT[58] la
amiodarona baj la frecuencia de aparicin de F.A y mejor la Fr.Ey. a travs del tiempo, y hubo
menor mortalidad en los que se produjo la conversin por amiodarona de la F.A a ritmo sinusal. En el
estudio DIAMOND[66] la dofetilida disminuy las reinternaciones por IC. Los efectos no perjudiciales
sobre sobrevida y favorables hemodinmicamente de la amiodarona y la dofetilida en pacientes con
IC han hecho que se considere a estas drogas como agentes antiarrtmicos de eleccin. En este
sentido, despus de IM puede sumarse el sotalol a las drogas mencionadas aparte de las
mencionadas, puede incluirse al sotalol.
Los pacientes con IC y con F.A persistente sobreagregada, deben ser anticoagulados, y esta
indicacin es ineludible cuando han habido accidentes tromboemblicos previos.
Los pacientes con hipotensin severa, IC o angina asociadas a la F.A deben ser cardiovertidos
elctricamente de inmediato. Este procedimiento tiene un xito del 85 al 90%[114-116].
El desfibrilador atrial implantable (atrioverter) ha sido colocado en un nmero limitado de pacientes
con F.A paroxstica[117]. Podra tener indicacin en caso de F.A paroxstica reiterativa en pacientes
con IC.
Tratamiento elctrico de la IC
Se ha propuesto el tratamiento de la IC por medio de la estimulacin elctrica. Los primeros
[118]
estudios
indicaron beneficios con el marcapaseo de ventrculo derecho (VD), pero esos resultados
no fueron confirmados en estudios posteriores[119,120].
343
345
grupo control (CDI activo, ReS inactiva), y 187 el grupo ReS (CDI activo, ReS activa). A los 6 meses
el grupo ReS tuvo una mayor mejora en calidad de vida (P=0,02) y clase funcional (P=0,007); un
mayor VO2 pico (P=0,04); y mayor duracin del tiempo de ejercicio en banda sin-fin (P=0,0006), el
cual disminuy en el grupo control. El resultado general fue casi idntico al del MIRACLE
demostrando que los pacientes con IC e indicacin de CDI se benefician con la ReS tanto como
aquellos que no requieren el CDI. El InSync ICD fue aprobado por la FDA en Junio de 2002.
El estudio CONTAK CD tambin estudi el efecto de la ReS en pacientes que requeran un
CDI[136,140]. Hubo un estudio que lo precedi, el VENTAK-CHF, que requiri toracotoma para la
colocacin del CDI. 501 pacientes con IC recibieron el sistema de ReS, y 490 fueron aleatorizados en
el estudio. Los pacientes fueron de clase funcional II (NYHA) en el 33%, de clase III en el 58% y de
clase IV en el 9%. La Fr.Ey de los pacientes fue en promedio el 21%: Los pacientes presentaron BLRI
en el 57%, BLRD en el 13% y trastorno de conduccin intraventricular en el 30% con una duracin
promedio del QRS de 158 mseg,.. El punto final primario fue la combinacin de mortalidad,
internaciones por IC y episodios de TV o FV, y el estudio mostr una tendencia no significativa a favor
del grupo ReS activa, pero el VO2, la caminata de 6 minutos y la calidad de vida fueron
significativamente mejorados. En los pacientes de clase funcional ms severa, en el grupo ReS
activa; la mejora fue comparable a la del estudio MIRACLE. El CONTAK CD fue aprobado por la FDA
en Mayo del 2002. La ReS consigui importantes tendencias de beneficios, incluyendo un 23% de
reduccin de la mortalidad, un 13% de reduccin de internaciones por IC, una disminucin del 26%
del empeoramiento de IC y una disminucin del 9% en las descargas del CDI.
En el ao 2000 comenz el ensayo multicntrico COMPANION (Comparison of Medical Therapy,
Pacing, and Defibrillation in Chronic Heart Failure)[136,141,142], con el objetivo de comparar los efectos
sobre mortalidad y morbilidad mayor del tratamiento farmacolgico ptimo (TFO) con el tratamiento
de ReS cardiaca (TReS), o con el de ReS cardiaca ms CDI (RC-CDI) en pacientes con IC avanzada.
La hiptesis fue que el TReS o TReS-CDI pueden reducir mortalidad y morbilidad mayor en sujetos
con IC en clase funcional III-IV (NYHA), con un ancho de QRS >=120 ms, por miocardiopata
isqumica o no isqumica. Los pacientes fueron distribuidos al azar en tres grupos 1) TFO); 2)
ReS+TFO; y 3) ReS-CDI + TFO . El TFO fue diurticos, IECA o BRA, BB y espironolactona con uso
opcional de digoxina, Las medicaciones concomitantes fueron IECA o BRA en el 92%, BB en el 68%
y espironolactona en el 55%. Punto final primario: Mortalidad por toda causa e internaciones por toda
causa:
El diseo del COMPANION indicaba
El COMPANION es el primer ensayo
reclutar 2.200 pacientes, pero el estudio fue
aleatorizado que muestra que la aplicacin
interrumpido por el Comit de Monitoreo y
de la ReS cardiaca
disminuye la
Seguridad cuando slo haba alcanzado a
mortalidad
significativamente
.
incluir a 1.520 pacientes, dada la eficacia
Entre
pacientes
con
IC
avanzada, el
superior en el punto final primario de los
tratamiento
con
ReS
ReS-CDI
se asoci
brazos TReS y TReS-CDI. El punto final se
con
reduccin
de
la
combinacin
de
alcanz en el 67,7% de pacientes en el grupo
mortalidad
por
toda
causa
y
de
las
TFO, y fue reducido un 18,6% en el grupo
TReS+TFO (p=0,015) y 19,2% en el TReSinternaciones por toda causa luego de un
CDI+TFO (p=0,005). Teniendo en cuenta slo
seguimiento de 14 meses. El estudio fue
a la mortalidad sta se redujo en un 19% en el
interrumpido
anticipadamente
a
lo
grupo TFO, pero en un 23,9% en el grupo
planeado, dada la superior eficacia de la
TReS (p=0,12) y en un 44,4% en el grupo
estrategia de ReS[141,142].
TReS-CDI (p=0,002). La tasa del punto final
combinado de tiempo hasta muerte o
internacin por IC se redujo en un 34,5% en el grupo TReS (p<0,001) y 38,3% en el grupo TReS-CDI
(p<0,001) La tasa de xito fue del 90%, y la presencia de efectos adversos severos fue del 8,8%.
Un estudio en marcha actualmente es el CARE-HF (Cardiac Resynchronisation in Heart Failure
study)[143], planeado para evaluar los efectos a largo plazo de la RC sobre la mortalidad y morbilidad
de pacientes con IC, que intentar reclutar a aproximadamente 800 pacientes a quienes se les
colocar el marcapaso biventricular y sern seguidos por un mnimo de 18 meses. ACTUALIZACIN
01/12/039 ACTUALIZACIN 01/02/200410
9
En resumen:
El tratamiento por medio de RC mejora la funcin ventricular izquierda sin incrementar su
metabolismo oxidativo, o sea que mejora su eficiencia[144]. Cuantitativamente se calcula en que la
eficiencia aumenta en un 13%, y que este aumento no es debido a una disminucin de la severidad
de la insuficiencia mitral sino a una ms eficiente contraccin del VI.
En una medulosa Editorial, Saxon[145] seala los siguientes aspectos: La RC implica tres
problemas que deben ser contemplados: Primero est la evaluacin del paciente para discernir si es
necesaria en l la RC. Es tentadora la posibilidad de colocar un resincronizador con CDI incluido, an
en pacientes no considerados como sujetos a esa indicacin en grandes estudios bien controlados.
En segundo lugar viene el procedimiento del implante, que es a veces sumamente dificultoso. El
remodelamiento cardiaco puede alterar la anatoma del seno coronario, y las cicatrices pueden
obstaculizar la colocacin de la derivacin en la vena mayor. En el estudio MIRACLE hubo un 8% de
fracaso de colocacin, perforacin de seno coronario en el 2% y dos muertes. El tercer aspecto a
contemplar es el seguimiento crnico de los pacientes con resincronizador.
El marcapaseo biventricular provoca a las 12 semanas reduccin significativa del tamao auricular
izquierdo, del volumen de fin de sstole, y de los dimetros de VI. La ReS favorece un proceso de
remodelamiento reverso[146]. Aparentemente la RC cambia crnicamente la respuesta contrctil del
ventrculo. No hay cambios en el ndice de esfericidad, siendo probablemente necesario mayor tiempo
para el cambio de esa variable.
Todos estos estudios sealan efectos beneficiosos de la RC, aportando evidencias que hacen casi
indiscutibles las bondades del sistema. Pero es de destacar que si bien en el MIRACLE mejor el
67% de los pacientes, en el
En definitiva la ReS es un procedimiento efectivo,
33% restante el 17% no mostr
con
muy buenos resultados, pero cuya aplicacin se
cambios y el 16% empeor, sin
limita
a un nmero reducido de pacientes. La
que se hayan identificado
colocacin de las derivaciones izquierdas no es
indicadores de mejoramiento o
sencilla, y acarrea ciertos riesgos, aparte de un
empeoramiento.
Hubo
complicaciones o muerte en el
porcentaje no despreciable de fracasos. Hay un
8%.
O
sea
que
hay
nmero importante de no respondedores, que podran
respondedores
y
no
ser detectados con el uso del Doppler tisular. Hay
respondedores a la terapia de
quienes suponen que el marcapaseo biventricular
ReS.
De
alli
la
gran
puede llevar al desarrollo de arritmias. A esto debe
importancia
que
reviste
aadirse que el implemento es sumamente costoso
encontrar marcadores que
permitan predecir la respuesta al procedimiento[129].
Ansalone y col.[129] han sugerido que el Doppler tisular puede detectar asincronismo miocrdico
que se mostrar no superables con el marcapaseo. Otra tcnica sera la resonancia magntica de
difcil y costosa realizacin. Estos investigadores piensan que la discordancia entre el sitio de
estimulacin y el sitio de demora da la base para el asincronismo. Hay factores anatmicos que
provocan esa discordancia, como ser la disposicin de las venas coronarias, el umbral de
marcapaseo o an la falta de una evaluacin de rutina de cual es el sitio de mayor retardo antes de
proceder al implante biventricular.
.- Los estudios hasta ahora no han demostrado palmariamente que la ReS reduzca la
mortalidad. Los autores citan el metanlisis de Bradley y col., en una comparacin de un grupo
de 809 pacientes con resincronizador con otro de 825 pacientes sin resindronizacin:
Demostraron que la RC reduce la mortalidad asociada con IC en un 51%, y hospitalizacin en
29%. Leclerq C, Hare JM: Ventricular resynchronization. Circulation. 2004;109:296-299
347
Inhibicin de citoquinas
El TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor alfa) es una citoquina que interviene en las reacciones
inmunolgicas y en la regulacin de sealamiento celular, induce la produccin de sintetasa de ON
(en macrfagos, CE y CMLV) y por ese medio de anin superxido, y tiene efectos depresores sobre
la contractilidad cardaca[151].
El TNF fue identificado en 1975 por Carswell como una endotoxina que causaba necrosis de
tumores. 10 aos despus se aisl una molcula proteica que fue denominadad caquectina. Es
producida como una prohormona de 233 aminocidos est anclada en la membrana celular y luego
procesada a un residuo maduro de 157 . Responde a varios estmulos: lipolisacrido, virus, antgenos
micticos o parasitarios, IL-1. Regula factores tales como IL-2, IL-6, PDGF, TGFbeta, ciertos
eicosanoirdes, PAF y adrenalina. A bajas concentraciones TNF produce efectos autocrinos y
paracrinos sobre leucitos y CE sirviendo como regulador de la respuesta inflamatoria. Cuando es
liberado el TNF produce efectos endocrinos o exocrinos con degastamiento metablico, coagulacin
microvascular, hipotensin arterial y fiebre. Es citotxico e induce la sntesis de colgeno, proteasas,
radicales libres y metabolitos del cido araquidnico. Interviene en la muerte celular. Participa como
factor causal en distintas enfermedades tales como skock sptico, artritis reumatoidea, preeclampsia,
sndrome urmico-hemoltico, rechazo de injerto y enteritis regional. En el corazn ejerce efectos
inotrpicos negativos. Tambin inactiva a los inhibidores de las mtalo-proteinasas. Provoca
respuesta de crecimiento hipertrfico en miocitos[152].
[153]
El TNF es producido en el corazn insuficiente, pero no en el sano , observndose que los
pacientes con IC crnica avanzada tienen altos niveles del mismo y de IL-6, sin que haya correlacin
[154,155]
entre estas citocinas y la cantidad de neurohormonas circulantes
. Hay presencia constante de
la sintetasa de ON (ONs) y de TNF en el miocardio de pacientes con miocardiopata dilatada y
[156-160]
disfuncin ventricular izquierda avanzada
.
Las concentraciones de TNF importantes promueven disfuncin ventricular progresiva y
[161]
remodelado
aparte de sus acciones de inmunoestimulacin, y de activacin de PKC (Proten
Cinasa C) y de genes vinculados con inflamacin y crecimiento.
Hay aumento de TNF en la caquexia cardiaca y la infusin del mismo provoca disfuncin cardaca.
[162]
Segn Bristow
la prueba de la relevancia de la hiptesis del TNF estar dada por la
demostracin de que el tratamiento con agentes que inhiben a la citocina previene o revierte la
disfuncin miocrdica.
Deswall y col.[163] han demostrado que una protena soluble p75 de fusin del receptor de TNF
(etanercept) se liga al TNF y lo inactiva funcionalmente. En pacientes con IC clase III la inyeccin
endovenosa de etanercept fue segura y bien tolerada, provocndose disminucin de la actividad
biolgica del TNF y aumento de los puntajes de calidad de vida, de la capacidad para ejercicio, y de
la fraccin de eyeccin.
En esos primeros estudios sobre etanercept se dijo que la administracin del mismo mejora
marcadamente la capacidad vasodilatadora endotelial en pacientes con IC avanzada, sugiriendo un
importante papel de los mediadores proinflamatorios (TNF) en la alterada vasorreactividad de origen
endotelial en la IC[163].
Sin embargo los estudios RENEWAL y ATTACH han demostrado empeoramiento de la IC con el
uso de antiinflamatorios como etanercept e infliximab, respectivamente [165,166].
El RENEWAL (Randomised Etanercept Worldwide Evaluation), analiz a la combinacin de los
estudios RENAISSANCE Y RECOVER, realizados el primero en USA y el segundo en Europa, Israel
y Australasia.
El RENAISSANCE (Randomised Etanercept North America Strategy to Study Antagonism of
Cytokines), reclut 925 pacientes (25% clase II, 70% clase III y 4% clase IV de la NYHA), que fueron
tratados con etanercept subcutneo (Tres grupos: 25 mg subcutneos dos veces por semana, 25 mg
tres veces por semana, y placebo) y seguidos durante 12,7 meses
El RECOVER (Research into Etanercept Cytokine Antagonism in Ventricular Dysfunction Trial),
incluy a 1.123 pacientes .divididos en tres grupos: 25 mg de etanercept una vez por semana, 25 mg
dos veces por semana y placebo. El seguimiento fue de 5,7 meses.
La conclusin fue que aunque el estudio RENEWAL no mostr especificamente dao, el riesgo de
que empeore la IC fue mayor en el estudio RENAISSANCE que en el placebo, por lo cual se
recomend cuidado con el uso de etanercept en pacientes con artritis reumatoidea con IC
concomitante.
El ATTACH (Anti-TNF alpha Therapy Against Chronic Heart Disease) incluy a 150 pacientes, de
los cuales 49 recibieron placebo, 50 la dosis baja de infliximab (5 mg/kg) y 51 la dosis ms alta (10
349
mg/kg). A las 14 semanas no hubieron diferencias entre los grupos pero si una fuerte tendencia a un
aumento en el porcentaje de pacientes con peora del estado clnico, por aumento de muertes. La
conclusin final fue que el infliximab debe ser evitado en pacientes con IC.
Inmunoglobulina
Basados en el concepto de un fenmeno inflamatorio en IC Gullestad y col.[167] han propuesto el
uso de inmunoglobulina para modular la respuesta de los pacientes. En sus pacientes han
encontrado una significativa mejora clnica.
Terapia molecular y gnica
Los avances en biologa molecular han permitido investigar la posibilidad de tratamiento de la IC
con drogas que acten en el aspecto ms ntimo de las perturbaciones fisiopatolgicas. Los
investigadores tratan de desentraar el papel de componentes estructurales, elementos de
sealamiento, enzimas y citoquinas, etc. De alli ha surgido la propuesta actual de actuar sobre la
remodelacin ventricular, la apoptosis y a travs de la terapia gnica.
..Por ejemplo en la remodelacin participan muy activamente las mtalo-proteinasas (MMPs), que
son en parte reguladas por el inhibidor tisular de la mtalo-ptoteinasa (TIMP-1), Las MMPs de la
membrana celular activan al factor de crecimiento epidermal ligado a la heparina (HB-EGF, el cual
produce hipertrofia mioctica. La inhibicin del ADAM-12(a disintegrin and metalloproteinase) inhibe
el procesamiento del HB-EGF y la remodelacin. Muchos ADAMs participaran en el proceso de
remodelacin[168-171]. Estos podran ser el blanco de nuevos tratamientos[169].
En el caso de la apoptosis intervienen estmulos tales como el FasL quien se liga a protenas de la
membrana celular promoviendo la activacin de caspasas. Otro camino puesto en marcha es la
liberacin mitocondrial del citocromo C. De all que se encuentren en investigacin inhibidores de las
caspasas, asi como de la liberacin de citocromo C. Adems, ciertas citoquinas de la familia de la IL6, como el LIF (Leukaemia Inhibitor Factor) y el CT-1 (Cardiotrophin-1) protegen contra la apoptosis,
usando como parte del complejo activador a la gp130. La falta de gp130 lleva en ratones a
miocardiopata dilatada. Otra protena con importante funcin antiapopttica es el ErbB2.
Se procuran establecer protenas o sustancias que promuevan el procesamiento de estas
molculas antiapoptticas. A la inversa deben investigarse sustancias que inhiban a las molculas
pro-apoptticas, sobre todo aquellas estimuladas por el estrs mioctico. Pero an cabe dilucidar cual
es la importancia real de la apoptosis mioctica en la fisiopatologa de la IC[169].
Hay un gran desarrollo de la tecnologa transgnica, asi como de tcnicas de transferencia de
genes in vivo por medio de adenovirus,. Otra tcnica es la administracin de ADN desnudo o de
liposomas conteniendo DNA[168, 169].
Se ha buscado intervenir con transferencia de genes que intervienen en el mecanismo contrctil,
tal como SERCA2a, y fosfolamban, o con la recepcin y trasmisin de seales, como los receptores
beta, la adeniciclasa y la protena G, o con el estado redox celular, como el intercambiador Na+/H+
La transferencia de la SERCA2a ha sido propuesta como candidato para el tratamiento gnico de
la IC[172]. Efectivamente SERCA2a se encuentra disminuido en la IC (Ver Captulo 8, Contractilidad)
habiendo adems un aumento de fosfolamban en relacin a SERCA2a. La sobreexpresin de
SERCA2a corrige entonces la relacin anormal fosfolamban/SERCA[173]. La transferencia con
adenovirus del gen SERCA2a lleva a un aumento de la actividad de la bomba de Ca++, a una fase de
relajacin ms rpida, a un aumento de la cantidad liberada de Ca++, y a una disminucin del
contenido diastlico citoslico de Ca++. En un modelo experimental animal de IC la transferencia del
gen SERCA2a disminuy la mortalidad y mejor la energtica mioctica[174]. La sobrevida se aumenta
significativamente en el animal que recibi la transferencia comparado con aquellos que no la tuvieron
(63% vs 9%)
Akhter y col.[175] han intentado solucionar las deficiencias de sealamiento beta-adrenrgico
caractersticas de la IC: Produciendo IC con marcapaseo en conejos encontraron en miocitos
aislados defectos tales como regulacin hacia abajo de los AR (receptor beta adrenrgico),
desacoplamiento de los AR (a travs de la protena G con la adenilciclasa), y regulacin hacia arriba
de la ARK1 (kinasa que inactiva al AR) . La transferencia de gen de AR o de gen inhibidor de
ARK1, por medio de adenovirus, a los miocitos hipofuncionantes produjo restablecimiento del
sealamiento AR. Akhter[176] obtuvo en ratones la expresin del pptido ARKct , el cual inhibe a la
ARK1, previniendo la desensibilizacin del AR.
La entrega de adeno- ARKct es posible en el corazn infartado insuficiente a travs de
cateterismo coronario, logrndose una marcada reversin de la disfuncin ventricular, o sea que la
350
inhibicin del ARK1 es una nueva estrategia de tratamiento para mejor el desempeo cardiaco en el
posinfarto[177].
Por su parte Hammond[178] y Gao[179] ha usado adenovirus recombinante para transferir genes que
aumenten la isoforma de adenilciclasa (ACLA)
Implante de clulas progenitoras:
La llamada cardiomioplastia celular ha despertado enorme inters por las posibilidades de
tratamiento reparativos y de crecimiento celular en las localizaciones orgnicas donde sean sea
requeridos. Este es un camino de muy recientes investigaciones, y se esperan ansiosamente los
resultados de distintos estudios observacionales.
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Nombre de archivo:
Cap19_manejo2
Directorio:
C:\Mis documentos\Libro2002
Plantilla:
C:\Documents and Settings\Julio Cesar Banegas\Datos de
programa\Microsoft\Plantillas\Normal.dot
Ttulo:
MANEJO DEL PACIENTE CON INSUFICIENCIA CARDIACA
Asunto:
Autor:
Fernando de la Serna
Palabras clave:
Comentarios:
Fecha de creacin:
06/05/2003 14:56:00
Cambio nmero:
36
Guardado el:
26/02/2004 23:13:00
Guardado por:
Compaq User
Tiempo de edicin:
7,494 minutos
Impreso el:
29/02/2004 16:59:00
ltima impresin completa
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Nmero de palabras: 20,392 (aprox.)
Nmero de caracteres:112,159 (aprox.)
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